Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологическая эффективности ликопида в комплексном лечении детей с аллергическими и неалерргическими заболеваниями полости рта

Генетически опосредованные факторы, производственные и бытовые интоксикации (бензол, полимеры, искусственные волокна, пестициды и др.), увеличение радиационного фона, нарушение экологического баланса, вакцинация, вредные привычки, неконтролируемый рынок лекарственных препаратов и пищевых продуктов - все это ведет к расширению спектра аллергенов и к изменению реактивности.организма. Следствием этого является неуклонный рост числа людей, страдающих аллергией- [М.М' Алиев.,М.И. Измайлов., Л.Х.Кулиева и соавт.,2003]. Увеличение аллергопатологии среди населения, связанное с изменением реактивности организма, также ведет к росту осложнений лекарственной терапии, в том числе и аллергических реакций на. медикаменты [Т.В.Латышева, 1996; Н.Г.Астафьева, Л.А.Горячкина, 2000 Р.М.Хаитов, 2002]. В" структуре аллергических заболеваний лекарственная аллергия занимает второе место [Л.В.Лусс,1993], при этом истинные аллергические реакции на медикаменты выявлены у 15,5% больных, а псевдоаллергические — у 84,5% [Л.В.Шусс,1993]. Частота побочных реакций-на лекарственные средства.у детей составляет 0,7-2,7% [P.Impicciatore et al.,2001].

Широко распространенным заболеванием слизистой оболочки полости рта у детей является хронические рецидивирующийе афты полости рта (ХРА), частота которого колеблется' от 15 % до 20 % [Т.Ф. Виноградова, 1987]. При этом рецидивирующие афты полости рта в детском возрасте рассматривают как одно из проявлений аномалии конституции организма - совокупности генотипических, фенотипических свойств (морфологических, биохимических, функциональных) организма, определяющих его реактивность

Особое внимание необходимо уделить детям с врожденной патологией лица (ВПЛ), как с одним из наиболее частых врожденных пороков развития у человека в виде врожденного несращения неба и губы. ВПЛ-передается по наследству в 15% наблюдений и у 85% детей патология челюстно-лицевой области формируется в первые 3 месяца внутриутробного развития под влиянием воздействия на организм будущей матери физических, химических или биологических внешних факторов [М.П.Водолацкий,2005].

Одной из важных причин осложненного течения воспалительного процесса челюстно-лицевой области являются нарушения в различных звеньях иммунитета [Л.Ю.Орехова и соавт., 2004, М.Л.Маркина и соавт., 1999]. Проявления вторичной иммунной недостаточности в полости рта отличаются элементами специфики, включающими полиморфизм первичных и вторичных патологических элементов, затяжные темпы развития воспалительных процессов, нетипичную локализацию поражений слизистой рта [Г.В. Банчен-ко, И.М.Рабинович, 1990].

Проблема изменения состояния иммунной системы у детей с ВПЛ, в том числе, нередко страдающих аллергическими стоматитами, мало исследована, хотя известно, что при атопическом диатезе у детей могут иметь место вторичные иммунодефициты [М.Ю.Герасименко., 1996]. Поэтому насущно необходимая разработка и совершенствование методов лечения и реабилитации данного контингента детей трудно осуществима без углубленного изучения особенностей их иммунной системы и обоснования целесообразности использования в лечении иммуноориентированных препаратов. [Н.С. Пине-лис, Т.П. Пинелис, 1983].

Накопленный к настоящему времени опыт по использованию разного рода иммуномодуляторов в эксперименте и клинике свидетельствует о преимуществе пептидов эндогенного происхождения в сравнении с чужеродными для организма химическими соединениями [А.А.Михайлова Р.Н.Степаненко ,1998]. В этом отношении хорошо зарекомендовал себя ли-копид, как синтетический аналог глюкозаминилмуралилдипептида - природного модулятора иммунной системы, в связи с чем, воздействие на организм данного препарата в наибольшей степени приближено к процессу естественной иммунорегуляции [ В.А.Несмеянов ,1998 , М.М.Чумакова 2002,]. Известны позитивные иммуномодулирующие эффекты ликопида в стоматологии. В частности, показана его клинико-иммунологическая эффективность при одонтогенных периоститах [В.С.Тимошилова, 1999], а также при лечении заболеваний пародонта [Перова Н.Ю., 2005]. Учитывая также, что лико-пид показан к применению у детей с самого раннего возраста, на наш взгляд целесообразным будет включение его в комплексную терапию воспалительных заболеваний слизистой полости рта у детей.

1. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить изменения в различных звеньях иммунной системы у детей с аллергическими заболеваниями полости рта и у детей с врожденной патологией лица и разработать схему их коррекции с помощью иммуномодулятора ликопид ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать состояние системного (клеточного, гуморального) иммунитета у детей с АЗПР и у детей с ВПЛ

2. Выявить особенности местного иммунитета полости рта у детей с АЗПР и с ВПЛ

3. Изучить состояние местного и системного иммунитета у детей с АЗПР после традиционной комплексной терапии.

