Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические критерии в диагностике и прогнозировании возможных вариантов тяжелого течения вирусного гепатита В

М ■ ' Л ^ У I; '.I ^

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

Санкт-Петербургский государственный институт

усовершенствования врачей (

На правах рукописи БАБЕНКО Татьяна Сергеевна

клшшмшшшогаяЕСкиЕ критерии в диагностике

И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ВОЗМОЖНЫХ ЕАВШГГОЗ ТЯЖЕЛОГО . ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО Ш1АГЛТА В

14.00.10 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 1992

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Самарского медицинского института имени Д.И.Ульянова.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор В.Й.РСЩШН

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор А. Ф. ГОДЛЕВСКИЙ;

доктор медицинских наук, профессор Е.П.ШУВАЛОВА

Ведущая организация - Военно-медицинская академия им С.М.Кирова, г.Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится " "_____1992 г.

в часов на заседании специализированного совета Д 074.16.05 в Санкт-Петербургском государственном институте усовераенствоза-ния врачей (193 015, Санкт-Петербург, ул.Салтыкова-Щедрина,41).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного института усовериенствования-врачей.

Автореферат разослан " "__:__1995 г.

Учажй секретарь : специализированного совета х.м.н. , доцент

В.К.Пригокина

РОССИЛСК,

сударсг;?

I отдел \ даг.тч&З

ПРОБЛЕМУ. Проблему-патогенеза, прогнозирования.

диагностики и лечения тяжелых и комогенных форм вирусного гепатита В (ЗГВ) наряду о проблемой хронизации ВГВ и вирусного канцерогенеза считают центральной в гепатологии (Блогер А.<3., Новиц-шй И.Н., 1988). Показатели летальности при гепатите В не претерпели существенной положительной динамики, несмотря на достигнутые успехи в изучении иммунопатогенеза ВГВ и широкое использование ¡тэроицов (Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1981).

Широчайший спектр клинических форм ВГВ включает разнообразие триантов тяжелого, з том числе комогенного, его течения, нрите-)ии диагностики которых не достаточно полно разработаны. В данной ¡аботе предпринята попытка изучения иммунного статуса больных с >азлич!гами вариантами тяяеяого ВГВ на основе подбора клинических ■рупп с максимально приближенными друг к другу клиническими, био-:имическими показателями, дозами,используемых стероидов, характе-юм эффекта от их применения и исхода заболевания. Предполагает- , :я, что максимальная "чистота" клинического материала сводит к [инимуму колебания иммунологических показателей, которые могли бы ависеть от различий в клинических и биохимических данных. При том значительно возрастает информативность иммунологических тес-ов. Иными словами, предполагается, что иммунологические методы сследования тогда могут иметь диагностическую и прогностическую начимость, когда опираются на четкуп определенность клинических онятий. Представляется очевидным, что решение патогенетических, иагностических и лечебных аспектов проблемы ВГВ должно опираться а тщательно продуманный в методологическом отношении подход к ыбору критериев группировки клинического материала. ; .

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: выявить клинические и биохимические критерии иагностики различных вариантов особо тяжелого и комогзннего ЗГВ

и определить объективно существующие трудности, которые обусловли вают диагностические ошибки в распознавании этих вариантов ВГВ; уточнить роль и значение иммунных сдвигов в механизме развития, в диагностик^ и прогнозе различных вариантов тяжелого ВГВ, в том числе при особо тяжелом и комогенном течении; определить роль и место глюкокортикостероидной (ГОС) терапии при лечении особо тяжелых и комогенных форм ВГВ с точки зрения сведений о характере и типе иммунного ответа (ИО) (целесообразность назначения, рациональные сроки назначения, дозы применяемого препарата, влияние ГКС на неблагоприятное течение заболевания, критерии эффективное^ ГКС, модифицирующее влияние стероидов на НО).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: I. Рассмотреть особенности клинико-био-химических показателей в разгаре заболевания с отдельной характеристикой симптомов ОПН и ОГО. при различных клинических вариантах тяжелого течения ВГВ: н е к о ы о г е н н ы х (ВГВ с коротким разгаром заболевания; ВГВ с удлиненным разгаром заболевания; ВГВ с затяжным разгаром заболевания; ВГВ волнообразного, обостряющегося течения); особо тяжелых икомогенных (ранние и!поздние ОПН и ОПЭ острого; подострого и фульминантного течения). 2. Исследовать количественное содержание в периферической крови меток, участвующих» ИО (лейкоциты, лимфоциты» "^"активные" лимфоциты, Т-димфоциты), и состояние инмунорегуляции по индексу сдвига (НС) теофиллина, гистамина и серотонина в динамике заболевания приразличных клинических вариантах ВГВ. 3, Проанализировать схемы ГКС-терапии в группах больных с особо тяжелым и хомогеннда течением ВГВ и уточнить возможностьих коррекции в зависимости от полученных результатов клинического и иммунологического обследования. 4;Провести кликихо-биохимичзскоа и иммунологическое обследование больных контрольных групп - ВГА {различ-

■юй степени тяжести) и ВГВ средней степени тяжести.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТУ. Впервые проведена группировка клини-тесного материала с помощью нового методологического подхода,при ютором отдельные группы больных составлялись с одновременным /четом двух критериев: I) с учетом степени тяжести; по мере утя-■селения инфекционного процесса группы располагались "по вертика-ги" в структуре клинического материала; 2) с учетом сроков били->убинового криза (при тяжелом некомогенном течении ВГВ) или сро-(ов развития симптомов острой печеночной энцефалопатии (ОГВ, при зсобо тяжелом и комогекном течении) на первой неделе желтушного триода, на второй неделе и на 3-4-й неделе, то есть по мере удли-гения сроков заболевания группы располагались "по горизонтали".

