Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-генеалогическая характеристика семейных проявлений синдрома дисплазии соединительной ткани сердца

На правах рукописи

Стрельцова Елена Викторовна

КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕМЕЙНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ СИНДРОМА ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ СЕРДЦА

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Ставрополь - 2011

4853649

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Калмыкова Ангелина Станиславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Федько Наталья Александровна

доктор медицинских наук, профессор Полевиченко Елена Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Кубанский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «20» сентября 2011 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при Ставропольской государственной медицинской академии (355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «у^ » 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 208.098.01, доктор медицинских наук, профессор

А.С. Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы внимание педиатров сосредоточено на важной, но вместе с тем недостаточно изученной проблеме - дисплазия соединительной ткани. Уникальность структуры соединительной ткани создает условия для возникновения огромного числа ее аномалий и заболеваний, вызванных воздействием экзогенных и эндогенных факторов в период онтогенеза (Земцовский Э. В., 2007; Гну-саев С.Ф., Белозеров Ю.М., 2008; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009; М. Oti, H.G. Brunner, 2006). Распространенность патологии сердечнососудистой системы у детей за последнее десятилетие увеличилась почти в 2 раза (Шаробаро В.Е., Сорокина Л.А., Ивлева Е.П., 2009). Достаточно высок и удельный вес сердечно-сосудистой патологии в структуре детской инвалидности (Зелинская Д.И., 1999, Шаробаро В.Е., Сорокина Л.А.,

Ивлева Е.П., 2009).

Проблема дисплазии соединительной ткани вызывает в последнее время большой интерес врачей-практиков в связи с увеличением частоты встречаемости пациентов с данной патологией - от 26 до 80 % в зависимости от группы исследования (Земцовский Э. В., Парфенова H.H., Малеев Э.Г., 2008; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009).

В развитии дисплазии соединительной ткани ведущее значение имеют мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, ответственных за формирование компонентов матрикса, а также ферментов, принимающих участие в процессах фибриллогенеза. Существует целый комплекс причин, вызывающих нарушение построения коллагена, что позволяет определить синдром дисплазии соединительной ткани (СДСТ) как патологию полигенно-мультифакторной природы: патология у матери во время беременности (токсикоз, воздействие физических факторов на плод, острые вирусные и бактериальные заболевания, обострение хронических заболеваний, патология плаценты и плацентарного кровотока, неполноценное питание матери), нарушение экологической обстановки, наследственные заболевания, отсутствие активного здорового образа жизни, стрессы, нарушение обмена микроэлементов (Трисвето-ва Е.Л., Юдина O.A., 2003; Яковлев В.М., Глотов A.B., Ягода A.B., 2005; Земцовский Э.В., 2007; Балдаев A.A., Чемоданов В.В., Шниткова Е.В., 2008; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009; Steinmann В., Royce P.M., Superti-Furga А., 2002). Это объясняет полиморфизм клинических признаков СДСТ.

СДСТ - проявление нарушения развития органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетического измененного фибриллогенеза, что приводит к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде морфофункциональных нару-

шений висцеральных или локомоторных систем (Яковлев В.М., 1994, Зем-цовский Э.В., 2007).

Диспластические изменения могут быть обусловлены и воздействием экзогенных факторов: неблагоприятной экологической обстановкой, неадекватным питанием и стрессами (Кадурина Т.И., 2000; Кадурина Т. И.[ Горбунова В. Н., 2007). Имеются сведения о роли в формировании диспла-зии соединительной ткани нарушения магниевого обмена в организме: подтвержден дефицит магния при первичном пролапсе митрального клапана (Lichodziejewska В., Klos J., Rezler J. et al., 1997).Bce более четко определяется связь между кардиологической патологией у детей и их родителей, наследственная предрасположенность ко многим кардиологическим заболеваниям, что требует новых подходов к их профилактике (Кадурина Т.И., 2000; Пацева Н.П., 2008; Гладких H.H., 2009; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009).

Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных проблеме дисплазии соединительной ткани сердца, в литературе практически отсутствуют данные о семейных проявлениях СДСТ, работы посвященные определению аутоантител к коллагену у детей с СДСТС единичные и данные неоднозначны. Недостаточно изучена генеалогическая характеристика семей, имеющих детей с СДСТС.

Все вышеизложенное определило актуальность проблемы и послужило предметом настоящего исследования.

Цель: выявить семейные проявления синдрома дисплазии соединительной ткани и определить специфические показатели обмена коллагена с целью ранней диагностики данной патологии у детей.

Задачи исследования:

1.Изучить особенности генеалогического и перинатального анамнеза у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца.

2.Установить частоту и характер семейных проявлений фенотипиче-ских признаков синдрома дисплазии соединительной ткани в поколениях.

3.Изучить особенности показателей физического развития у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца и их родителей.

4.Установить характер ассоциированной патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца у родственников 1,11,III степени родства.

5.0пределить диагностическое значение уровня аутоантител к коллагенам I, II, III, IV,V типов у детей, имеющих признаки синдрома дисплазии соединительной ткани сердца.

Научная новизна. Впервые изучена частота встречаемости и характер перинатальных факторов риска при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца у детей 3-16 лет в г. Ставрополе.

Впервые проведена сравнительная оценка частоты встречаемости фенотипических признаков среди родственников в трех поколениях при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца у детей 3-16лет.