4. Провести сравнительное изучение влияния традиционной комплексной терапии и включения в таковую иммуномодулятора ликопид на состояние иммунного статуса у детей с АЗПР и ВПЛ.

5. Разработать схему иммунореабилитации детей с АЗПР и с ВПЛ с помощью иммуномодулятора ликопид.

НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Определено состояние системного (клеточного, гуморального ) и местного (ротовая жидкость) иммунитета у детей с АЗПР и у детей с ВПЛ

• Изучено влияние традиционной комплексной терапии и ее сочетания с иммуномодулятором ликопидом при АЗПР у детей на их клинические и иммунологические показатели

• Разработана схема иммуноребилитации детей с АЗПР и ВПЛ с помощью иммуномодулятора ликопид.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Получены новые научные данные о состоянии различных звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального, системы нейтрофильных лейкоцитов) у детей с АЗПР и ВПЛ

2. Определена диагностическая значимость параметров местной иммунной защиты у детей с АЗПР и ВПЛ

3. Обоснована целесообразность включения иммуномодулятора ликопид в традиционную комплексную терапию детей с АЗПР и ВПЛ и разработана схема иммунореабилитации детей с данными заболеваниями.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У детей с АЗПР и у детей с ВПЛ имеют место существенные нарушения в системе иммунной защиты.

2. Традиционная комплексная терапия детей с АЗПР и ВПЛ не позволяет полностью устранить обнаруживаемые дефекты в системе иммунитета, что обуславливает необходимость включения в таковую иммуномодулятора ликопид.

3. Включение ликопида в комплексную с АЗПР и ВПЛ оказывает выраженное иммуномодулирующее действие в виде нормализации показателей основных звеньев иммунитета, сочетающееся с высокой клинической эффективностью.

Теоретическая значимость исследования. Полученные факты углубляют представления о характере иммунологических нарушений у детей с воспалительными заболеваниями полости рта аллергического генеза и у детей с врожденной патологией лица.

Практическая значимость исследования заключается в определении диагностических маркеров нарушений в различных звенья иммунной защиты у детей с АЗПР и ВПЛ. Обоснована целесообразность включения иммуномодулятора ликопид в комплексную традиционную терапию детей с АЗПР и ВПЛ, разработана схема иммунореабилитации детей с данными заболеваниями и оценена ее эффективность.

Сведения о практическом использовании результатов исследования. На основании полученных результатов предложены практические рекомендации (см. приложение ), используемые в лечении детей с АЗПР и ВПЛ на кафедре детской стоматологии., ортодонтии и челюстно-лицевой хирургии Кубанского государственного медицинского университета (КГМУ), на кафедре аллергологии, иммунологии и лабораторной диагностики КГМУ, в стоматологической поликлинике КГМУ. Результаты исследования представлены на научно-практических конференциях « Актуальные вопросы иммунологии в педиатрии» (г. Орел, 2005г, г. Курск,2006 г.). По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ. Результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий врачей-интернов, клинических ординаторов, а также циклах усовершенствования врачей на факультете повышения квалификации профессиональной переподготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета .

Завершая вводную часть диссертации, выражаю искреннюю благодарность моим учителям - доктору медицинских наук, профессору Роману Аваковичу Ханферяну и кандидату медицинских наук, доценту Владимиру Ильичу Шульженко за представленную тему исследования и создание всех условий для ее выполнения. Одновременно благодарю коллектив кафедры детской стоматологии, ортодонтии и челюстно-личевой хирургии КГМУ, кафедры аллергологии, иммунологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС КГМУ, а также коллег стоматологической поликлиники КГМУ за помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.

ВЫВОДЫ:

1. Аллергические заболевания полости рта у детей сопровождаются выраженными иммунологическими нарушениями, основными из которых являются снижение количества CD4+ и CD8+ лимфоцитов, а также снижение количества лимфоцитов, экспрессируюших активационный маркер CD25+. При этом наблюдается повышение количества клеток, экспрессирующих рецептор апоптоза -CD95+, а также количество NK-клеток.

2.При аллергических заболеваниях полости рта у детей на фоне снижения уровня IgG в сыворотке крови* наблюдается выраженное повышение уровня IgE, концентрация которого превышала уровень у здоровых лиц более, чем в 4 раза.

3. Аллергические заболевания полости рта сопровождаются выраженным угнетением количества фагоцитарных клеток в периферической крови, а также их функциональной активности, что проявлялось в уменьшении числа клеток, экспрессирующих активационный маркер интерлейкина 2 - CD25+, в угнетении процессов переваривания и напряженности микробицидных систем нейтрофилов.

4.При аллергических заболеваниях полости рта наблюдается значительное повышение концентрации основных провоспалительных цитокинов - ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8 и ФИО.

