Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-иммунологические аспекты иммунокорригирующей терапии рассеянного склероза

РГБ ОД

О 3 1Ш112002

На правах рукописи ЛИЖДВОЙ Виктория Юрьевна

КЛИНИ КО-1ШМУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИММУНОКОРРЯПВРУЮШЕН ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

14.00,13 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата медишпгских паук

Москва-2002

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. Ф. Владимирского

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор С.В.Котов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Н.В.Федорова Доктор медицинских наук, профессор Е.П. Деконенко

Ведущее учреждение:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится "^3" (Р^/ Íes

2002 г. в (V часов на заседании Диссертационного Совета (Д 208.071.02) при Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: г.Москва, Баррикадная ул., д.2

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (г.Москва, ул. Беломорская, д.

19)

Автореферат разослан _2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Доктор медицинских наук

Профессор

В.Я.Кицак

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рассеянный склероз (PC) занимает одно из первых мест среди заболеваний нервной системы, приводящих к инвалидязацяи людей преимущественно молодого возраста (Хондкариан O.A., Завалишин И.А., Невская О.И., 1987, Kurtzke JF, 1993). В последнее время для изучения PC широко используются достижения теоретических дисциплин, особенно генетики и иммунологии. В развитии патологического процесса при PC ведущая роль отводится клеточному иммунному ответу в виде гинерчувствительносга замедленного типа, ггршзодящей к потере иммунологической толерантности к антигенам мозга и развитию демиелш гизации (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997). Существенную роль в этом процессе играет гуморальный ответ на основной белок миелина (Ryberg В., Jacque С., 1986). Иммунологические изменения при PC неоднозначны. Они зависят от стадии (ремиссия, рецидив, первичное и вторичное хроническое прогрессирование), давности заболевания, степени выраженности симптоматики.

PC рассматривается как аутоиммунное заболевание, в связи с чем основными средствами лечения PC в течение последних .'iei счш ались иммунодепрессанты (Goodin 13S, 1991). Однако эти препараты не могут остановить патологический процесс, равно как и последующие обострения, вместе с тем увеличивая риск усугубления неврологического дефицита и углубление иммунологических нарушений. Несмотря на многолетний опыт применения глгококортикоидов (ГК), в настоящее время не до конца выработаны показания к их применению (в ряде случаев назначение ГК оказывается неэффективным и неоправданным), часто приходится сталкиваться со случаями нерационально1 о их назначения.

В настоящее время ведется интенсивный поиск препаратов профилактического действия. Активное развитие иммунологии и генной инженерии привело к появлению новых лекарственных препаратов с иммуномодулирующим эффектом (интерфероны, копаксон) (Arnason В GW. 1993. Johnson KP и соавт., 1995). Однако высокая стоимость, побочные эффекты препаратов ограничивают возможность их применения в практике. Несмотря на то, что эффективность этих препаратов у больных PC отмечается многими авторами, данные по увеличению продолжительности ремиссии противоречивы, что связано

с проведением исследований в разнообразных по составу группах больных с различным характером течения, длительности процесса и степенью выраженности неврологического дефицита.

В последнее время с целью продления времени ремиссии у больных РС применяются индукторы интерферона (ИФН). Они вызывают образование собственного ИФН в организме хозяина. Процесс этот более физиологичен, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые быстро выводятся из организма и являются, к тому же, в ряде случаев небезопасными (Тазулахова Э.Б., 1996). Кроме того, низкомолекулярные индукторы ИФН проникают через гематоэнцефалический барьер.

Появление большого количества методов лечения РС приводит к необходимости разработки показаний и противопоказаний к их назначению, критерий оценки их эффективности, доступных практическому врачу.

ПЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования - разработать тактику дифференцированного подхода к лечению больных РС в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

В задачи нашего исследования входило:

1. Исследовать уровень антител (АТ) к основному белку миелина (ОБМ) в сыворотке крови у больных РС в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

2. Исследовать показатели интерферонового статуса в сыворотке крови у больных РС в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

3. Изучить зависимость между уровнем АТ к ОБМ и показателями интерферонового статуса в сыворотке крови у больных РС в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

4. Провесга сравнительную оценку эффективности методов иммуносупрессии (ГК, препарата «Антилимфолин Кз», шгазмафереза) в лечении больных РС при активизации патологического процесса.

5. Изучить эффективность применения преднизалона, индукторов ИФН, метаболических средств в лечении больных РС в стадии ремиссии.

ПАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В работе впервые на основе клтшико-иммунологических сопоставлений разработан комплексный подход к диагностике и лечению больных РС с учетом стадийности его течения.

Выявлена связь показателей уровня АТ к ОБМ со стадией и характером клинического течения заболевания, доказана корреляция уровня АТ к ОБМ с интерфероновой системой у больных РС.

Показано, что выбор доз препаратов и длительности их применения целесообразно осуществлять, ориентируясь не только на достижение стойкого клинического эффекта, но и на показатели позитивного иммунного ответа.

Подробно изучены изменения чувствительности организма больного РС к индукторам ИФН в процессе лечения, что расширяет возможности выбора лекарственных средств. Обнаружено, что назначение индукторов ИФН уже на низких дозах преднизолона позволяет избежать усугубления иммунологических нарушений, а следовательно и побочных эффектов 1 К.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании оценки результатов обследования и лечения 104 больных. РС обнаружено, что уровень АТ к ОБМ и показатели интерферонового статуса могу I являться дополнительными критериями, позволяющими в комплексе с другими клиническими данными оценить эффективность лечения, объективизировать состояние больных.

Предложена схема пролонгирования пульс-терапии метипредом пероральньш приемом преднизолона, позволяющая увеличить эффект терапии.

Разработаны конкретные схемы применения кизкомолекулярных индукторов ИФН для поддержания ремиссии РС и замедления темпов прогрессировалш заболевания.

Определены показания и противопоказания к применению иммуносупрессивной и иммуномодулирующей терапии РС. Доказано, что уровень АТ к ОБМ и показатели интерферонового статуса могут служить в качестве

объективизирующего критерия эффективности патогенетической терапии больных РС.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты диссертационной работы используются в клинике неврологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф.Владимирского. Методы лечения больных рассеянным склерозом внедрены в практику работы неврологических отделений ЦРБ Московской области и включены в программу обучения на факультете усовершенствования врачей МОНИКИ.

АПРОБАДИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры невропатологии ФУВ МОНИКИ, неврологического отделения МОНИКИ, отделения детской неврологии МОНИКИ, на конференции молодых ученых Московского региона "Современные проблемы медицины и пути их решения"(13 - 14 апреля, г. Москва, 1998), на республиканском рабочем совещании «Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы» (23 - 24 февраля, г. Ступино, 1999), на УШ Всероссийском съезде неврологов (21-24 мая, г.Казань, 200Ц

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 17 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы, собственные исследования), заключения, выводов и указателя литературы.

