Клинико-иммунологические критерии прогнозирования течения и тактика лечения возрастной макулярной дегенерации

Мухамедьянова, Алия Шамилевна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Клинико-иммунологические критерии прогнозирования течения и тактика лечения возрастной макулярной дегенерации

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мухамедьянова, Алия Шамилевна Челябинск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические критерии прогнозирования течения и тактика лечения возрастной макулярной дегенерации

003455903

На правах рукописи

МУХАМЕДЬЯНОВА АЛИЯ ШАМИЛЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ

И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2008

0 5 ДЕК 2008

003455903

Работа выполнена в Государственном учреждении «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» Академии наук Республики Башкортостан.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Азнабаев Равиль Ахметзянович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Панова Ирина Евгеньевна Сережин Игорь Николаевич

Ведущая организация: Государственное учреждение Научно-исследовательский институт глазных болезней Российской академии медицинских наук, г. Москва.

Защита состоится ,^Лу> декабря 2008 г. в_часов на заседании

диссертационного совета К.208.019.01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

Автореферат разослан «/У» ноября 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.И. Кузин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы в мире наблюдается рост числа пациентов с возрастной (сенильной) макулярной дегенерацией (ВМД). Это связано как с увеличением продолжительности жизни населения, так и с «омоложением» данной патологии (Г.Е. Столяренко, 1990; Н.П. Паштаев, И.В. Мутиков, 1999; Ю.А. Шуйская, 2003).

По данным эпидемиологического исследования пожилого населения США, Израиля, Польши, частота заболеваемости ВМД составляет от 11,8 до 28% (АЛ. Туманова, А.И. Еременко, 2002). В России заболеваемость ВМД составляет 15 человек на 1000 населения (JI.K. Мошетова и соавт., 2006).

Уже накоплено достаточно большое количество информации об этиопатогенезе ВМД, однако остаются неясными пусковой механизм и причина прогрессирования заболевания. Наибольший интерес вызывает переход ВМД из «сухой» формы во «влажную». В патогенезе развития «влажной» формы большая роль отводится патологическому ангиогенезу (И.Е. Панова и соавт., 2004; Н.А. Тонких, 2004; М.В. Будзинская и соавт., 2007; О.С. Слепова, 2007; L. PecK-Lin et al., 2001; F.G. Holz et al., 2004; R.O. Schlingemann, 2004; A.J. Lavaque et al., 2005). В тканях хориоидальной неоваскулярной мембраны обнаружена Chlamydia pneumoniae, вызвавшая выработку проангиогенных цитокинов (M.V. Kalayoglu et al., 2005). При исследовании сыворотки крови выявлена связь между ВМД и высоким титром антител к Cytomegalovirus (M.V. Kalayoglu et al., 2003; О. Ishida et al., 2003), высказано предположение, что какой-либо «толчок» у людей со слабой иммунной системой (в том числе -вирусная инфекция) может вызвать прогрессирование заболевания (D.M. Miller et al., 2004). Надо отметить, что переход во «влажную» форму происходит у 10% больных (A.JI. Туманова, А.И. Еременко, 2002; Т.Н. Киселева и соавт., 2005), поэтому актуальна проблема разработки способов прогноза течения заболевания.

Лечение и прогноз течения ВМД в настоящее время остаются нерешенной медицинской и социальной проблемой. К методам лечения «сухой» формы относят препараты с сосудорасширяющим действием (Т.Н. Киселева и соавт., 2007), антиоксиданты (О.М. Моисеенко, В.А. Средняков, 2007), биологические активные добавки с каротиноидами (О.В. Нащенкова, 2004; Г.С. Полунин и соавт., 2004; A.M. Колина, 2006; В.М. Петухов и соавт., 2006).

Необходимость повышения эффективности диагностических и лечебных мероприятий, методов прогноза прогрессирования изучаемой возрастной патологии обусловливает актуальность исследования.

Цель работы: прогнозирование течения и совершенствование тактики лечения возрастной макулярной дегенерации (ВМД) на основе выявления клинико-иммунологических факторов, сопутствующих ее возникновению и прогрессированию. Задачи:

1. Изучить степень значимости сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, атеросклероз, хроническая воспалительная патология с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции) для возникновения и прогрессирования ВМД.

2. Определить особенности цитокинового статуса (цитокинов -IF-a, IF-y, TNF-a, IL-ip) и перекисного реагирования (внеклеточная пероксидазная активность (ВПА)) при различных стадиях ВМД.

3. Разработать критерии прогноза перехода ВМД из «сухой» во «влажную» форму на основе сопоставления клинических и иммунологических показателей.

4. Исследовать частоту встречаемости антигенов некоторых внутриглазных инфекций с преимущественно внутриклеточной локализацией (Herpes Simplex, Cytomegalovirus, Ebstein-Barre virus, Chlamydia pneumoneae, Chlamydia trachomatis) в хрусталиковом веществе, во влаге передней камеры при ВМД и ее взаимосвязь с цитокиновым реагированием.

5. Обосновать целесообразность включения в схему лечения ВМД антиоксидантного препарата этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) и интерферона рекомбинантного альфа-2 (Виферон), обладающего противовирусным, антилролиферативным, иммуномодулирующим действием, и оценить их клиническую эффективность.

Научная новизна. На репрезентативном клиническом материале, включающем 396 человек, изучена структура соматической патологии, сопутствующей ВМД; выявлены факторы, способствующие ее возникновению и прогрессированию (гипертоническая болезнь и ее сочетание с воспалительными

заболеваниями с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции).

Установлены закономерности состояния иммунологических показателей (цитокины - IF-a, IF-y, TNF-a, IL-lß; внеклеточная пероксидазная активность (ВПА)) у больных с различной стадией ВМД. «Сухая» форма характеризуется активацией перекисного окисления, а «влажная» - интерфероновым дисбалансом в виде снижения на системном и повышения на местном уровнях.

Разработаны критерии прогноза прогрессирования заболевания - сочетание гипертонической болезни и дисбаланса IF-a в виде понижения на системном и повышения на местном уровнях.

Уточнена значимость антигенов внутриглазной инфекции с преимущественно внутриклеточной локализацией в прогрессировании ВМД. Установлена роль Herpes Simplex семейства Herpesviridae как фактора, отягощающего течение заболевания.

Обоснована целесообразность применения препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) в лечении предисциформной стадии ВМД у пациентов с гипертонической болезнью и сочетание последнего с интерфербном рекомбинантным альфа-2 (Виферон) у пациентов с ослабленной противовирусной защитой.

Практическая значимость работы. На основании данных о частоте встречаемости и факторах, способствующих возникновению и прогрессированию ВМД, даны рекомендации к формированию групп риска перехода заболевания во «влажную» форму.

Выделены критерии прогноза прогрессирования изучаемой патологии.

Показано, что включение препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) и интерферона рекомбинантного альфа-2 (Виферон) в схему лечения ВМД позволяет уменьшить риск прогрессирования заболевания у пациентов с «сухой» формой и тем самым способствует сохранению зрительных функций.

Разработан алгоритм исследования и лечения пациентов с «сухой» формой ВМД.

Основные положения, выносимые на защиту. Сочетание гипертонической болезни с интерфероновым дисбалансом и наличие антигенов внутриглазной инфекции преимущественно с внутриклеточной локализацией (Herpes Simplex семейства Herpesviridae) утяжеляют течение ВМД, способствуя переходу заболевания во «влажную» форму.

Включение препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксигшридина сукцинат (Мексидол) и интерферона рекомбинантного альфа-2 (Виферон) в схему лечения ВМД позволяет уменьшить риск прогрессирования заболевания у пациентов с «сухой» формой, способствуя сохранению зрительных функций.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 71-й итоговой республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006), XXX конференции Ассоциации офтальмологов РБ (Уфа, 2007), научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 450-летию добровольного вхождения Башкирии в состав России и 80-летию Уфимского научно-исследовательского института глазных болезней «Инновационные технологии в офтальмологии» (Уфа, 2007), Общероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке «Актуальные проблемы офтальмологии» -«Advances in ophthalmology» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы» (Москва, 2007).

Апробация работы состоялась на совместном заседании Ученого совета ГУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» Академии наук Республики Башкортостан и кафедры офтальмологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» 17 июня 2008 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 - в центральной печати и 1 методические рекомендации. Получено 1 решение о выдаче патента РФ на изобретение.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику IV микрохирургического отделения ГУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» Академии наук Республики Башкортостан, II глазного отделения городской клинической больницы №10 (г. Уфа), III офтальмологического отделения Всероссийского центра глазной и пластической хирургии (г. Уфа), I офтальмологического отделения Самарской клинической офтальмологической больницы им. Т.И. Брошевского.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа

иллюстрирована 38 рисунками и содержит 26 таблиц. Список литературы содержит 208 источников, из которых 96 отечественных и 112 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Объем исследования. В исследование вошли 468 человек, из них 396 - с ВМД. Ретроспективный анализ проведен 366 пациентам (604 глаза) с ВМД, проходившим курс стационарного лечения в ГУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» Академии наук Республики Башкортостан в период с 2000 по 2006 годы. Мужчин было 148 (40,4%), женщин - 218 (59,6%). Городские жители составили 246 человек (67,2%), сельские - 120 (32,8%). Возраст пациентов в среднем составил 72,6310,76 года.

«Сухая» форма ВМД была отмечена в 453 глазах (75,0%), «влажная» — 151 (25,0%). Согласно классификации Л.А. Кацнельсона и соавт. (1990), атрофическая (начальная) стадия наблюдалась в 289 глазах (47,8%), предисциформная - 164 (27,2%), дисциформная - 80 (13,2%), рубцовая - 71 (11,8%).

Комплексное клинико-лабораторное обследование было проведено 83 пациентам с ВМД (основная группа), из них 32 - с оперированной возрастной катарактой и изменениями на глазном дне (проведено иммунологическое исследование, в том числе ПЦР).

Группы контроля по полу и возрасту были сопоставимы между собой и с группой пациентов с ВМД. В первую группу контроля вошли 36 человек с возрастной катарактой без ВМД (иммунологическое исследование - 14), мужчин - 12 (33,3%), женщин - 24 (66,7%), средний возраст - 71,72±1,14 лет. Вторую группу контроля составили 36 практически здоровых лиц без глазной патологии (с иммунологическим исследованием - 14), мужчин - 17 (47,2%), женщин - 19 (52,8%), возраст - 70,08±1,01 лет. В первой группе контроля городские жители составили 22 человека (61,1%), сельские - 14 (38,9%). Во второй группе контроля 25 (69,4%) и 11 (30,6%) соответственно.

Результаты лечения проанализированы у 30 человек с предисциформной стадией ВМД и гипертонической болезнью в возрасте 65,7±4,9 лет.

Методы исследования.

Исследование структуры сопутствующей патологии и факторов, способствующих возникновению и прогрессированию ВМД, проводилось на основе ретроспективного анализа медицинских

карт больных с ВМД. Учитывали анамнестические данные: выявляли наличие гипертонической болезни и хронических воспалительных заболеваний с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции, клиническую манифестацию герпетической инфекции другой локализации (Herpes labialis).

Все пациенты прошли следующие виды обследования: визометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, гониоскопия, рефрактометрия с применением циклоплегии, кератометрия, периметрия, тонография, ультразвуковые А- и В-методы, биометрия, компьютерная периметрия, электрофизиологические исследования и изучение психофизических функций (пространственная контрастная чувствительность (ПКЧ), критическая частота слияния мельканий (КЧСМ)).

Исследование макулярной области (толщины и индекса отечности) проводили с помощью лазерного сканирующего томографа «HRT 3» (Германия).