5.У детей с врожденной патологией лица иммунологические изменения носят комбинированный характер, заключающийся в достоверном увеличении количества CD16(+) и CD25(+), снижении содержания, CD19(+)-лимфоцитов, а также в увеличении концентрации сывороточного'IgG. При этом имеют место признаки активации в системе НГ: достоверное увеличение CDllb (+), CD25(+) и CD95(+)-HT. Между тем выявлены-и нарушения функциональной активности НГ в виде выраженного снижения числа активных фагоцитов и их поглотительной способности. Изменения показателей гуморального иммунитета на местном уровне (в слюне) проявляются в возрастании концентрации slgA, IgA и IgG

6.Введение в терапевтический комплекс иммуномодулятора ликопида позволяет ускорить эпителизацию афт слизистой оболочки в два раза снижает количество рецидивов при аллергических заболеваниях полости рта и уменьшает частоту острых респираторных заболеваний и улучшает течение послеоперационного периода при врожденных заболеваниях полости рта

7.Иммунологическая эффективность ликопида при аллергических заболеваниях полости рта и врожденной патологии полости лица обусловлена нормализацией соотношения иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов, восстановления фагоциотарной активности нейтрофильных гранулоцитов и снижением уровня провоспалительных цитокинов при аллергической патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неуклонный рост распространенности аллергических заболеваний у детей, отмечаемый в последние десятилетия, в значительной степени связан с нарушением экологического баланса, повсеместной химизацией быта и сельского хозяйства, широким применением антибактериальных и вакцинальных препаратов, а также ранним прекращением грудного вскармливания [М.Я. Студеникин, И.И. Балаболкин, 1998; Балаболкин И.И., 1998, 2000; В.Ф. Жер-носек, Т.П. Дюбкова, 2003]. Среди аллергических заболеваний особую актуальность представляет широко распространенное заболевание слизистой оболочки полости рта у детей - хронические рецидивирующие афты полости рта (ХРА), частота которого колеблется от 15 % до 20 % [Т.Ф. Виноградова, 1987]. Учитывая немногочисленные данные об участии иммунной системы в формировании аллергических заболеваний слизистой полости рта, в том числе и медикаментозных аллергических стоматитов [Williams, Lehner, 1977; Donatsky, Dabelsteen, 1977; Ulman, Gorlin, 1978, Levinski, Lehner, 1978, M. W Vermeulen., G. R Gray.,1984, Л.Ю.Орехова и соавт., 2004, М.Л.Маркина и соавт., 1999], интерес представляет исследование параметров системного и местного иммунитета при аллергических заболеваниях полости рта, а также обоснование целесообразности включения в комплексную традиционную терапию заболевания иммуномодулятора микробного происхождения - ликопида и оценка эффективности указанной сочетанной терапии. Актуальность такого рода исследований обусловлена также и тем, что аллергические заболевания слизистой оболочки полости рта отличаются трудностью терапии в связи со сходством клинических проявлений с другими нозологическими формами, так как они часто сопровождаются заболеваниями ЖКТ и нарушениями различных звеньев местного и системного иммунитета. При выявлении особенностей системного и местного иммунитета у детей с АЗПР в качестве группы сравнения были использованы пациенты с заболеваниями ротовой полости неаллергического характера - врожденной патологией лица (ВПЛ) в виде врожденного расширения неба и губы. Согласно данным литературы у детей с врожденной патологией лица (ВПЛ) отмечается комплекс признаков нарушения реактивности организма, что сопровождается положительной реакцией на С- реактивный белок, гипер cti. и а,2 - глобулинемией, низкими показателями моноцитарного сдвига [Ю.И. Вернадский, Л.В. Харьков, Е.В. Гоцко, Г.И. Семенченко и соавторы, год]. Дети с ВПЛ в значительной мере подвержены различным заболеваниям, которые зачастую протекают вяло, в связи с изменением неспецифической резистентности организма. Несомненно, что данные о состоянии систем специфической и не специфической реактивности организма больших с ВПЛ имеют важное прогностическое значение, особенно, в послеоперационный период. Такие дети часто страдают острыми респираторными заболеваниями, ринитами, тонзиллитами, что обуславливает интерес к оценке их иммунного статуса. Между тем в современной научной литературе практически отсутствуют сведения о состоянии врожденного и адаптивного иммунитета у больных с ВПЛ, что, в свою очередь определяет актуальность подобных исследований.

Сравнительное изучение особенностей иммунного статуса детей с аллергическими и неаллергическими заболеваниями полости рта было проведено нами у 25 больных с АЗПР и 25 здоровых детей в возрасте от 5 до 10'лет и у 25 детей с ВПЛ того же возраста .