Данный методологический подход позволил структурно оформить щинический материал, включаадий 15 групп больных с различными !ариантами тяжелого ВГВ, являющимися элементами системы.

Впервые раздельно рассмотрены динамические изменения симпто- ■. юв ОПН (по 12 признакам) и биохимическим показателям и сгашто-юв ОЮ (по 9 признакам). Впервые ищунные изменения прослежены i следующих периодах заболевания у подавляющего большинства рас-¡мотренных групп: 1)в периоде, предшествующем ОПЭ; 2) в периоде юзникновения ОГО; 3) в двух полупериодах спада желтухи, границей 1ежду которыми является уровень билирубина 100 мкы оль/л; 4) э пе->иоде "ОПЭ-билирубиновый криз" у больных с подострым течением ютрой печеночной недостаточности (ОПН)1 и ОПЭ;

Впервые для обозначения'иммунных изменений.предложен иммуно-огический шифр, облегчающий интерпретйрот динамических игменэ-ий иммунного ответа в ходз заболевания.•Зпервыэ на основе обь-данения вышеперечисленных новых методологических-подходов в ана-, :изе клинико-биохимичесзшх и иммунологических данных начата раз-

работка способа системного моделирования для I) диагностики и прогнозирования характера течения заболевания и 2) выработки обобщенной клинико-иммунологически обоснованной аргументации по различным аспектам ГКС-герапии оообо тяжелого и гомогенного ВГВ. Впервые при ВГА и ВГВ в объеме представленных клинических групп больных для изучения характера иммунорегуляции применен метод инги-биции розегкообразования с использованием серотонина.

ПРАКШЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: 1. Дня клинической практики: з прогнозировании варианта течения ВГВ, в определении показаний к ГКС-терапии» в контроле за эффективностью действия ГКС. Способ системного моделирования окажется незаменимым в условиях приближающейся компьютеризации процессов диагностики различных заболеваний. 2) Для развития научных исследований: в изучении различных звеньев патогенеза ОПН и ОГО и их связи с типом иммунного ответа, в изучении проблемы хронизации ВГВ и вирусного канцерогенеза, в изучении имцуногенегичесхих аспектов ВГЗ, в решении терапевтических ироблем ВГВ. -

НА ЗЩТУ ЗаНОСЯТСЯ СЯЕДУЩЕ ПОЛОЖЕНИЯ: имеются определенные кяинето-биохишческие и иммунологические критерии, конкретизирующие понятия особо тяжелого к комогенного течения ВГВ. Как ранние (на 1-й неделе желтушного периода), так и поздние (на 2-4-й неделе) ОПН к ОПЭ могут иметь острое, подострое и фульминантиое -течение. Существует определенная причинно-следственная связь между иммунными изменениями и шшнико-биохимичэскими проявлениями ОПН. и ОШ, Имеется соответствие изменения показателей клеточного КО характеру клинической картины-заболевания - усугубление иммунодефицита обусловливает более скрытне й поздние проявления ОШ к . ОПЭ. Выделениз двух полупериодоз'спада желтухи выявило разнонаправленный характер иммунных изменений в них и обнаружило в раде

случаев решающие для исхода заболевания изменения в иммунной системе (у больных с подострим течением ОПН и ОПЭ, з такте при развитии сепсиса в этих периодах).

ВГВ мотаю представить в виде системы вариантов. Расположение варианта в системе определяется двумя критериями - степенью тяжести инфекционного процесса, а также сроками возникновения и длительностью его отдельных периодов. Эти критерии включают в себя не один, а группу показателей и конкретизируют понятия об уровне к характер» инфекционного процесса. В систематизированном множестве вариантов ВГЗ имеется закономерность проявления киллерных и супрес-сорньк эффектов ИО. Имеется принципиальная возможность изображения всех вариантов ВГЗ - от транзиторного носительства до хронического, от фульминантного гепатита до интегративного варианта ВГЗ -в пространственно-временных координатах. На основании этих данных и данных вирусно-иммуногенэтической концепции патогенеза ВГЗ имеется принципиальная возможность конкретизировать представления об основополагающих факторах, определяющее характер и уровень инфекционного процесса. Компьютеризация процессов диагностики и прогнозирования характера течения заболевания должна опираться на способ системного моделирования. Имеется возможность научно обоснованного подхода в решении терапевтических проблем ВГВ, что продемонстрировано на примере тактики ГКС-терапии особо тяжелого и комогенного ВГВ. Вычисление ИС серогонина имеет информативную ценность в случаях формирования ХАТ и ЦП.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАШКУ. Способ системного моделирования для диагностики, прогнозирования характера те- . чейия вирусного гепатита В и коррекции глюкокортикостероидной терапии внедрен в практику гематологического отделения клиники инфекционных болезней Самарского медицинского^ института;имени Д.И, Ульянова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы исследования доложены и обсуждены на областной научно-технической конференции "Молодые ученые и специалисты на рубеже десятой пятилетки" (Самара, 1980), на областной конференции ВОИР медицинских работников "Новое в медицине" (Самара, 1981); на Всесоюзной научно-практической конференции, посвященной I00-летию со дня рождения академика А.А.Богомоль ца "Вопросы адаптации, компенсации, реабилитации при патологических процессах" (Самара, 1982); на областной научно-технической конференции "60-летию СССР - ударный труд, знания, инициативу и' творчество молодых" (Самара, 19831; на научных конференциях профессорско-преподавательского состава военно-медицинского факультета при Самарском медицинском институте имени Д.И.Ульянова (Самара, 1933, 1991); на заседании общества инфекционистов (Самара, 1989); на ВсесосзноЙ научно-практической конференции "Интенсивная терапия и поликлиническое обслуживание больных с инфекционными заболеваниями" (Благовещенск, 1991). .