Определение концентрации цитокинов - IF-a, IF-y, IL-ip и TNF-a - в сыворотке крови и слезной жидкости проводили 83 пациентам основной группы, 14 - первой и 14 - второй контрольных групп твердофазным иммуноферментным методом по стандартной методике с использованием тест-систем альфа-Интерферон-ИФА-БЕСТ, гамма-Интерферон-ИФА-БЕСТ, ИЛ-1бета-ИФА-БЕСТ, альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ («Вектор-Бест», Новосибирск).

Изучение частоты встречаемости антигенов внутриглазной инфекции с преимущественно внутриклеточной локализацией семейства Herpesviridae (Herpes simplex, Cytomegalovirus, Ebstein-Barre virus) и Chlamydiaceae (Chlamydia pneumoneae, Chlamydia trachomatis) осуществлялось методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в хрусталиковом веществе и влаге передней камеры у 32 оперированных пациентов основной группы и 14 - первой группы контроля с использованием комплектов наборов реактивов Герпол 1 и 2, Цитопол, Эбарпол, CPN, Полимик-Хл (НПФ«Литех», г. Москва).

Определение уровней иммуноглобулинов класса IgM и IgG к возбудителям семейства Herpesviridae (Herpes simplex) в сыворотке крови проводилось 83 пациентам основной группы и 14 - второй группы контроля с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) по стандартной методике с использованием тест-систем ВектоВПГ-IgM, ВектоВПГ-IgG («Вектор-Бест», Новосибирск)

Изучение интегрального показателя пероксидазной системы -внеклеточной пероксидазной активности (ВПА) проводили спектрофотометрически по методу Л.Ф. Азнабаевой и соавт. (2002) в

сыворотке крови и слезной жидкости 83 пациентов основной группы, 14 - первой контрольной и 14 - второй контрольной групп, а также 30 пациентов с предисциформной стадией ВМД и гипертонической болезнью до и после лечения.

Методы лечения. Первую группу составили 10 пациентов с традиционным лечением: парабульбарно 1,0% раствор этилметилшдроксипиридина гидрохлорида (эмоксипин) по 0,5 мл 1 раз в день, чередуя с 10,0% раствором пропионата дигидрата (милдронат) по 0,5 мл 1 раз в день; внутримышечно 5,0% раствор пиридоксина по 1,0 мл 1 раз в день №5, внутримышечно 2,5% раствор тиамина по 1,0 мл 1 раз в день №5; внутривенно капелыю 2,0% раствор пентоксифиллина по 5,0 мл на 200 мл физиологического раствора ежедневно №10 на фоне назначенных терапевтом антигипертензивных препаратов; вторую группу - 10 пациентов с добавлением в традиционное лечение этилметилшдроксипиридина сукцината (Мексидол) в виде 5% раствора внутривенно капельно по 2,0 мл, разведенного в 200 мл физиологического раствора, ежедневно №10; третью (с манифестацией герпетической инфекции) - 10 человек с добавлением этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидол) внутривенно и интерферона рекомбинантного альфа-2 (Виферон) в виде ректальных суппозиториев 1000000 ME 1 раз в сутки №10.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на PC «Pentium» с использованием статистической обработки в программе Microsoft Excel ХР. Различия между средними данными оценивали с применением критерия с поправкой Йэйтса, критерия Фишера-Стьюдента, критерия Вилкоксона и биномиального критерия за вероятностью различий, начиная с р<0,001.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Факторы возникновения и прогрессирования возрастной макулярной дегенерации

В структуре сопутствующей соматической патологии пациентов с ВМД превалировала сердечно-сосудистая патология (83,6%), частота выявляемое™ которой была несколько выше, чем в общей массе лиц пожилого и старческого возраста (74,8% по данным P.M. Хаджимукова, 2007). Причем у лиц с глазной патологией (ВМД и возрастная катаракта) сердечно-сосудистая патология встречалась чаще, чем в группе практически здоровых лиц по органу зрения (80,7% и 75% против 50%), однако статистически достоверные отличия наблюдались только у пациентов с ВМД (х2=10,2, р=0,002, OR=4,2). Результаты исследования сопутствующей сердечно-

сосудистой патологии по нозологическим формам (гипертоническая болезнь, атеросклероз и их сочетание) показали преобладание гипертонической болезни в группе с ВМД, что существенно выше группы практически здоровых лиц (43,4% против 13,9%, х2=8,4, р=0,005, 011=4,7). Анализ связи исследуемых заболеваний сердечнососудистой системы с различными стадиями ВМД показал, что гипертоническая болезнь достоверно чаще наблюдалась у пациентов с предисциформной и рубцовой стадиями (43,5% и 62,5%) в сравнении с группой практически здоровых лиц (13,9%, соответственно х2=7,0 и х2=10,5; р=0,009 и р=0,002; 011=4,8 и 011=10,3). Атеросклеротические изменения сосудов в исследуемых группах встречались с одинаковой частотой.

Таким образом, основной сердечно-сосудистой патологией, сопутствующей возникновению ВМД, является гипертоническая болезнь. Преобладание удельного веса больных с гипертонической болезнью в предисциформной и рубцовой стадиях заболевания свидетельствует о ее роли в прогрессировании ВМД.

Изучено влияние воспалительных заболеваний с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции на развитие и дальнейшее течение заболевания. У пациентов с ВМД воспалительные заболевания наблюдались достоверно чаще (77,1% случаев), чем у пациентов с возрастной катарактой (55,6%, х^Д р=0,03, 011=2,7) и без глазной патологии (41,7%, х2=12,6, р=0,001, 011=4,7). При этом частота встречаемости хронических воспалительных заболеваний была связана со стадией ВМД. В сравнении с группой лиц без глазной патологии (41,7%) в атрофической стадии она составила 25% (011=0,5), в предисциформной - 71,7% (х2=6,3, р=0,01, 011=3,6), дисциформной -88,9% (х2=4,7, р=0,03, 011=11,2) и рубцовой - 81,3% (х2=5,5, р=0,02, 011=6,1). Таким образом, воспалительные заболевания с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции сопутствовали более тяжелым формам ВМД.

Для пациентов с ВМД, в сравнении с прочими группами, наиболее характерным было сочетание гипертонической болезни с воспалительными заболеваниями с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции (38,6%) - достоверно выше, чем в группе лиц без глазной патологии (8,3%, х2=9,6, р=0,003, 011=6,9). Частота встречаемости сочетания гипертонической болезни и хронических воспалительных заболеваний при различных стадиях ВМД, в сравнении с практически здоровыми лицами (8,3%), в атрофической стадии составила 25% (011=3,7), в предисциформной -32,6% (х2=5,6, р=0,02, 011=5,3), дисциформной - 66,7% (х2=11,9, р=0,001, 011=22,0) и рубцовой - 50% (х2=9,2, р=0,003, 011=11,0). Таким образом, сочетание гипертонической болезни и

воспалительных заболеваний с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции играет важную роль в прогрессировании ВМД.

Цнтокнновыи статус при различных стадиях возрастной макулярной дегенерации

Оценку цитокинового статуса проводили на системном (сыворотка крови) и местном (слезная жидкость) уровнях путем изучения основных провоспалительных цитокинов (ЮТ-а, 1Ь-1Р), а также интерферонов (Ш-а и 1Р-у), обеспечивающих противовирусный и антипролиферативный эффект.

На системном уровне в атрофической стадии отмечалась выраженная тенденция к интерфероновой недостаточности (табл.1).

Таблица 1

Показатели уровней цитокинов в сыворотке крови _ в зависимости от стадии ВМД _

Исследуемые группы Число пациентов (п) Цитокины (пг/мл)

№-у ТОР-а 1Ь-10

Все пациенты с ВМД 83 8,8± 2,3 58,6± 16,1 5,7± 0,9 15,3± 5,8

Атрофическая стадия 12 5,2± 4,4 30,8± 11,6 3,0± 0,6 19,7± 19,1

Предисциформная стадия 46 7,8± 2,9 86,6± 29,6 4,7± 0,7 19,0± 9,4

Дисциформная стадия 9 4,8± 0,5* 25,9± 7,4 5,4± 0,6 2,2± 0,8

Рубцовая стадия 16 15,2± 7,0 23,0+ 3,5* 8,9± 3,3 3,4± 1,6

Возрастная катаракта (первая группа контроля) 14 18,2± 12,0 60,1± 17,4 4,0± 0,5 8,1± 5,6

Без глазной патологии (вторая группа контроля) 14 11,2± 2,8 69,3± 24,8 4,2± 0,4 5,7± 2,0

* - достоверность различий со второй группой контроля (р<0,05).

Показатели предисциформной стадии возрастали до значений второй группы контроля. Дисциформная стадия характеризовалась низкими показателями интерферонов (Ш-ос и Ш-у) и провоспалительного цитокина 1Ь-1[3. Эти данные свидетельствуют об ослаблении механизма иммунитета, ответственного за активацию первого уровня противовирусной защиты - моноцитарно-макрофагалыюго звена (низкий уровень №-а, в сравнении со второй

группой контроля, р<0,05 и 1Ь-1(3, р>0,05) и снижении функций антигенпрезентации и активации Т-клеточного иммунитета, т.е. специфического противовирусного ответа, что проявлялось в виде уменьшения уровня Ш-у в сравнении с предисциформной стадией (р<0,05). В рубцовой стадии сохранялся достоверно низкий показатель продукции Ш-у (р<0,05) на фоне восстановления ПЧх. Следовательно, на системном уровне наблюдались изменения интерферонового статуса в виде снижения №-а в начальных стадиях ВМД и уровня 1Р-у - при развитии необратимых изменений (рубцовая стадия).

Анализ содержания цитокинов в слезе у пациентов с ВМД в целом выявил достоверное увеличение уровней №-а и 1Ь-1р относительно возрастной катаракты и второй группы контроля (р<0,05-0,01) (табл.2).

Таблица 2

Показатели уровней цитокинов в слезе в зависимости от стадии ВМД

Исследуемые группы Число пациентов (п) Цитокины (пг/мл)

Ш-а Т№-а 1Ь-1р

Все пациенты С ВМД 83 462,4+ 93,9 **лл 167,4± 48,4 27,1+ 12,6 78,5± 19,6 **л

Атрофическая стадия 12 233,9± 64,0* 79,5± 28,6 2,9± 0,7* 18,4± 6,6

Предисциформная стадия 46 479,8± 148,4* 140,4± 33,1 17,6± 8Д 49,3± 11,1*

Дисциформная стадия 9 582,8± 211,2* 465,1+ 302,2 91,2+ 81,1 182,8+ 105,5

Рубцовая стадия 16 371,4± 121,6* 76,0± 25,2 17,6+ 7,9 85,8± 39,6

Возрастная катаракта (первая группа контроля) 14 135,2± 41,8 163,3± 41,5 42,7± 17,7 30,1± 9,0

Без глазной патологии (вторая группа контроля) 14 81,8± 20,7 105,1± 33,3 19,6± 7,4 20,1± 7,7

* - достоверность различий со второй группой контроля (р<0,05); ** - достоверность различий со второй группой контроля (р<0,01); л - достоверность различий с первой группой контроля (р<0,05); ^ - достоверность различий с первой группой контроля (р<0,01).

В атрофической стадии ВМД было выявлено достоверное повышение уровня Ш-а и снижение концентрации Т№-а (по сравнению со второй группой контроля, р<0,05). В предисциформной стадии наблюдалось существенное повышение уровня ТБ-а и 1Ь-1(3

относительно лиц без глазной патологии (р<0,05). При дисциформной и рубцовой стадии ВМД сохранялись высокие значения IF-a (р<0,05).