Диссертация изложена на 117 страницах компьютерного текста, документирована 20 таблицами и 11 рисунками. Список литературы содержит 237 источников (60 отечественных и 177 зарубежных).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Уровень АТ к ОБМ у больных РС зависит от характера, течения и стадии заболевания.

2. Способность лейкоцитов периферической крови к продукции а- и у-

интерфероиов при PC угнетена на всех стадиях заболевания, независимо от других клинических характеристик.

3. Раннее применение пульс-терапии метипредом наиболее эффективно при обострении PC, по не предотвращает дальнейшего развития процесса демиелшшзации.

4. В терапию PC в стадии ремиссии целесообразно включение индукторов ИФН из группы акридапонов (щшюферон, неовир) с целью ее пролонгации.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для решения поставленных задач в течение 1998 - 2001 годов на базе неврологического отделения МОНИКИ было обследовано и пролечено 104 больных PC в возрасте от 16 до 50 лет, из них мужчин - 27, женщин - 77.

Катамнестическое наблюдение в сроки от 6 мес. до 3 лет производилось в

амбулаторных условиях, в клинико-диагностическом отделсгпга МОНИКИ.

У всех больных отмечалась цереброспинальная форма заболевания и они были отнесены к достоверному PC согласно диагностическим критериям Позера (Poser С.М. и др., 1983). В течение 6 месяцев до первичного обращения в МОНИКИ больные не полу чали иммуномодулируюшее лечение.

Для анализа полученных результатов больные были разделены на группы, в зависимости:

• от выраженности неврологического дефицита, оцениваемого по шкале инвалидизации EDSS: с индексом прогрессирования до 4 баллов - 89 человек (85,1%), 5 и более баллов - 15 (14,9%),

• от характера течения PC:

- ремитгирующее течение отмечено у 82 человек (78,4%), в том числе, дебют, заболевания -у 11 (10,8%), повторные обострения - у 23 (31,1%), ремиссия - у 44 (41,9%), вторично-прогредиентное течение - у 6 (5,4%),

- первично-прогредиенгаое течение - у 22 (21,6),

• от длительности заболевания: до 1 года - 28 человек (27%), 1 —3 года - 39 (37,8%), 4 - 5 лет - 10 (9,5%), 6- 10 лет - 14 (13,5%), более 10 лет - 13 (12,2%).

• от возраста больных на момент обследования: до 20 лет - 21 человек (20,3%), 21 - 30 лет - 32 (31,1%), 31 - 40 лет - 32 (31,1%), более 41 года - 18 (17,6%).

• от возраста начала заболевания: до 20 лет - 35 человек (33,8%), 21-30 лет -37 (35,1%), 31 - 40 лет - 25 (24,3%), 41 - 50 лет - 7 (6,8%).

Результаты объективного неврологического обследования оценивались по шкале Д.КигЫсе в модификации \Уешег Н.Ь. и ЕШбоп вЖ (1983) и шкале инвалид«зации ЕОББ. Состояние больных расценивалось как улучшение при уменьшении суммы на 1 балл, как ухудшение - при увеличении суммы на 1 балл. Согласно оценке в баллах выраженности объективных неврологических симптомов по 7 функциональным группам (РБ), сумма баллов неврологического дефицита находилась в пределах от 1 балла до 27 баллов (в среднем 6.4 ± 0,6 балла).

Контрольную группу составили 20 человек (8 мужчин и 12 женщин) в возрасте 25 - 40 лет, находившихся на лечении в неврологическом отделении МОНИКИ с диагнозом: вегетососудистая дистопия.

В работе использованы: комплексное клиническое (включая нейроофтальмологическое), лабораторное, инструментальное

(электроэнцефалография, соматосенсорные и зрительные вызванные потенциалы, электрофизиологическое исседование зрения) и нейровизуализационное обследование (магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга), иммунологическое исследование рфови.

Иммунологические . исследования приводились на базе лаборатории аллергодиагностики НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН и включали определение АТ к ОБМ и показателей интерферонового статуса.

Для определения АТ к ОБМ в сыворотке крови использовали твердофазный метод иммуноферментного анализа.

Изучение показателей интерферонового статуса включало определение сывороточного ИФН и способности лейкоцитов к продукции а- и у-ИФН в интерфероновой реакции лейкоцитов (ИРЛ) по методике В.Д.Соловьева и

Т.А.Бектамирова. Оценивали а-ИФН после индукции вирусом болезни Ньюкасла, а у-ИФН после ипдукции гемаглютинином Р (фирмы "1Жсо", США). Активность ИФН определяли микрометодом в культуре человеческих фибробластов М-19 по задержке цитопатического действия вируса везикулярного стоматита, штамм Индиана.

При статистической обработке использовали стандартные методы, основанные на исчислении следующих величин: средняя арифметическая - М, средняя ошибка средней арифметической - т, степень вероятности различий показателей обследованных групп - р. За достоверность принимали отличия на уровне значимости 95% при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ОЦЕНКА УРОВНЯ АНТИТЕЛ К ОСНОВНОМУ БЕЛКУ МИЕЛИНА У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

У больных РС отмечалось повышение уровня АТ к ОБМ до 456,9+ 52,8

мкг/мл в то время, как в контрольной группе показатель уровня АТ к ОБМ не

превышал 96+ 16,1 мкг/мл.

Абсолютные показатели АТ к ОБМ в общей группе больных 1'С имели разброс от 28 до 3048 мкг/мл. Обращало на себя внимание, что значения АТ к ОБМ большие, чем в норме, отмечены у 63 из 74 обследованных, то есть встречались с частотой 85%, а у 6,8 % (N-5) из них превышали 1 ООО мкг/мл.

Полученные данные свидетельствуют об увеличении уровня АТ к ОЬМ у больных РС. Следовательно, данный показатель в определенной степени может служить диагностическим критерием заболевания. Однако, учитывая существенный разброс значений, его диагностическую значимость не следует переоценивать.

При анализе уровня АТ к ОБМ в зависимости от характера течения РС обнаружено повышение уровня АТ к ОЬМ во всех группах пациентов. У больных с ремигтируюшим течением в стадии ремиссии уровень АТ к ОБМ составил 382,7+47,8 мкг/мл, в стадии экзацербации 318,2+52,6 мкг/мл, при нервично-прогредиенпюм течении (ППТ) 763,6+185,3 мкг/мл, при вторично-прогредиентном течении (ВПТ) 706,3+212,7 мкг/мл. Однако достоверное увеличение уровня АТ к

ОБМ (р< 0,05) по сравнению с контрольной группой отмечено только в группе больных с ремитирующим течением в стадии ремиссии.

При изучении уровня АТ к ОБМ в группах больных рассеянным склерозом с различной выраженностью неврологического дефицита получены следующие данные: при ЕОББ < 4 балла - 437,9+55,0 мкг/мл, при ЫЖ > 4 баллов -587,8+174,7 мкг/мл. Полученные данные свидетельствовали, что выраженный неврологический дефицит сопровождался активным демиелинизирующим процессом.

