Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологическая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии при сочетанных формах сенсибилизации у больных поллинозом

На правах рукописи

БЕЗРУКОВА Елена Викторовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ СОЧЕТАНИЯХ ФОРМАХ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗОМ

14.03.09 — Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 СЕН 2011

Москва 2011

4852702

Работа выполнена на кафедре аллергологии и иммунологии в ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор медицинских наук, профессор Молотилов Борис Александрович

доктор медицинских наук, профессор Краснопрошина Людмила Ивановна доктор медицинских наук Федоскова Татьяна Германовна

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л. А. Тарасевича» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита диссертации состоится « » 2011 г. в часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.046.02 при Федеральном бюджетном учреждении науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, Д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Московского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского».

Автореферат разослан » 2011 г.

Ученый секретарь кандидат медицинских наук

Л. И. Новикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

За последнее время в мире определяется неуклонный рост заболеваемости аллергией и бронхиальной астмой. Отмечено, что более 20 % жителей нашей планеты страдает аллергическими заболеваниями. Одно их самых распространенных аллергических заболеваний — это аллергический ринит. Данной патологией страдает 20-30 % от общей популяции в мире [Л. А. Горячкина, H. М. Ненашева, О. С. Дробик, 2008]. Прогрессивный рост заболеваемости аллергическим ринитом, как одним из проявлений поллиноза, отмечен и в России, что определяет необходимость поиска эффективных методов лечения данной категории больных [О. М. Курбачева, Ф. Муажон, К. С. Павлова, М. Храбина, 2010]. Изучение поллинозов, как наиболее распространенных аллергических заболеваний, представляет собой важную медико-социальную проблему. По мнению ряда исследователей, в развитии аллергических заболеваний особую значимость имеют факторы внешней среды, поэтому аллергопатология является весомым экопатологическим состоянием [Р. М. Хаитов с соавт., 1995; И. И. Бала-болкин, 1998]. Общеизвестно, что в промышленно развитых странах такие заболевания как астма, ринит, атопический дерматит по отдельности или в сочетаниях поражают до 25 % населения.

Пыльца растений — это важнейший ингаляционный аллерген. За последние 15 лет на территории России отмечено увеличение в 4-6 раз заболеваемости аллергическим ринитом, который регистрируется, в среднем, у взрослых в 20 % случаев, а у детей - 15-28,7 %, пик заболеваемости приходится на молодой возраст 18-24 года [Н. И Ильина, 1996; 1998; 2004; В.А. Ревякина, 2002]. Проведенные исследования с 1990 г. в 8 странах, где под наблюдением находилось около 100 000 человек, показали, что средний уровень заболеваемости сезонным аллергическим ринитом составляет 15 % (от 0,9 до 18,6 % в разных регионах) (International Rhinitis Management Working Ugraup International Concensus report on the rhinitis). В Российской Федерации поллиноз составляет от 12 до 45 % в структуре аллер-гопатологии [Р. М. Хаитов, А. В. Богова, Н. И. Ильина, 1998]. В РФ страдает поллинозом 0,1-10 % человек. Данное заболевание не влияет существенно на продолжительность жизни, смертность, однако значительно ухудшает качество жизни пациентов, приводит к нарушению трудоспособности, значительным экономическим потерям [С. В. Рязанцев с соавт., 2006]. Часто аллергический сезонный ринит предшествует возникновению более тяжелого заболевания - бронхиальной астмы [А. В. Емельянов, 2002].

Необходимо отметить, что и в России и за рубежом отмечается несоответствие данных об аллергической заболеваемости по обращаемости

к врачу и по результатам популяционных исследований. Число обращений более чем в 10 раз ниже данных эпидемиологических исследований [И. С. Гущин, Н. И. Ильина, С. А. Польнер, 2002; Л. А. Горячкина, Н. Г. Астафьева, 2005].

Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах СНГ за последние 15-20 лет, говорят о заметном росте заболеваемости поллинозом [А. В. Богова, 1984; А. И. Остроумов, Н. В. Короткое с соавт., 1992; Н. И. Ильина, 1997; Б. А. Черняк, 1998]. По мнению многих исследователей, на уровень заболеваемости поллинозом влияют характер растительности, климат, этнографические, экологические особенности. Наибольшая заболеваемость поллинозом в России отмечена в СевероКавказском, Поволжском, Уральском регионах. Пензенская область расположена в Средне-Волжском регионе, лесостепной зоне. Сезонный аллергический ринит в Пензенском регионе составляет 25-30 % от уровня аллергических заболеваний [М. В. Манжос, 2003].

Особенностью поллинозов на современном этапе является наличие у больных сочетанной сенсибилизации. По нашим данным, моносенсибилизация к пыльце растений встречается примерно у 10-15 % населения, в остальных случаях, как правило, чаще встречаются сочетанные формы поллинозов, т.е. сочетание пыльцевой с бытовой, грибковой, пищевой, эпи-дермальной сенсибилизацией.

Наиболее оправданным и широко используемым методом лечения поллинозов является аллерген-специфическая иммунотерапия — АСИТ. До последнего времени АСИТ проводилась водно-растворимыми экстрактами пыльцевых аллергенов, аллергоидами, которые вводились парентерально и введение прекращалось за 1-2 недели до цветения «виновного» аллергена.