Таким образом, во всех стадиях ВМД имела место активация местного иммунитета с включением механизмов, характерных для противовирусной защиты в виде повышения уровней IF-a и IL-ip. Атрофическая стадия заболевания характеризовалась интерфероновой недостаточностью на системном и гиперпродукцией IF-a на местном уровнях. Предисциформная стадия - активацией интерфероновой системы и IL-ip на местном уровне. Дисциформная стадия («влажная» форма) характеризовалась активацией интерфероновой системы и провоспалительных цитокинов на местном уровне на фоне недостаточности на системном. Развитие рубцовой стадии сопровождалось активацией противовирусных факторов защиты на системном и местном уровнях на фоне недостаточности IF-y -регулятора Т-клеточной активации.

Таким образом, у пациентов с ВМД наблюдался дисбаланс реагирования иммунной системы в виде недостаточности интерфероновой защиты на системном уровне и активации - на местном. Наиболее выраженные изменения были характерны для больных с тяжелыми формами течения ВМД (дисциформная и рубцовая стадия).

Полученные данные свидетельствуют об участии цитокинов интерферонового ряда в иммунопатогенезе ВМД, что, в свою очередь, указывает на возможное участие вирусной инфекции в прогрессировании заболевания и влияние ее на пролиферативный процесс.

Внеклеточная пероксидазная активность у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией

Внеклеточная пероксидазная активность (ВПА) является интегральным показателем гипоксии и воспаления (В.В. Серова, B.C. Паукова, 1995; P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских, 1995).

Проведено исследование ВПА на системном и местном уровнях у пациентов в зависимости от стадии ВМД и гипертонической болезни.

В целом пациенты с ВМД по состоянию ВПА не отличались от первой и второй групп контроля. Однако у пациентов с атрофической и предисциформной стадиями ВМД в сыворотке крови наблюдалось достоверное повышение уровня ВПА (3317,5±131,3 у.е. и 2806,1±107,6 у.е.) в сравнении с группой практически здоровых лиц (2257,6±240,8 у.е., р<0,01 и р<0,05 соответственно). Тогда как при

дисциформной и рубцовой стадиях показатели практически не отличались от данных контрольных групп.

На местном уровне у пациентов с атрофической стадией ВМД концентрация ВПА соответствовала второй группе контроля (группа практически здоровых лиц). Однако в предисциформной стадии наблюдалось значительное повышение уровня ВПА относительно лиц без глазной патологии (1930,4±427,6 у.е. против 789,5±378,2 у.е., р<0,05). В дисциформной стадии данный показатель имел тенденцию к нормализации, а в рубцовой - выраженную тенденцию к снижению.

Кроме того, было установлено, что у пациентов с ВМД при наличии ГБ отмечается достоверное увеличение ВПА на системном уровне, что позволяет предположить неблагоприятное влияние ГБ на течение ВМД (2871,6±146,4 у.е. против 2115,3±311,4 у.е. у 10 человек без глазной патологии и без ГБ, р<0,05).

Таким образом, развитие ВМД сопровождается активацией пероксидазной системы в сосудистом русле, что говорит о начале окислительного процесса в сосудистой стенке в результате начинающейся гипоксии, обусловленной гипертонической болезнью. На пороге перехода ВМД во «влажную» форму (предисциформная стадия) содержание ВПА повышается не только на системном, но и на местном уровне. Активация пероксидазной системы наиболее выражение проявлялась у пациентов с гипертонической болезнью. Полученные результаты свидетельствуют о патогенетической значимости гипертонической болезни и активации пероксидазных систем в развитии ВМД, что обусловливает необходимость применения у пациентов с ВМД антиоксидантов и антигипоксантов.

Прогнозирование перехода возрастной макулярной дегенерации из предисциформной стадии в дисциформиую

Учитывая патогенетическую значимость гипертонической болезни, хронической воспалительной патологии и наличие особенностей интерфероновой системы, были проанализированы данные 33 пациентов с предисциформной стадией ВМД в возрасте от 45 до 85 лет (прослежены отдаленные результаты - 1,5 года) с прогрессированием заболевания и без прогрессирования. Переход в дисциформиую стадию наблюдался в 48,4% случаев. Анализ прогрессирования заболевания в зависимости от наличия или отсутствия гипертонической болезни не выявил особенностей. Хроническая инфекция наблюдалась у всех вышеуказанных пациентов. Оценка наблюдений за пациентами в течение 1,5 лет показала, что в 55,6% случаев прогрессированию ВМД способствует

сочетание интерферонового дисбаланса и гипертонической болезни (отсутствие сочетания - 27,3%, OR=3,3).

На основании полученных данных разработан способ •прогнозирования течения предисциформной стадии ВМД, характеризующийся тем, что у пациентов с гипертонической болезнью определяют концентрацию IF-a в сыворотке крови и в слезной жидкости и при ее значении соответственно менее 4,3 пг/мл и более 212,4 пг/мл прогнозируют переход заболевания из предисциформной стадии в дисциформную (решение о выдаче патента РФ на изобретение № 2007144095/15 от 23.09.2008). Таким образом, сочетание интерферонового дисбаланса и гипертонической болезни является прогностическим неблагоприятным маркером перехода во «влажную» форму и повышает риск прогрессирования ВМД в 3,3 раза.

Роль внутриглазной и системной инфицироваиности, изменений противовирусного иммунитета у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией При анализе результатов ПЦР внутриглазного содержимого (хрусталиковое вещество и влага передней камеры) на вирусы семейства Herpesviridae (Herpes simplex, Cytomegalovirus, Ebstein-Barre virus) и Chlamydiaceae (Chlamydia pneumoneae, Chlamydia trachomatis) у пациентов с ВМД в большинстве случаев были выявлены Herpes simplex семейства Herpesviridae (18,8%). Антигены Ebstein-Barre virus и Chlamydia trachomatis выявлены в незначительном количестве (6,3% и 3,1%), Cytomegalovirus и Chlamydia pneumoneae у пациентов с ВМД не наблюдались.

Внутриглазная инфицированность сопровождалась манифестацией герпетической инфекции другой локализации - Herpes labialis - в 100% случаев (против 14,3% в первой группе контроля).

Получены следующие результаты активности противовирусного иммунитета у пациентов с Herpesviridae (Herpes simplex). Внутриглазная инфицированность герпесвирусами сопровождалась характерными изменениями местного цитокинового статуса: повышением уровня IF-a (247,0±47,2 пг/мл против 81,8±20,7 пг/мл в группе лиц без глазной патологии, р<0,01) и снижением концентрации IF-y и TNF-a (соответственно 17,8±2,5 пг/мл и 1,7±0,9 пг/мл против 105,1±33,3 пг/мл и 19,6±7,4 пг/мл в группе практически здоровых лиц, р<0,05). Увеличение содержания IF-a указывает на активацию первого уровня противовирусного иммунитета, а

снижение уровней IF-y и TNF-a — на декомпенсацию цитокиновой регуляции специализированной противовирусной защиты.

В свою очередь, у пациентов с внутриглазной инфицированностью герпесвирусами наблюдалась активация пероксидазной системы на системном уровне, что свидетельствует о наличии воспаления в сосудистой стенке (3193,2±58,8 у.е. против 2257,6±240,8 у.е. в группе лиц без глазной патологии, р<0,01).

Были определены уровни специфических иммуноглобулинов класса IgG и IgM к Herpes simplex семейства Herpesviridae методом ИФА в сыворотке крови пациентов с ВМД и без глазной патологии. У пациентов с ВМД IgG в среднем составил 2,8±0,1 o.e., a IgM - 0,2+0,1 o.e., в контроле - 2,9±0,1о.е. и 0,1+0,01 o.e. соответственно. Наблюдалась лишь незначительная тенденция повышения титров IgM у пациентов основной группы в сравнении с контролем (р>0,1).

Полученные данные ориентируют на целесообразность проведения комплексного противовирусного и антиоксидантного лечения пациентов с ВМД с активно-манифестирующими формами герпетической инфекции, так как последняя может в дальнейшем способствовать повреждению эндотелия сосудов сетчатки, уже патологически измененной под действием других факторов.

Результаты лечения пациентов с преднсциформной стадией возрастной макулярной дегенерации и гипертонической болезнью

Учитывая роль гипертонической болезни и активации пероксидазных систем в прогрессировании ВМД, для лечения пациентов с преднсциформной стадией и гипертонической болезнью был применен препарат с антиоксидантным, антигипоксическим, ноотропным, мембраностабилизирующим, анксиолитическим действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол, «НПК» ФАРМАСОФТ», Россия). При выявлении активно манифестирующих форм герпесвирусной инфекции лечение проводили экзогенными интерферонами - рекомбинантным интерфероном альфа-2 (Виферон, ООО «ФЕРОН», Россия).

Проведен сравнительный анализ полученных результатов до и после лечения, а также с традиционной схемой лечения.

При изучении средних показателей остроты зрения выраженная положительная динамика наблюдалась в группе традиционного лечения с Мексидолом - отмечалось восстановление остроты зрения на 0,22±0,04 против 0,07±0,03 с традиционным лечением (р<0,05).

Изучение среднего изменения значений суммарного поля зрения, свидетельствующего о восстановлении зрительных функций, показало повышение исследуемого показателя в группе традиционного лечения с Мексидолом (37,0±3,3°) относительно традиционного лечения (20,1±3,4°, р<0,01). Методом компьютерной периметрии выявлено уменьшение среднего количества относительных скотом (функциональная недостаточность элементов центральной зоны сетчатки) при традиционном лечении с Мексидолом на 3,8±0,7 против 1,8±0,5 при традиционном лечении (р<0,05). Общее снижение чувствительности центрального поля зрения в исследуемых группах было одинаковым до и после лечения (до 5 дб). Однако отмечено улучшение чувствительности в нижне- и верхне-темпоральных секторах центрального поля зрения после традиционного лечения с Мексидолом (3,3±0,4 дб против 4,6±0,3 дб до лечения и 2,2±0,4 дб против 3,8±0,4 дб до лечения, р<0,05).

Нормализация порога электрической чувствительности отмечена при традиционном лечении с Мексидолом (94,0±1,6 мкА против 109,0±3,8 мкА до лечения р<0,01) и традиционном лечении с Мексидолом и Вифероном (95,6±1,8 мкА против 111,1±4,2 мкА до лечения, р<0,01).

Выраженная положительная динамика в отношении показателей пространственной контрастной чувствительности (ПКЧ) после традиционного лечения с Мексидолом была выявлена к красному цвету в диапозоне таких средних частот, как 2,8 и 3,9 цикл/град (14,7±1,1 дб против 10,8±1,2 дб до лечения и 14,5±1,1 дб против 10,3±1,5 дб до лечения, р<0,05) и синему цвету в зоне средних (3,9 цикл/град) и высоких частот (15,0 цикл/град) (соответственно 12,9±1,1 дб против 9,2±1,2 дб до лечения и 8,3±0,9 дб против 5,0±1,1 дб до лечения, р<0,05). В свою очередь, после традиционного лечения с Мексидолом и Вифероном наблюдалось улучшение значений ПКЧ к зеленому цвету на средних частотах (2,0 цикл/град) (13,1±1,3 дб против 9,4±1,1 дб, р<0,05). Данные свидетельствуют о благотворном влиянии вышеуказанных препаратов на качественные характеристики зрения.

По данным определения критической частоты слияния мельканий (КЧСМ), наилучшие результаты получены после традиционного лечения с Мексидолом (36,7±1,2 Гц против 33,2±1,1 Гц до лечения, р<0,05). Повышение среднего изменения КЧСМ выявлено также в группе традиционного лечения с Мексидолом (3,4±0,7 Гц против 1,4±0,5 Гц при традиционном лечении, р<0,05). Таким образом, применение Мексидола в комплексном лечении

предисциформной стадии ВМД у пациентов с гипертонической болезнью положительно влияло на состояние фоторецепторов сетчатки.