При изучении уровня АТ к ОБМ в группах больных с различной длительностью течения болезни было обнаружено, что до 1 года данный показатель составил 301,4+60,6 мкг/мл, 1-3 года - 473,9+61,9 мкг/мл, 4-5 лет -373,0+138,9 мкг/мл, 6 - 10 лет - 656,5+278,2 мкг/мл, более 10 лет - 560,1+131,1 мкг/мл. Зависимость между продукцией АТ и давностью заболевания была оценена с помощью коэффициента корреляции. У больных РС с длительностью заболевания до 5 лет коэффициент корреляции равнялся +0,26, после 5 лет -0,28. Таким образом, оценивая зависимость между уровнем АТ к ОБМ и длительностью заболевания, мы отметали, что на начальных стадиях РС имелась прямая зависимость между этими показателями и обратная - при длительности заболевания более 5 лет. Отмеченные нами изменения уровня АТ к ОБМ при различной длительности заболевания можно объяснить появлением новых очагов демиелинизации на начальной стадии заболевания и сменой воспалительных склеротическими изменениями у длительно болеющих пациентов.

Анализ изменений продукции АТ к ОБМ в выделенных возрастных группах выявил высокий уровень АТ к ОБМ по сравнению с контрольной группой в возрастной группе до 20 лет (439,9+86,1 мкг/мл), последующее снижение в группе от 21 до 30 лет (363,5+67,2 мкг/мл) и повышение в старших возрастных группах, при этом наибольший уровень АТ к ОБМ отмечался у больных старше 40 лет (603,0+226,3 мкг/мл). Такой же волнообразный характер изменений отмечался при анализе коэффициента корреляции между продукцией АТ и возрастом больных РС в выделенных подгруппах. У больных РС в возрастной группе до 20 лет коэффициент корреляции составил -0,39, от 21 до 30 лет -0,1» от 31 до 40 лет 0,24, больше 40 лет-0,22, во всей группе 0,12 .

Таким образом, характер изменений средних величин АТ к ОБМ, коэффициента корреляции между уровнем АТ к ОБМ и возрастом больных позволяет сделать вывод об отсутствии зависимости между уровнем АТ к ОБМ и возрастом больных.

Анализ изменений продукции АТ к ОБМ в зависимости от дебюта РС в различные возрастные периоды выявил следующие данные: до 20 лет 490,5+70,5 мкг/мл, 21 - 30 лет - 351,9+62,9 мкг/мл, 31 - 40 лет - 587,9+168,9 мкг/мл, 41 - 50 лет - 381,0+104,2 мкг/мл. Зарегистрированные высокие показатели АТ к ОБМ у лиц моложе 20 лет соответствуют клиническим наблюдениям, свидетельствующим о более тяжелом течении РС у молодых. При позднем дебюте заболевания уровень АТ к ОБМ был достоверно ниже, что можно объяснить меньшей активностью патологического процесса у данной категории больных.

ОПЕНКА ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

В общей 1руппе больных РС отмечалось снижение уровня всех показателей интерферонового статуса по сравнению с контрольной группой, в том числе, сывороточный ИФН был ниже нормы на 40,9%, а-ИФН - на 47,6%, у-ИФН на 36,2%. При этом обнаружено незначительно выраженное нарушение активности противовоспалительного а-ИФН (у 60% пациентов имела место 1 степень угнетения продукции цитокина) и нровоспалительного у-ИФН (у 47% - II и Ш степени).

Полученные данные свидетельствую!' о наличии дефицита в системе интерферона у больных РС, как а-, так и у-, что определяет необходимость его коррекции. Учитывая более низкие цифры у-ИФН, можно предположить большую заинтересованность в иммунных процессах этого цитокина, обладающего наиболее выраженными иммуномодулирующими свойствами и играющего определенную роль в запуске процесса демиелинизации при РС.

Проведено изучение показателей интерферонового статуса в зависимости от характера течения РС, по результатам которого достоверное снижение его составляющих (р< 0,05) отмечено во всех группах больных (табл. 1).

Анализ показателей, исследованных при ремиттирующем течении в стадии обострения РС, показал, что при этом течении заболевания с высокой частотой отмечалось наибольшее снижение показателей интерферонового статуса по сравнению с соответствующими значениями в других группах.

Таблица 1.

Показатели интерферонового статуса у больных РС с различным характером течения заболевания.

Характер течения РС Стадия Средний уровень сывороточного ИФНа, ед/мл Средний уровень а-ИФН в ИР Л, ед/мл Средний уровень у-ИФН в ИРЛ, ед/мл

Ремитгирующее Обострение N=23 4,6 ± 0,6 171,5 ±31,0 48,6 ± 21,3

Ремиссия N=29 5,0 ±0,6 297,2 ±31,4 70,8± 23,2

ППТ N=16 3,9± 0,6 192,5± 36,7 50,9± 19,7

ВПТ N=4 6,0± 1,4 180,0± 50,3 60,0± 24,8

Контрольная группа N=20 11,5 ±3,3 480,0 ± 92,4 162,3± 31,7

При анализе разброса абсолютных показателей интерферонового статуса у больных с различным характером течения РС получены следующие данные:

1) показатели сывороточного ИФН при ремиттирующем течении были в пределах от 2 до 12 ед/мл, при прогредиентном - от 2 до 8 ед/мл, тогда как в котрольной группе - от 2 до 16 ед/мл,

2) показатели продукции а-ИФН - при ППТ и при ремиттирующем течении в стадии ремиссии - от 80 до 640 ед/мл, при ВПТ - от 80 до 320 ед/мл, при ремиттирующем течении в стадии обострения - от 64 до 640 ед/мл. При этом в

группе больных с ремттирующим течением в стадии ремиссии отмечена I степень угнетения активности а-ИФН у 22 (75,9%) из 29 пациентов и II - у 3 (10,3%); с ремиттирующим течением в стадии обострения I - у 9 (39,1%) из 23, II - у 12

(52,2%), III - у 1 (4,3%); с прогредиентным течением I - у 12 (60%) из 20 и II у 7 (35%).

3) Разброс показателей у-ИФН был наименьшим при ВПТ (от 16 до 128 ед/мл) и наибольшим - при ремитгируюшем течении ( от 8 до 640 ел/мп). При этом в группе больных с ремиттирующим течением в стадии ремиссии отмечена I степень угнетения продукции митоген-индущгровапного у-ИФН у 16 (55,2%) то 29 пациентов, П степень - у 7 (24,1%), Ш - у 3 (10,3%); с ремиттирующим течением в стадии обострения I - у 8 (34,8%), II - у 5 (21,7%), III - у 9 (39,1%); с прогредиентным течением I - у 8 (40%) из 20, П - у 6 (30%), Ш - у 4 (20%).