Установлено, что у детей с АЗПР развивается иммунная недостаточность, выражающаяся как в количественных, так и значительных функциональных нарушениях со стороны иммунной системы. Так, для данной группы детей, было характерно достоверное снижение абсолютного количества лимфоцитов периферической крови (в 1,3 раза), а также доли среди них CD3(+)-лимфоцитов (абсолютной) - в 1,7 раза, а также относительного и абсолютного количества С08(+)-лимфоцитов (в 2 раза по сравнению с показателями здоровых детей) (р<0,001), что, в свою очередь, привело к достоверному уменьшению величины иммунорегуляторного индекса (в 1,7 раза). Между тем отмечено, что АЗПР у детей сопровождаются достоверным увеличением относительного числа CD16(+)- и СО!9(+)-лимфоцитов в 1,7 раза и в 1,4 ч раза, соответственно. Следует отметить также, что среди популяции лимфоцитов детей с АЗПР достоверно возросло количество клеток, экспрессирую-щих С095-антигены, что свидетельствует о наличии их позитивной активации. Наряду с этим, как показали исследования, при АЗПР не наблюдается количественных изменений в субпопуляции Т-хелперов, а также не отличается от нормы число клеток, несущих рецептор к интерлейкину-2 (CD25). Полученные в исследовании данные соответствуют сведениям современной научной литературы о нарушении активации лимфоцитов, связанное с угнетением Т-звена иммунной системы, и усилением программируемой клеточной гибели — апоптоза у пациентов с осложненным течением воспалительного процесса челюстно-лицевой области [М.Л.Маркина и соавт., 1999].

Выявленные изменения клеточного звена иммунной системы, вероятно, являются типичными для аллергических воспалительных реакций полости рта, поскольку у детей с ВПЛ отмечен противоположный характер изменений показателей клеточного звена иммунной системы. В частности при ВПЛ отмечается лишь тенденция к увеличению общего числа лимфоцитов периферической крови и доли среди них Т-хелперов, при неизменном количестве С08-позитивных клеток, а также достоверное возрастание процентного и абсолютного содержания В-лимфоцитов (в среднем в 1,2 раза) и снижение абсолютного количества С016(+)-лимфоцитов (в 1,1 раза). Кроме того обращает на себя внимание почти двукратное увеличение процента лимфоцитов, несущих рецепторы к ИЛ-2 (р<0,01) и достоверное увеличение их абсолютного содержания (в1,6 раза), тогда как число CD95-позитивных клеток имело тенденцию к снижению.

Исследования, связанные с оценкой концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у детей, сравниваемых клинических групп относительно практически здоровых детей также продемонстрировали противоположный характер изменений. В частности, показано, что у больных АЗПР наряду с тенденцией к снижению уровня сывороточных IgA и IgM имеет место достоверное уменьшение титра IgG (в 1,1 раза), тогда как уровень IgE значительно в 4 раза) превышает возрастные нормы практически здоровых детей, что характерно для аллергических IgE-опосредованных заболеваний и коррелирует с дефицитом IgA [Ю.А.Изачик и соавт., 1990]. Между тем у детей с ВПЛ наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению концентрации IgA и IgM и достоверное ( в 2 раза) возрастание уровня содержания IgG в сыворотке крови, а уровень IgE при этом достоверно не отличался от такового в контроле.

Углубленное тестирование системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ) периферической крови у детей с заболеваниями полости рта аллергического и неаллергического генеза позволило выявить однонаправленный характер изменений. Так у детей с АЗПР имело место достоверное увеличение процентного (в 1,4 раза) и абсолютного (в 1,25 раза) содержания НГ, экспресси-рующих рецепторы адгезии (CD11в) и проапоптические С095-рецепторы позитивной активации (в 1,7 и 1,5 раза, соответственно), тогда как количество НГ, имеющих рецепторы к ИЛ-2, было достоверно снижено в 2 раза как в процентном, так и в абсолютном их выражении. У детей с ВПЛ также выявлено достоверное возрастание содержания CDllb(+)-HF (в 1,2 раза), и CD95(+)-HT (в 2 раза), наряду со снижением количества CD25(+)-HT (в 1,65 раза). При этом обращает на себя внимание отсутствие достоверных изменений в экспрессии рецепторов цитотоксичности (CD 16) на НГ периферической крови детей сравниваемых групп.

Анализ показателей фагоцитарной функции НГ, оцениваемой по отношению к бактериям St.aureus, показал, что как при АЗПР, так и при ВПЛ отмечается достоверное снижение процентного содержания активно-фагоцитирующих клеток (%ФАН) почти на 30 % относительно контроля, а также увеличение поглотительной способности клеток, о чем свидетельствует возрастание фагоцитарного числа (ФЧ) и фагоцитарного индекса (ФИ) в среднем в 1,7 раза. Избыточное поглощение бактериального антигена ней-трофилами детей с АЗПР и ВПЛ сопровождалось достоверной депрессией переваривающей функции клеток с соответствующим снижением величин %П и ИП в среднем на 25%. Однако полноценность завершенности фагоцитарного акта зависит не только от объема фагоцитируемого материала, но и от состоятельности микробицидных систем фагоцитов и в первую очередь -кислород-зависимых. В этой связи интерес представляла оценка оксидазной биоцидности НГ в сравниваемых группах с помощью спонтанного и стимулированного NBT-теста по следующим показателям: среднему цитохимическому индексу (СЦИ), проценту формазан-позитивных клеток (%ФПК) и по коэффициенту мобилизации (КМ). В частности, у детей с АЗПР относительно здоровых детей выявлено достоверное увеличение СЦИ в спонтанном (в 2 раза) и стимулированном (в 1,2 раза) тесте, а также существенное увеличение %ФПК: в спонтанном тесте - в 4 раза по сравнению с контролем, а при антигенной нагрузке in vitro - в 2 раза. При этом КМ оказался почти в 3 раза ниже, чем в норме, что отражает наличие скрытых нарушений в оксидазной биоцидности НГ, отчетливо проявляющихся при дополнительной нагрузке антигеном в условиях in vitro. Между тем у детей с ВПЛ не было обнаружено дефектов в кислород-зависимом метаболизме НГ, как в спонтанном NBT-тесте, так и при стимуляции антигеном in vitro, что наряду с избыточным поглощением бактериального антигена, позволяет предполагать иные механизмы нарушения завершенности фагоцитарного акта у детей, с указанной неаллергической патологией. Во всяком случае, результаты исследований [Ю.И. Вернадский и соавт., 1999] свидетельствуют о том, что дети с ВПЛ в значительной мере подвержены различным вяло протекающим заболеваниями (респираторными патологиями, ринитами, тонзиллитами) в связи с изменением неспецифической резистентности организма.

Анализируя в целом результаты сравнительной оценки системного им -мунитета у детей с АЗПР и ВПЛ, следует заключить, что их отличает проти -воположный характер изменений основных звеньев иммунной системы-кле-точного и гуморального, тогда как изменение рецепторной и фагоцитарной функции НГ периферической крови сходно по направленности. Исключение при этом составляет внутриклеточный кислородзависимый метаболизм НГ, не измененный у детей с ВПЛ, и имеющий достоверные признаки дефектности - у детей с аллергическими заболеваниями полости рта.

Поскольку слизистая оболочка полости рта постоянно подвергается механическому травмированию, воздействию широкого спектра температур, рН среды, влиянию раздражающих и повреждающих ткани веществ и представляет собой входные ворота поступления в организм антигенов бактериальной и вирусной природы, аллергенов, канцерогенов, определенный интерес представляет сравнительная оценка показателей местного иммунитета у детей с АЗПР и ВПЛ. Для этого определяли содержание секреторного IgA (slgA) и IgG в смешанной слюне 25 больных с АЗПР, 25 больных ВПЛ и 25 здоровых детей в возрасте от 5 до 10 лет. Исследование показало значительное и достоверное снижение уровней защитного slgA (в 2 раза), IgA (в 3,7 раза) и IgG (в 1,4 раза) у детей с аллергическими заболеваниями полости рта, что свидетельствует о выраженных нарушениях у них местной противоинфекционной защиты. Низкие уровни содержания slgA, IgAn IgG и соотношение между ними могут быть обусловлены дефектами синтеза плазматическими клетками IgA и IgG, а также продукции секреторного компонента (sc) эпителиальными клетками, необходимого для синтеза slgA. В этой связи, уместно привести результаты исследований [ Н.В.Тереховой и соавт 1990] , а также [ В.В.Хазанова и соавт. 1990] , свидетельствующие об отчетливой корелляции между тяжестью воспалительного процесса в полости рта и дефектами местной иммунной защиты, в виде снижения концентрации секреторного IgA, бета-лизинов, лизоцима, угенетение миграции лейкоцитов в полость рта. В нашем исследовании соотношение различных классов иммуноглобулинов (slgA / IgG) указывает на преобладание IgG-продукции, как компонента воспаления над синтезом защитного секреторного IgA. Кроме того, полученные данные в определенной степени находят свое подтверждени в работах [ Е.А Дурновой и соавт. 2001], которыми было также установлено повышение уровня IgG на высоте воспалительного процесса в полости рта , и который снижался до нормальных значений по мере выздоровления больного.

Между тем изучение параметров гуморального иммунитета полости рта у детей с ВПЛ показало значительное и достоверное (в 2 раза по сравнению с контролем) повышение уровней защитного slgA и IgA,и IgG, что свидетельствует о напряженности местного иммунитета у детей с данной патологией. Таким образом, оценка параметров местного иммунитета у детей с заболеваниями полости рта аллергического и неаллергического генеза вновь продемонстрировала противоположный характер изменений , а анализ полученных данных исследования иммунной системы у детей с ВПЛ и АЗПР указывает на значительную патогенетическую роль иммунных нарушений в процессе формирования данных патологий. При этом важно подчеркнуть, что сложность патогенеза, каскадность патологических процессов и многообразие механизмов их реализации, а также глубина иммунных повреждений, развивающихся как локально, так и в организме в целом, указывают на невозможность быстрого восстановления нарушенных функций иммунной системы и достижения стойкой клинико-иммунологической ремиссии при проведении комплексной традиционной терапии. Следует учесть также, что глубокие и стойкие нарушения механизмов регуляции и взаимодействия им-мунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа приводят к разба-лансировке в цитокиновой системе регуляции и к вытекающим из этого явлениям.

Следовательно, комплексное лечение пациентов с нарушенной функцией иммунной системы у детей с АЗПР и ВПЛ должно включать элементы направленной коррекции количественных и функциональных нарушений системного иммунитета на местном и системном уровне. Среди иммуно-тропных препаратов существенный интерес представляет отечественный иммуномодулятор ликопид, разрешенный к медицинскому применению у детей и взрослых. По своей структуре ликопид является синтетическим аналогом основного фрагмента пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий (мурамилдипептида), сочетающим отсутствие токсичности с высокой иммуномодулирующей активностью [Т.М.Андронова, 1999, 2000; Б.В.Пинегин, 1999]. Иммуномодулятор ликопид показал высокую клиническую эффективность при лечении затяжных инфекционных заболеваний бактериальной и смешанной этиологии, а также при гипореактивном течении пневмоний, менингитов, энтероколитов, сепсиса [М.В.Дегтярева, Н.Н.Володин, 2000; М.Г.Кулагина, 2004]. Работами последних лет показано, что Ликопид весьма эффективен при использовании его в составе комплексной терапии у детей с аллергическими заболеваниями (атопическим. дерматитом) [Колесникова Н.В., Коков Е.А. и соавт.,2005], бронхиальной астмой [Сизякина Л.П. и соавт,2005]. В настоящее время, считается патогенетически оправданным и эффективным применение препарата ликопид в комплексной, терапии заболеваний слизистой оболочки рта (рецидивирующего герпетиче- -ского стоматита), которые характеризуются выраженной воспалительной реакцией тканей, преимущественно рецидивирующим течением и устойчивостью к различным терапевтическим средствам, а также снижением функциональной активности NK-клеток и синтеза интерферона [О.Ф.Рабинович и соавт.,2003].

Учитывая изложенное, было проведено исследование клинической эффективности и параметров иммунного статуса при использовании препарата ликопид в комплексной традиционной терапии детей с АЗПР и ВПЛ.

Всего обследовано 25 детей с АЗПР в возрасте от 5 до 10 лет, распределенных на следующие клинические группы: 1 группа — контрольная, включающая 25 детей 1 -й группы здоровья, 2 группа -12 детей с АЗПР находящихся на стандартной комплексной терапии и 3 группа - 13 детей с АЗПР, которым на фоне комплексной традиционной терапии (КТТ) использовался препарат Ликопид. В традиционной терапии детей с аллергическими воспалительными процессами использовался комплексный подход с учетом сопутствующей патологии: дети, имеющие патологию ЛОР-органов и ЖКТ находились на диспансерном учёте у гастроэнтеролога, ЛОР - врача, педиатра и получали назначенный им полный курс лечения по индивидуальному плану лечения, включающему общую и местную терапию (санацию полости рта, рациональную и профессиональную гигиену полости рта, местное симптоматическое лечение по традиционной схеме - обезболивание слизистой оболочки полости рта 3% анестезиновой эмульсией, аппликации с протеолити-ческими бактериолизирующими ферментами, а также обработка слизистой оболочки антисептиками - 0,06% р-ром хлоргексидина). В общее лечение включали также десенсибилизирующую терапию диазолином и витамины. Ликопид назначали по следующей схеме: по 1 мг 1 раз в день сублингваль-но за 30 минут до еды в течение 10- 14 дней. Оценка клиническо-иммунологической эффективности методов терапии проводилась до начала лечения и после его окончания.

Показано, что использование методов КТТ, в основном, способствовало положительной динамике параметров иммунного статуса, что заключалось в достоверном (р<0,01) повышении количества СБЗ(+)-лимфоцитов за счет С04(+)-лимфоцитов и СБ8(+)-лимфоцитов относительно исходного уровня. Однако по отношению к показателям здоровых детей указанные показатели сохраняли достоверность отличий (р<0,001) за исключением CD8(+)-лимфоцитов и количества клеток, экспрессирующих СВ16-антиген, вошедших в полуторасигмальную зону контроля. При этом уровень содержания CD25- и CD95- позитивных лимфоцитов оставался практически без изменения.

Между тем включение в КТТ ликопида позволило значительно улучшить как клинико-лабораторные показатели, так и общее самочувствие больных . В частности, установлено, что при сочетанной терапии содержание CD3(+)-, CD4(+)- и СД8(+)-лимфоцитов, а также соотношение CD4/CD8 в крови достигли нормальных возрастных значений и даже имели тенденцию к дальнейшему увеличению. Со стороны гуморального звена иммунитета после КТТ отмечали сохранение повышенного содержания В-лимфоцитов как после комплексной терапии, так и после ее сочетания с ликопидом, однако концентрация сывороточных IgM и IgG у пациентов после КТТ нормализовалась, тогда как уровень IgA в крови оставался ниже контрольных значений. (р<0,05) a IgE - значительно превосходил таковые . Вместе с тем включение в КТТ ликопида вызывало достоверное повышение содержания IgA , IgM и IgG до таковых у здоровых детей и снизило до уровня возрастного контроля концентрацию IgE, что чрезвычайно важно с патогенетической точки зрения и подтверждается результатами исследования эффектов ликопида в отношении IgE —антителогенеза при атопическом дерматите у детей [Н.В.Колесникова и соавт., 2006 ].

При оценке системы НГ установлено, что использование КТТ для лечения детей с АЗПР приводит к нормализации количества CD1 lb- и CD95-HT, а также к увеличению CD 16- и CD25- позитивных НГ относительно исходных данных, а ее сочетание с ликопидом - к большему, чем при КТТ увеличению количества CD1 lb- и CD 16- позитивных клеток и нормализации количества CD95(+)-HT. Наряду с этим, после лечения детей с АЗПР ликопидом относительное количество активно фагоцитирующих клеток имело тенденцию к повышению и приближалось к показателям контроля, полностью воет станавливалась до уровня возрастного контроля переваривающая' способность клеток показатели их оксидазной биоцидности, тогда как после изолированной КТТ сохранялась депрессия %ФАН, %П и ИП и нарушения показателей спонтанного и стимулированного NBT-теста.

После проведения КТТ у детей с АЗПР была отмечена положительная динамика показателей местного иммунитета, выражающаяся в тенденции к восстановлению уровня slgA, IgA и IgG, однако без достижения показателей уровня контроля. Между тем включение ликопида в КТТ не только восстанавливало до нормального уровня slgA, но и увеличивало его в 2,3 раза относительно исходного, а также концентрации IgA и IgG в смешанной слюне с преобладанием защитного slgA над воспалительным гуморальным компонентом (IgG) в 1,8 раза (slgA/ IgG). ч

Таким образом, использование ликопида в КТТ детей с АЗПР способствовало нормализации большинства иммунологических показателей, в то время как традиционная медикаментозная терапия не обеспечивала коррекции иммунологических расстройств. Результаты лечения подтверждались положительной клинической динамикой, заключающейся в быстром регрессе системных и локальных проявлений воспалительных реакций, увеличении сроков ремиссии и снижении агрессивности рецидивов. Проведение наблюдения за детьми в течение 2-х лет показало отсутствие рецидивов заболевания. При оценке общего состояния пациентов после курса лечения с использованием препарата ликопид выявлено также значительное увеличение скорости очищения и заживления афт, быстрая эпителизация раневой.поверхности, улучшение общего самочувствия и сокращение сроков лечения.

Для реализации намеченной задачи по проведению сравнительного исследования клинико-иммунологической эффективности препарата ликопид у детей с ВПЛ на фоне комплексной традиционной терапии обследовано 50 детей в возрасте 5-10 лет, распределенных на следующие клинические группы: 1 группа — контрольная (25 практически здоровых детей), 2 группа —12 детей с ВИЛ, находящихся на стандартной комплексной терапии (ККТ) и 3'группа - 13 детей с ВПЛ, в комплексной терапии которых в качестве иммуномодуля-тора использовался препарат ликопид. В лечении детей с врожденными патологиями лица использовался комплексный подход с индивидуальным планом лечения для каждого ребенка. Ликопид в 3 клинической группе детей назначали по 1 мг 1 раз в день за 30 минут до еды. сублингвально в течение 10-14 дней. Исследование иммунного статуса проводилось дважды: до лечения и после курса соответствующей терапии.

Анализ данных детей с ВПЛ, получавших КТТ, выявил определенную положительную динамику в отношении показателей клеточного иммунитета в виде достоверной нормализации количества лимфоцитов, экспрессирую-щих С025-антиген, тенденции к снижению общего количества лейкоцитов и абсолютного содержания лимфоцитов, а также тенденции к нормализации абсолютного содержания общих Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом, уровень. содержания С095(+)-лимфоцитов оставался практически без изменения; а уровень С08(+)-лимфоцитов.в абсолютных значениях был достоверно снижен не только относительно исходного, но и по сравнению со здоровыми детьми.

Между тем включение препарата ликопид в комплексную терапию детей-с ВПЛ привело к нормализации относительного содержания клеток, фенотипов GD3(+)-, CD4(+)- и СД8(+), а также величины иммунорегуляторного; индекса. Следует отметить также," что КТТ вызывала дальнейшее возрастание; содержания В-лимфоцитов крови (в 1,1 раза), тогда как при использовании ликопида число CD 19(+)-лимфоцитов имело тенденцию к снижению относительно исходного уровня (до лечения). Сходный характер изменений; был обнаружен и при анализе процента цитотоксических CD ^-позитивных" клеток: КТТ вызывала их дальнейшее количественное возрастание (в 1,3 раза), а при включении в традиционную терапию ликопида уровень относительного содержания CD 16(+)-лимфоцитов соответствовал таковому у здоровых детей, а абсолютного — был даже в 2 раза ниже такового.

После КТТ и ее сочетания с ликопидом концентрация сывороточного IgA у пациентов-с ВПЛ практически не отличалась от таковых показателей в контрольной группе, тогда как уровень IgM после изолированной КТТ был достоверно (р<0,05) ниже возрастной нормы, а после ликопида - на ее уровне. Что касается уровня сывороточного IgG, то по сравнению с исходно высоким уровнем- было отмечена достоверная нормализация показателя как при изолированной, так и при сочетанной с ликопидом терапии. Наряду с этим показано, что КТТ приводила к снижению абсолютного и относительного количества HF, не оказывая при этом влияния на процентное содержание CD lib-, CD 16-, С095-позитивных HF с незначительной тенденцией к снижению абсолютного выражения последних до контрольного уровня; При этом уровень содержания С025-позитивных нейтрофилов, который у детей с ВПЛ был снижен по,отношению к контролю почти в 2 раза- не только не восстанавливался после традиционного лечения, но и был еще более низким (в 1,2 раза). Между тем при использовании Ликопида на фоне комплексной терапии у детей с ВПЛ имело место увеличение абсолютного и относительного количества НГ относительно исходного уровня с достижением величин таковых в контрольной группе. При оценке субпопуляционного состава нейтрофилов выявлена нормализация количества клеток, экспресси-рующих рецепторы к интерлейкину-2 (CD25) и СБ95-рецепторы. Отмечено также, что после лечения ликопидом относительное количество активно фагоцитирующих клеток при ВПЛ достоверно повышалось и достигало значений контроля , тогда как у больных, получавших изолированную КТТ, в отношении %ФАН была отмечена лишь незначительная тенденция к повышению. Способность к поглощению БАГ после применения ликопида у больных группы ВПЛ достоверно усиливалась: отмечалось повышение ФЧ, а также ФИ - в 1,2 раза. При этом переваривающая способность НГ после лечения ликопидом не только восстанавливалась до границ нормальных значений, но и имела тенденцию к стимуляции. Это нашло свое отражение в увеличении %П (в 1,5 раза) и ИП (в 1,7 раза). Исследование состояния мик-робицидных кислородзависимых систем НГ в лечении больных с ВПЛ ликопидом, в отличие от изолированной КТТ, выявило его стимулирующий эффект в виде достоверного двукратного увеличения величины СЦИ и %ФПК в спонтанном NBT-тесте. При этом после дополнительной антигенной нагрузки in vitro в 3 клинической группе было выявлено достоверное увеличение СЦИ (р<0,001), а также увеличение %ФПК в 2 раза, в результате чего величина коэффициента мобилизации не отличалась от контрольной.

После курсов комплексной традиционной терапии у детей с ВПЛ в целом отмечена положительная динамика показателей местного иммунитета в виде тенденции к снижению уровня slgA, а также IgA и IgG, однако не один из перечисленных показателей не достиг уровня контроля. Между тем включение ликопида в КТТ выявило восстановление до нормального уровня секреторного slgA, мономерного IgA и IgG в смешанной слюне.

Позитивные иммунотропные эффекты ликопида у детей с ВПЛ сопровождались положительной клинической динамикой в виде быстрого регресса системных и локальных проявлений воспалительных реакций, увеличения сроков ремиссии и снижения агрессивности рецидивов. Проведение наблюдения за детьми в течение 2-х лет показало отсутствие рецидивов заболевания.

Анализируя результаты проведенных исследований в целом, следует заключить, что одной из важных причин осложненного течения воспалительного процесса челюстно-лицевой области являются нарушения в различных звеньях иммунитета. При этом проявления вторичной иммунной недостаточности при аллергических заболеваниях полости рта и врожденной патологии лица, отличаются элементами специфики, включающими противоположный характер изменений показателей клеточного и гуморального звеньев' системного иммунитета, а также концентрации иммуноглобулинов смешанной слюны, наряду с однонаправленными дефектами функциональной активности в системе нейтрофильных гранулоцитов периферической крови. Традиционная комплексная терапия не позволяет полностью устранить нарушения в им> мунной системе у пациентов с АЗПР и ВПЛ, тогда как включение в КТТ им-муномодулятора ликопида в суммарной дозе 10-14 мг обуславливает достоверную клинико-иммунологическую эффективность. С учетом отсутствия лимитирующей непереносимости ликопида, отсутствия его общетоксического действия, и полученной в исследованиях высокой клинико-иммунологической эффективности ликопид может быть оценен, как препарат с высоким потенциалом действия, рекомендуемый для иммуноориентиро-ванной терапии при лечении заболеваний полости рта аллергического и неаллергического генеза.