По данным ретинальной томографии, после традиционного лечения с Мексидолом и традиционного лечения с Мексидолом и Вифероном выявлено достоверное уменьшение толщины макулярной области в 3-мм области (соответственно 290,5±6,5 цт против 319,0±7,1 цт до лечения и 287,5±5,5 цт против 311,5±6,5 рт до лечения, р<0,05). После традиционного лечения и традиционного лечения с Мексидолом и Вифероном в макулярной области индекс отечности достоверно не изменился, после сочетания традиционного лечения с Мексидолом - достоверно уменьшился (1,47±0,04 против 1,67±0,08 до лечения, р<0,05).

Таким образом, включение в традиционное лечение Мексидола повышает эффективность лечения, уменьшая в конечном итоге показатели толщины центральной зоны сетчатки и индекса отечности. В свою очередь, сочетанное применение традиционного лечения, Мексидола и Виферона положительно влияет на изучаемую область, в большей степени уменьшая показатели толщины макулярной области.

При исследовании ВПА на системном и местном уровнях до и после лечения в исследуемых группах выявлено ее снижение после традиционного лечения с Мексидолом как в сыворотке крови, так и в слезной жидкости (соответственно 2456,9±201,9 у.е. против 2713,4±145,2 у.е. до лечения и 2291,1±210,5 у.е. против 2866,4±254,5 у.е. до лечения, р<0,05-0,01 по критерию Вилкоксона), связанное с уменьшением проявления гипоксии в организме и в глазном яблоке. При манифестации герпетической инфекции картина другая: ВПА снизилась на системном уровне (2109,5±308,2 у.е. против 2584,1±261,6 у.е. до лечения, р<0,01 по критерию Вилкоксона). У пациентов с клинической эффективностью (повышение остроты зрения) ВПА снизилась и на местном уровне (в среднем на 532,1±255,7 у.е.), а у пациентов без клинической эффективности -повысилась (в среднем на 789,0±98,1 у.е., р<0,001).

Включение в курс лечения Мексидола у пациентов с предисциформной стадией ВМД и гипертонической болезнью способствует сохранению зрительных функций. Сочетание традиционного лечения с Мексидолом и Вифероном у пациентов с манифестацией герпесвирусной инфекции препятствует переходу ВМД во «влажную» форму, а также способствует сохранению зрительных функций.

выводы

1. Возникновению ВМД способствует гипертоническая болезнь (р<0,001), а прогрессированию - сочетание гипертонической болезни и хронических воспалительных заболеваний с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции (в предисциформной стадии - р<0,05, дисциформной - р<0,001, рубцовой - р<0,001).

2. Определены особенности иммунного реагирования при различных стадиях ВМД. Начальные стадии ВМД («сухая» форма) характеризуются активацией перекисного окисления в виде повышения ВПА сначала на системном, затем на местном уровнях, обусловленной гипертонической болезнью. «Влажная» форма ВМД (необратимые изменения) - дисбалансом интерферонового реагирования в виде недостаточности IF-a, IF-y на системном и увеличения IF-a - на местном уровнях.

3. Разработаны критерии прогноза перехода ВМД из «сухой» во «влажную» форму: прогностическим неблагоприятным маркером является наличие интерферонового дисбаланса на фоне гипертонической болезни. Наличие концентрации IF-a в сыворотке крови менее 4,3 пг/мл и в слезной жидкости более 212,4 пг/мл на фоне гипертонической болезни повышает риск прогрессирования ВМД в 3,3 раза.

4. Установлена патогенетическая значимость внутриглазной инфицированности Herpes Simplex в прогрессировании ВМД (18,8%), которая сопровождается активацией первого уровня противовирусного иммунитета (IF-a) и декомпенсацией интерфероновой регуляции (IF-y) на местном уровне.

5. Включение в традиционную схему лечения препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мехсидол) у пациентов с предисциформной стадией ВМД и гипертонической болезнью способствует сохранению зрительных функций и нормализации показателя перекисного окисления (ВПА) на системном (р<0,05) и местном уровнях (р<0,01). У пациентов с манифестацией герпесвирусной инфекции целесообразно дополнительное назначение рекомбинантного интерферона альфа-2 (Виферон), что препятствует прогрессированию ВМД, способствует сохранению зрительных функций и улучшению показателей перекисного окисления (ВПА) на системном (р<0,01) и местном уровнях (р<0,001).

Практические рекомендации

Для прогнозирования течения предисциформной стадии ВМД у пациентов с гипертонической болезнью целесообразно определять концентрацию IF-a в сыворотке крови и в слезной жидкости. При ее значении соответственно менее 4,3 пг/мл и более 212,4 пг/мл прогнозируют переход заболевания из предисциформной стадии в дисциформную (решение о выдаче патента РФ на изобретение № 2007144095/15 от 23.09.2008). Сочетание интерферонового дисбаланса и гипертонической болезни является прогностическим неблагоприятным маркером перехода во «влажную» форму.

Пациентам с «сухой» формой ВМД (атрофическая и предисциформная стадии) и гипертонической болезнью рекомендуется обследование интерферонового статуса. При отсутствии дисбаланса IF-a на системном и местном уровнях необходимо применение в комплексной терапии этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидол), а при наличии дисбаланса - дополнительное назначение рекомбинантного интерферона альфа-2 (Виферон).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мухамедьянова, А.Ш. Этиопатогенез сенильной макулярной дегенерации / А.Ш. Мухамедьянова, P.A. Азнабаев, М.М. Бикбов // Вести, офтальмологии. - 2007. - Т. 123, № 2. - С. 43-45.

2. Мухамедьянова, А.Ш. Внутриглазная инфицированность герпесвирусами и противовирусный иммунитет у пациентов с сенильной макулярной дегенерацией / А.Ш. Мухамедьянова, P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева // Всстн. офтальмологии. - 2008. - Т. 124, № 2. - С. 39-42.

3. Мухамедьянова, А.Ш. Иммунопатогенетические аспекты и терапия сенильной макулярной дегенерации / А.Ш. Мухамедьянова, P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 3. - С.19-23.

4. Мухамедьянова, А.Ш. Анализ структуры и результатов лечения сенильной макулодистрофии / А.Ш. Мухамедьянова // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 71-й итоговой Республ. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Уфа, 2006. - С. 346-347.

5. Мухамедьянова, А.Ш. К факторам возникновения и развития сенильной макулярной дегенерации / А.Ш. Мухамедьянова // Инновационные технологии в офтальмологии: сб. науч. тр., поев. 450-

летию добровольного вхождения Башкирии в состав России и 80-летию Уфимского НИИ глазных болезней. — Уфа, 2007. - С. 76-77.

6. Мухамедьянова, А.Ш. Содержание цитокинов в сыворотке крови у пациентов с различной стадией сенилыюй макулярной дегенерации / А.Ш. Мухамедьянова // Инновационные технологии в офтальмологии: сб. науч. тр., поев. 450-летию добровольного вхождения Башкирии в состав России и 80-летию Уфимского НИИ глазных болезней. - Уфа, 2007.-С. 141-142.

7. Сравнительный анализ цитокинов местного и системного уровня у пациентов с сенильной макулярной дегенерацией и возрастной катарактой / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова, A.M. Газизов // Новые технологии в офтальмологии: сб. науч. тр. Всерос. науч.-практич. конф., поев. 20-летию Чебоксарского филиала ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова. -Чебоксары, 2007. - С. 243-245.

8. Азнабаев, P.A. Содержание цитокинов на местном уровне у пациентов с различными стадиями сенильной макулярной дегенерации / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова // Актуальные проблемы офтальмологии - Advances in ophthalmology: сб. тез. Общерос. науч.-практич. конф. молодых ученых на англ. языке. - М., 2007. - С. 4-5.

9. Азнабаев, P.A. Цитокиновый профиль на системном и местном уровне у пациентов с различной стадией сенильной макулярной дегенерации / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова // Офтальмоиммунология: итоги и перспективы: матер, науч.-практич. конф. - М., 2007. - С. 33-35.

10. Иммунологические показатели у пациентов с предисциформной стадией сенильной макулярной дегенерации на фоне сопутствующей воспалительной патологии / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова, Е.М. Гарипова // Научный прорыв - 2007: сб. науч. тр. конф. ученых Республики Башкортостан, поев. Году 450-летия Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Республики. - Уфа, 2007. - С. 8-11.

11. Азнабаев, P.A. Иммунологические показатели у пациентов с предисциформной стадией сенильной макулярной дегенерации на фоне гипертонической болезни и сопутствующей воспалительной патологии / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова // Проблемы офтальмологии. - 2007. - № 2. - С. 23-26.

12. Азнабаев, P.A. Прогнозирование течения сенильной макулярной дегенерации у пациентов с гипертонической болезнью: методические

рекомендации / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова. -Уфа, 2008.-20 с.

13. Внеклеточная пероксидазная активность на системном и местном уровне у пациентов с различной стадией сенильной макулярной дегенерации / P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева, А.Ш. Мухамедьянова, Е.М. Гарипова // Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза: сб. науч. тр. по матер, междунар. науч.-практич. конф. / под ред. М.М. Бикбова. - Уфа, 2008. - С. 34-36.

Список изобретений по теме диссертации

1. Способ прогноза перехода сенильной макулярной дегенерации из предисциформной стадии в дисциформную у пациентов с гипертонической болезнью: решение о выдаче патента РФ на изобретение № 2007144095/15 / А.Ш. Мухамедьянова, P.A. Азнабаев, Л.Ф. Азнабаева. - Выдано 23.09.2008.

Список терминологических сокращений

В ПА - внеклеточная пероксидазная активность ГБ - гипертоническая болезнь

ГОУ ВПО - Государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

ГУ - Государственное учреждение

ИФА - иммуноферментный анализ

КЧСМ - критическая частота слияния мельканий

ПКЧ - пространственная контрастная чувствительность

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

ВМД - возрастная макулярная дегенерация

IgG - иммуноглобулины класса G

IgM - иммуноглобулины класса М

IF-a - интерферон-альфа

IF-y - интерферон-гамма

IL-lß - интерлейкин-1 бетта

TNF-a - фактор некроза опухоли-альфа

Мухамедьянова Алия Шамилевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ

И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.11.2008. Формат 60х84'/16. Усл.печ.л. 1,39. ТиражЮО экз.Заказ №1040.

Отпечатано в ГУ Издательство «Мир печати». 450077,г. Уфа,ул. Аксакова,45.

Оглавление диссертации Мухамедьянова, Алия Шамилевна :: 2008 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиопатогенезе возрастной макулярной дегенерации.

1.2. Методы лечения возрастной макулярной дегенерации.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ.

3.1. Эпидемиологические факторы возникновения и прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.

3.1.1. Сердечно-сосудистая патология.

3.1.2. Хронические воспалительные заболевания.

3.1.3. Сочетание гипертонической болезни с хроническими воспалительными заболеваниями.

3.2. Особенности цитокинового и перекисно-окислительного статуса как фактор возникновения и прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.

3.2.1. Цитокиновый статус при различных стадиях возрастной макулярной дегенерации.

3.2.2. Особенности цитокинового реагирования при возрастной макулярной дегенерации в сочетании с гипертонической болезнью.

3.2.3. Внеклеточная пероксидазная активность у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией.

3.3. Прогнозирование перехода возрастной макулярной дегенерации из предисциформной стадии в дисциформную.

3.3.1. Иммунологические показатели у пациентов с предисциформной стадией возрастной макулярной дегенерации при гипертонической болезни.

3.3.2. Иммунологические показатели у пациентов с предисциформной стадией возрастной макулярной дегенерации при сопутствующей воспалительной патологии.

3.3.3. Маркеры неблагоприятного течения возрастной макулярной дегенерации.