Из полученных данных видно, что при экзацербации РС отмечены наименьшие значения показателей интерферонового статуса. При этом у большинства больных имели место II и Ш степени нарушений продукции цтокмнов (а-ИФ11 - у 13 (56,5%) и у-ИФН - у 14 (60,8%) из 23 обследованных).

Наиболее максимальное отклонение у-ИФН от нормы при обострении РС по сравнешпо с показателями в других труппах можно объяснить тем, что клетки, секретирующие у-ИФН, выявляются преимущественно в «активных» очагах демиелинизаюти. При этом более выражешюе снижение продукции а-ИФН (питокипа - антагониста, подавляющего продукцию у-ИФН и активацию Т-клеток), полученное при экзацербации, способствовало прогрессяроБаншо патологического процесса. Проведение корреляционного анализа между показателями у-ИФН и а-ИФН в сыворотке больных РС в стадии обострения выявило наличие сильной достоверной связи (0,76), что подтверждает концепцию патогенеза.

В группе больных с прогредиентным течением заболевания отмечены промежуточные значения показателей интерферонового статуса. При этом отмечена тенденция к снижению числа больных, имеющих выраженную степень угнетения активности цитокинов (I степень нарушения продукции а-ИФН имела место у 7 (35%) из 20 пациентов, П и Ш степени нарушения продукции у-ИФН - у 10 (50%)). Данные изменения возможно объяснить уменьшением количества

«активных» бляшек в ЦНС. Нами отмечено снижение зависимости между активностью а-ИФН и у-ИФН в этой группе (коэффициент корреляции 0,2).

В фуппе больных с ремиттирующим течением в стадии ремиссии получены наиболее высокие показатели интерферонового статуса, приближающиеся к норме. Основную часть в ней составили больные с 1 степенью угнетения продукции цитокинов (у-ИФН - у 16 (55,2%) и а-ИФН - у 22 (75,9%) из 29 пациентов). Отмеченная тенденция к нормализации индуцированной продукции цитокинов также объясняется снижением активности патологического процесса в стадии ремиссии.

При изучении интерферонового статуса у больных РС с различной выраженностью неврологического дефицита видно, что средние уровни у-ИФН и а-ИФН были ниже в группе больных с ЕБ88< 4 балла (56,3+12,4 ед/мл и 226,3+19,8 ед/мл соответственно) по сравнению с группой больных с Е08Я> 4 баллов (72,0+28,2 ед/мл и 232,7+64,2 ед/мл соответственно). Однако, при анализе распределения абсолютных показателей продукции цитокинов существенной разницы между группами не было выявлено. Следовательно, мы можем предположить, что продукция исследуемых цитокинов не зависит от выраженности неврологического дефицита.

Анализ активности системы продукции ИФН в зависимости от длительности заболевания выявил достоверное снижение показателей интерферонового статуса (р< 0,05) в группах больных с длительностью заболевания до 1 года, от 1 до 3 лет, больше 10 лет по сравнению с контрольной группой (табл.2).

При детальном анализе абсолютных показателей сывороточного ИФН у больных РС с различной продолжительностью заболевания отмечен волнообразный характер их колебаний.

При дальнейшем исследовании продукции а-ИФН I степень дефицита данного цитокина имела место приблизительно у одного и того же процента обследованных. По нашему мнению, это может свидетельствовать об отсутствии зависимости между степенью нарушения продукции а-ИФН и длительностью течения РС.

При анализе показателей у-ИФН наиболее низкий уровень цитокина нами отмечен при длительности заболевания до 1 года Очевидно, это можно объяснить тем, что больше половины (55%) данной группы составили больные с ремитшрующим течением в стадии экзапербашш, когда активно идет процесс дсмпелинизации и синтез у-ИФН. При этом более грубый дефицит у-ИФН отмечен при длительности заболевания до 1 года (8 щ 20 обследованных), С увеличением длительности заболевания отмечена тенденция к уменьшению дефицита у-ИФН, что, вероятно, можно связать с уменьшением числа «активных» бляшек п стабилизацией патологического процесса на определенном уровне.

Таблица 2

Показатели интерферонового статуса в группах больных с различной длительностью заболевания

Длительность Средний уровень Средний уровень Средний уровень

заболевания сывороточного а-ИФН в ИРЛ, у-ИФН в ИРЛ,

ИФНа,ед/мл ед/мл ед/мл

До 1 года 4,9 ± 0.7 209,0 ± 35,4 26,7 ± 6,5

N=20 р<0,05 р<0,05 р<0,05

1-3 года 3,8+ 0.5 244,0+ 34,4 32,5+ 5,2

N=26 р<0.05 р<0,05 р<0.05

4-5 лет 5,1±1,4 331,4166,3 158,0+69,1

р>0,05 р>0,05 р>0,05

6- 10 лет 5,0+1,1 132,0+12,0 120,4+64,8

N-10 р<0,05 р<0,05 р>0,05

Более 10 лет 6,0 + 0,9 244,4 + 59,8 59.6+ 14,6

N=9 р<0,05 р<0,05 р<0,05

Таким образом, во всех группах больных с различной длительностью заболевания имелся низкий уровень показателен интерферонового статуса. При этом нами выявлена зависимость только между уровнем у-ИФН и продолжительностью заболевания.

ОПЕНКА ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ ПРОДУКЦИЕЙ АНТИТЕЛ К ОСНОВНОМУ БЕЛКУ МИЕЛИНА И ПОКАЗАТЕЛЯМИ

ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

В нашей работе изучалась зависимость между уровнем АТ к ОБМ и показателями интерферонового статуса. В общей труппе больных РС отмечена достоверная обратная зависимость между АТ к ОБМ и сывороточным ИФН (-0,06), а также между АТ к ОБМ и а-ИФН (-0,09). При этом отмечено увеличение зависимости между данными показателями в период обострения (-0,23 и -0,3 соответственно).

Таким образом, при увеличении активности демиелинизирующего процесса, отражающегося в повышении уровня АТ к ОБМ в сыворотке крови, имеется наибольший дефицит противовоспалительного цитокина.

Оценивая зависимость между уровнем АТ к ОБМ и у-ИФН, мы отметили, что в общей группе больных РС и в стадии ремиссии ремитирующего течения заболевания имелась прямая зависимость между данными показателями (0,04 и 0,13 соответственно) и обратная - при обострении заболевания (-0,13). Это объясняется особенностями строения активных очагов демиелинизации, в которых выявляется наибольшее количество клеток, секретирующих провоспалительный цитокин у-ИФН, способствующий прогрессировали«) патологического процесса.

При анализе корреляции между а-ИФН и у-ИФН в общей группе больных РС отмечена достоверная прямая зависимость (0,21), то есть увеличение продукции провоспалительного цитокина у-ИФН активизирует продукцию противовоспалительных цитокинов, в том числе а-ИФН.

При обострении заболевания отмечено усиление корреляционной связи между у-ИФН и а-ИФН (0,76), что можно объяснить активизацией межклеточного взаимодействия на данной стадии РС. При прогредиентном течении заболевания коэффициент корреляции между у-ИФН и а-ИФН равен 0,2, а в стадии ремиссии отмечена отрицательная зависимость между исследуемыми цитокипами (-0,16).

В группах больных РС, разделенных в зависимости от выраженности неврологического дефицита, длительности заболевания, возраста больных и возраста начала заболевания, коэффициенты корреляции между у-ИФН и а-ИФН существенно не отличались друг от друга и от коэффициента корреляции в общей

группе больных РС. Полученные данные позволяют предположить отсутствие зависимости показателей интерферонового статуса от данных клинических характеристик.

ИММУНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ С УЧЕТОМ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ

В нашей работе исследовалась эффективность иммунодепрессантов (ГК, препарата «Антилимфолин Кз») и плазмафереза при активизации патолопгческего процесса при РС и ее воздействие на уровень А'Г к ОБМ и показатели интерферонового статуса в различных группах больных РС. Распределение больных по возрасту во всех группах было примерно одинаковым. Гр\тпты были сопоставимы по выражетгости неврологического дефицита и по длительности заболевания.

Пульс-терапия метипредом (МП) применялась у 13 человек, из них имели ремиттирующее течение заболевания в стадии обострения 11 больных, ППТ - 2. Режим введения препарата был через день в убывающей дозе от 1000 до 500 мг (альтернирующая схема введения): 1000мг - 750 мг - 750 мг - 500 мг - 500 мг в/в капелыто на 0,9% растворе №С1.

Прсднизолонотерапия (ИР) в дозе 1 - 1,5 мг/кг в сутки по альтершгрующей схеме применялась у 12 человек. По типу течения заболевания больные распределились следующим образом: ремиттирующее течение в стадии обосгреши - 10 человек, ППТ - 1, ВПТ - 1.

В результате исследования отмечено, что неврологический дефицит, уровень АТ к ОБМ достоверно более значите.тьно уменьшились (р< 0,05) при применении пульс-терапии МП, чем при ПР. После курса лечения в группе больных, получавших МП, Р5 уменьшился на 20,3%, ЕОБв - на 21,9%,уровень АТ к ОБМ -на 61,8% в то время как на фоне ПР ЕБ и ЕВББ уменьшились на 10.4% II 8.1% соответственно, а уровень АТ к ОБМ снизился на 19,5%.

При изучении влияния гормонотерапии на показатели интерферонового статуса нами отмечены следующие изменения (р< 0,05): при применении МП сывороточный ИФН увеличился на 36,5%, а-ИФН - на 107,4%, у-ИФН - на 25%,

на фоне ПР а-ИФН - 9,2%, у-ИФН - на 104,5%, а сывороточный ИФН уменьшился на 8,8%.

Данные изменения иммунологических показателей объясняются механизмом действия ГК, включающими подавление ТЪ.-1 типа (провоспалигелыюго) иммунного ответа (при котором вырабатываются ИЛ-2, у-ИФН) и стимуляцией ТИ-2 типа (ашивоспалительного) иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-10), усилением апоптоза Т- и В-лнмфоцитов, ингибицией экспрессии генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, протеиназ, синтетазы окиси азота, ингибицией экспрессии молекул I и П классов НЬА, подавлением синтеза простагландинов, ингибицией экспрессии рецепторов мононуклеаров ретикуло-эндотелиальной системы.

Улучшение интерфсропового статуса имело место и в группе больных РС, получавших ПР, но по сравнению с пульс-терапией МП эти изменения носили менее выраженный характер. Это можно связать с особенностями химического строения МП. МП отличается от ПР наличием метальной группы в позиции 6-альфа, что улучшает связывание препарата с соответствующими рецепторами и обеспечивает более быстрое и активное воздействие МП на клетки-мишени.

При проведении гормонотерапии у 9 (36%) пролеченных отмечались побочные эффекты, что приводило к снижению ее эффективности.

Таким образом, проведенные нами исследования доказывают большую эффективность применения пульс-терапии МП при активизации патологического процесса.

При анализе результатов также выявлена обратная зависимость между положительным действием терапии и временем ее назначения после начала обострения. Нами отмечено, что при назначении ПС через 1 месяц после начала обострения эффективность лечения достоверно падала в 2 раза (р <0,05). При раннем применении ГК (N=14) после курса лечения РБ уменьшился на 41,9%, ЕОББ - на 41,4%, в то время как при позднем применении ГК (N=11) РБ и уменьшились на 14.8% и 26,7% соответственно.

Снижение эффективности ГК при позднем их назначении объясняется тем, что антивоспалительнос и иммуносупрессивное влияние ГК наиболее эффективно

в острейшую стадию обострения РС и в дальнейшем эти препараты не имеют необходимой точки приложения.

При анализе динамики АТ к ОБМ в процессе лечения в нашей работе получены следующие данные: при раннем назначении отмечено увеличение уровня АТ к ОБМ (на 33%), при более позднем - снижение (на 34%). Малую эффективность ГК в воздействии на уровень АТ К ОБМ при раннем их назначении можно объяснить тем, что активность патологического процесса в острейшую фазу заболевания превышает силу иммунодепрессивного воздействия ГК.

При анализе влияния ГК на хштерферошвый статус в зависимости от времени ее назначения от начала активизации патологического процесса выявлено более значительное увеличение содержания ИФН в сыворотке крови и продукции а-ИФН при раннем назначении (55,7% и 12,1% соответственно), а продукции у-ИФН - при позднем назначении (84,6% и 12,1% соответственно).

Последующая тактика ведения больных после стадии интенсивной терапии состояла из применения комбинации ПР в дозе 20 мг/сут (с последующим снижением препарата) с индукторами ИФН (\~17). Полученные результаты сравнивались с показателями в группе больных, получавших только малые дозы ПР (N - 8).

При длительном назначении ГК, несмотря на сохранение тенденции к улучшению неврологического статуса в обеих группах (ЕБЗБ в 1 - снизился на 7,7% и во 2 - на 5%) отмечалось прогрессирование иммунологических нарушений, особенно выраженное в снижении продукции а-ИФН. Так в 1 группе уровень АТ к ОБМ увеличился на 27,2% , сывороточный ИФН снизился на 25,4%, а-ПФН - на 63,3%, у-ИФН - на 12,1%, во 2 группе получено увеличение уровня АТ к ОБМ на 50,1% и сывороточного ИФН - на 49,1%, снижение продукции а-ИФН - на 72,5% и у-ИФН - на 62,5%. Это можно связать с развитием вторичного иммунодефицитного состояния при длительном применении ПР. Однако комбинировашюе применение ИР вместе с индукторами ИФН приводило к уменьшению иммунных нарушений, что коррелировало с положительной динамикой неврологического статуса.

Сравнимые по эффективности методы лечения при повторных обострениях рассеянного склероза являются терапия препаратом "Антилимфолин Кз" и плазмаферез.