Впервые установлены особенности антропометрических показателей у детей и родителей в семьях с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца.

Представлены сведения о характере хронической патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткан» сердца г. Ставрополя. Установлена высокая частота и широкий спектр патологии костно-мышечной системы у детей синдромом дисплазии соединительной ткани сердца и их родственников I, И, III степени родства.

Впервые определенно диагностическое значение уровня аутоанти-тел к коллагену 1,11,III,IV, V типов у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца в Ставропольском крае.

Практическая значимость работы. Установлена высокая частота встречаемости семейных вариантов СДСТ, что указывает на необходимость комплексного обследования детей при наличии родственников с признаками дисплазии соединительной ткани. Определен высокий риск наследования дисплазии соединительной ткани, болезней сердечнососудистой системы, что необходимо учитывать при наблюдении за детьми из данных семей с целью проведения своевременных профилактических мероприятий.

Полученные сведения об особенностях течения перинатального периода детей с СДСТС 3-16 лет в г. Ставрополе, что позволят выделить группу риска детей, склонных к развитию синдрома дисплазии соединительной ткани и определить тактику диспансерного наблюдения на первом году жизни.

Данные о частоте и характере хронической патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца позволят разработать мероприятия по ранней профилактике, прежде всего, заболеваний

сердечно-сосудистой системы.

Совокупность антропометрических и фенотипических данных у детей с СДСТС и их родителей может быть положена в основу скрининга с целью ранней диагностики признаков дисплазии соединительной ткани сердца. Своевременная диагностика СДСТС у детей будет способствовать адекватному проведению лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий.

Определение титра аутоантител к коллагену I, II, III, IV, V типов при синдроме дисплазии соединительной ткани у детей позволит дать представление о тяжести СДСТС и провести лечебные мероприятия, направленные на их устранение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Характеристика генеалогического и перинатального анамнеза у детей 3-16 лет с СДСТС.

2.0собенности фенотипических признаков у детей с СДСТС и родственников 1,11,III степени родства.

3.Сравнительная характеристика физического развития у детей с СДСТС и их родителей.

4. Характер ассоциированной патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца.

5.Уровень аутоантител к коллагенам I, II, III, IV, V типов у детей, имеющих признаки синдрома дисплазии соединительной ткани сердца.

Личный вклад автора: Диссертантом лично составлен подробный обзор литературы, охватывающий сведения о клинико-фенотипических, инструментальных показателях, физическом развитии, состоянии гемодинамики детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца и их родителей. Лично автором проведен анализ жалоб детей с СДСТС, структуры заболеваемости, данных инструментальных исследований, состояния гемодинамики. Автором лично проведен анализ полученных результатов на основе статистической обработки, сделаны объективные выводы и практические рекомендации.

Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы врачей МУЗ «Детская городская клиническая больница им. К.Г. Филиппского» г. Ставрополя, МУЗ «Детская поликлиника № 3» г. Ставрополя.

Теоретические положения и практические рекомендации используются в программе обучения студентов 4,5,6 курсов, клинических ординаторов, аспирантов на кафедре пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК Мино-брнауки РФ. Материалы исследования доложены на X съезде педиатров России (Москва, 2005),IV съезде кардиологов ЮФО «От исследований - к стандартам лечения» (Сочи, 2005),V съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск,2006), XII, XIII, итоговых научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2004, 2005).

Апробация работы состоялась на межкафедральной конференции кафедр пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, детских

болезней № 1, детских инфекционных болезней с эпидемиологией Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает214 отечественных и 97 иностранных источника. Работа изложена на 148 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 29 таблицами, 14 рисунками.

Диссертационное исследование выполнено на кафедре пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 15 «Педиатрия и детская хирургия». Номер государственной регистрации 01200403589.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. С целью изучения семейного накопления и проявления признаков СДСТ обследована 61 семья: пробан-ды и родственники 1, II, III степени родства. Отбор семей осуществлялся по пробанду (дети в возрасте 3-16 лет) у которого были диагностированы эхокардиографические признаки пролапса митрального клапана (ПМК) и/или аномально расположенные хорды при наличии фенотипических маркеров (количество стигм дизэмбриогенеза варьировало от 7 до 16, в среднем 11).

Контрольную группу составили 29 детей в возрасте 3-16 лет, имеющие стигм дизэмбриогенеза не более 3, на ЭХО КГ у них не диагностированы малые аномалии сердца, а также 60 их родственников (Ягода A.B., Гладких H.H., 2004).

Всего обследовано 379 человек: 85 детей (61 пробанд, 24 сибса) в возрасте 3-16 лет, имеющих малые аномалии сердца, родственники I степени (125 человек), II степени (172 человека), III степени (21 человек) родства. Из которых родители составили 96 человек, дедушки и бабушки -141 человек, тети и дяди пробанда - 31 человек, двоюродные братья и сестры пробанда — 21 человек.

Критерии включения: наличие эхокардиографически верифицированного ПМК, АРХ, или их сочетания (ПМК+АРХ); отсутствие острых заболеваний внутренних органов. Критерии исключения: наследственные болезни соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и другие); заболевания сердца, приводящие к поражению миокарда левого желудочка и папиллярной мускулатуры (как потенциальные причины вторичного ПМК); приобретенные деформации опорно-двигательного аппарата; травмы органов опоры и движения в течение последних 2-х лет, со-

провождающиеся нарушением целостности костной ткани.

Обследованы дети трех возрастных групп: первая - 30 детей в возрасте 3-7 лет, вторая - 31 ребенок 8-11 лет, третья - 24 подростка 12-16 лет, мальчиков было 50, девочек - 35.

Клинический осмотр детей проводили традиционными методами (осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация), антропометрические исследование, а также подробное описание фенотипа. Наличие сопутствующей патологии выявляли с помощью осмотра узких специалистов (невропатолога, ортопеда, окулиста, оториноларинголога). Всем детям были проведены инструментальные исследования (ЭКГ, ЭХОКГ, ЭЭГ, КИГ, УЗИ внутренних органов), и определенно значение уровня аутоантител человека к коллагену 1,11,III,IV,V типов в плазме крови.

Оценка состояния здоровья родителей и родственников пробанда базировалась на опросе и анкетировании родителей, а также клиническом осмотре. Проводили регистрацию перенесенных и сопутствующих заболеваний у родственников пробанда и выкопировку данных из медицинской документации.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программ Microsoft Excel, Biostat. Для статистической оценки результатов нами использовались методы вариационной статистики путем расчета среднего арифметического значения (М), среднеквадратического отклонения (s) и ошибки средней арифметической величины (m). Для оценки межгрупповых различий использовали параметрический t-критерий Стьюден-та. Для определения доверительных границ долей (процентов) использовался метод углового преобразования Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05, что является общепринятым при проведение медицинских научных исследований. Для оценки достоверности различий показателей пользовались критерием Пирсона ("/-квадрат).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование показало наличие признаков СДСТ у родственников всех трех степеней родства. Семейное накопление признаков дисплазии соединительной ткани в семьях составил 73,8% (280 родственников из 379). Наиболее высока частота встречаемости признаков СДСТ среди родственников I степени родства (табл.1).

У родителей признаки дисплазии соединительной ткани встречались в 80,2%, у матерей в 93,4%, у отцов - в 57,1% случаев (провести обследование у 30% отцов не предоставлялось возможным), что позволяет в большинстве случаев предположить наследственный характер соединительнотканной дисплазии с превалированием так называемого «материнского эффекта».

У сибсов диагностировался в 81,2% среди братьев, и в 84,6% среди сестер. Частота встречаемости признаков у бабушек и дедушек составляет 60,9% (у дедушек - 55,2%,бабушек - 66,2), у сестер и братьев родителей -58,1%, у двоюродных братьев и сестер пробанда - 66,6%.

Частота встречаемости признаков СДСТ

Таблица

Категория Степень родства Всего С СДСТ %

Пробанд 61 61 100

I степень родства Мать 61 57 93,4

отец 35 20 57,1

Сибсы Брат 16 13 81,2

Сестра 13 И 84,6

II степень родства Дедушка 67 37 55,2

Бабушка 74 49 66,2

Тетя 15 12 80

Дядя 16 6 37,5

III степень родства Двоюродный брат пробанда 13 8 61,5

Двоюродная сестра пробанда 8 6 75

При оценке частоты встречаемости СДСТС, в семьях было установлено, что из 61 обследуемой семьи в 60 семьях у родственников 1 степени родства выявлены малые аномалии развития сердца (табл. 2).

Таблица 2

Встречаемость МАРС в семьях_

Семейные случаи Количество семей

Абс. %

Мать-пробанд 22 36,1

Мать-отец-пробанд 9 14,7

Мать-отец-пробанд-сибс 10 16,4

Мать-сибс-пробанд 15 24,6

Отец-пробанд 2 3,3

Отец-ребенок-сибс 2 3,3

Нет признаков СДСТ у обоих родителей 1 1,6

Обследование семей показало, что проявления признаков СДСТС только по материнской линии встречалось в 37 семьях (60,6%), по отцовской - в 4 семьях (6,5%). Кроме пробанда в 44,2% (27 семей) сибсы имели МАРС. В 19 семьях (31,1%) признаки дисплазии соединительной ткани сердца, выявлены у обоих родителей, причем в этих семьях имели место случаи отец-мать-пробанд-сибс - 16,4% (10 семей).

Линия отец-мать-сын составляли 11,4% (7семей), отец-мать-дочь -3,2% (2 семьи). В этих семьях среди пробандов чаще встречались мальчики (68,4%). Линии «родители-дети», имеющие МАРС выявлены в 41 семье (67,2%). Наиболее часто встречались случаи «мать-пробанд» - 36% (22 семьи), «мать-пробанд-сибс» - в 24,6% (15 семей), «отец-пробанд», «отец-пробанд-сибс» встречались по 2 семьи (3,3%). При анализе частоты корреляции по ЭХОКГ в случае «родители-дети» получены значения коэффициента корреляции «мать-пробанд» - г=0,52 (п=31, р<0,05), «мать-сын» -г=0,25 (п=13, р<0,05), «мать-дочь» - г=0,603 (п=8, р<0,05).

Высока встречаемость СДСТ и у родственников II, III степени родства (табл. 3).

Таблица 3

Категория Степень родства Всего С СДСТ %

Пробанд 61 61 100

II степень Дедушка 67 37 55,2

родства Бабушка 74 49 66,2

Тетя 15 12 80

Дядя 16 6 37,5

III степень Двоюродный брат пробан- 13 8 61,5

родства да

Двоюродная сестра пробанда 8 6 75

Частота встречаемости признаков дисплазии соединительной ткани у бабушек и дедушек составляет 60,9%, у сестер и братьев родителей -58,1%, у двоюродных братьев и сестер пробанда - 66,6%. Обращает на себя внимания высокий процент СДСТ у тетей пробанда (80%) и двоюродных братьев (61,5%) и сестер(75%).

В 78,6% (48 семей) признаки СДСТ встречались у родственников II, III степени родства. Наиболее часто нами выявлена передача признаков от бабушки к матери и пробанду - 18 семей (29,5%) (табл. 4).

В 10 семьях кроме матери проявления признаков дисплазии диагностированы у тети и/или дяди, в 4-х семьях - у двоюродных братьев и сестер пробанда, что предполагает горизонтальную передачу симптомов

10

СДСТ. В 3,2% случаев СДСТ наблюдается среди родственников пробанда, как у родителей, так и бабушек и дедушек с обеих сторон.

Таблица 4

Семенное накопление признаков в поколениях _по линии бабушка-мать_

Семейные случаи Количество

Абс. %

Бабушка-мать-сын 4 6,5

Бабушка-мать-дочь 2 3,2

Бабушка-мать-сын-сын 2 3,2

Бабушка-тетя-мама-сын 2 3,2

бабушка-дядя-мать-сын 1 1,6

Бабушка-дядя-мать-дочь 1 1,6

Бабушка-тетя-дядя-мать-сын-дочь 2 3,2

Бабушка-тетя-дв.брат-дв.брат-мать-дочь-дочь 2 3,2

Бабушка-тетя-дв.сестра-дв.сестра-мать-сын-сын 2 3,2

В 19,7% (12 семей) встречается передача признаков от деда к родственникам. В 6,5% от деда к отцу и пробанду, в 13,1% от деда к матери и

пробанду (табл.5).

Таблица 5

Семейное накопление признаков в поколении по линии дедушки

Семейные пары Количество

Абс. %

Дед-мать-сын 4 6,5

Дед-отец-дочь 1 1,6

Дед-отец-сын 1 1,6

Дсд-мать-дочь-дочь 2 3,2

Дед-дядя-отец-сын-дочь 2 3,2

Дед-тетя-мать-дочь-дв.брат 1 1,6

Дед-тетя-мать-сын-дв.сестра 1 1,6

Проанализированы сведения из анамнеза 61 семьи, имеющих детей с малыми аномалиями в сердце. Акушерский анамнез был отягощен у 18% матерей обследуемых нами детей и 6,9% детей контрольной группы. Патологическое течение беременности наблюдалось у 73,7% матерей детей с СДСТС (основной группы), что в 2 раза чаще, чем у матерей детей контрольной группы. Течение беременности у каждой второй женщины ос-

новной группы осложнилось гестозом на ранних сроках беременности, каждая четвертая перенесла угрозу выкидыша до 12 недель.

Отеки беременных, повышение артериального давления, протеину-рия встречались у 26,2% матерей обследуемых детей (р<0,05), гестацион-ный пиелонефрит наблюдался у 16,4% женщин, у 16,4% беременных была диагностирована анемия беременных. Обострение хронической патологии во время беременности наблюдалось у 45,7% женщин основной и 13,7% контрольной группы (р<0,05). У 81,9% женщин, обследуемой группы регистрировались ОРВИ (р<0,05).

Патология в родах имела место у 57,3% матерей детей СДСТС и 34,4% детей контрольной группы (р>0,05). При рождении, подавляющему большинству детей с СДСТС дана оценка по шкале Апгар на 1 мин. -7,55±0,09, на 5 мин. - 8,5±0,09 балла. Недоношенными на сроке геста-ции34-37 недель среди них родились 19,7% детей.

С признаками асфиксии родилось 14,7 % новорожденных основной и 6,8% контрольной группы. Обвитие пуповины вокруг шеи отмечалось в 36,1% и 34,5% случаев соответственно (р>0,05). С задержкой внутриутробного развития родились 29,5% детей с СДСТС(х2=4,4,р<0,05), с признаками морфофункциональной незрелости - 22,9 % новорожденных (Х2=3,9, р<0,05).Затяжная желтуха новорожденных зафиксирована у 16,3 и 6,8% детей соответственно. Полученные данные, возможно, указывают на замедленные процессы адаптации у детей с малыми аномалиями сердца в неонатальном периоде.

Состояние здоровья новорожденных с СДСТС значительно уступает детям контрольной группы. В группе детей с СДСТС в сравнении с контрольной, достоверно чаще встречалась такая патология, как варусные стопы (р<0,05),врожденная кривошея (р<0,05), дисплазия тазобедренных суставов(р<0,05),короткая уздечка языка (р<0,01).

Для оценки физического развития обследовано 85 детей (61 пробанд и 24 сибса) и их 77 родственников I степени родства (57 матерей, 20 отцов) с эхокардиографическими признаками пролапса митрального клапана и/или аномально расположенными хордами.

Астенический тип конституции у детей СДСТС определялся в 76,5% случаев. В то время как у детей контрольной группы астенический тип определялся 31,3% (р>0,05).Гармоничным развитием было 41,2% (35 человек) детей с СДСТС, среди детей контрольной группы - 68,9 % (20 человек) (р>0,05). Дисгармоничность массово-ростовых показателей была выявлена 50 детей с СДСТС (58,8%) и у 9 детей (31,1%) контрольной группы (р>0,05).Причем дефицит массы тела определен у 34,1% детей СДСТС, высокий рост наблюдался у 37,6% детей. Массо-ростовой коэффициент (индекс Кетле) имел средние значения у 37,6% детей с СДСТС.

Снижение индекса Кетле отмечено у 51,7% детей основной группы и 17 3% детей контрольной группы (р<0,05).Повышение индекса определялось у 10,6% детей с СДСТС и у 27,5% детей контрольной группы (р<0,05). Отношение массы тела к длине показывает индекс Варги. Умеренное снижение индекса определялось у 49,4% детей основной группы и 20,7% контрольной (р<0,05). Выраженный дефицит массы тела регистрировался у 16,5% детей с СДСТС и не определяется у детей контрольной группы (р<0,05).

Пропорциональные особенности тела у детей с СДСТС определяли с помощью индекса Вервека. Преобладание линейного роста отмечается у 28,2% детей с СДСТС и у 13,8% детей контрольной группы. Высокий рост отмечен у 12,9% детей основной группы. Умеренное отставание в росте среди детей выявлено в 16,5% и 17,2% соответственно (табл. 6).

Таблица 6

Возраст Индекс Вервека _ 3-7лет п-30 8-11 лет п-31 12-16лет п-24

Абс. % Абс. % Абс. %

Значение выше 1,35 3 10 5 16,1 3 12,5

В интервале 1,35-1,25 9 30 10 32,3 5 20,8

В интервале 0,85-1,25 12 40 12 38,7 9 37,5

В интервале 0,75-0,85 5 16,7 4 12,9 5 20,8

Ниже 0,75 1 3,3 - - 2 8,4

Показатели индекса Коуля ниже 90 указывают на дефицит массы тела и определись у 32,9% детей СДСТС и 6,9% детей контрольной группы (р<0,05). Избыток массы тела (показатели 110-120) наблюдался у 5,9% и 24,1% детей соответственно (р<0,05). Превалирование размаха рук над длиной тела отмечено у 26,6% детей, размах рук на рост превышал в среднем на 2 см.

Превышение размеров рук над длиной тела более чем на 5 см определялось у 9,7% детей, показатель менее 5 см зафиксирован у 32,3% детей. Среднее значение соотношение размах рук/длина тела у детей с СДСТС 1,22±0,03, у детей контрольной группы - 1,01±0,02 (р>0,05). Положительный тест запястья был определен у 15,2% детей с СДСТС, положительный тест большого пальца у 29,5% (р<0,05).Соотношение окружности запястья на длину 2 пальца меньше, чем у обследуемых детей контрольной группы (р>0,05).

Таким образом, физическое развитие детей с СДСТС характеризовалось высокой частотой дисгармоничности, в большинстве случаев за счет дефицита массы тела.

Аналогичные показатели физического развития регистрировались и у родственников основной группы детей. У родителей детей с СДСТС астенический тип конституции определялся в 67,5%, у родителей контрольной группы - в 38,7% (р<0,05). Родители детей с СДСТС имели достоверно более низкие средние показатели массы тела, индекса Кетле площади поверхности и массы тела по сравнению с родителями детей контрольной группы (р<0,05). Дефицит массы тела отмечен у 29,8% родителей детей с СДСТС (рис.1). Следует отметить, что у детей с СДСТС и их родителей имеют место достоверно низкие показатели индекса массы тела по сравнению с контрольной группой.

70,0% 6 0,0% 5 0,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

среднее знач сниж.показат повыш.показат

родители СДСТ Одети СДСТ «родители контр.группы Одети контр, группы

Рис. 1. Распределение индекса Кетле у родителей и детей СДСТС

Сопоставление данных антропометрических параметров у детей и их родителей выявили закономерность встречаемости аналогичных показателей в одной семье, в частности в случае «родители-дети».

Среднее количество стигм у детей основной группы составило 9 6± 0,3, причем в возрасте 3-6 лет - 7,9± 0,4, 7-11 лет -10,9±0,4,в 12-16 лет -10,2±0,3. У родственников II поколения среднее количество стигм составило 8,4±0,3, III поколения - 3,1±0,1. Отмечалось достоверное нарастание числа стигм дизэмбриогенеза у детей основной группы по сравнению с их родственниками II (р<0,005) и III поколения (р<0,002).

При оценке фенотипа у детей с СДСТС чаще чем в группе контроля выявлены такие стигмы дизэмбриогенеза, как низкий рост волос (р<0 05) ямка на подбородке (р<0,05), гипертелоризм глаз (р<0,05), голубые склеры (р<0,05),высокое небо (р<0,001), готическое небо (р<0,05), третий тип мочки уха (р<0,05), воронкообразная грудная клетка (р<0,05), крыловидные лопатки (р<0,001), плоскостопие, грыжи (р<0,05).

Висцеральные микроаномалии диагностированы у 28,2% детей с СДСТС. Наиболее часто встречались врожденные нарушения развития желчного пузыря - у 15,3% детей, пороки развития почек и мочевыводя-

щей системы - у 8,2%.

У ближайших родственников детей с СДСТС выявлены идентичные стигмы дизэмбриогенеза. Фенотип у них достоверно чаще формировали высокое небо (р<0,001), третий тип мочки уха(р<0,001), воронкообразная грудная клетка (р<0,05), крыловидные лопатки (р<0,001), варикозное расширение вен, грыжи (р<0,05).У родственников 11 степени родства (бабушки, дедушки) стигмы дизэмбриогенеза были выявлены при сочетании объективного осмотра и анамнестических данных и представлены такими, как ранняя седина волос, синофриз, высокое небо, раннее выпадение зубов, сандалевидная щель, двузубец стопы, II палец на стопе больше I.

У родственников I степени родства (родители) наблюдались аномалии развития желчного пузыря и желчевыводящих протоков (14,6%), аномалии почек и мочевыводящей системы (13,5%), аномалии толстого кишечника (8,3%).Врожденные нарушения развития почек и мочевыводящей системы у родственников II степени (бабушки, дедушки) встречались в 14,1% случаев. Они диагностированы у 9,6% тетей и дядей детей с СДСТС, аномалии развития желчного пузыря и желчевыводящих путей у 4,9% и 6,4% пациентов, аномалии толстого кишечника - у 6,9% и

3,2%соответственно.

Одним из основных манифестирующих признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани является синдром гипермобильности суставов (СГС). У детей 3-6 лет легкий СГС (3-4 балла по Р.Ве1§Моп) отмечен в 40%, выраженный (5-8 баллов) - в 47,6% и генерализованный (9 баллов) - в 13,4% случаев. В возрастной группе 7-11 лет легкий СГС выявили у 9,7% детей, выраженный - у 87,1%, генерализованный - 3,2%. У детей 12-16 лет верифицировали легкий и выраженный СГС в 20,8% и 70,8% случаев соответственно, генерализованный -8,4%. Значительное число детей с легким СГС в возрастной группе 3-6 лет может быть связано с явлением физиологической гипермобильности. СГС в случае «ребенок-родители» выявлен во всех случаях.

Градация выраженности СГС у родителей: легкая степень - в 27,9% случаев и выраженная - в 72,1%. Выявлена корреляционная связь выраженности СГС у детей и родителей (г =+0,40, р< 0,05). Установлена прямая корреляционная связь между количеством стигм и степенью гипермобильности суставов (г =+0,45, р<0,05). Обследование сибсов и родителей, продемонстрировало факт наследования синдрома гипермобильности суставов преимущественно по материнской линии, причем выявлена более высокая частота признака в детской популяции по сравнению с взрослыми

(22,1% против 5-10%).

Некоторые исследователи рассматривают астенический тип конституции как один из важных фенотипических признаков СДСТ. Прямая корреляционная связь выявлена также между астеническим типом конституции и гипермобильностью суставов (г =0,43, р< 0,0001).

Таким образом, анализ фенотипических признаков у родственников пробанда, показал сходство внешнего фенотипа у детей и их родителей.

При изучении уровня заболеваемости у 85 детей(61 пробанд и 24 сибса) выявлено 35 нозологических единиц болезни. На одного ребенка в среднем приходилось 3,6 хронических заболевания, причем с возрастом уровень заболеваемости повышался. Наиболее высокий уровень заболеваемости приходится на болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани - 81,1%, второе ранговое место занимала патология нервной системы - 68,2%, патология желудочно-кишечного тракта составляла 61,1% (рис. 2).

Пэтоло ГИР орган а зр ен ия

Б ол-нц мочее ыдел. системы

Бол-ни и орган, ды хания

□контроль ■ос нов на я

3 абол ев ания ЖКТ

Б ол -и и кост-мыш .системы

Рис.2. Структура сопутствующей патологии у детей

Патология опорно-двигательного аппарата у детей с малыми аномалиями сердца в основном представлена нарушением осанки - 30 5% нестабильностью ШОП - 11,8%, юношеским остеохондрозом - 4,7%. сколиозом - 11,7%, плоскостопием, плосковальгусными стопами ~ 15,3% (р< 0,05), что в 2 раза чаще, чем у детей контрольной группы.

Болезни и функциональные расстройства нервной системы занимали II ранговое место в сопутствующей патологии среди детей с СДСТС, они встречались в 4 раза чаще, чем у детей контрольной группы и представлены, в первую, очередь церебрастеническим синдромом, который

диагностирован у 18,8% у детей с СДСТС и у 6,9% детей контрольной группы, внутричерепной гипертензией в 17,6% и 3,4% соответственно.

Среди заболеваний органов пищеварения наиболее часто выявлены контурная деформация желчного пузыря (8,1%), перетяжка в желчном пузыре (7,1%), долихосигма (4,7%), язвенная болезнь желудка (3,5%), которые встречались только у детей с малыми аномалиями сердца. Дисфункция билиарного тракта диагностировалась в 23,5%,что в 7 раз выше, чем у детей контрольной группы (р< 0,05). Хронические гастрит и гастродуоде-нит встречался с одинаковой частотой в обеих группах.

Патология мочевыделительной системы в основной группе представлена дисметаболической нефропатией, которая диагностировалась в 21,1%, что в 2 раза чаще, чем у детей контрольной группы. Достоверно чаще у детей с СДСТС выявлены аномалии почек(3,5%), стеноз уретры, пиелоэктазия (4,7%),нейрогенный мочевой пузырь (3,5%) (р< 0,05).

Отмечена достаточно высокая частота встречаемости грыж у детей с МАРС. В основном они представлены пупочными грыжами - 72,7% (1 Одетей), по 1 случаю, спинномозговая грыжа и паховая, в то время как у детей контрольной группы данная патология не обнаружена.

При анализе структуры заболеваний в семьях детей с СДСТС установлено, что в 78,6% семей родственники имеют аналогичную патологию .В семьях пробанда была выявлена отягощенность по хронической патологии желудочно-кишечного тракта, заболеваниям костно-мышечной и сердечно-сосудистой системы (рис.3).

Бол нервной системы Бол. почек

Заболевания ЖКТ

Болезни костно-мыш. системы

Заболевания ССС

О ю 20 30 40 50 60 70 80 90

ВТети, дяди ОБабушки, дедушки ОРодители

Рис. 3. Структура хронической патологии у родственников, обследуемых детей с СДСТС, %

Патология, обусловленная дисплазией соединительной ткани, встречается в 78,6% семей. Наиболее часто регистрировалось варикозное

расширение вен, геморрой, грыжи, плоскостопие, ранний остеохондроз (р<0,05). В 18% случаев грыжи различной локализации встречались в одной семье в нескольких поколениях. Причем наличие грыжи в 3-х поколениях выявлено у 4,9% семей, в 2-х поколениях - у 13,1%. В одной семье имело место передача признака через поколение.

Ведущее место у родственников I степени родства (родители) заняли болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани. По материнской линии наиболее часто встречались нарушения осанки (21,9% против 9,2% по сравнению с отцовской), нестабильность ШОП (9,3% против 5,2%), сколиозы (6,2% против 4,2%). Патология суставов регистрировались только по материнской линии, а плоскостопие преобладало по отцовской. Варикозное расширение вен у членов одной семьи диагностировано в 13,1% случаев. В 3-х поколениях это заболевание обнаружено в одной семье - 1,6% (бабушка-мать-внук), в 2-х (8,2%) бабушка-мать, в 3,3% семей - бабушка-тетя-мать.

Болезни органов пищеварения регистрировались в 62,5%. Наиболее часто встречались хронический гастрит, гастродуоденит и дисфункция билиарного тракта. По материнской линии у родственников детей СДСТС преобладали хронический холецистит, билиарная дисфункция, а по отцовской - язвенная болезнь, колиты. На третьем месте находилась патология сердечно-сосудистой системы: нарушение ритма - 16,6%, гипотония -25%, гипертоническая болезнь - 22,7%, ИБС (стенокардия) - 17,4%, инфаркт миокарда - 10,6. Вместе с тем у родственников детей, не имеющих МАРС, заболевания ССС, костно-мышечной системы и соединительной ткани, пороки развития внутренних органов встречались достоверно реже (р< 0,05).

Уровень аутоантител к коллагену I-Утипов определен у 61 ребенка в возрасте 3-16 лет, имеющих МАРС. В качестве контроля использовали сыворотку крови 29 детей, не имеющих МАРС. Уровень аутоантител к коллагену у 37,7% детей с СДСТС соответствовал показателям детей контрольной группы. У 5% детей, обследуемой группы, аутоантитела к коллагену были ниже контрольных данных. В 57,3% случаев был выявлен высокий уровень ААТ к различным типам коллагена.

Анализ уровня аутоантител показал, увеличенную по сравнению с показателями здоровых лиц, концентрацию в плазме ААТ к коллагенам I типа у 31,1% детей с СДСТ (Х2=5,9, р< 0,05),II типа у 27,9% (х2=4 2 р<0,05), III типа -13,1% (р>0,05), IV типа- 6,5% (р>0,05), V типа у 8,3% детей (р>0,05). У детей с признаками дисплазии соединительной ткани имеет место тенденция к увеличению концентрации аутоантител к коллагену всех типов. Однако достоверно высокие показатели (табл.7) нами определены для ААТ к коллагенам I и II типов (р<0,05).

Таблица 7

Уровень аутоантител к коллагену 1,И,111,IV,V типов у детей

Обследуемая группа Содержание ААТ к коллагену (мкг/мл)

I типа 11 типа III типа IV типа V типа

Дети с СДСТ 5,0 ±0,6* 3,9±0,5* 2,5±0,2 3,2±0,4 8,4±1,6

Контрольная группа 2,6±0,3 1,9±0,4 2,1 ±0,2 2,9±0,3 8,1±1,2

Примечание: * р<0,05 Уровень аутоантител к коллагенам у родителей детей СДСТС позволил установить более высокие средние показатели уровня аутоантител к коллагенам в сыворотки крови по сравнению с контрольной группой (табл.8).

Таблица 8

Уровень аутоантител к коллагену I, Н, 111, IV,V

Обследуемая группа Содержание ААТ к коллагену ( мкг/мл)

I типа II типа III типа IV типа V типа

Родители детей с СДСТ 6,4 ±0,3* 4,2±0,2* 6,8±0,5 2,3±0,2 10,5±0,9

Контрольная группа 3,1±0,3 2,2±0,4 6,3±0,3 2,2±0,2 9,9±0,6

Достоверное увеличение уровня ААТ у родителей также определяется к коллагенам I и II типов. Увеличенные значения уровня аутоантител у родителей ко всем типам коллагена указывает на более выраженные изменения в метаболизме соединительной ткани.

Таким образом, анализ уровня концентрации аутоантител к коллагенам 1-У типов у детей показал, увеличенную по сравнению с показателями здоровых лиц, концентрацию в плазме ААТ к коллагенам. Диагностически значимый уровень аутоантител получен к коллагену I и II типов Повышенный уровень аутоантител к коллагенам у родителей, вероятно, лежит в основе наследственной предрасположенности к формированию СДСТ у последующего поколения.

ВЫВОДЫ

1. Семейный характер соединительнотканной дисплазии определен в 78,6% случаев у ближайших родственников детей с малыми аномалиями развития сердца, частота их проявлений возрастает соответственно степени родства. У родственников пробанда имеет место сходство фенотипиче-ских признаков, что можно объяснить накоплением генетического материала в поколениях.

2.Признаки дисплазии соединительной ткани диагностированы у матерей в 93,4%, у отцов - в 57,1% случаев, что позволяет предположить наследственный характер соединительнотканной дисплазии, с превалированием так называемого «материнского эффекта». Малые аномалии развития сердца по линии родители-дети выявлены в 98% случаев.

3.Дети с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца имеют замедленные процессы адаптации в неонатальном периоде, задержку внутриутробного развития, признаки морфофункциональной незрелости и более низкую резистентность к острым респираторным вирусным инфекциям.

4. Установлено сходство особенностей антропометрических показателей у детей и их родственников. Отмечались достоверно более низкие средние показатели массы тела, индекса Кетле, Варги, Коуля, площади поверхности массы тела по сравнению с лицами контрольных групп, в 1,5 раза чаще определялся астенический тип конституции.

5. В семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца у родственников пробанда диагностирована предрасположенность к наследованию заболеваний соединительной ткани, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем.

6. При синдроме дисплазии соединительной ткани сердца у детей и их родственников установлено достоверное повышение уровня аутоанти-тел к коллагену I, II типов по сравнению со здоровыми детьми и их родственниками.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Педиатрам, неонатологам и гинекологам необходимо осуществлять преемственность, что позволит выделить группу женщин, угрожаемых по рождению детей, склонных к развитию синдрома дисплазии соединительной ткани и определить тактику диспансерного наблюдения на первом году жизни.

2. Совокупность фенотипических данных и показателей физического развития, как у детей, так и их родственников следует использовать в качестве скрининга с целью ранней диагностики признаков дисплазии соединительной ткани при проведении диспансерного наблюдения.

3. С целью уточнения степени выраженности признаков дисплазии соединительной ткани у детей следует использовать определение уровня аутоантител к коллагену I, II типов в сыворотке крови.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стрельцова Е.В. Семейный анамнез фенотипических признаков синдрома дисплазии соединительной ткани / Е.В. Стрельцова, A.C. Кал-

мыкова // Медицинский вестник Северного Кавказа.-2011. - № 1. - С. 36 -38.

2. Попова М.А. ПМК как психосоматическая проблема./М.А. Попова, Е.В. Стрельцова, Ш.С-А. Дотдаева, И.В. Шатохина // XII итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов.- Став-

рополь.-2004.-С.229-230.

3. Евсигнеева, Ю.В. Частота и структура клинических признаков

соединительнотканных дисплазий в детском возрасте. / Ю.В. Евсигнеева, Е.В. Стрельцова, A.A. Кузовкина // XII итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов,- Ставрополь. - 2004.- С.434.

4. Стрельцова Е.В. Роль наследственности в формировании недифференцированного синдрома дисплазии / XII итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов,- Ставрополь.-2004.С.239-240.

5. Калмыкова A.C. Генеалогический анализ в диагностике недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.C. Калмыкова, Е.В. Стрельцова, H.H. Гладких, A.B. Ягода // Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования: сб. науч. тр./ СтГМА. - Ставрополь, 2005.-С. 381-385.

6. Гладких H.H.Малые аномалии сердца: наследование по материнской линии / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода, Е. В. Стрельцова // Материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 2005) / РостГ-МУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 49-50.

7. Стрельцова Е.В. Семейное обследование детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.В. Стрельцова, А. С. Калмыкова, А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Материалы X съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» / Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4 (прил. 1). - С. 506.

8. Калмыкова A.C. Фенотип детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца, роль наследственности в его формировании / A.C. Калмыкова, Е.В. Стрельцова, Р.В. Ступин, Н.П. Пацева, М.Д. Дзанги-ев, О.Г. Якубовская // Материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 2006). -Изд. Ростов - на - Дону: РостГМУ, 2006.-С. 146-147.

СОКРАЩЕНИЯ

ААТ - аутоантитела к коллагену

АД - артериальное давление

АРХ - аномально расположенная хорда

ВПР - врожденные пороки развития

ВСД - вегето- сосудистая дистония

ВЧГ - внутричерепная гипертензия

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

МАРС - малые аномалии развития сердца

МКБ - международная классификация болезней

МВД - минимальная церебральная дисфункция

ПМК - пролапс митрального клапана

СГС - синдром гипермобильности суставов

СДСТ - синдром дисплазии соединительной ткани

ССС - сердечно - сосудистая система

СТ - соединительная ткань

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 08.08.11. Подписано в печать 08.08.11. Формат 60x84 '/,6 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 2004. Тираж 100 экз.

ГНУ СНИЖК цех оперативной полиграфии 355017, г. Ставрополь, пер. Зоотехнический, 15.