3.4. Внутриглазная и системная инфицированность как фактор возникновения и прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.

3.4.1. Роль внутриглазной и системной инфицированности, изменений противовирусного иммунитета в возникновении и прогрессировании возрастной макулярной дегенерации.

3.4.2. Иммунологические показатели у пациентов с предисциформной стадией возрастной макулярной дегенерации и герпесвирусной инфекцией.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПРЕДИСЦИФОРМНОЙ СТАДИЕЙ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ.

4.1. Состояние различных функциональных показателей органа зрения до и после лечения.

4.1.1. Острота зрения.

4.1.2. Периферическое и центральное поля зрения.

4.1.3. Электрофизиологические показатели.

4.1.4. Пространственная контрастная чувствительность.

4.1.5. Критическая частота слияния мельканий.

4.2. Результаты лазерной сканирующей томографии сетчатки глаз.

4.3. Состояние внеклеточной пероксидазной активности.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Мухамедьянова, Алия Шамилевна, автореферат

По данным эпидемиологического исследования пожилого населения США, Израиля, Польши, частота заболеваемости ВМД составляет от 11,8 до 28% [85]. В России заболеваемость ВМД составляет 15 человек на 1000 населения [28].

Уже накоплено достаточно большое количество информации об этиопатогенезе ВМД, однако остаются неясными пусковой механизм и причина прогрессирования заболевания. Наибольший интерес вызывает переход ВМД из «сухой» формы во «влажную». В патогенезе развития «влажной» формы большая роль отводится патологическому ангиогенезу [12, 62, 67, 82, 132, 172, 173, 183]. В тканях хориоидальной неоваскулярной мембраны обнаружена Chlamydia pneumoniae, вызвавшая выработку проангиогенных цитокинов [144, 152, 185]. При исследовании сыворотки крови выявлена связь между ВМД и высоким титром антител к Cytomegalovirus, высказано предположение, что какой-либо «толчок» у людей со слабой иммунной системой (в том числе - вирусная инфекция) может вызвать прогрессирование заболевания [195]. Надо отметить, что переход во «влажную» форму происходит у 10% больных [71, 85], поэтому актуальна проблема разработки способов прогноза течения заболевания.

Задачи:

2. Определить особенности цитокинового статуса (цитокинов - IF-a, IF-y, TNF -ex, IL-1J3) и перекисного реагирования (внеклеточная пероксидазная активность (ВПА)) при различных стадиях ВМД.

Chlamydia pneumoneae, Chlamydia trachomatis) в хрусталиковом веществе, во влаге передней камеры при ВМД и ее взаимосвязь с цитокиновым реагированием.

5. Обосновать целесообразность включения в схему лечения ВМД антиоксидантного препарата этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) и интерферона рекомбинантного альфа-2 (Виферон), обладающего противовирусным, антипролиферативным, иммуномодулирующим действием, и оценить их клиническую эффективность.

Научная новизна.

На репрезентативном клиническом материале, включающем 396 человек, изучена структура соматической патологии, сопутствующей ВМД; выявлены факторы, способствующие ее возникновению и прогрессированию (гипертоническая болезнь и ее сочетание с воспалительными заболеваниями с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции).

Установлены закономерности состояния иммунологических показателей (цитокины - IF-cx, IF-y, TNF-oc, IL-lf}; внеклеточная пероксидазная активность (ВПА)) у больных с различной стадией ВМД. «Сухая» форма характеризуется активацией перекисного окисления, а «влажная» - интерфероновым дисбалансом в виде снижения на системном и повышения на местном уровнях.

Разработаны критерии прогноза прогрессирования заболевания -сочетание гипертонической болезни и дисбаланса IF-a в виде понижения на системном и повышения на местном уровнях.

Обоснована целесообразность применения препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) в лечении предисциформной стадии ВМД у пациентов с гипертонической болезнью и сочетание последнего с интерфероном рекомбинантным альфа-2 (Виферон) у пациентов с ослабленной противовирусной защитой.

Практическая значимость работы.

На основании данных о частоте встречаемости и факторах, способствующих возникновению и прогрессированию ВМД, даны рекомендации к формированию групп риска перехода заболевания во «влажную» форму.

Выделены критерии прогноза прогрессировать изучаемой патологии.

Показано, что включение препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) и интерферона рекомбинантного альфа-2 (Виферон) в схему лечения ВМД позволяет уменьшить риск прогрессирования заболевания у пациентов с «сухой» формой, и тем самым способствует сохранению зрительных функций.

Разработан алгоритм исследования и лечения пациентов с «сухой» формой ВМД.

Основные положения, выносимые на защиту.

Сочетание гипертонической болезни с интерфероновым дисбалансом и наличие антигенов внутриглазной инфекции преимущественно с внутриклеточной локализацией (Herpes Simplex семейства Herpesviridae) утяжеляют течение ВМД, способствуя переходу заболевания во «влажную» форму.

Включение препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) и интерферона рекомбинантного альфа-2 (Виферон) в схему лечения ВМД позволяет уменьшить риск прогрессирования заболевания у пациентов с «сухой» формой, способствуя сохранению зрительных функций.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 71-й итоговой республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006), XXX конференции Ассоциации офтальмологов РБ (Уфа, 2007), научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 450-летию добровольного вхождения Башкирии в состав России и 80-летию Уфимского научно-исследовательского института глазных болезней «Инновационные технологии в офтальмологии» (Уфа, 2007), Общероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке «Актуальные проблемы офтальмологии» - «Advances in ophthalmology» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы» (Москва, 2007).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 - в центральной печати и 1 методические рекомендации. Получено 1 решение о выдаче патента РФ на изобретение.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику IV микрохирургического отделения ГУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» Академии наук Республики Башкортостан, II глазного отделения городской клинической больницы №10 (г. Уфа), III офтальмологического отделения Всероссийского центра глазной и пластической хирургии (г. Уфа), I офтальмологического отделения Самарской клинической офтальмологической больницы им. Т.И. Брошевского.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 38 рисунками и содержит 26 таблиц. Список литературы содержит 208 источников, из которых 96 отечественных и 112 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические критерии прогнозирования течения и тактика лечения возрастной макулярной дегенерации"

выводы

1. Возникновению ВМД способствует гипертоническая болезнь (р<0,001), а прогрессированию - сочетание гипертонической болезни и хронических воспалительных заболеваний с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции (в предисциформной стадии — р<0,05, дисциформной -р<0,001, рубцовой - р<0,001).

4. Установлена патогенетическая значимость внутриглазной инфицированности Herpes Simplex в прогрессировании ВМД (18,8%), которая сопровождается активацией первого уровня противовирусного иммунитета (IF-а) и декомпенсацией интерфероновой регуляции (IF-y) на местном уровне.

5. Включение в традиционную схему лечения препарата с антиоксидантным действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) у пациентов с предисциформной стадией ВМД и гипертонической болезнью способствует сохранению зрительных функций и нормализации показателя перекисного окисления (ВПА) на системном (р<0,05) и местном уровнях (р<0,01). У пациентов с манифестацией герпесвирусной инфекции целесообразно дополнительное назначение рекомбинантного интерферона альфа-2 (Виферон), что препятствует прогрессированию ВМД, способствует сохранению зрительных функций и улучшению показателя перекисного окисления (ВПА) на системном (р<0,01) и местном уровнях (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для прогнозирования течения предисциформной стадии возрастной макулярной дегенерации у пациентов с гипертонической болезнью целесообразно определять концентрацию IF-a в сыворотке крови и в слезной жидкости. При ее значении соответственно менее 4,3 пг/мл и более 212,4 пг/мл прогнозируют переход заболевания из предисциформной стадии в дисциформную (решение о выдаче патента РФ на изобретение № 2007144095/15 от 23.09.2008). Сочетание интерферонового дисбаланса и гипертонической болезни является прогностическим неблагоприятным маркером перехода во «влажную» форму.

Пациентам с «сухой» формой ВМД (атрофическая и предисциформная стадии) и гипертонической болезнью рекомендуется обследование интерферонового статуса. При отсутствии дисбаланса IF-a на системном и местном уровнях необходимо применение в комплексной терапии этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидол), а при наличии дисбаланса — дополнительное назначение рекомбинантного интерферона альфа-2 (Виферон) (рис.38).

Рис.38. Алгоритм лечения «сухой» формы ВМД

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Мухамедьянова, Алия Шамилевна

1. Абдуллаева, Э.А. Патогенетическое лечение центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2002. - 24 с.

2. Аветисов, С.Э. Фотодинамическая терапия: перспективы применения в офтальмологии / С.Э. Аветисов, М.В. Будзинская, В.Г. Лихванцева // Вестн. офтальмологии. 2005. - № 5. - С. З-б.

3. Бабаева, A.M. Использование лазерного излучения в лечении макулярных друз: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. - 24 с.

4. Бездетко, П.А. «Реваскуляризирующие» вмешательства в лечении возрастной макулярной дегенерации / П.А. Бездетко, Н.В. Панченко, А.В. Пахомова // Офтальмол. журнал. 2005. - № 2. - С. 56-62.

5. Бездетко, П.А. Применение препарата «Зокор» в лечении хориоретинальных дистрофий / П.А. Бездетко, Н.В. Панченко, И.Г. Дурас // Офтальмол. журнал. 2000. - № 5. - С. 18-21.

6. Бишеле, Н.А. Зрительные функции при диабетической ретинопатии: оценка состояния эффективности лечения, связь с клинико-патогенетическими факторами: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1996. - 24 с.

7. Ботбаев, А.А. Полукольцевая тоннельная кератопластика при инволюционной макулодистрофии: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Бишкек, 1998. 24 с.

8. Вербова, Н.И. Роль гликолизированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета / Н.И.

9. Вербова, Е.А. Лебедева // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 1.-С. 43-45.

10. Возможности использования препарата Окодивит для лечения центральной хориоретинальной дистрофии сетчатки / Э.М. Миронова, В.В. Нероев, О.М. Моисеенко и др. // Клин, офтальмология. 2005. - Т. 6, № 3. - С. 102-104.

11. Волков, В.Е. Роль гипотензивной терапии верапамилом в предупреждении пароксизмов фибрилляции предсердий: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. - 24 с.

12. Воронцова, А.Л. Исследование возможностей роли интерферона в сопротивляемости клетки процессу злокачественной трансформации / А.Л. Воронцова // Канцерогенез, методы диагностики и лечения опухолей. Киев, 1971. - С. 37-38.

13. Воспаление: рук-во для врачей / под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова. М.: Медицина, 1995. - 639 с.

14. Гусаревич, О. Центральная хориоретинальная дистрофия / О. Гусаревич, А. Фурсова // Мед. газета. 2004. - № 86. - С. 8-9.

15. Деконенко, Е.П. Поражения нервной системы, вызываемые вирусами герпеса / Е.П. Деконенко, М.А. Лобов, Ж.Р. Идрисова // Неврол. журнал. 1999.-№4.-С. 46-51.

16. Дополнительные диагностические возможности Гейдельбергского ретинального томографа (HRT2) / Ю.С. Астахов, Е.Л. Акопов, Н.Н. Григорьева, Ф.Е. Шадричев // Клин, офтальмология. 2005. - Т. 6, № 1. -С. 1-4.

17. Ермакова, Н.А. Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития возрастной макулярной дегенерации / Н.А. Ермакова, О.Ц Рабданова // Клин, офтальмология. 2007. - Т. 8, № 3. -С. 125-128.

18. Изучение нейропротекторной эффективности препарата Панавир / О.М. Моисеенко, Э.М. Миронова, О.В. Балабина и др. // Новое в офтальмологии. 2006. - № 4. - С. 41-43.