В 1 группе препарат вводился внутривенно капельно из расчета 3-5 мг белка на кг массы тела на 1 введение через день, курсовая доза 500 - 900 мг. Данный вид терапии применялся у 11 человек, из них ремиггарующее течение в стадии обострения имело место у 4, ППТ - у 5, ВПТ - у 2.

Во 2 группе курс гшазмафереза, составляющий 3-4 сеанса (объем замененной плазмы 2,5 - 3 л на курс), применялась у 8 человек. По типу течения заболевания больные распределились следующим образом: ремиггарующее течение в стадии обострения — 4 человека, ремиггарующее течение в стадии ремиссии - 3, ППТ - 1.

У больных РС, получавших препарат «Антилимфолин Кз», нами отмечена тенденция к снижению уровня АТ к ОБМ (на 27%) и повышению показателей интерферонового статуса (сывороточного ИФН - на 25%, а-ИФН - на 51,7%, у-ИФН - на 20,9%), что коррелировало с положительной динамикой неврологического^^статуса (РБ и ЕОББ уменьшились на 14,3% и 8,7% соответственно^" Полученный эффект объясняется способностью препарата в больших дозах ингибировать функциональную активность иммунокомпетентных клеток, в том числе Т-супрессоров, увеличивать активность В-лимфоцитов, нулевых лимфоцитов. В связи с тем, что а-ИФН продуцируется В-лимфоцигами, нулевыми лимфоцитами и макрофагами, то, следовательно, повышается его количество.

При проведении терапии препаратом «Антилимфолин Кз» у 3 из 11 пролеченных отмечались побочные эффекты, такие как местные реакции (гиперемия, отек), крапивница, ларингоспазм, что снижало безопасность данного вида терапии.

В группе больных, получавших плазмаферез, на фоне регресса неврологического дефицита (ББ и ЕБББ уменьшились на 17,9% и 25% соответственно) отмечалось снижение уровня АТ к ОБМ (на 32,9%), продукции а-и у- ИФН (на 42,5% и 37,4% соответственно^что объясняется выведением антител,

продуктов распада миелина, антигенов, провоспалительных цитокинов и других иммунологическн активных веществ.

При применении плазмафереза мы не отмечали побочных эффектов. Полученные результаты позволяют рекомендовать плазмаферез при начальных проявлениях прогрессирования демиелиннзании.

В нашей работе также исследовалась эффективность индукторов ИФН из группы акриданонов (циклоферон или неовир) при неактивном процессе РС в сравнении с сосудистой терапией.

Индуктор ИФН (циклоферон или неовир) назначался в зависимости от показателей чувствительности к данному препарату и применялся по схеме 250 мг через день в/м N. 10. Распределение больных по возрасту в исследуемых группах быта примерно одинаковым. Группы были сопоставимы по выраженности неврологического дефицита и по длительности заболевания.

1 группа состояла из 44 человек с различным характером течения заболевания: ремитгирующее течение в стадии обострения (К= 9), в стадии ремиссии 25), ПГГГ (Кт~ 8). ВПТ (Ы= 2).

2 грума включала 24 человека, из них ремиттирующее течение рассеянного склероза в стадии ремиссия имело место у 17, 11ПТ - у 5, ВПТ- у 2.

Эффективность индукторов ИФН в сравнении с сосудистой терапией подтверждается положите.чьной динамикой неврологического статуса (Г^ уменьшилось на 6,7% и К 1)88 осталось на прежнем уровне) и снижением уровня АТ к ОБМ (на 31,7%) в процессе лечения, тогда как при сосудистой терапии имело место прогрессирование неврологического дефицита (ББ и увеличились на

5,9% и 4,3% соответственно).

В результате назначения индукторов ИФН больным РС со стороны ИФН-статуса отмечалось увеличение сывороточного ИФН на 27%, продукции противовоспалительного цитокина (а-ИФН) на 17,9% и снижение провоспалительного (у-ИФН) на 54,9%, что способствовало стабилизации неврологического статуса и предотвращению прогрессирования заболевания.

При проведении сосудистой терапии в ИФН-статусе выявлено снижение сывороточного ИФН на 23,8% и а-ИФН на 15,8%, увеличение продукции у-ИФН

на 188,7%. Эти отмеченные изменения следует расценивать как отрицательные, предшествующие обострению.

При анализе эффективности длительного применения индукторов ИФН у 9 больных рассеянным склерозом с ремитирующим течением в стадии ремиссии в дозе 250 мг/нед в течение 5 месяцев отмечена положительная динамика неврологической симптоматики (РБ и ЕОББ уменьшились на 10,7% и 10,5% соответственно) при появлении тенденции к прогрессированию иммунологических нарушений (уровень АТ к ОБМ увеличился на 62,4%, продукция сывороточного ИФН снизилась на 30%, а-ИФН - на 43%, у-ИФН - на 9,4%), возможно это связано с недостаточной дозой вводимых препаратов и с развитием толерантности к индукторам ИФН.

Таким образом, проведенное лечение индукторами ИФН 53 больным РС свидетельствует о его эффективности. Отмечен регресс неврологической симптоматики у 8 больных (по шкале РБ на 8,7%, по шкале ЕББв на 5,2%), стабилизация неврологического дефицита - у 42. В период лечения обострение возникло у 3 больных при краткой схеме лечения, в то время как при пролонгированном приеме индукторов ИФН обострений не отмечено. Отмечено позитивное влияние терапии индукторами ИФН на показатели АТ к ОБМ и интерферонового статуса.

ВЫВОДЫ

1. При обследовании 104 больных РС выявлено, что у 85% уровень АТ к ОБМ превышал нормальные показатели, причем наибольшее повышение зарегистрировано у больных с прогредиентным течением заболевания и с выраженным неврологическим дефицитом; снижение уровня АТ к ОБМ отмечено у длительно болеющих пациентов (> 5 лет). Полученные данные подтверждают целесообразность использования при рассеянном склерозе этого показателя в качестве дополнительного диагностического теста и для динамического контроля состояния больных.

2. У всех обследованных пациентов зарегистрирован дефицит в системе ИФН, как а-, так и у-звена. Отмечена наибольшая степень снижения показателей системы

ИФН у больных в стадии экзацербации и нормализация данных показателей в период ремиссии.

3. Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем АТ к ОБМ и показателей продукции ИФН у больных РС, наиболее четко прослеживающаяся в периоды обострения заболевания.

4. Пульс-терапия метилпреднизолоном является дейетвешгым методом выбора купирования обострений РС, причем максимальный эффект наблюдается при возможно более раннем назначении препарата (не позднее 3-4 недели). Сравнимые по эффективности методы лечения при повторных обострениях РС -терапия препаратом «Антилимфолин Кз» и плазмаферез. Пероралышй прием высоких доз преднизолона (1-1,5 мг на кг массы тела в сутки) при экзацербации рассеянного склероза менее эффективен.