В настоящее время на российском рынке появились новые формы аллергенов для перорального применения «Севафарма» (Чехия). Это позволяет значительно оптимизировать методы АСИТ. Механизмы сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии - слАСИТ до конца не изучены. Однако считается, что контакт аллергена со слизистой ротовой полости и ЖКТ является залогом успеха иммунотерапии [Л. А. Горячкина, Н. М. Ненашева, О. С. Дробик, 2008]. В биологических секретах организма присутствуют антитела различных классов. Но доминирующим являются б^А. Недостаточность данного иммуноглобулина является одной из причин развития многих заболеваний, в том числе и аллергических. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, функционально связана с другими компонентами системы иммунитета. Поэтому воздействие на иммунокомпетентные клетки сублингваль-ными аллергенами приводит к изменению показателей как местного, так и общего иммунного ответа [М. В. Манжос, С. А. Шкадов, А. В. Никишин и соавт., 2006]. Авторы обзорной статьи [С. А. АксНв й а1., 2006] о патоге-

незе формирования мукозальной толерантности главное внимание при этом уделяют воздействию аллергенов на антиген-представляющие дендритные клетки слизистых оболочек, накоплению блокирующих ^04 антител [М. 1и1е1 е! а1., 2003], девиации иммунного ответа в сторону ТЫ-зависимого пути [М. АксЙБ й а1., 2004], росту уровня 1Ь-10 и ТОР-Р вследствие изменения функции Т-регуляторных клеток. Т-регуляторные клетки включают 2 основных подтипа - постоянный подтип СЭ4 СБ25 клеток, которые характеризуются экспрессией транскрипционного фактора БохРЗ, а также индуцибельного подтипа (Т-регуляторные - 1), который характеризуется секрецией ГЬ-10 и ТвР-р.

Далеко не решенным остается вопрос о проведении АСИТ при соче-танных формах сенсибилизации и использовании для проведения АСИТ различных форм аллергенов при комбинированном применении. Недостаточно изучены этиологические особенности сочетанной сенсибилизации в регионах, лабораторные критерии эффективности АСИТ. Все вышеизложенное послужило основой для выполнения данной работы.

Цель исследования

Оптимизировать подходы к выбору методов АСИТ, повысить ее эффективность у больных поллинозом при сочетанных формах сенсибилизации. Оценить клинико-иммунологическую эффективность различных методов АСИТ.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую особенность сочетанной сенсибилизации у больных поллинозом в Средне-Волжском регионе (по данным Пензенской области).

2. Изучить клинико-иммунологическую эффективность АСИТ пыльцевыми аллергенами фирмы «Севафарма» (Чехия) у больных с моносенсибилизацией к пыльце растений.

3. Изучить клинико-иммунологическую эффективность АСИТ пыльцевыми аллергенами фирмы «Севафарма» (Чехия) у больных с сочетанной сенсибилизацией к пыльце растений.

4. Изучить эффективность АСИТ комплексными аллергенами (пыльцевые аллергены фирмы «Севафарма» и отечественные бытовые аллергены) у больных поллинозом при сочетанной сенсибилизации.

Новизна исследования

У больных поллинозом, независимо от характера сенсибилизации, установлено значительное снижение секреторного ^А в слюне и его увеличение в 2,5 раза во всех группах после проведения АСИТ.

Впервые дана характеристика сочетанных форм сенсибилизации у больных поллинозом в Средне-Волжском регионе (на примере Пензенской области). Установлено, что при сочетанной сенсибилизации, у больных, страдающих поллинозом, наиболее оптимальные результаты АСИТ получены при комбинированном применении аллергенов — пероральных аллергенов «Севафарма» в комбинации с отечественными водно-растворимыми экстрактами аллергенов, вводимыми парентерально.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования получены данные, свидетельствующие о наличии у большинства (84 %) больных поллинозом сенсибилизации к различным (неродственным) аллергенам, что отражается на клинической картине заболевания. Полученные результаты позволяют оптимизировать метод проведения АСИТ у больных поллинозом при сочетанных формах сенсибилизации.

Апробация работы

Апробация проведена на объединенном заседании кафедр аллергологии и иммунологии, неврологии, инфекционных болезней, педиатрии, ЦНИЛ ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. Материалы работы доложены и обсуждены на заседании кафедры аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2008); II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (Пенза, 2009); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные проблемы современного практического здравоохранения» (Пенза, 2010); Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2010» (Москва, 2010).

Положения, выносимые на защиту

1. Сезонный аллергический ринит, или поллиноз, занимает важное место среди аллергических заболеваний. На современном этапе поллиноз характеризуется сочетанной сенсибилизацией в 84 % случаев, когда течение поллиноза осложняется наличием сенсибилизации к различным (неродственным) аллергенам. У больных поллинозом наиболее важную роль играет сенсибилизация к аллергенам домашней пыли — 68,7 % случаев, к грибковым аллергенам - 10,6 % случаев.

2. Аллерген-специфическая иммунотерапия остается наиболее эффективным методом лечения больных поллинозом при наличии у них сочетанной сенсибилизации. Для проведения АСИТ можно использовать пыльцевые аллергены фирмы «Севафарма» (Чехия) для перорального при-

менения самостоятельно или в комбинации с отечественными бытовыми аллергенами. Эффективность АСИТ при сочетанной сенсибилизации повышается с использованием комплексного лечения аллергенами.