19. Киселева, Т.Н. Вазоактивные препараты в комплексной терапии неэкссудативных форм возрастной макулярной дегенерации / Т.Н.

20. Киселева, М.В. Будзинская, Е.А. Кравчук // Клин, офтальмология. 2007. -Т. 8, № 3. - С. 119-122.

21. Киселева, Т.Н. Фезам в лечении неэкссудативных форм возрастной макулярной дегенерации / Т.Н. Киселева, Ю.М. Лагутина, Е.А. Кравчук // Клин, офтальмология. 2005. - Т. 6, № 3. - С. 99-102.

22. Клинические рекомендации. Офтальмология / под ред. JI.K. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2006. - 238 с.

23. Козаченко, А.И. Влияние аскорбата и а-токоферола на устойчивость а-каротина к окислению / А.И. Козаченко, С.М. Гуревич, Л.Г. Наглер // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130, №. 7. - С. 59-62.

24. Козлов, С.А. Влияние комплексной терапии с эмоксипином на течение диабетической ретинопатии / С.А.Козлов, Б.С. Хышиктуев, Н.А. Логунов // Вестн. офтальмологии. 2003. - № 2. - С. 28-30.

25. Колина, A.M. Опыт применения препаратов «Лютеин-комплекс» и «Лютеин форте» / A.M. Колина // Офтальмология. 2006. - Т. 3, № 4. — С. 78-79.

26. Колисниченко, Л.С. Влияние направленного изменения концентрации глютатиона на температуру тела и толерантность к ишемии головного мозга / Л.С. Колисниченко, В.И. Кулинский, Г.В. Сотникова // Биохимия. 2003. - № 68. - С. 656-663.

27. Контрастная чувствительность в диагностике заболеваний зрительного анализатора: Методическое пособие для врачей / А.Н. Шамшинова, В.М. Шапиро, А.Е. Белозеров и др.. М.: Моск. НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, 1996. - 18 с.

28. Краснов, М.Л. Терапевтическая офтальмология / М.Л. Краснов, Н.В. Шульпина. М.: Медицина, 1985. - 559 с.126

29. Крючкова, О.В. Роль анатомо-функциональных особенностей макулярной области сетчатки в патогенезе возрастной макулярной дегенерации / О.В. Крючкова, Е.В. Иваницкая // Офтальмол. журнал. -2005.-№3.-С. 65-70.

30. Лагутина, Ю.М. Ультразвуковые методы диагностики нарушений кровотока в сосудах глаза, брахиоцефальных артериях и медикаментозная коррекция при неэкссудативной возрастной макулярной дегенерации: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. -22 с.

31. Лаферон в лжувант онколопчних та шфекцшних захворювань / A.JI. Воронцова, А.Д. Вовк, Е.В. Лукач та in.. PiBHe, 1998. - 97 с.

32. Логунов, Н.А. Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов в терапии центральной хориоретинальной дегенерации: автореф. дис. . канд. мед. наук. Чита, 2002. - 17 с.

33. Максимов, И.Б. Инволюционные центральные хореоретинальные дистрофии: применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении / И.Б. Максимов, Г.В. Анисимова. СПб., 2001. - 88 с.

34. Максимов, И.Б. Применение препарата «Ретиналамин» в офтальмологии / И.Б. Максимов, В.Н. Алексеев. СПб., 2002. - 20 с.

35. Марьяновский, А.А. Применение препарата Плацента композитум при лечении центральной дистрофии сетчатки / А.А. Марьяновский, Г.И. Радыш // Биол. медицина. 2005. - № 2. - С. 30-33.

36. Моисеенко, О.М. Эффективность препарата «Перфторан» при лечении различных форм центральной хориоретинальной дистрофии / О.М.

37. Моисеенко, В.А. Средников // Труды всероссийской конференции, посвященной 105-летию со дня рождения Героя Соц. Труда, лауреата Госуд. премии СССР, заслуженного деятеля науки РСФСР, член-корр. АМН СССР, проф. Т.Н. Брошевского. Самара, 2007. - С. 365-366.

38. Морозов, В.И. Цитамины (биорегуляторы клеточного обмена) / В.И. Морозов, Г.А. Рыжак, В.В. Малинин. СПб., 2002. - 120 с.

39. Нащенкова, О.В. Применение биологически активных веществ в лечении возрастной макулодистрофии / О.В. Нащенкова // Клин, офтальмология. 2004. - Т. 5, № 2. - С. 82-84.

40. Нейральная стволовая клетка: биология и перспективы трансплантации в офтальмологии / Е.В. Ченцова, Н.В. Пак, Г.Г. Петриашвили и др. // Новое в офтальмологии. 2004. - № 1. - С. 31-37.

41. Нероев, В.В. Оценка клинической эффективности антиоксидантного комплекса СТРИКС ФОРТЕ в терапии возрастной макулярной дегенерации / В.В. Нероев, О.И. Сарыгина // Клин, офтальмология. -2007. Т. 8, № 3. - С. 101-103.

42. Нероев, В.В. Применение доноров оксида азота и ингибиторов NO-синтаз при увеитах, травмах и другой офтальмопатологии /В.В. Нероев, Г.А. Давыдова, Т.С. Перова // Клин, офтальмология. 2005. — Т. 6, № 4. — С. 172-174.

43. Новая методика хирургического лечения центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии / А.-Г.Д. Алиев, А.П. Тидулаева, Э.Ш. Шамхалова и др. // Вестн. офтальмологии. 2004. — № 4. - С. 33-35.

44. Новикова-Билак, Т. А. Прогнозирование и профилактика прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003. - 28 с.

45. Новые возможности в лечении инволюционной центральной хориоретинальной дистрофии (ЦХРД) /В.В. Нероев, Т.А. Малиновская, А.Н. Иванов и др. // Офтальмология. 2005. - Т. 2, № 1. - С. 53-56.

46. Опыт применения препарата «Гистохром» в офтальмологической практике / Г.С. Полунин, O.K. Воробьева, Н.В. Макашова и др. // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2003. - Т. 3, № 2. - С. 23-28.

47. Паштаев, Н.П. Наш опыт комбинированного лазерного лечения с прямой коагуляцией решетчатой дистрофии сетчатки / Н.П. Паштаев, И.В. Мутиков // Офтальмохирургия. 1999. - № 1. - С. 39-41.

48. Полунин, Г.С. Применение препарата «Лютеин-комплекс» в лечении возрастной макулярной дегенерации / Г.С. Полунин, Э.Г. Елисеева, М.В. Воробьева // Офтальмология. 2004. - Т. 1, № 4. - С. 38-43.

49. Пономарева, Н.В. Хориоидальное микроциркуляторное русло при общей сосудистой патологии / Н.В. Пономарева // Морфологические аспекты офтальмологии. -М., 1983. С. 83-85.

50. Применение фотодинамической терапии в лечении заболеваний переднего и заднего отрезков глаза / Е.А. Егоров, М.И. Прокофьева, А.Е. Егоров и др. // Вестн. офтальмологии. 2003. - № 2. - С. 13-15.

51. Прокопьева, М.Ю. Клинико-гемодинамические критерии прогнозирования течения начальной стадии возрастной макулярной дистрофии: автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 2007. - 22 с.

52. Пучковская, Н.А. Офтальмогериатрия. М.: Медицина, 1982. - 304 с. С.196 —217.

53. Роль фактора роста эндотелия в развитии субретинальной неоваскуляризации различного генеза / М.В. Будзинская, Р.В. Балацкая, Т.Н. Киселева и др. // Офтальмоиммунология: итоги и перспективы: матер, науч.-практ. конф. М., 2007. - С.70-73.

54. Рыжак, Г. А. Безопасность пептидных биорегуляторов природного происхождения. СПб., 2002. - 38 с.

55. Сарыгина, О.И. Анализ клинической эффективности препарата ВИТРУМ ВИЖН при синдроме «усталого глаза» и возрастной макулярной дегенерации / О.И. Сарыгина, О.В. Зайцева // Вестн. офтальмологии. -2005.-№5.-С. 43-46.

56. Селицкая, Т.И. Центральная атеросклеротическая хореоретинопатия. -Томск, 1985.- 110 с.

57. Сидоренко, Е.В. Методы математической обработки в психологии. -СПб.: Речь, 2006. 350 с.

58. Слепова, О.С. Роль иммунологических факторов в патогенезе дистрофических заболеваний сетчатки. Анализ современного состояния проблемы / О.С. Слепова // Офтальмоиммунология: итоги и перспективы: матер, науч.-практ. конф. -М., 2007. С. 255-259.

59. Смеловский, А.С. Микрохирургия возрастной катаракты. М.: Медицина, 1985. - 128 с.

60. Смолякова, Г.П. Вегето-симпатические механизмы нарушения трофики сетчатки при возрастных макулодистрофиях / Г.П. Смолякова // Офтальмол. журнал. 1992. - № 3. - С. 161-163.

61. Соболева, И.А. Результаты комплексного лечения макулодистрофий у больных с артериальной гипотензией / И.А. Соболева // Офтальмол. журнал. 2001. - № 1. - С. 50-53.

62. Современные аспекты патогенеза и клиники возрастной макулярной дегенерации / Т.Н. Киселева, Г.С. Полунин, Э.Г. Елисеева и др. // Офтальмология. 2005. - Т. 2, № 1. - С. 18-24.

63. Современные аспекты трансплантации компонентов фетальной сетчатки при возрастной макулодистрофии / Д.О. Шкворченко, A.M. Щелоков, Г.Т. Сухих и др. // Вестн. офтальмологии. 2000. - № 2. - С.42-48.

64. Современные представления об этиопатогенезе, диагностике и клинической картине возрастной макулярной дегенерации / Е.А. Егоров, А.В. Стрижкова, М.Г. Рабаданова и др. // Клин, офтальмология. 2004. -Т. 5, №4.-С. 140-142.

65. Современные тенденции применения фотодинамической терапии / К.Р. Чиковани, В.В. Нероев, М.В. Рябина и др. // Advances in ophthalmology: матер, общерос. науч.-практ. конф. молодых ученых на англ. языке. М., 2007. - С. 122-123.

66. Состояние локальной гемодинамики при начальной стадии возрастной макулярной дегенерации / И.Е. Панова, М.Ю. Прокопьева, А.Ю. Кинзерский, Э.Р. Садретдинова // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2007. - Т. 7, № 4. - С. 32-35.

67. Способ оценки инволюционного офтальмоэндотоксикоза путем флюоресцентного исследования слезной жидкости / Н.И. Курышева, А.И. Деев, Ю.А. Грызунов и др. // Вестн. офтальмологии. 2000. - № 3. - С. 16-18.

68. Сравнительные исследования роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний. Сообщение 2. Диабетическая ретинопатия / Т.А. Новикова-Билак, О.С. Слепова, В.А. Герасименко, Г.Ю. Захарова // Вестн. офтальмологии. 2001. - № 3. — С. 35-37.

69. Столяренко, Г.Е. Хирургическое лечение транссудативных макулопатий: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1990. - 31 с.

70. Стрижкова, А.В. Применение различных видов лазерной энергии в лечении возрастной макулярной дегенерации / А.В. Стрижкова // Клин, офтальмология. 2005. - Т. 6, № 1. - С. 7-9.

71. Теплинская, JI.E. Дисфункция иммунной системы в патогенезе воспалительной, сосудистой и дистрофической офтальмопатологии / JI.E.

72. Теплинская II Офтальмоиммунология: итоги и перспективы: матер, науч.-практ. конф. М., 2007. - С. 289-303.

73. Теплинская, JI.E. Применение Ликопида в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом типа I при диабетической ретинопатии / Л.Е.Теплинская, Ю.Д. Ветров. М.: Мед. технология, 2007. - 11 с.