5. Пролонгированный пероралышй прием преднизолона (более 1 месяца) усугубляет иммунологические нарушения, что способствует прогрессированию патологического процесса.

6. Назначение низкомолекулярных индукторов ИФП (циклоферон, неовир) больным РС в период ремиссии способствует нормализации продукции ИФН, сопровождающейся снижением уровня АТ к ОБМ и клинической стабилизацией состояния больного. Монотерапия метаболическими препаратами в стадии ремиссии сопровождается прогрессированием клинико-иммунологичееких нарушений у больных РС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамическое исследование уровня АТ к ОБМ и показателей интерферонового статуса у больных РС следует использовать для объективного контроля течения заболевания и эффективности проводимого лечения.

2. При обострениях РС. рекомендуется проведение гормонотерапии (пульс-терапии метипредом в курсовой дозе 3500 - 4000 мг) в наиболее ранние сроки от начала обострения (не позднее 3-4 недели).

3. Препараты индукторы ИФН из группы акриданонов (циклоферон, неовир) могут быть рекомендованы для лечения РС при неактивном патологическом процессе по схеме: 250 мг в/и через день в течение 1 мес, затем по 250мг б/м 2 раза в

неделю длительно дня поддержания ремиссии. Назначение индукторов ИФН рекомендуется при снижении дозы ГК до 20 - 40 мг/сут. СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная характеристика иммуносупрессивных методов лечения в остром периоде рассеянного склероза // тезисы докладов V Всеросс. Научного конгресса «Человек и лекарство» - 1998 - Москва - с. 152-153 / Соавторы: Неретин В.Я., Котов C.B., Сапфирова В.А

2. Реабилитация больных рассеянным склерозом // в сб. науч. работ "Вопросы нейрореабилитации" - 1998 - Черкесск - с. 117-121/ Соавторы: Неретин В.Я., Котов C.B., Сапфирова В.А

3. Сравнительная характеристика иммуносупрессивных методов лечения рассеянного склероза // тезисы докладов Конференции молодых ученых Московского региона "Современные проблемы медицины и пути их решения"- 1998 - Москва - с.47 - 48

4. Возможности плазмафереза в лечении рассеянного склероза // тезисы докладов Всеросс. конференции «Новые технологии в хирургии» - 1998 -Москва - с. 97

5. К вопросу выбора тактики лечения у больных рассеянным склерозом // журн. "Вестник практической неврологии" - № 4 - 1998 - с. 36 - 39 /Соавторы: Котов C.B., Сапфирова В.А

6. Диагностическое значение антител к основному белку миелина при рассеянном склерозе // журн. "Вестник практической неврологии" - № 51999 - с. 55 - 56 / Соавторы: Неретин В.Я., Котов С.В, Сидорова О.П

7. Дифференцированный подход к терапии болышх рассеянным склерозом // тезисы докладов республиканского рабочего совещания «Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы»

- 1999 - Ступино - с. 160 - 163 /Соавторы: Котов C.B., Неретян В.Я., Сидорова О.П., Сапфирова В.А.

8. Метаболическая терапия рассеянного склероза // тезисы докладов республиканского рабочего совещания «Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы» - 1999 - Ступино -с.65

- 72 /Соавторы: Неретин В.Я., Котов С.В, Сапфирова В.А., Сидорова О.П.

9. Интерфероновый статус у больных рассеянным склерозом // тезисы докладов республиканского рабочего совещания «Вопросы диагностики и лечения: демиелинизирующих заболеваний нервной системы» - 1999 -Ступино - с. 166 - 169 / Соавторы: Котов C.B., Сидорова О.П.

10. Treatment of Multiple Sclerosis with interferon inductors // Abstracts 5 ECNP Regional Meeting - 2000 - St. Peterburg, Russia - p. 30 //Neretin V., kotov S., Sidorova O.

11. Применение индукторов интерферона при рассеянном склерозе /'/ жури. "Альманах клинической медицины" - том ГУ 2001- с.42 -43 /Соавторы: Котов C.B.

12. Дифференциальная диагностика энцефаломиелитического синдрома // журн. "Вестник практической неврологии"- N3 - 1997- с. 48-50 / Соавторы; Сапфирова В. А., Богданов Б.Б.

13. К вопросу о распространенности рассеянного склероза в Московской области // тезисы докладов VIII Всероссийского съезда неврологов - 2001 -Москва - с.87 /Соавторы: Перетгаг В.Я.. Карзаноя В.Н., Сапфирова В.А.. Гусева Е.В.. Назаров О С.

14. Применение тиоктацида для купирования экзацербации рассеянного склероза // тезисы докладов YIII Всероссийского съезда неврологов - 2001 -Москва - с.87 /Соавторы: Неретин В.Я., Котов C.B., Сидорова О.ГТ.

15.Клинико-иммунологическис корреляции при рассеянном склероза //тезисы докладов УГО Всероссийского съезда неврологов - 2001 - Москва - с. 88 /Соавторы: Нерегин П.Я.. Сидорова О.П., Котов C.B.. Сапфирова В.А.. Медведева JI.A., Оспельникова Т.П., Москалец О.В.

16. Иммунокоррекция рассеянного склероза // Материалы юбилейной 10-й конференции Северо-Западной ассоциации рассеяшгого склероза «Медико-социальные аспекты рассеянного склероза» - 2001 - С.-Петербург - с. 41-42// Соавторы: Лобов М.А., Котов C.B., Щербакова U.E., Медведева Л.А, Сидорова О.П.

17. Thioctacid in Exacerbation of Multiple Sclerosis // J. Neurol. Sciences, - v.187 -Suppl.l - 2001. - P0953 /Kotov S., Sidorova O.

Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (PC) занимает одно из первых мест среди заболеваний нервной системы, приводящих к инвалидизации людей преимущественно молодого возраста (Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.И., 1987, Kurtzke JF, 1993). В последнее время для изучения PC широко используются достижения теоретических дисциплин, особенно генетики и иммунологии. В развитии патологического процесса при PC ведущая роль отводится клеточному иммунному ответу в виде гиперчувствительности замедленного типа, приводящей к потере иммунологической толерантности к антигенам мозга и развитию демиелинизации (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997). Существенную роль в этом процессе играет гуморальный ответ на основной белок миелина (ОБМ) (Ryberg В., Jacque С., 1986). Иммунологические изменения при PC неоднозначны. Они зависят от стадии (ремиссия, рецидив, первичное и вторичное хроническое прогрессирование), давности заболевания, степени выраженности симптоматики.

PC рассматривается как аутоиммунное заболевание, в связи с чем основными средствами лечения PC в течение последних лет считаются иммунодепрессанты (Goodin DS,1991). Однако эти препараты не могут остановить патологический процесс, равно как и последующие обострения, вместе с тем увеличивая риск усугубления неврологического дефицита и углубление иммунологических нарушений. Несмотря на многолетний опыт применения глюкокортикоидов (ГК), в настоящее время не до конца выработаны показания к их применению (в ряде случаев назначение ГК оказывается неэффективным и неоправданным), часто приходится сталкиваться со случаями нерационального их назначения.