3. Критерием эффективности проводимой АСИТ являются показатели аллергоиммунологического статуса больных. В результате терапии отмечается значительное снижение специфических IgE-антител к этиологически значимым аллергенам, общего IgE в крови. После проведения АСИТ увеличивается slgA в слюне в 2,5 раза.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», в областном аллергологическом центре ГУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н. Н. Бурденко», городском аллергологическом центре МУЗ «Городская клиническая больница № 4» и аллергологических кабинетах города.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 121 странице, включая иллюстрации. В диссертацию включено 28 таблиц, 10 рисунков. Библиографический список содержит 321 источник, из них 218 отечественных и 103 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Данная работа основана на результатах аллергологического обследования 189 больных, страдающих поллинозом, в возрасте от 18 до 55 лет. По результатам обследования для проведения АСИТ отобраны 90 человек, средний возраст 26 (23; 34) лет (48 мужчин, 42 женщины), сформированы 3 группы пациентов по 30 человек в каждой. У всех пациентов имелись показания и отсутствовали противопоказания к проведению АСИТ. При этом изолированный риноконъюнктивальный синдром встречался у 30 больных, которые составили первую группу, у них отмечалась четкая сезонность заболевания. При аллергообследовании у этих пациентов выяв-

лена сенсибилизация к разным видам пыльцевых аллергенов - аллергенам пыльцы деревьев и аллергенам пыльцы сорных трав. Вторую и третью группу составили пациенты, у которых сенсибилизация к разным видам пыльцевых аллергенов сочеталась с бытовой сенсибилизацией, клиническая картина проявлялась соответствующими симптомами. При наличии «скрытой» сенсибилизации пациенты из наблюдений исключались. Во второй группе отмечалось сочетание круглогодичного ринита с сезонным, заболевание имело круглогодичный характер, здесь отмечено сочетание сенсибилизации к разным видам пыльцевых аллергенов - пыльцы деревьев и сорных трав - с бытовыми аллергенами. В третьей группе у 11 пациентов наблюдалось наличие сезонного ринита и бронхиальной астмы, легкого течения пыльцевой и бытовой сенсибилизации, а у 19 пациентов - круглогодичного и сезонного ринита.

Сублингвальная иммунотерапия проведена в три этапа. На первом этапе проводился отбор больных и включение их в исследование. На втором этапе проведена инициирующая фаза сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии - слАСИТ - в предсезонный период аллергенами «Весенняя смесь» и «Осенняя смесь» «Севафарма» (Чехия). Аллерген назначали один раз в день, утром натощак, за 30 мин до еды под язык, в возрастающих дозировках от 1PNU до 10000 PNU. На третьем этапе проводилась поддерживающая фаза слАСИТ - препарат назначали в поддерживающей дозе до начала периода палинации.

Пациенты первой группы получали предсезонное лечение пыльцевыми аллергенами «Севафарма» (Чехия) H-AJI лечебный «Весенняя смесь ранняя» и «Осенняя смесь» в нарастающих дозировках от 1 до 10 000 PNU сублингвально. Пациенты второй группы при сочетанной сенсибилизации к разным видам пыльцевых и бытовых аллергенов получали лечение только пыльцевыми аллергенами фирмы «Севафарма» (Чехия) Н - AJI лечебный «Весенняя смесь ранняя» и «Осенняя смесь».

В третьей группе при наличии бытовой и пыльцевой аллергии для лечения использовались пыльцевые аллергены «Весенняя смесь ранняя» и «Осенняя смесь» и отечественные водно-солевые экстракты аллергенов домашней пыли «Биомед» (Россия). Последние вводились по ускоренной схеме в стационаре, доза основного курса составила - 5960 PNU, поддерживающей терапии - 500 PNU п/к, 1 раз в 14 дней, исключая сезон обострения поллиноза, что составило 1000 PNU в месяц [Порошина Ю. А., Полсачева О. В. Передкова Е. В., 1988]. Курс основного лечения аллергенами фирмы «Севафарма» (Чехия) составил. 50 дней, одно разведение использовали в течение 10 дней от 1 до 10 капель, затем начинали лечение со следующего разведения (схема лечения в табл. 1). Поддерживающие дозы пациенты получали в течение 4-6 месяцев. Суммарная доза основного курса составила - 36,666 PNU, под держивающего - 18,000 PNU в неделю.

Таблица 1

Схема проведения слАСИТ в течение 50 дней (единая схема, рекомендованная для всех концентраций)

Концентрация День Дозирование

1 РЫи/мл 1 1 капля

10 РЫи/мл 2 2 капли

100 РЫи/мл 3 3 капли

1000 РЛи/мл 4 4 капли

10000 РШ/мл 5 5 капель

6 6 капель

7 7 капель

8 8 капель

9 9 капель

10 10 капель

Существует и другая схема слАСИТ аллергенами «Севафарма» (Чехия) в течение 5 месяцев (табл. 2), по данной схеме лечение не проводилось, т.к. лечение по этой схеме доставляло неудобство пациентам. Схемы лечения отражены в инструкции, прилагаемой к аллергенам с 2005 г.

Таблица 2

Схема проведения АСИТ в течение 5 месяцев

Концентрация Количество капель в день

1 РГ*Ш/мл день 1 3 5 8 10

кол-во капель 2 4 7 12 18

10 РЖГ/мл день 1 3 5 8 10

кол-во капель 2 4 7 12 18

100 РЖГ/мл день 1 4 8 12 16 20 24 28

кол-во капель 2 3 4 5 7 10 14 19

1 000 РШ/мл день 1 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

кол-во капель 2 3 4 5 6 7 8 10 12 14 17 20

10 000 РШ/мл день 1 8 16 24 32 40 47 54

кол-во капель 2 3 4 5 6 7 8 10

Методы клинического, аллергологического и иммунологического обследования

Клинические и аллергологические исследования выполнены в аллер-гологическом отделении ГУЗ «ПОКБ им Н. Н. Бурденко» (заведующая -Т. В. Касакиза). Комплекс иммунологических исследований включал определение показателей slgA в слюне, общего IgE и специфических IgE-антител в крови. Иммунологические исследования выполнены на базе ЦНИЛ ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Рос-здрава старшими научными сотрудником кандидатом биологических наук Т. А. Дружининой (зав. ЦНИЛ - д.м.н., профессор Б. А. Молотилов).

Диагноз поллиноза основывался на результатах анализа данных аллергологического анамнеза, клинических проявлений заболевания, кожного тестирования с пыльцевыми, бытовыми аллергенами, определения общего IgE и специфических IgE-антител. Для обследования больных использовались общеклинические методы исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа, исследования функции внешнего дыхания. По показаниям больным проводилась консультация оториноларинголога, невролога, гастроэнтеролога, дерматолога.

Для постановки кожных проб наряду с бытовыми аллергенами фирмы «Биомед» (Россия) и пыльцевыми коммерческими аллергенами Ставропольского ФГУП «Аллерген» использовались аллергены серии Д-АЛ per os «Смесь весенняя ранняя» и «Смесь осенняя» «Севафарма» (Чехия). Аллергены серии Д-АЛ per os «Севафарма» (Чехия) для диагностики использовались методом прик-теста. Коммерческие аллергены Ставропольского ФГУП «Аллерген» - скарификационным методом. Одновременно выполнялись контрольные пробы с тест-контрольной жидкостью и гистамином в разведении 1:1000. Работы по изучению диагностической ценности и безвредности аллергенов серии «Д-АЛ прик-тест диагностический» «Севафарма» (Чехия) проводились на основании разрешения ГИСК им. Л. А. Тарасевича.

Оценка результатов кожного скарификационного тестирования (табл. 3) производилась через 20 мин по шкале, разработанной Н.Д. Беклемишевым и В. С Мошкевичем [1974]; прик-тестов «Д-АЛ прик-тест диагностический» (табл. 4) - согласно инструкции, прилагаемой к аллергенам фирмы «Севафарма» (Чехия).

Слабоположительные и отрицательные кожные пробы при положительном анамнезе подтверждали провокационными эндоназальными тестами с причинно-значимыми аллергенами. Для уточнения диагноза проведены провокационные пробы у 7 человек. Эндоназальную пробу проводили следующим образом: ватный шарик после нанесения на него экстрак-

та аллергена вводили на 4-5 мин в полость носа между нижней раковиной и перегородкой. Оценивали пробу (см. табл. 5) через 15-20 мин по шкале, предложенной Н. Д. Беклемишевым и В. С. Мошкевичем [Н. Д. Беклемишев, Р. К. Ермекова, В. С. Мошкевич, О. М. Жукова, 1974].

Таблица 3

Схема оценки кожных скарификационных тестов

Реакции Условные обозначения Выраженность местной реакции

Отрицательная - Не отличается от контрольной

Сомнительная +- Гиперемия без волдыря в месте скарификации

Слабоположительная + Волдырь диаметром 2-3 мм с гиперемией

Положительная -н- Волдырь до 5 мм, небольшая гиперемия

Резко положительная +++ Волдырь до 10 мм с гиперемией и псевдоподиями

Очень резкая степень положительной реакции ++++ Волдырь более 10 мм с обширной гиперемией и псевдоподиями

Таблица 4

Схема оценки прик-тестов серии «Д-АЛ прик-тест диагностический»

Степень реакции Размер и характер реакции

0 Без реакции

1 Волдырь от 3 до 5 мм

2 Волдырь от 6 до 10 мм

3 Волдырь более 10 мм, возможны псевдоподии

Проводилась сравнительная характеристика диагностической эффективности пыльцевых аллергенов фирмы «Севафарма» и аллергенов ФГУП «Аллерген». Из 189 обследованных пациентов положительные прик-тесты с аллергенами «Севафарма» выявлены у 182 человек, положительные ска-рификационные тесты с аллергенами ФГУП «Аллерген» у 177 пациентов.

Отмечается корреляционная связь диагностической эффективности по методу Спирмена пыльцевых аллергенов «Севафарма» и ФГУП «Аллерген», р = 0,000157 (р < 0,0500).

Для исключения неспецифических реакций со стороны носа перед проведением провокационного теста проводили обязательное контрольное исследование раствором для разведения аллергенов.

Кожные и эндоназальные пробы проводились вне периода цветения растений, в период ремиссии аллергических проявлений и при отсутствии признаков респираторной инфекции. Больные не получали в период постановки кожных проб антигистаминных препаратов.

Таблица 5

Схема оценки эндоназальных проб

Реакция Условные обозначения Выраженность местной реакции

Отрицательная — Нет никакой реакции на введение аллергена

Сомнительная +- Отмечается легкое «щекотание» в носу, но риноскопическая картина без изменений

Слабоположительная + Появляются зуд в носу, чихание, незначительное выделение из исследуемой половины носа, риноскопически -отечность, бледность слизистой

Положительная ++ Выраженный зуд в носу, обильные выделения из обеих половин носа, зуд век, слезотечение, отечность коньюнктив; риноскопически -отечность, бледность

Резко положительная +++ Резко выраженные аллергические явления со стороны носа, глаз, явления бронхоспазма, генерализованный кожный зуд, крапивница

После выявления этиологической роли сенсибилизации к пыльце растений проводилась АСИТ.

Критериями включения в исследование были:

1) возраст от 18 до 50 лет,

2) клинические проявления поллиноза в период цветения причинно-значимых растений,

3) наличие положительных кожных тестов с бытовыми и пыльцевыми аллергенами,

4) отсутствие ранее проводимых курсов АСИТ,

5) легкая/среднетяжелая степень тяжести аллергического ринита и легкая степень тяжести бронхиальной астмы,

6) информированное согласие пациента на проведение АСИТ и ведение «Дневника больного поллинозом» (ежедневно фиксировалась выраженность симптомов заболевания и регистрировался прием необходимых лекарственных средств в течение всего сезона палинации причинно-значимых растений),

7) отсутствие симптомов заболевания на момент включения в исследование.

Критериями исключения явились тяжелые проявления болезни, связанные с пыльцевой аллергией, а также общепринятые противопоказания для проведения АСИТ.

Эффективность лечения оценивали по общепринятой 4-балльной системе А. Д. Адо, дополненной JI. А. Горячкиной и Н. И. Рошаль [1991]. Критериями оценки служила динамика клинических проявлений заболевания (длительность периода обострения поллиноза, интенсивность назальных, глазных, респираторных симптомов, потребность в медикаментах), функциональных и лабораторных показателей.

Результат рассматривался как отличный (4 балла), когда у больного отсутствовали клинические симптомы заболевания и жалобы на аллергические проявления, и не были использованы бронхолитические и антиги-стаминные препараты. Терапевтический эффект оценивался как хороший (3 балла) при возникновении легких клинических признаков болезни, не требовавших лечения. При удовлетворительных результатах (2 балла) -длительность периода обострения сокращается, симптомы менее выражены, количество неспецифических лекарственных средств уменьшается по сравнению с периодом до лечения, но больной вынужден обращаться к врачу. При отсутствии положительной динамики (1 балл) - состояние больного не изменилось или ухудшилось.

Исходя из метода, предложенного Л. А. Горячкиной и Н. И. Рошаль, давали оценочные баллы симптомам (табл. 6), подсчитывали сумму баллов до и после проведения курса АСИТ [1991].

В течение всего периода палинации больной заполнял дневник, который еженедельно контролировался врачом. Наличие клинической симптоматики подтверждалось объективным клиническим осмотром. Использование схемы позволило с достоверностью статистических исследований судить об эффективности проведенной предсезонной иммунопрофилактики.

Состав аллергена серии Н-АЛ per os «Смесь весенняя ранняя» и «Смесь осенняя» представлен в табл. 7 и 8.

Таблица 6

Схема оценки эффективности специфической иммунотерапии

Симптоматика. Оценочные баллы (0 - никогда, 1 - случайно, 2 — часто, 3 - постоянно) До лечения После лечения Общая оценка (разница между баллами до и после лечения)

1 курс 2 курс

Кашель

Ночная одышка

Астматические жалобы днем

Сильный насморк

Заложенность носа

Чихание

Зуд глаз

Общая слабость

Кожные высыпания

Быстрая утомляемость

Лечение: а) антигистаминные препараты

б) бронхолитики

в) топические гормоны

г) кортикостероидные препараты

Сумма баллов

Таблица 7

Состав аллергена серии H-AJ1 per os «Смесь весенняя ранняя»

№ Название аллергена

1 Ольха клейкая

2 Береза висячая

3 Граб обыкновенный

4 Ясень стройный

5 Лещина обыкновенная

6 Ива козья

Таблица 8 Состав аллергена серии H-AJI per os «Смесь осенняя»

№ Название аллергена

1 Полынь обыкновенная

2 Полынь чернобыльник

3 Золотарник канадский

Безопасность проведения АСИТ бытовыми водно-солевыми аллергенами «Биомед» (Россия) оценивали в баллах по частоте местных и общих гиперэргических реакций, потребности в антигистаминных препаратах в период проведения лечения аллергенами. Местную реакцию в виде гиперемии и (или) инфильтрата до 5 см в диаметре оценивали как слабо выраженную (1 балл). Появление в месте инъекции отека или инфильтрата более 5 см в диаметре расценивали как выраженную местную реакцию (2 балла) [Г. А. Жуковская, 1995]. Системные реакции, согласно современной классификации подразделяли на:

1) неспецифические, проявляющиеся общим недомоганием, головной болью, артралгией (1 балл);

2) легкие системные (ринит или приступ астмы с ОФВ1 более 60 % от должной, легко купирующийся /3-2-агонистами) (2 балла);

3) выраженные системные реакции не угрожающие жизни (крапивница, ангионевротический отек, выраженный приступ бронхиальной астмы), хорошо поддающиеся лечению (3 балла);

4) анафилактический шок (4 балла) (WHO Position Paper on Allergen immunotherapy, 1998).

Потребность в антигистаминных препаратах оценивалась по критериям - отсутствие потребности в препаратах (0 баллов), редкая (1 балл) -менее одного раза в неделю, частая (2 балла) - более двух раз в неделю.

Содержание общего IgE в крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа набором фирмы «Хема» (г. Москва) на им-муноферментном анализаторе АИФ-Ц-01-С.

Определение аллерген-специфических IgE-антител к пыльцевым и бытовым аллергенам проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа на том же приборе с набором, поставляемым ФГУП «Аллерген» (Ставрополь). Уровень специфических IgE-антител выражали в классах реакции от нулевого до четвертого: 4-й класс реакции соответствовал очень высокому уровню аллерген-специфических IgE-антител; 3-й класс -высокому; 2-й класс - среднему и 1-й класс - низкому уровню IgE-антител в крови. Нулевой класс свидетельствовал об отсутствии специфических IgE-антител в крови. Данные аллергологического анамнеза, кожных и провокационных тестов, а также проведенного общеклинического и иммунологического обследования позволили установить особенности клинико-иммунологических проявлений течения поллинозов при сочетанной сенсибилизации в Пензенском регионе.

Мониторинг slgA показателей проведен 90 пациентам, получавшим курс слАСИТ. Исследование выполняли до начала лечения и через 6 месяцев с момента проведения иммунотерапии в период ремиссии. Изучалась динамика показателей slgA (мкг/мл) в слюне методом ИФА тест-системой

фирмы «Вектор-Бест». Все иммунологические исследования выполняли в утренние часы. Слюну собирали натощак после ополаскивания ротовой полости водой, сплевывая ее в пробирку в течение 10-15 мин. Далее собранную слюну центрифугировали (10000 об/мин) в течение 15 мин, собирали супернатант и хранили его при температуре - 20 °С.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием общепринятых методов вариационной статистики с использованием пакета «Statistika-б», русская версия, под редакцией О. Ю. Ребровой. Исследованные параметры имели несимметричное распределение относительно среднего значения, поэтому представлены в виде медианы Ме ( LQ; UQ) с ин-терквартильным размахом (25-75 %). Достоверность различий в группах оценивали непараметрическими методами. При сравнении показателей внутри групп использовался критерий Вилкоксона (р < 0,0500), корреляционный анализ проведен по методу Спирмена.

Результаты исследования

Анализ результатов кожного тестирования 189 больных показал, что самой частой причиной поллиноза у населения Пензенской области является сочетание повышенной чувствительности к пыльце растений различных семейств. У 80 (42,3 %) больных мы наблюдали сочетанную сенсибилизацию к пыльце сорных трав (полыни). Сенсибилизация к луговым травам выявлена у 18 (9,5 %) больных, деревьям - у 62 (32,8 %). Таким образом, по данным наших исследований, ведущими краевыми аллергенами для Пензенской области являются пыльца сорных трав - 42,3 %, на втором месте сенсибилизация к пыльце деревьев - 32,8 % и на третьем месте -9,5 % выявлена повышенная чувствительность к аллергенам луговых трав.

По результатам исследования сенсибилизация исключительно к пыльцевым аллергенам выявлена у 30 человек из 189 обследованных, что составило 15,8 %. Чаще встречаются сочетанные формы поллинозов, т.е. сочетание пыльцевой аллергии с бытовой 68,7 % или 130 человек, грибковой 10,58 % или 20 человек, пищевой 3 % или 6 пациентов и эпидермаль-ной сенсибилизацией 1,5 % или 3 человека. Клиническая картина чаще всего была представлена риноконъюнктивальным синдромом — 149 (78,8 %) человек, бронхиальная астма выявлена у 11 (5,8 %) обследуемых. Пыльцевая бронхиальная астма - наиболее серьезное проявление поллиноза. Данные о частоте развития бронхиальной астмы у больных с аллергией к пыльце растений варьируют в разных регионах РФ от 6,5 до 76,6 % [А. Д. Адо, В. И. Шустова, Б. В. Дзантиев, 1985; И. И. Воржева, А. И. Остроумов, 1987; И. С. Гущин, Н. И. Ильина, С. А. Польнер, 2002; JI. В. Jlycc, 2002]. По данным И. И. Воржевой, высокий уровень сенсибилизации к

пыльце полыни в условиях региона является прогностически неблагоприятным фактором в плане формирования пыльцевой бронхиальной астмы.

Положительный терапевтический эффект с учетом хороших и отличных результатов достигнут у 77 (85,5 %) человек. Исследования показали, что эффективность АСИТ повышается после повторных курсов лечения. Так, по результатам работы видно, что, в первой группе после первого курса лечения положительный терапевтический эффект отмечен у 15 (50 %) человек, а после третьего у 28 (93,3 %), во второй группе эти показатели составили 13 (43 %) и 20 (66,6 %) и в третьей 22 (73,3 %) и 29 (96,6 %), соответственно.

После проведенного лечения в следующий сезон палинации причинно-значимых растений все пациенты отметили уменьшение выраженности симптомов заболевания и значительное уменьшение потребности в медикаментах, как симптоматической, так и базисной терапии. В результате проведенной АСИТ отмечено статистически значимое уменьшение выраженности симптомов заболевания. Результаты исследования приведены в таблице 9.

Таблица 9

Клиническая эффективность АСИТ больных поллинозом по интенсивности симптомов (в баллах)

Группы больных До лечения Ме (LQ; UQ) После лечения Ме (LQ; UQ) Р критерий (р < 0,0500)

I группа 11 (10; 13) 3,5 (3;4) 0,000000

II группа 14 (13;14) 4(3;7) 0,000002

III группа 20 (20;22) 7 (6,8) 0,000002

Всего больных и = 90 и = 90 «=90

В первой группе показатели выраженности симптомов болезни снизились в 3,1 раза.

Во второй группе показатели интенсивности симптомов снизились в 3,5 раза. В третьей группе показатели выраженности симптомов болезни снизились в 2,9 раза.

Таким образом, в ходе проведенного исследования отмечено, что при сочетанной сенсибилизации более эффективной является АСИТ бытовыми и пыльцевыми аллергенами. Результаты оценки клинической эффективности приведены в табл. 10.

Исходя из вышесказанного, следует отметить высокий терапевтический эффект АСИТ, а также ее высокую безопасность. В ходе проведенного лечения у одного человека в первой группе отмечалось непродолжительное легкое жжение во рту, у двух пациентов второй группы отмеча-

лась повышенная саливация, данные нежелательные явления не повлияли на ход лечения. При использовании парентеральных аллергенов побочных эффектов от лечения не отмечалось. Симптомы появились в ходе проведения первого курса слАСИТ, купировались самостоятельно в течение 10 мин на разведении 1РЫи, при последующих курсах лечения побочных реакций не отметил ни один пациент. Результаты исследования подтвердили хорошую переносимость слАСИТ. Ни одной анафилактической реакции и жизнеугрожающего состояния не было зарегистрировано.

Таблица 10

Сводная таблица оценки клинической эффективности АСИТ

Эффективность АСИТ I группа II группа III группа

Отличный эффект 5(16,6%) 2 (6,6 %) 6 (20 %)

Хороший эффект 23 (76,6 %) 18(60%) 23 (76,6 %)

Удовлетворительный эффект 2 (6,6 %) 10(33,3%) 1 (3,3 %)

Неудовлетворительный эффект 0 0 0

Всего больных п = 30 и = 30 и = 30

Учитывая безопасность мукозальной АСИТ, аллергологи за рубежом чаще других используют данный метод в своей практике.

В рамках данного исследования дана оценка клинико-иммуноло-гической эффективности АСИТ аллергенами «Севафарма» при сочетанных формах сенсибилизации у больных поллинозом.

Установлено влияние слАСИТ на показатели иммунологического статуса.

После проведения АСИТ выявлено статистически значимое снижение общего ^Е в крови (табл. 11).

Таблица 11

Динамика показателей общего ^Е (МЕ/мл) в крови у больных поллинозом

Группы больных До лечения Ме (ЬО; и<Э) После лечения Ме (Ь(3; ид) Р критерий (р < 0,0500)

I группа 455 (353; 680) 315 (210; 497) р = 0,000009

II группа 782 (470;970) 510 (365; 668) р = 0,000000

III группа 741 (510; 900) 319 (234;518) р = 0,000000

Всего больных и = 90 и = 90 и = 90

Отмечено достоверное уменьшение и специфических ^Е-антител к пыльцевым аллергенам в крови после проведения АСИТ (табл. 12).

Таблица 12

Динамика показателей специфических ^Е-антител к пыльцевым аллергенам в крови у больных поллинозом (в классах реакции)

Группы больных До лечения Ме (LQ; UQ) После лечения Ме (LQ; UQ) Р критерий (р < 0,0500)

I группа 2(1; 2) 1(1; 2) р = 0,002218

II группа 2 (2; 2) 2(1; 2) р = 0,025071

III группа 2 (2; 3) 10; 1) р = 0,000004

Всего больных и = 90 и = 90 « = 90

Следует отметить, что после проведения АСИТ у пациентов второй и третьей групп отмечено статистически значимое снижение специфических ^Е-антител к бытовым аллергенам в крови. Данные наблюдений отражены в табл. 13.

Таблица 13

Динамика показателей специфических ^Е-антител к бытовым аллергенам в крови у больных поллинозом (в классах реакции)

Группы больных До лечения Ме (LQ; UQ) После лечения Ме (LQ; UQ) Р критерий (р < 0,0500)

II группа 2,5 (2; 3) 2 (2; 2) р = 0,001078

III группа 2(2;3) i(i; 1) р = 0,000003

Всего больных « = 60 и = 60 « = 60

Исследования показали, что в период ремиссии у пациентов снижен уровень э^А в секрете ротовой полости. Аналогичные данные приводит О.И. Атовмян с соавторами [1985].

На фоне проведения слАСИТ наблюдалась значительная положительная динамика показателей местного иммунитета. Содержание в^А в секрете ротовой полости через 6 месяцев от начала слАСИТ выросло в 2,5 раза. Данные исследования приведены в табл. 14.

Таблица 14

Динамика показателей б^А (мкг/мл) в секрете ротовой полости у больных поллинозом

Группы больных До лечения Me (LQ; UQ) После лечения Me (LQ; UQ) Р критерий (р < 0,0500)

I группа 91 (72; 111) 217,5 (175;280) р = 0,000002

II группа 64 (53;76) 162 (115;190) р = 0,000002

III группа 73,5 (64; 94) 198,5 (161; 240) р = 0,000002

Всего больных « = 90 «=90 « = 90

Полученные данные согласуются с результатами других исследователей [Е. Г. Винниченко, 2007; М. В. Манжос, 2009].

ВЫВОДЫ

1. Особенностью поллиноза у обследованных больных является наличие сочетанной сенсибилизации, которая составляет 84 % случаев. Чаще всего имело место сочетание бытовой и пыльцевой (68,7 %), пыльцевой и грибковой (10,6 %) сенсибилизации.

2. АСИТ у больных поллинозом, с использованием аллергенов «Се-вафарма» (Чехия) для перорального применения, является высокоэффективным методом лечения. Ее эффективность с учетом хороших и отличных результатов достигает 93,3 % у пациентов с сенсибилизацией к разным видам пыльцевых аллергенов.

3. Наличие сочетанной сенсибилизации является определяющим фактором при выборе методов для проведения АСИТ. Наиболее высокая эффективность АСИТ отмечена у больных, получивших лечение комплексными аллергенами. Эффективность при этом методе составила 96,6 %.

4. Критериями эффективности АСИТ у больных поллинозом, наряду с клиническими данными, являются аллергоиммунологические показатели. Так, в результате лечения, у больных поллинозом отмечено снижение общего 1§Е и специфических ^Е-антител к этиологически значимым аллергенам, повышение секреторного IgA в 2,5 раза в слюне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачу аллергологу-иммунологу необходимо своевременно проводить профилактические мероприятия с целью снижения заболеваемости поллинозом.

2. Основным методом лечения поллинозов является специфическая иммунотерапия — АСИТ. Необходимо индивидуально подходить к выбору методов специфической иммунотерапии. Для больных с высокой степенью чувствительности следует использовать аллергены серии Н-АЛ для суб-лингвального применения «Севафарма» (Чехия), учитывая их высокую безопасность.

3. При проведении слАСИТ в качестве критериев эффективности следует использовать уровня общего IgE и специфических IgE-aнтитeл, 51|»А в секрете ротовой полости.

4. Для достижения наибольшей эффективности АСИТ при сочетанной сенсибилизации необходимо комбинированное лечение причинно-значимыми аллергенами.

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1. Безрукова, Е. В. Диагностическая ценность пыльцевых аллергенов производства «Севафарма» а.о. Чешской Республики / Е. В. Безрукова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных : материалы XIII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «ПИУВ» Росздрава. - Пенза, 2007. - С. 41^3.

2. Безрукова, Е. В. Эффективность АСИТ чешскими аллергенами у больных поллинозом при сочетанных формах сенсибилизации / Е. В. Безрукова, Б. А. Молотилов // Вакцинология 2008 : тезисы Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2008. - С. 21.

3. Манжос, М. В. Изучение безопасности пыльцевых перораль-ных аллергенов Sevapharma / М. В. Манжос, Е. С. Феденко, М. А. Мягкова, Б. А. Молотилов, Е. В. Безрукова // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2 (11), № 2-3. - С. 218-219.

4. Манжос, М. В. Результаты лечения поллиноза пероральными аллергенами «Осенняя смесь трав» («Севафарма», Чехия) / М. В. Манжос, Б. А. Молотилов, Е. С. Феденко, М. А. Мягкова, Е. В. Безрукова // Российский аллергологический журнал. - 2008. - № 1. - Приложение 1. - С. 171172.

5. Молотилов, Б. А. Клиническая и иммунологическая эффективность АСИТ чешскими аллергенами у больных поллинозом при сочетанных формах сенсибилизации / Б. А. Молотилов, Е. В. Безрукова, Е. А. Демчук // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и им-мунофармакологии : материалы X Международного конгресса. - Казань, 2009.-С. 26.

6. Безрукова, Е. В. Эффективность сублингвальной АСИТ чешскими пыльцевыми аллергенами у больных поллинозом при сочетанных формах сенсибилизации / Е. В. Безрукова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования : сборник трудов II межрегиональной научной конференции. - Пенза, 2009. - С. 25-26.

7. Безрукова, Е. В. Оценка эффективности чешских аллергенов «Севафарма» а.о. при поллинозах / Е. В. Безрукова, А. И. Гришаева, И. И. Те-марцева, Б. А. Молотилов // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных : материалы XIV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «ПИУВ» Росздрава. - Пенза, 2009. -С. 36-37.

8. Безрукова, Е. В. Эффективность комбинированной аллерген-специфической иммунотерапии при сочетанных формах сенсибилизации у больных поллинозом / Е. В. Безрукова, Е. А. Демчук, А. И. Гришаева, И. И. Темарцева, Б. А. Молотилов // Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 1, Вып. 1. - С. 21-22.

9. Безрукова, Е. В. Динамика клинической картины и показателей локального иммунитета при проведении аллерген-специфической

иммунотрерапии при сочетанных формах сенсибилизации у больных с поллинозом / Е. В. Безрукова, Б. А. Молотилов // Российский аллерго-логический журнал. - 2010. - № 3. - С. 14-18.

10. Безрукова, Е. В. Влияние аллерген-специфической иммунотерапии на клиническую эффективность и динамика б^А на фоне аллерген-специфической иммунотерапии у больных поллинозом при сочетанной сенсибилизации / Е. В. Безрукова, Б. А. Молотилов // Актуальные проблемы современного практического здравоохранения : сборник трудов межрегиональной научно-практической конференции. - Пенза, 2010. - С. 36-37.

11. Молотилов, Б. А. Аллерген-специфическая иммунотерапия у больных поллинозом при сочетанных формах сенсибилизации / Б. А. лотилов, Е. В. Безрукова // Вакцинология 2010 : тезисы Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2010. — С. 84-85.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ антигены

АСИТ аллерген-специфическая иммунотерапия

АТ антитела

БА бронхиальная астма

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ИГКС ингаляционные кортикостероиды

ИФА иммуноферментный анализ

ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду

слАСИТ сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия

СБ поверхностный дифференцировочный маркер

ЕААС1 Европейская академия аллергологии и клинической

иммунологии

Ч иммуноглобулин

1ёО иммуноглобулин класса в

1&А иммуноглобулин класса А

№ иммуноглобулин класса Е

1Ь интерлейкин

РШ единицы белкового азота

секреторный иммуноглобулин А

ТйР-Р трансформирующий фактор роста

ты Т-хелперы первого порядка

ТЬ2 Т-хелперы второго порядка

ШЮ Всемирная организация здравоохранения.

Научное издание

БЕЗРУКОВА Елена Викторовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ФОРМАХ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗОМ

14.03.09 — Клиническая иммунология, аллергология

Подписано в печать 11.08.2011. Формат 60х84'/16. Усл. печ. л. 1,16. Заказ № 001984. Тираж 100.

Пенза, Красная, 40, Издательство 111 У Тел./факс: (8412) 56-47-33; e-mail: iic@pnzgu.ru