74. Тонких, Н.А. Хориоидальная неоваскуляризация различного генеза: клинико-иммунологическая характеристика, состояние регионарной гемодинамики: автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 2004. - 24 с.

75. Трофимова, Н.Н. Функциональная роль каротиноидов желтого пятна глаза / Н.Н. Трофимова, П.П. Зак, М.А. Островский // Сенсорные системы. 2003. - Т. 17, № 3. - С. 198-208.

76. Трофимова, С.В. Возрастные особенности регуляторного действия пептидов при пигментной дегенерации сетчатки: автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2003. - 40 с.

77. Туманова, А.Л. Микроэлементозы и их влияние на возникновение и клинику диабетических, атеросклеротических и сосудистых нейроретинопатий / А.Л. Туманова, А.И. Еременко. Краснодар, 2002. -228 с.

78. Фархутдинов, P.P. Хемилюсцентные методы иследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа, 1995. - 87 с.

79. Хаджимуков, P.M. Реабилитация больных пожилого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в условиях геронтологического центра: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. -27 с.

80. Хайбуллина, Н.Г. Оценка показателей иммунной системы у больных артериальной гипертонией: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2006. -24 с.

81. Хоу Сяньжу. Субтеноновая имплантация коллагеновой губки в лечении дистрофических и ишемических заболеваний сетчатки и зрительного нерва: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 30 с.

82. Центральные инволюционные дистрофии: методические рекомендации / JI.A. Кацнельсон, Е.И. Форофонова, Е.Б. Аникина, Е.С. Лысенко. М.: Медицина, 1990. - 14 с.

83. Шумская, Ю.А. Лечение центральной хориоретинальной дистрофии методом трофической склерэктомии в сочетании с Мексидолом: автореф. дис. . канд. мед. наук. Красноярск, 2003. - 22 с.

84. Экспериментальное исследование безопасности интравитреального введения триамцинолона ацетонида / Т.Р. Гильманшин, М.М. Шишкин, Н.В. Перова и др. // Новые технологии в офтальмологии: матер, науч.-практ. конф. Чебоксары, 2007. - С. 203-207.

85. McGwin, К. Modjarrad, T.A. Hall et al. // Arch. Ophthalmol. 2006. - Vol. 124, №2-P. 33-37.

86. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration / G.S. Hageman, D.H. Anderson, L.V. Johnson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. -Vol. 102.-P. 7227-7232.

87. A full genome scan for age-related maculapathy / D.E. Weeks, Y.P. Conley, T.S. Mah et al. // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol. 9. - P. 1329-1349.

88. ABCR gene and age-related macular degeneration / M. Dean, R. Allikments, N.F. Shroyer et al. // Science. 1998. - Vol. 279. - P. 1107a.

89. Adler, R. Cell death in age-related macular degeneration / R. Adler, C. Curcio, D. Hiks // Mol. Vis. 1999. - Vol. 5. - P. 31-39.

90. Allelic variation in ABCR associated with Stargardt disease but not age-related macular degeneration / E.M. Stone, A.R. Webster, K. Vandenburgh et al. // Nat. Genet. 1998. - Vol. 20. - P. 328-329.

91. Allikments, R. Futher evidence for an association of ABCR alleles with age-related macular degeneration. The international ABCR Screening Cosortium / R. Allikments // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 487-491.

92. Amyloid-01 is found in drnsen from some age-related macular degeneration retinas, but not in drusen from normal retinas / T. Dentchev, A.H. Milam, V.M.-Y. Lee et al. // Mol. Vis. 2003. - Vol. 9. - P. 184-190.

93. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis / P.W. Wilson, E.J. Schaefer, M.G. Larson et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 1250-1255.

94. Apolipoprotein E alleles in age-related macular degeneration / Y.F. Leung, D.S.P. Fan, W.M. Chan et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40.-P. 920.

95. Apolipoprotein E polymorphisms in Japanese patients with polypoidal choroidal vasculopathy and exudative age-related macular degeneration / N. Gotoh, S. Kuroiwa, T. Kikuchi et al. // Am. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 138, №5.-P. 567-573.

96. Association of neovascular age-related macular degeneration and hyperhomocysteinemia / R. Axersiegel, D. Bourla, R. Ehrlich et al. // Am. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 137, № 1. - P. 84-89.

97. Association of the Apolipoprotein E gene with age-related macular degeneration: possible effect modification by family history, age and gender /

98. Schmidt, A.M. Saunders, M.A. de La Paz et al. // Mol. Vis. 2000. - Vol.6.-P. 941-949.

99. Association of the HTRA1 -625 G>A promoter gene polymorphism with exudative age-related macular degeneration in a Central European population / M. Weger, W. Renner, I. Steinbrugger et al. // Mol. Vis. 2007. - Vol. 13. -P. 1274-1279.

100. Blood pressure, atherosclerosis, and the incidence of age-related maculopathy: the Rotterdam study / R. van Leeuwen, M.K. Ikram, J.R. Vingerling et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 3771-3777.

101. Bonne, C. Free radicals in retina ischemia / C. Bonne, A. Muller, M. Villain // Gen. Pharmacol. 1998. - Vol. 30. - P. 275-280.

102. Bressler, N.M. Photodynamic therapy with verteporfin (visudine): impact on ophyalmology and visual sciences / N.M. Bressler, S.B. Bressler // Ophthalmology. 2000. - Vol. 41. - P. 628.

103. Bressler, S.B. Anti-VEGF therapy impact on daily life: what we have learned from quality-of-life research / S.B. Bressler // Ophthalmol. Times. -2006.-Vol. 31.-P. 10-12.

104. Bressler, S.B. Bevacizumab: who, what, when, why, and for how long? / S.B. Bressler // Ophthalmol. Times. 2006. - Vol. 31. - P. 12-13.

105. Carella, G. Introduction to apoptosis in ophthalmology / G. Carella // Eur. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 13. - P. 5-10.

106. Combined intravitreal bevacizumab and photodynanic therapy for neovascular age-related macular degeneration / M.S. Ladewig, S.E. Karl, V. Hamelmann et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008. - Bd. 246, № 1. - S. 17-25.

107. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration / A.O. Edwards, R. Ritter 3rd, K.J. Abel et al. // Science. 2005. - Vol. 308. -P. 421-424.

108. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration / RJ. Klein, C. Zeiss, E.Y. Chew et al. // Science. 2005. - Vol. 308. - P. 385-389.

109. Complement factor H polymorphisms in Japanese population with age-related macular degeneration / H. Okamoto, S. Umeda, M. Obazava et al. // Mol. Vis. 2006. - Vol. 12. - P. 156-158.

110. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration / J.L. Haines, M.A. Hauser, S. Schmidt et al. // Science. 2005. -Vol. 308.-P. 419-421.

111. Corbo, R.M. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world. Is APOE*4 a thirfty' allele? / R.M. Corbo, R. Scacchi // Ann. Hum. Genet. -1999.-Vol. 63.-P. 301-310.

112. Corey, L. Infections with herpes simplex viruses / L. Corey, P.G. Spear // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314, № 12. - P. 749-757.

113. Cruickshanks, K.J. Sunlight and age-related macular degeneration: the Beaver Dam study / K.J. Cruickshanks, R. Klein, B.E.K. Klein // Arch. Ophthalmol. 1993. - Vol. 111. - P. 514-518.

114. Cytomegalovirus infection increases development of atherosclerosis in Apolipoprotein-E knockout mice / E. Hsich, Y.F. Zhou, B. Paigen et al. // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 156. - P. 23-28.

115. Electrophysiologic and retinal penetration studies following intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) / J. Shahar, R.L. Avery, G. Heilweil et al. // Retina. 2006. - Vol. 26. - P. 262-269.

116. Epidemiology of age-related macular degeneration / B.S. Hawkins, A. Bird, R. Klein et al. // Mol. Vis. 1999. - Vol. 5. - P. 26-31.

117. Exposure to sunlight and other risk factors for age-related macular degeneration / S.K. West, S.F. Rosenthal, N.M. Bressler et al. // Arch. Ophthalmol. 1989. - Vol. 107. - P. 875-879.

118. Exudative age-related macular degeneration / A.J. Lavaque, J. Ramos-Esteban, T. Yilmaz et al. // Highlights Ophthalmol. 2005. - Vol. 33. - P. 913.

119. Figueroa, M.S. baser photocoagulation to treat macular soft drusen in age-related macular degeneration / M.S. Figueroa, A. Regueras, J. Bertrand // Retina. 1994. - Vol. 14. - P.391-396.

120. Friedman, E. The role of the atherosclerotic process in the pathogenesis of age-related macular degeneration / E. Friedman // Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 130, № 5. - P. 658-663.

121. Genetic association of apolipoprotein E with age-related macular degeneration / C.C. Klaver, M. Kliffen, C.M. van Duijn et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 200-206.

122. Gottsch, J.D. Hematogenous photosensitization. A mechanism for the development of age-related macular degeneration / J.D. Gottsch, S. Pou, G.M. Rosen // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1990. - Vol. 31. - P. 1674-1682.

123. Green, W.R. Histopathology of age-related macular degeneration / W.R. Green // Mol. Vis. 1999. - Vol. 5. - P. 27.

124. Head, K.A. Natural therapies for ocular disorders, part one: diseases of the retina / K.A. Head // Altera. Med. Rev. 1999. - Vol. 4. - P. 342-359.

125. Homocysteine, vitamin В12, and folic acid in age-related macular degeneration / M. Nowak, E. Swietochowska, T. Wielkoszynski et al. // Eur. J. Ophthalmol. 2005. - Vol. 15, № 3. - P. 764-767.

126. HTRA1 promoter polymorphism predisposes Japanese to age-related macular degeneration / T. Yoshida, A. DeWan, H. Zhang et al. // Mol. Vis. -2007. Vol. 13. - P. 545-548.

127. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease / R. Clarke, L. Daly, K. Robinson et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. -P. 1149-1155.

128. Hypertension, cardiovascular disease, and age-related macular degeneration: age-related macular degeneration risk factors study group I L. Hyman, A.P. Schachat, Q. He, M.C. Lesce // Arch. Ophthalmol. 2000. - Vol. 117. - P. 351-358.

129. Identification of Chlamydia pneumoniae within human choroidal neovascular membranes secondary to age-related macular degeneration / M.V. Kalayoglu, D. Bulal, J. Aarroyo et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005. - Bd. 243. - S. 1080-1169.

130. Incorporation and differentiation of hippocampus-derived neural stem cells transplanted in injured adult rat retina / A. Nishida, M. Takahashi H., Tamihara et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 4268-4278.

131. Inflammatory markers in age-related maculopathy / B. Dash, A. Fuhs, T. Behrens et al. // Arch. Ophthalmol. 2005. - Vol. 123, № 11. - P. 15011506.

132. Integration of transplanted neural progenitor cells into the retina of dystrophic rat / M.J. Young, J. Ray, S.J. Whiteley et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. - P. 38-46.

133. Interferon alfa-2a modifies the course of subfoveal and juxtafoveal choroidal neovascularisation / C. Engler, B. Sander, J. Villumsen et al. // Br. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 78, № 10. - P. 749-753.

134. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration / R.L. Avery, D.J. Pieramici, M.D. Rabena et al. // Ophthalmology. 2006. - Vol. 113. - P. 363-372.

135. Intravitreal triamcinolone acetonide in exudative age-related macular degeneration / R.P. Dannis, T.A. Ciulla, L.M. Pratt et al. // Retina. 2000. -Vol. 20. - P. 244-250.

136. Iris pigment epithelium translocation in the treatment of exudative macular degeneration / S. Aisenbrey, B.A. Lafaut, P. Szurman et al. // Arch. Ophthalmol. 2006. - Vol. 124. - P. 183-188.