В настоящее время ведется интенсивный поиск препаратов профилактического действия. Активное развитие иммунологии и генной инженерии привело к появлению новых лекарственных препаратов с иммуномодулирующим эффектом (интерфероны, копаксон) (Arnason BGW, 1993, Johnson КР и соавт., 1995). Однако высокая стоимость, побочные эффекты препаратов ограничивают возможность их применения в практике. Несмотря на то, что эффективность этих препаратов у больных PC отмечается многими авторами, данные по увеличению продолжительности ремиссии противоречивы, что связано с проведением исследований в разнообразных по составу группах больных с различным характером течения, длительности процесса и степенью выраженности неврологического дефицита.

В последнее время с целью продления времени ремиссии у больных PC применяются индукторы интерферона (ИФН). Эти препараты обладают рядом существенных преимуществ перед препаратами ИФН. Индукторы ИФН вызывают образование собственного ИФН в организме хозяина. Процесс этот более физиологичен, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые быстро выводятся из организма и являются, к тому же, в ряде случаев небезопасными (Тазулахова Э.Б., 1996). Кроме того, низкомолекулярные индукторы ИФН проникают через гематоэнцефилический барьер (ГЭБ).

Появление большого количества методов лечения PC приводит к необходимости разработки показаний и противопоказаний к их назначению, критерий оценки их эффективности, доступных практическому врачу.

Цель работы

Разработать тактику дифференцированного подхода к лечению больных PC в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

Задачи

1. Исследовать уровень антител (AT) к ОБМ в сыворотке крови у больных PC в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

2. Исследовать показатели ИФН-статуса в сыворотке крови у больных PC в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

3. Изучить зависимость между уровнем AT к ОБМ и показателями ИФН-статуса в сыворотке крови у больных PC в зависимости от характера, течения и стадии заболевания.

4. Провести сравнительную оценку эффективности методов иммуносупрессии (ГК, препарата «Антилимфолин Кз», плазмафереза) в лечении больных PC при активизации патологического процесса.

5. Изучить эффективность применения преднизолона (ПР), индукторов

ИФН, метаболических средств в лечении больных PC в стадии ремиссии.

Научная новизна

В работе впервые на основе клинико-иммунологических сопоставлений разработан комплексный подход к диагностике и лечению больных PC с учетом стадийности его течения.

Выявлена связь показателей уровня AT к ОБМ со стадией и характером клинического течения заболевания, доказана корреляция уровня AT х. ОБМ с ИФН-системой у больных PC.

Показано, что выбор доз препаратов и длительности их применения целесообразно осуществлять, ориентируясь не только на достижение стойкого клинического эффекта, но и на показатели позитивного иммунного ответа.

В работе описано изменение чувствительности организма больного PC к индукторам ИФН в процессе лечения, что расширяет возможности выбора лекарственных средств. Обнаружено, что назначение индукторов ИФН уже на низких дозах ПР позволяет избежать усугубления иммунологических нарушений, а следовательно и побочных эффектов ГК.

Практическая значимость

На основании оценки результатов обследования и лечения 104 больных PC обнаружено, что уровни AT к ОБМ и показатели ИФН-стагуса могут являться дополнительными критериями, позволяющими в комплексе с другими клиническими данными оценивать эффективность лечения, объективизировать состояние больных.

Предложена схема пролонгирования пульс-терапии метипредом (МП) пероральным приемом ПР, позволяющая увеличить эффект терапии.

Разработаны конкретные схемы применения низкомолекулярных индукторов ИФН для поддержания ремиссии PC и замедления темпов прогрессирования заболевания.

Определены показания и противопоказания к применению иммуносупрессивной и иммуномодулирующей терапии PC. Доказано, что уровень AT к ОБМ и показатели ИФН-статуса могут служить в качестве объективизирующего критерия эффективности патогенетической терапии больных PC.

выводы

1. При обследовании 104 больных рассеянным склерозом выявлено, что у 85% уровень антител к основному белку миелина превышал нормальные показатели, причем наибольшее повышение зарегистрировано у больных с прогредиентным течением заболевания и с выраженным неврологическим дефицитом; снижение уровня антител к основному белку миелина отмечено у длительно болеющих пациентов (> 5 лет). Полученные данные подтверждают целесообразность использования при рассеянном склерозе этого показателя в качестве дополнительного диагностического теста и для динамического контроля состояния больных.

2. У всех обследованных пациентов зарегистрирован дефицит в системе интерферонов, как а-, так и у-звена. Отмечена наибольшая степень снижения показателей системы интерферонов у больных в стадии экзацербации и нормализация данных показателей в период ремиссии.

3. Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем антител к основному белку миелина и показателей продукции интерферонов у больных рассеянным склерозом, наиболее четко прослеживающаяся в периоды обострения заболевания.

4. Пульс-терапия метилпреднизолоном является действенным методом выбора купирования обострений рассеянного склероза, причем максимальный эффект наблюдается при возможно более раннем назначении препарата (не позднее 3-4 недели). Сравнимые по эффективности методы лечения при повторных обострениях рассеянного склероза - терапия препаратом «Антилимфолин Кз» и плазмаферез. Пероральный прием высоких доз преднизолона (1-1,5 мг на кг массы тела в сутки) при экзацербации рассеянного склероза менее эффективен.

5. Пролонгированный пероральный прием преднизолона (более 1 месяца) усугубляет иммунологические нарушения, что способствует прогрессированию патологического процесса.

6. Назначение низкомолекулярных индукторов интерферона (циклоферон, неовир) больным рассеянным склерозом в период ремиссии способствует нормализации продукции интерферонов, сопровождающейся снижением уровня антител к основному белку миелина и клинической стабилизацией состояния больного. Монотерапия метаболическими препаратами в стадии ремиссии сопровождается прогрессированием клинико-иммунологических нарушений у больных рассеянным склерозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамическое исследование уровня антител к основному белку миелина и показателей интерферонового статуса у больных рассеянным склерозом следует использовать для объективного контроля течения заболевания и эффективности проводимого лечения.

2. При обострениях рассеянного склероза рекомендуется проведение гормонотерапии (пульс-терапии метипредом в курсовой дозе 3500 - 4000 мг) в наиболее ранние сроки от начала обострения (не позднее 3-4 недели).

3. Препараты индукторы интерферона из группы акриданонов (циклоферон, неовир) могут быть рекомендованы для лечения рассеянного склероза при неактивном патологическом процессе по схеме: 250 мг в/м через день в течение 1 мес., затем по 250мг в/м 2 раза в неделю длительно для поддержания ремиссии. Назначение индукторов интерферона рекомендуется при снижении дозы глюкокортикоидов до 20 - 40 мг/сут.