По теме диссертации имеется 8 публикаций.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических"рекомендаций. Указатель литературы вюгонаег 53 отечественные работы. Текст наложен на 183 страницах машинописи, иллюстрирован 42 таблицами, 20 рисунками.

- - МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 177 человек: ВГА (39 человек) и ВГВ (138 . человек). В таояице I представлена структура клинических групп обследованных больных. Проведено изолированное рассмотрение 4-х вариантов тяжелого неосложненного ВГЗ: группа А^ - у больных этой грушш билирубиновйй криз наступил на 1-й неделе желтушного периода, у больннх группы Б^ - на второй неделе, у больных группы £¡2 - на 3-4-й.неделе *елтупшого периода. У больных груп-

Структура клинического материала

Таблица I

Контрольные группы (6Г чел)

I ЕГА средней степени тяжести -26 чел 2 ЕГА, тяжелое ВГА, тяжелое течение - 3 течениз.угроза 10 чел . ОПН - 3 чел НТВ средней 4 степени тяжести - 22 чел

БГВ, тяжелое течение (116 чел)

^Группа Д • Группа В" : Группа В 5 Группа Г

н - циклическое течение. Билируби-' яойЛ приз на 1-Й неделе желтухи (32 чел) Б1 - циклическое те- Вт - затяжное течение г чение.Бияируби- А разгара заболевало еый криз на ния (3-4 недели), 2-Й неделе кел- вариант больной Ф., туха (21 чел) вариант больной М. .(2 чел) - затяжное обостряющееся течение (5 чел)

Особо тяжелые и комогенные варианты 4

н - угроза ОПН (ГО чел) б2 - утроэа ОПН В, - угроза ОПН (0 чел) (6 чел) Л

н - 0ПН,0ПЭ,преко-т 1 (7 чел) % - ОПН.ОПЭ.преко^- Вч - 0ПН,0ПЭ,прекома I ма I (4 чел) Л (0 48л)

а - ОШ.ОПЭ.прекома П (13 чел) Б4 - ОПН.ОПЭ.преко- Вл - ОПН.ОПЭ.прексма П-ма П (5 чел) 4 кома (4 чел)

ч - §ульминантный гепатит (д чел) % - фульминантный Вс - Острий цирроз печени . ...гепатит (2 чел) 0 (2 чел)

Всего- 177 человек

гш Г заболевание имело обостряющееся течение. Больные, в лечении которых использовались глкжокортикоиды, сгруппированы по двук критериям - степени тяжести и срокам возникновения ОПЭ. Степень тяжести возрастает в вертикальном ряду: от состояния, оцененного нами как "угроза 0ШЛ, и далее через ОГО, прекому I; ОПЭ, прекому П и, наконец, к ¿^льминантному течению ОПЭ. Эти осложнения возника ли на 1-й неделе желтушного периода у больных групп , на 2-й неделе желтушного периода у больных групп и на 2-4-Я неделе

желтушного периода и более у больных групп В^, В5.

Для верификации диагноза использованы'методы встречного иммуно-электрофореза и реакция пассивной гемагдютииации. Клеточный иммунитет оценивали по числу лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лтафэцитов и Т-"активных" лимфоцитов в периферической крови, а такке изучением влияния геофиялина, гистемина на Е-розеткоо5разуюшую способность Т-лимфоцитов так, как это указано в методических рекомендациях (Рига, 1984). Модификация розеткообразозания серотонином изучалась по рекомендациям Й.П.Балмасовой и Т.В.Суздальцевой (1985). С помощью отноаения числа обших Т-лиыфоцитов к числу Т-"активнюс" лимфоцитов вычисляли коэффициент активности иммунной системы-(КАИС). Уровень иадунорегулкции в периферической крови оценивали с помощью индексов.сдвига'(ЙС) дяя каждого исследуемого вещества:

иг _ % Б-РСИ'без -вещества - % Е-РОК з присутствии вещества „ ТПГ) ^ ¿¿-гШ без вещества х хии

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ. При анализе клинических данных в разгаре заболевания ввдеяены две раздельные группа субъективных признаков заболевания, характеризующих, на наш взгляд, патологические процессы у больных ВГВ - развитие ОПН и развитие ОПЭ. ОПН проявлялась следующими клиническими признаками: общей слабостьа

снижением аппетита, гошнотоП, рвотой, 'болями в животе (преимущественно в правом подреберье и эпигастрии), болезненностьо печени при-ее пальпации, уменьшением ее размеров, геморрагическими . проявлениями, лихорадкой, икотой, печеночным запахом изо рта.При этом полный набор всех 12 признаков приравнивался к 10035 в проявлении ОПН, К симптомам, характеризующим развитие ОПЭ, отнесены головная боль, головокружение, нарушение сна, изменение настроения (эйфория, депрессия), плаксивость, страх'смерги, ощущение физических провалов, тремор пальцев рук, нарушение речи. Полный набор признаков также приравнивался к 100Й. Показано отставание симптомов ОПЭ от симптомов ОПН как в период до развития осложнения и назначения ГНС-препаратоп, так и в период их назначения. 3 свою очередь клинические симптомы ОШ отстав? от, биохимических. Среди последних большую прогностическую значимость имеет снижение протромбинового индекса до ?0л и ниже и, в особенности, снижение коэффициента ниже 4 (БЛП - Р -липопротеиды). •

В таблице 2 представлены данные об основных характеристиках терапии преднизолоном, включенной з комплекс интенсивных мероприятий по купировании возникших осложнений - ОПН, ОПЭ. Приведенные в этой же таблице сведения о длительности разгара заболевания позволяют сделать заключение об эффективности терапии, которая, как видно, проявляется быстро (чеоез 1-2 дня-» в группах А2-Аз и несколько медленнее (через 5-11 дней) в группах Б^ и отсутствует в группах /5, Бд и В^,-Важно подчеркнуть, что при сравнении максимальных суточных доз преднизолона в. группах Аз~А4 (306 + 74 и 289 + 67 мг) и а группах £3-64 (323 + 64 к 342 + 67 мг) прослеживается тенденция к погранично» дозе 300 мг предниэо-лона в сутки: ее рорользоваде 8 случае вариантов Ад и Ед совпадает с быстрым наотугдеяиец билирубинового криза (в среднем че- .

•'..,'.., Таблица 2

-ю> у водыоос с комогеаянм течением НТВ

Груш» , ¿ояьшис ' :Дйяь Ж8в-:День ш-:йвчальяая !Мвшм8ль~:Средшш {«ухи ~на-:8наченгя:суточная .- :лея отточ-:суточная :8начение шатм. 1доаа в мг зная дога ;дова ■{ГКО Л(Ш30ЛШГ8ЙЯ.Х: Г 1КЯРСОВШ1 гдоза - #' • , , • ..... :Длитвяь<- : Длительность ГК0-:еоот^ :твр8тш гразгера

и»-- : -г "Я : 6 : 7 8 ! 9

Ш.ЯТрс за шэ. * 3,3±Х,1 . з, 3*1,1. 150±21 ,; 150^21 150±21 1237±Э02 30,3±3,2 5,0*0,7

% 6^,7 6,0^0,5 157124 160±23: 161±21: 1437±Х73 32,о±3,3 5,з±о,а

.6, €¡£0.6 7,2*0,2 204±84 ' 306±74 257±60 4058±700 53,318,7 7,110,6

44 4,%0,7 238159 289*40 255±31 5228*845 63,9±7,6 9,2^0,7

/V , 3,0^0,7 3,7±1,5 2Ю±И8 ■ 230±65 20Э±79 520±98 2,5±0|3 летэяыгостз 4,7±1,1

б2 ■ 12,4±иг 12,^1,2 '. т±гг 88±12 ' . 88±12 Х3г0±219 38,8+4. 13,3±1,1

' 12,0±6,9 13,3±7,6 202+43 323+64 274±48 6265±2820 55,0+14,8 13,8±7,3

% И,4±3,И 14,0±4,9 234±71. 342+67 284+37 8086+1966 54,4+16,5 22,6+4,6

1в,0±5,7 '18.5*4,9 360+170 775±304 568+181 2635±1365 4,5+0,7 летальность 19,5+6,4

В4 27»3±7,4 32,0±7,8 195±30 390±66 500+45 52Ю±И26 19,8+5,6 летальность 47,5+7,4

в5 а. «*).. 33 • 50 . 420 . 600 510 8750 18 51 летальность

рез 1-2 дня) и быстрым последующим снижением билирубина до 100 ыкмоль/я - в среднем через 5-7 дней. Такой тип инфекционного процесса датою охарактеризовать как острый особо тяжелый. Тип инфекционного процесса в гр. А^, В4 и В4 можно охарактеризовать как поцостркй комогенннй: клинически и биохимически гтрекома - I диагностируется не всегда, првкоыа П может прогрессировать в кому, эффект ог преднизолонотерапии в суточной дозе 300 мг (в среднем) замедлен, билирубкновый криз наступает через 5-11 дней (в среднем) после качала стероидной терапии; состояние больных остается тяжелым длительно до момента наступления П полупериода спада яелтухи. При возникновении ОГВ, прекомы П на 2-й неделе желтушного периода летальность составила 40$ в группе Б^, на 3-4 неделе - 100« в сравнении с отсутствием летальности э группе А^. При фульминантном течении гепатита, характеризующегося развитии! СПЭ с симптомов угрожающей кош, назначение ГКС-препаратов в дозах, указанных в таблице, оказалось неэффективным. -

В предложенной нами структуре клинического материала, в которой месторасположение каждого варианта заболевают фиксировано критериями степени тяжести <уровнем инфекционного процесса) к сроками возникновения отдельных периодов заболевания (характером инфекционного процесса), можно отметить усиление «гомогенности по вертикали и усиление хронизации по горизонтали (рис.2), так как у больных в группах В отмечено нарушение цикличности и формирование хронического активного гепатита' и цирроза печени.

' Иммунный ответ изучен в 69 периодах 19 вариантов ВГА и ВГВ. Для удобства восприятия и простоты изложения материала предлагается использование иммунологических шифров для какого рассмотрен-, ного периода заболевания. При этом "О" означает отсутствие- стадкс-. тически достоверных различий э результатах здоровых и больных лиц;

"-1" означает статистически достоверное снижение изучаемого показателя, а "+-1"- его повышение. Ниже приводится пример изображения результатов иммунного ответа больных групп

Груп: Период за-па гболевания Лейк. :Лимфо-Сииты -: Т-"акт: 'лимф. : "Т-лим- фоциты : :ис .'т^тео-• С" :ис' : гис- :ис :серо-

; абс. \% абс,: % абс. :та-:мина : тоника

Разгар 0 0 0 +1 +1 0 0 0 +1 0 ' 0

Спад I 0 0 0 о. О О О 0 0 0 0

А1 Спад П +1 0 0 0 +1 0 0 0 +1 0 0

Реконв. 0 0 О О О 0 0 0 +1 0 0

угрозы 0 -I +1 -I . О -I -I -I -I . 0 '

Угроза ОПН 0 -I О +1 о +1 О' -I +1 0 0

Спад I полупер. 0 -I -I О -I О -I -I 0 +1 +1

Спад П, полупер. +1 -I О О 0 О -I 0 0 О 0

Реконв. О О О О 0 О 0 О 0 О 0

До ОГВ -3 -I -I 0 -I _т -I 0 -I -I 0

ОПЭ О О 0 0 0 -I 0 • -I -I -I 0

Ц Спад I +1 -1-1 0 0 .0 -I 0 0 •+1 -I

Спад. П +■1 -I 0 0 0 -I 0 0 +1 +1 +1

Реконв. +-1 -I 0 0 0 +1 0 0 о- - 0

До ОПЭ -1 О -I О -I -I -I 0 О . +1 0

ОПЭ 0 - -I -I 0 О -I -I -I +1 +1

ч ОПЭ-криз +1 -I -I 0 О -I -I 0 +1 0 0

Спад I 0 -I -I О -I 0 -I 0 +1 +1 +1.

Спад П +1 -I -I 0 О О -I О О ' 0 0

Реконв.- 4-1 0 0 0 О 0 0 О О 0 0

До ОПЗ . +1 О +1

О.ТЭ +1 0 +1 +1 +1 0 +1 -I

Кона +1 -I 0 О 0 О- 0 -I

Показано постепенное поэтапное высвобождение и нарастание-активности шмунной системы с постепенной сменой отрицательных показателей на нулезые к положительные в ходе заболевания. Именно такая

динамика иммунного ответа с наличием иммунодепрессивной фазы в периоде, предшествующем развитию ОПЭ у .большее в гр.А^-А^, предохраняет, вичиио, гепатоциты от массивного одномоментного цитолиза. 3 го же время эта иммунодепрессия относительна и несет в себе черты начиначцегося ее активного преодоления факторами клеточного иммунитета, что и отражается на выраженной тяжести процесса уже з периоде, предшествующем ОПЭ и назначению ГКО. Более раннее появление нулевых и положительных значений 'в показателях супрессор-кого звена клеточного иммунитета у больных гр.А^, по сравнению о больными rp.Ag и A3, га расценивали -как адекватную имиуносупрес-; сию в ответ на больший уровень активности цитотоксического звена, что при иммунологическом обследовании документировалось усилением Т-лимфопении, зависящей, вероятно, о? процесса миграции икмуноци-тов в печень. Сверхинтёнсизннй иммунный ответ с преобладанием по-' ложительных значений в эффекторном звене иммунного отйета у больных группы Ад означает.качественный скачок в-реагировании "иммунной системы з ответ на вирус-возбудитель, что клинически совпадает с фульминантныл течением гепатита и демонстрирует усиление цитоток-сических эффектов, согласованных с усилением, яоыогенности, э вертикальном ряду групп Aj-Ag. .

Логика иммунного ответа у больных групп Б и В аналогична со- . ответствуюшим группам А. В то же время при сравнении характера иммунного ответа "по горизонтали" мы отметили усиление супрессорных эффектов. Например,* в ряду больных rp.Aj, Bj и Bj (больная 5.) -макс5згальные цифры индексов сдвига наблюдались в последнем случае.

У больных с формированием хронического активного гепатита (больная в rp.Bj) и цирроза печени (больные группы. Вд) отмечено стойкое снижение показателей индексов сдвига гисгамика и ееро-тонина, что, вероятно, отражает активность аутоиммунных процессов и рассматривается нами как проявление гипссупреесик .in vitro, , являющейся разновидностью снижения цитотоксических или усиления

т 14 -

супрессорных эффектов ia vico по отноаениа к антигенам вируса-возбудителя. Причинно-следственную связь уровней инфекционного процесса (рисЛ) и направленность цитотоксичности-супрессии в группах обследованных нами больных (рис.2) мы объединили с основными положениями вирусно-икыуногенетической концепции патогенеза ВГВ и получили возможность пространственно-временного изображения всего возможного множества вариантов ВГБ (рис.3). Ут.е на рисунке 2 находят отражение разовая цикличность килдерно-супрессор-ных эффектов, совпадающих с' проявлениями комогеннасти и хрокиза-ции. При этом в точке С максимум хронизации совпадает с максимумов супрессии, что согласуется с представлениями об иммунопатологии хроническогоНВ{А* -носитальства. Следовательно, обнаруженные нами закономерности в проявлении киллерных и супресеорных реакций у больных с тяжелыми вариантами ВГВ позволили теоретически определит характер иммунопатологии и в случае хронического H3¡ А? -носитель-' ства, не являющегося объектов изучения в данной работе. Если точки А и Д (рис.2) для удобства условно объединить в одну вершину А на рисунке 3, а точку В (рис,2), означавшую острое транзиторное носитёльствд вируса, отложить на шкале уровней инфекционного процесса в видэ'точки д на рисунке 3, то кожно также обозначить на этой же схеме две другие вершины В и С, используя принцип симметри • Таким образом, на рис^З. вершина угла I означает низкорепликативный вариант хронической субклинической«инфекции, вершина угла 2 -высожорепликативное субклиническое течение, вершина угла 3 - острое субклиническое течение ВГВ, далее через клинически проявляющиеся формы инфекции различной степени тяжести к вершине угла 4, означающей фульминантный гепатит; затем от вершины угла 5 (ост- рый ЦП) через ХАГ, ХЛГ, ХПГ, мини-гепатит (вершина угла б ) к '■-хроническому субклиническоыу низкореплпкагивному варианту ЗГВ . (вершина угла 7) и к юггегративному варианту ВГЗ (вершина угла 3).

Сульи.геп. ОПЭ.прекома П ОПЭ,прекоса I Угроза ОПН Тяжелое, среднее, легкое теч.

й:рус, его свойства

Тип реагирования 1Шу-нощггов(н£Д. его модифи.;

комогеиность (цито-токыгчкость)■

Р>:с. I. Уровни инфекционного процесса (по Т. С. Ба-бенко)

хрокизация (супрессия) Рис. 2. Направление комогеннос-ти (цитотоксичности) и хронизации (супрессии) в грушах обследованных больных (по Т.С.Бабенко;

•бкл.

ряо. 3. Схематическое изображепяе Мнонества Еарйентов- Ы'В в координатах характера и уровня, процесса' (по Т.С.Бабенно):

—ц- уояленда'П^токо^таостя}..•,"'? ... -*-с - усиление,;оупреосив'; '--г-;

На рисунке 5 вершины углов совмещены для удобства изображения, в действительности ке они разделены временным промежутком, например, фульминантный гепатит и острый ЦП, означавшие максимальную высоту уровня инфекционного процесса для острых и хронических фор» ВГВ. Проявления цитотоксичности и супрессии in vivo по отношению к антигенам вируса-возбудителя мочено, видимо, представить в виде цикла, который включает 4 фазы: в I фазе имеется относительное преобладание цитотоксичности при относительном отставании супрессии; во П фазе - абсолютное преобладание цитотоксичн'ости при .'абсолютном отставании супрессии; в 12 фазе - относительное отставание цитотоксичности при относительном преобладании супрессии; в 1У фазе - абсолютное преобладание супрессии при абсолютном отставании цитотоксичности.

Вероятно, среди вариантов ВГВ, расположенных в рамках ДАС, ча-: ще встречается нормальный или сильный тип реагирования иммукоци-. тов,- а в рамках ABC - слабый тип реагирования иммуноцитов. Вероятно также, что от точек Д и В по направлению к точке А наблюдается увеличение дозы вируса-возбудителя и (или) возрастание его иммуно-. генности. и чукеродности. Фульминантный гепатит, следовательно, является результатом -совпадения большой дозы возбудителя, обладавще-; го высокой иммуноренностйп и чужеродностью, с сильным типом реаги-■ рованйя иммуноцитов. :

'.': Изображение каждого конкретного варианта в координатах характе ра и уровня.инфекционного'процесса можно представить в виде кривой ступенеобразной линии - от момента заражения до вершины процесса и его полного завершения. При необходимости изображения многих вариантов можно ограничиться отметкой его вершины (например, ОГО, прекоыа-Ш, достигнутой в определенные сроки заболевания. Отдель-' ;ные периоды.заболевания соответствуют определенным уровням и подуровням инфекпионного процесса,'которые могут рассматриваться как

своеобразные "метры" л "сантиметры" по оси ординат. Тогда высота уровня инфекционного процесса по отношению к срокам его возникновения в длнамкко заболевания может характеризовать скорость инфекционного процесса.

Каждый из рассмотренных клинико-иммунологических вариантов ВГЗ можно считать не только элементом системы, но и моделью - основой дпя диагностики и прогнозирования особенностей течения заболевания. Диагностика конкретного варианта БГВ, лучше с помощью компьютера, должна включать дза этапа: I - наличие информации о каждом варианте - модели,'включающей данные по многим параметрам (клиническим, биохимическим, иммунологическим, морфологическим и т.д.) з отдельные периоды заболевания с обязательным указанием сроков их возникновения и продолжительности. В памяти"компьютера должна храниться информация о диагностической значимости каждого показателя для каждого варианта; 2 - сравнение многих показателей конкретного больного с моделью обеспечит диагностику варианта ВГВ и прогнозирование дальнейшего течения заболевания, так как модель должна характеризоваться по всем периодам, включая реконвалесценция и исходы данного типа патологического процесса.

Следует еще раз подчеркнуть, что в характеристику того или иного варианта должны обязательно включаться иммунологические показа-тали, которые опережают появление кликико-биохкмических симптомов ОПН и ОПЭ. Это позволит своевременно диагностировать различные варианты ВГВ и проводить адекватные терапевтические мероприятия, не запаздывая при необходимости с назначением высоких доз глюкокорти-коидов, что может, наконец, обеспечить снижение летальности при ВГВ.

ВЫВОДЫ;.

I. Критериями острого особо тяжелого течения ВГВ (угроза ОШ; ОПН, ОПЭ, ггрекока I) первой и второй недели желтушного периода яв-

ляются следующие признаки:

- быстрое наступление билирубинового криза (в среднем через 1-2 дня) после максимального ухудаения клинико-биохимических показателей и назначения ГКС в суточной дозе 300 мг преднизолона ( в среднем);

- короткий I полупериод спада желтухи (в среднем 3-7 .дней) (границей между двумя полупериодаыи спада желтухи является уровень билирубина 100 ыкмоль/л);

- в периоде, предшествующем максимальному ухудшению клинико-биохимических показателей наблюдается in vitro гипосупрессорный тип иммунодефицита по ИС теофиллина и гистамина для больных с угрозой ОПН и ОПН, ОПЭ, прекомой I первой недели желтушного периода; норыосуцрессорный - для больных с угрозой ОПН второй недели желтушного периода и гипосупрессорный по ИС теофиллина - для больных с ОПН, ОГО, прекомой I второй недели желтушного периода.

2. Критериями оодострого комогенного течения (ОПН, прекома П, возникающие на 1-2-0 неделе желтушного периода) являются следующие признаки:

- клинико-биохимическая диагностика периода прекомы I затруднена вследствие неубедительности и стертости симптомов ОПЭ;

- замедленное наступление билирубинобого криза (в среднем через 5-10 дней) после диагностики прекомы П и назначения ГКС в су-'

точной дозе 300 ыг преднизолона (в среднем);

• -

- длительный I полупериод спада желтухи (в среднем 10-20 дней);

- в периоде, предшествующем диагностике ОПН, ОПЭ, прекомы П, £а vitro1 наблюдается гиперсупрессорный тип иммунодефицита по ИС

теофиллина у больных с прекомой П на первой неделе желтушного пе-■ риода и гиперсупрессорный тип иммунодефицита по ИС теофиллина и ■гистамина - у больных о прекомой П на второй неделе желтушного периода. • -

3. Критериями подострого позднего течения прехомы с прогрессией в печеночную кому (ОПН, ОПЭ, прекома П - кома на 3-4-й неделе желтушного периода) являются следуодие признаки:

- длительное отсутствие убедительных клинических симптомов ОПН к ОПЭ при волнообразной динамике тяжести состояния и медленно про-грессируюаем ухудшении биохимических показателей, в особенности коэффициента gj^ ;

- отсутствие эффекта от использования преднизолока, назначенного на 3-4-й неделе желтушного периода в суточной дозе 300 мг (в среднем);

- прогрессирующее снижение уровня иммуноцитов в периферической кроэи.в тем числе процентного содержания Т-"активных" лимфоцитов.

4. Критериями фульминантяого течения гепатита первой недели желтушного периода язлттся следующие признаки:

- манифестация ОПЭ с симптомов угрожающей комы;

- отсутствие эффекта от преднизолонотерапш в суточной дозе ниже 500 мг;

- гипериммунный тип реагирования иммунной системы (лейкоцитоз, Т-лимфоцитоз,люлфоцитоз,повшение уровня Т-"активных" лимфоцитов).

5. Основой тяжелого некоыогенного течения ВГВ с затяжным разгаром желтушного периода (более двух недель) и благоприятным исходом заболевания является ia vitro; иммунодефицит гипэрсупрессорно-

го типа по ИС теофшглша.гистамина и сэротонина в разгаре заболевания. :

6. Основой тяжелого течения ВГВ с затяжным разгаром желтушного периода (более двух нэдеяь) и поел едущим форыировалиемХАГ и ЦП является in vitro" стойкий иммунодефицит гипосупрессорного типа по ИС теофшшша, гистамина и серотонина; . : VS: •

7. божество вариантов ВГВ может быть систвмагизирован.опо, признаку изменчивости двух параметров: а) по группе показателей.

. - во -

характеризующих определенный уровень'инфекционного процесса (субклеточный, клеточный, иммунный, морфологический, биохимический, клинический); б) и одновременно по группе показателей характера инфекционного процесса (сроки появления и длительность отдельных периодов заболевания).

В систематизированном множестве вариантов ЗГЗ шеот место закономерные изменения в цитотоксическом и супрессорном звеньях иммунного ответа. Варианты ВГВ - элементы системы могут рассматриваться в качестве модели, характеристики которой (клинические, биохимические, иммунологические и т.д.) долины учитываться в диагностике и прогнозировании варианта ВГВ. Характеристика вариантов ВГВ должна предполагать въщеление многих периодов заболевания, которые соответствуют определенным уровням и подуровням инфекционного процесса. Высота уровня инфекционного процесса по отношению к срокам .его возникновения в динамике заболевания характеризуег скорость инфекционного процесса,,

.. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Систематизация вариантов биологических, в том числе патологических, процессов по пространственно-временным критериям (уровню и характеру процесса) может быть использована в'медицине и биологии для решения широкого круге- разнообразных проблем.

2. Компьютеризация процессов диагностики и прогнозирования характера течения 'заболевания должна,базироваться на способе системного моделирования, при котором 'моделью являются варианты ЗГВ -элементы системы. Конечным результатом обследования больного (кли-нико~биохишчес.кого, морфологического, иммунологического, генетического и т.д.) должно быть выявление принадлежности конкретного

■ случая заболевания к определенному варианту - модели патологического процесса о помощью сравнения данных о больном с данными модели, разнообразная информация о которой (в том числе информация тера-

певтического и прогностического характера) может храниться в памяти компьютера или излагаться в виде таблиц.

3. 3 своевременном прогнозировании комогенного течения гепатита следует учитывать возможность отставания клинических симптомов ОПЭ от клинических и биохимических показателей ОПН, а последних - от иммунологических, что может явиться причиной запоздалых терапевтических мероприятий и неблагоприятных исходов заболевания.

4. При особо тяжелом и комогенном течении ВГВ необходимость и целесообразность использования ГКО по мере утяжеления процесса возраста>эт:

- у больных с угрозой ОПН положительный эффект наблюдается, яри применении преднизолока в суточной дозе 90-150 кг. Возможны короткие курсы стероидной терапии (7-10 дней). При полноценном использовании других дополнительных,терапевтических средств (реаферон, ингибиторы протеаз и т.д.) возможен отказ от ГКС;

- у больных с ОПН, ОПЭ, прекомоЗ I острого течения имеет место эффект при применении 240-300 мг предкизолона в сутки. Применение дополнительных терапевтических средств позволит сократить суточную и курсовую дозы ГКС;

- у больных с подострим комогенным течением ВГВ суточная доза преднизолона не менее 300-500 кг - тем вше, чем позднее диагностируется прекома П - кома. Массивная ГКС-терапия сохраняется до наступления билирубинового криза, более энергичная отмена преднизолона целесообразна лшь со второго полупериода спада.калтухи. Резкое снижение числа Т-лимфоцитов (447,0 ± 56,0 кл/мкл у больных с пре- . комой П на первой неделе желтушного периода и 214,04; 39,0 кя^мкл

у больных с прекомой П на второй недеяэ яелтуиного периода) и Т-"активных" лимфоцитов (соответственно 366»0. + .73,0 и 124,0 + 29,0 . кл/мял) в 1-м полупериоде спада желтухи является критерием эффективности проводимой ГКС-терапии. Среда допознйтальнкх методов ис-

-

следования' актуален поиск средств, усиливающих процессы репарации печеночной ткани;

- при фульминантнои течении ВГЗ необходима массивная гормональная терапия (суточная доза преднизалона более 500 кг) с возможным трансумбияикальным введением препарата, назначением антилкмфо-цитарного глобулина, использованием всех доступных методов лечения ОШ и ОПЭ.

5. С целью дифференциальной диагностики между прекомой I острого и прекомой I подсстрого течения возможно проведение гормональной терапии преднизалоном а суточной дозе 300 мг: при остром течении в ближайшие 1-2 дня наступает билирубиновый криз с быстрым улучшением самочувствия и состояния больных, при подостром - сроки наступления билирубинового криза затягиваются, заметное улучшение

в состояний больного наблюдается лшь во втором полупериоде спада желтухи. -.';•'

6. Исследование иммунорегудяторного звена клеточного иммунитета с помощью модификации роаеткообразования серотонином целесообразно в практической работе для уточнения принадлежности конкретного случая заболевания к одному из вариантов ВГА и ВГВ.

, 7. Использование иммунологических шифров целесообразно в практике экспериментальной и клинической иммунологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЭЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Содержание Т- и В-лимфоцитов при остром вирусном гепатите

»

// Тез.докл.Куйбышевской научно-техн.конф. - Куйбышев, 1980.-С.78-79. "; ■■•:■•■ ■

2. Характер иммунного ответа при тяжелых формах вирусного гепатита // Тез .докл.Куйбышевской обл.конф. ВОЙР мед.работников. -

- Куйбшев, 1981. - С.54-56. •

:: 3. Т- и В-системн иммунитета как показатель силы иммунного ответа при оЬтроы вирусном гепатите // Тез. докл.Всесоюзн.научно-

- 23 -

практ.конф. - Куйбышев, 1082. - С.101-102.

4. Клинико-иымунологические критерии глюкокортикоадноЯ терапии тяжелых форм вирусного гепатита // Клиническая иммунология тя-~ел'дс форм вирусных инфекций: Сб. научн.трудоэ. - Куйбышев, 1982.-

- С.45-51.

5. Особенности клеточного иммунитета при вирусном гепатите А // Тез.докл. областной научно-техн.конф. - Куйбышев, 1983. - С.И2-

- ИЗ. • •

6. Изучение Т-сисгемы иммунитета у больных с тяжелым осложненным течением вирусного гепатита // Тез.докл. 16-й итоговой научн. конф. профессорско-преподавательского состава военно-медицинского факультета при Куйбызевскоы • мединституте имени Д.И.Ульянова. -Куйбыаев, 1933. - С.29-30 (в соавт. с В.И.Рочушданыы).

7. Иммунологические аспекты различных вариантов тяжелых форм острого вирусного гепатита В // Тез.докл."24-Й итоговой научн.конф. профессорско-преподавательского состава военно-медицинского факультета при Куйбышевском медицинском институте имени Д.И.Ульянова.-

- Куйбшев, 19ЭГ. - С.227-228. . ..

8. О целесообразности использования глюкокортикостероидов в терапии комогенных вариантов вирусного гепатита В // Тез.докл. Всесоюзн.научно-практ. конференции. - Благовещенск, 1991. - С.68-69.