137. Is Chlamydia pneumonia infection a risk factor for age-related macular degeneration / O. Ishida, H. Oku, T. Ikeda et al. // Br. J. Ophthalmol. 2003 -Vol. 87.-P. 523-524.

138. Is early age-related maculopathy related to cognitive function? The atherosclerosis risk in communities study / T. Yin Wong, R. Klein, F.J. Nieto et al. // Am. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 134, № 6. - P. 828-835.

139. Johnson, M.W. Anti-angiogenesis treatment of neovascular AMD: principles and proof-of-concept by the Pegaptanib trials / M.W. Johnson // Ophdialmol. Times. 2006. - Vol. 31. - P. 3-5.

140. Joint effects of smoking history and APOE genotypes in age-related macular degeneration / S. Schmidt, J.L. Haines, E.A. Postel et al. // Mol. Vis. 2005. -Vol. 11.-P. 941-949.

141. Jonas, J.B. Influence of arterial hypertension and diet-induced atherosclerosis on macular druses / J.B. Jonas, S.S. Hayreh, P. Martus // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2003. - Bd. 241. - S. 125-134.

142. Jonas, J.B. Intravitreal injection of crystalline cortizone as adjunctive treatment of proliferative vitreoretinopathy / J.B. Jonas, J.K. Hayler // Br. J. Ophthalmol. 2000 - Vol. 84. - P. 1064-1067.i )

143. Kirkpatric, J.N. Clinical experience with interferon alfa-2a for exudative age-related macular degeneration / J.N. Kirkpatric, J.V. Forrester // Br. J. Ophthalmol. 1993. - Vol. 77, № 12. - P. 766-770.

144. Klein, R. Relation of smoking to the incidence of age-related maculopathy: the Breaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E.K. Klein, S.E. Moss // Am. J. Epidemiol. 1998. - Vol. 147. - P. 103-110.

145. Klein, R. The relationship of cardiovascular disease and its risk factors to age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E.K. Klein, T. Franke // Ophthalmology. 1993. - Vol. 100. - P. 406-414.

146. Klein, R. The relationship of cardiovascular disease and its risk factors to the 5-year incidence of age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E.K. Klein, S.C. Jensen // Ophthalmology. 1997. - Vol. 104. - P. 1804-1812.

147. Laser burn intensity and the risk of choroidal neovascularization in the CMVPT Fellow Eye Study / R.S. Kaiser, J.W. Berger, M.G. Maguire et al. // Arch. Ophthalmol. 2001. - Vol. 119. - P. 826-832.

148. Lutein and zeaxanthin dietary intake and age-related macular degeneration / P. Mitchell, V.M. Flood, E. Rochtchina et al. // Br. J. Ophtalmol. 2006. -Vol. 90, №3.-P. 389-390.

149. Lutein and zeaxanthin in the eyes, serum and diet of human subjects / R.A. Bone, J.T. Landrrum, Z. Dixon et al. // Exp. Eye Res. 2000. - Vol. 71, № 3. - P. 239-245.

150. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveal recurrent neovascular lesion in age-related macular degeneration. Results of randomized clinical trial // Arch. Ophthalmol. 1991. - Vol. 109. -P. 1232-1241.

151. Macular translocation with 360 degree retinotomy for exudative age-related macular degeneration / S. Aisenbrey, B.A. Lafaut, P. Szurman et al. // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120. - P. 451-459.

152. Mullcr, H. Determination of the carotenoid content in selected vegetables and fruit by HPLC and photodiode array detection / H. Muller // Z. Lebenst. Unters. Forseh. A. 1996. - Bd. 204. - S. 88-94.

153. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration / R. Allikments, N.F. Shroyer, N. Singh et al. // Science. -1997. Vol. 277. - P. 1805-1807.

154. Neuronal differentiation and morphological integration of hippocampal progenitor cells transplanted to the retina of immature and mature dystrophic rats / M.J. Young, J. Ray, S.J. Whiteley et al. // Mol. Cell Neurosci. 2000. -Vol. 16.-P. 197-205.

155. Oxidative damage and age-related macular degeneration / B.S. Winkler, M.E. Boulton, J.D. Gottsch et al. // Mol. Vis. 1999. - Vol. 5. - P. 32.

156. Pathogenesis of lesions in late age-related macular disease / F.G. Holz, D. Pauleikhoff, R. Klein et al. // Am. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 137, № 3. -P. 504-510.

157. Peck-Lin, L. Age-related macular degeneration is associated with increased vascular endothelial growth factor, hemorrheology and endothelial dysfunction / L. Peck-Lin, A.D. Blann, M. Hop-Ross // Ophthalmology. 2001. - Vol. 108.-P. 750-710.

158. Potential infectious etiologies of atherosclerosis: a multifactorial perspective / S. O'Connor, C. Taylor, P. Campbell et al. // Emerging Infect. Dis. 2001. -№7. p. 780-788.

159. Purified high-dose anthocyanoside oligomer administration improves nocturnal vision and clinical symptoms in myopia subjects / J. Lee, H.K. Lee, C.Y. Kim et al. // Br. J. Nutr. 2005. - Vol. 93, № 6. - P. 895-900.

160. Realini, T. Smoking plays a role in AMD development, study suggests / T. Realini // Eye World Magazine. 2006. - № 2. - P. 21-22.

161. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in normal subjects and in age-related macular degeneration patients / P.C. Bernstein, D.Y. Zhao, S.W. Wintch et al. // Ophthalmology. 2002. - Vol. 10. - P. 1780-1787.

162. Role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration / S. Beatty, H.H. Koh, D. Henson et al. // Surv. Ophthalmol. -2000. Vol. 45. - P. 115-134.

163. Sadda, S.R. Insights from the Ranibizumab trials / S.R. Sadda // Ophthalmol. Times. 2006. - Vol. 31. - P. 6-8.

164. Samiec, P.S. Glutathione in human plasma: decline in association with aging, age-related macular degeneration, and diabetes / P.S. Samiec, C. Drews-Botsch, E.W. Flagg // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, №5.-P. 699-704.

165. Saunders, J.W. Death in embryonic systems / J.W. Saunders // Science. -1966. Vol. 154. - P. 604-612.

166. Schlingemann, R.O. Role of growth factors and the wound healing response in age-related macular degeneration / R.O. Schlingemann // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2004. - Bd. 242. - S. 91-101.

167. Seddon, J.M. Vitamins, minerals and macular degeneration, promising but unproven hypotheses / J.M. Seddon, C.U. Hennekens // Arch. Ophthalmol. -1994.-Vol. 112.-P. 176-179.

168. Serological association between Chlamydia pneumonia infection and age-related macular degeneration / M.V. Kalayoglu, C. Galvan, O.S. Mahdi et al. // Arch. Ophthalmol. 2003. - Vol. 121, № 4. - P. 478-482.

169. Shamsi, F.A. Inhibition of RPE lysosomal and antioxidant activity by age pigment lipofuscin / F.A. Shamsi, M. Bulton // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2001. Vol. 42. - P. 3041-3046.

170. Snodderly, D.M. Evidence for protection against age-related macular degeneration by carotenoids and antioxidant vitamins / D.M. Snodderly // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol. 62. - P. 1448-1461.

171. Snow, K.K. Do age-related macular degeneration and cardiovascular disease share common antecedents? / K.K. Snow, J.M. Seddon // Ophthalmic. Epidemiol. 1999. - Vol. 6. - P. 125-143.

172. Strong association of the Y402H Variant in Complement factor H at lq32 with susceptibility to age-related macular degeneration / S. Zareparsi, K.E. Branham, M. Li et al. // Am. J. Hum. Genet. 2005. - Vol. 77. - P. 149-153.

173. Systemic markers of inflammation, endothelial dysfunction and age-related macular degeneration / R. Klein, B.E.K. Klein, M.D. Knudtson et al. // Am. J. Ophtalmol. 2005. - Vol. 140, № 1. - P. 35-44.

174. Ten-year incidence of age-related maculopathy and smoking and drinking: the Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E.K. Klein, S.C. Tomany, S.E. Moss // Am. J. Epidemiol. 2002. - Vol. 156. - P. 589-598.

175. Thalidomide is an inhibitor of angigenesis / R.J. D'Amato, M.S. Loughnan, E. Flynn, J. Folkman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 4082-4085.

176. The association of cardiovascular diseases with the long term incidence of age-related macular degeneration / R. Klein, B.E.K. Klein, S.C. Tomany et al. // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110. - P. 1273-1280.

177. The association of prior cytomegalovirus infection with neovascular age-related macular degeneration / D.M. Miller, D.G. Espinosa-Heidmann, J. Legra et al. // Am. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 138, № 3. - P. 323-328.

178. The effect of thalidomide on vascular growth factor and tumor necrosis factor- levels in retinal ischemia reperfusion injury / S. Aydogan, U. (^eliker, P. Turkgiioglu et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008. - Bd. 246, № 3. -S. 363-368.

179. The epsilon4 allele of the apolipoprotein E gene as a potential protective factor for exudative age-related macular degeneration / E.H. Souied, P. Benlian, P. Amouyel et al. // Am. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 125. - P. 353-359.

180. The genetics of age-related macular degeneration / M.B. Gorin, J.C.S. Breither, P.T. De Jong et al. // Mol. Vis. 1999. - Vol. 5. - P. 29-37.

181. The pathogenesis of choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration / P.A. Campochiaro, P. Soloway, J.R. Stephen et al. // Mol. Vis. 1999. - Vol. 5. - P. 34.

182. The presence of AC133-positive cells suggests a possible role of endothelial progenitor cells in the formation of choroidal neovascularization / C.M. Sheridan, D. Rice, D.L. Kent et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. -Vol.47.-P. 1642-1645.

183. The prevalence of age-related maculopathy by geographic region and ethnicity: the Colorado-Wisconsin Study of Age-Related Maculopathy / K.J. Cruickshanks, R.F. Hamman, R. Klein et al. // Arch. Ophthalmol. 1997. -Vol. 115.-P. 242-250.

184. Transplantation of adult rat hippocampus-derived neural stem cells into retina injured by transient ischemia / Y. Kurimoto, H. Shibuki, Y. Kaneko et al. // Neurosci. Lett. 2001. - Vol. 306. - P. 57-60.

185. Truncation mutation in HRG4 (UNCI 19) leads to mitochondrial ANT-1-mediated photoreceptor synaptic and retinal degeneration by apoptosis / N. Mori, G. Inana, S. Kubota et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. -Vol. 47.-P. 1281-1292.

186. VEGF inhibition study in ocular neovascularization clinical trial group. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration / E.S. Gragoudas, A.P. Adamis, E.T. Cunningham Jr. et al. // N. Engl. J. Med. -2004. Vol. 351. - P. 2805-2816.

187. Visual results after surgical removal of subfoveal neovascular membranes / M.A. Thomas, J.D. Dickinson, N.S. Melberg et al. // Ophtalmology. 1994. -Vol. 101.-P. 1384-1396.

188. What can we learn about age-related macular degeneration from other retinal diseases? / D.J. Zack, M. Dean, R.S. Molday et al. // Mol. Vis. -1999.-Vol. 5.-P. 30.

189. Yates, J.R. Genetic susceptibility to age-related macular degeneration / J.R. Yates, A.T. Moore // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37. - P. 83-87.

190. Zarbin, M.A. Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration / M.A. Zarbin // Arch. Ophthalmol. 2004. - Vol. 122. - P. 598614.

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические критерии прогнозирования течения и тактика лечения возрастной макулярной дегенерации

Оглавление диссертации Мухамедьянова, Алия Шамилевна :: 2008 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Мухамедьянова, Алия Шамилевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Мухамедьянова, Алия Шамилевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций