Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита А у детей - коренных жителей Республики Тыва

ГОСУДАРСТВЕЛННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «НОВОКУЗНЕЦКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ИНСТИТУТ ПОЛИОМИЕЛИТА И ВИРУСНЫХ ЭНЦЕФАЛИТОВ ИМ. М.П. ЧУМАКОВА» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

САРЫГЛАР АННА АЛЕКСАНДРОВНА Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита А у детей - коренных жителей Республики Тыва 14.01.09 - инфекционные болезни 14.02.02 - эпидемиология

На прав иси

04201356389

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор З.А. Хохлова

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор М.И. Михайлов

Новокузнецк - Москва - 2013

СОКРАЩЕНИЯ

AJIT - аланинаминотрансфераза

Анти-ВГА IgM - антитела класса иммуноглобулинов М к вирусу гепатита А Анти-ВГА IgG - антитела класса иммуноглобулинов G к вирусу гепатита А Анти-ВГА IgA - антитела класса иммуноглобулинов А к вирусу гепатита А Анти-HBcIgM (IgG) - антитела класса иммуноглобулинов М (G) к капсидному антигену вируса гепатита В

Анти-HBs - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

Анти-BrDIgG - антитела класса иммуноглобулинов G к вирусу гепатита D

Анти-ВГС - антитела к вирусу гепатита С

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВВХГ - впервые выявленные хронические гепатиты

ВГА - вирус гепатита А

ВГВ - вирус гепатита В

ВГБ- вирус гепатита дельта

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза

ГА - гепатит А

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

IgM- иммуноглобулины класса М

IgG - иммуноглобулины класса G

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПС - липополисахарид

ЛФ - лактоферрин

МФ - макрофаги

НФ - нейтрофилы

ОВГ - острый вирусный гепатит

ОГВ - острый гепатит В

ОГС - острый гепатит С

ОКИЗ - острые кишечные инфекционные заболевания

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТ - Республика Тыва

РФ - Российская Федерация

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦП - цирроз печени

EV- энтеровирусы

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В HSV - вирус герпеса IFN-y - интерферон-у

ОГЛАВЛЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ..............................................................................2

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕПАТИТА А.............................................................И

1.1. Распространенность гепатита Аи заболеваемость у детей..................11

1.2. Характеристика возбудителя гепатита А, его генетическое разнообразие................................................................................19

1.3. Современные представления о некоторых клинических и патогенетических закономерностях при гепатите ................................23

1.4. Характеристика лактоферрина и его значение в противовирусной

защите........................................................................................32

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................39

2.1. Общая характеристика материала................................................39

2.2. Методы исследования...............................................................42

2.2.1. Эпидемиологические исследования............................................42

2.2.2. Клиническое и параклиническое обследование больных..................43

2.2.3. Молекулярно-биологические исследования..................................44

2.2.4. Иммуноферментный метод определения лактоферрина...................44

2.2.5. Статистический анализ............................................................45

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ ПО ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТАМ У ДЕТЕЙ РЕСПУБЛИКИ ТЫВА

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГЕПАТИТА А..............46

3.1. Эпидемиологическая значимость гепатита А в структуре вирусных гепатитов у детей и его клиническая характеристика..............................46

3.1.1. Заболеваемость острыми и хроническими вирусными гепатитами у детей Республики Тыва...................................................................46

3.1.2. Структура вирусных гепатитов у детей, госпитализированных Республиканскую инфекционную больницу г. Кызыла...........................62

3.2. Эпидемиологический анализ и молекулярно-генетическая характеристика возбудителя гепатита А в Республике Тыва.....................66

3.2.1. Характеристика вспышки и результаты клинико-эпидемиологического анализа.......................................................................................67

3.2.2. Результаты серологического и молекулярно-биологического

исследований вспышки гепатита А....................................................69

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА А У ДЕТЕЙ..............72

4.1. Клиническая картина гепатита А у детей, госпитализированных

в 2000-2007 гг...............................................................................72

4.2. Клиническая характеристика гепатита А у детей, наблюдавшихся в

период 2008-2010 гг.......................................................................80

4.3.Особенности вирусного гепатита А у привитых детей.......................91

ГЛАВА 5. СОДЕРЖАНИЕ ЛАКТОФЕРРИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

ДЕТЕЙ С ГЕПАТИТОМ А.........................................................................95

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..................107

ВЫВОДЫ..................................................................................114

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................116

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................117

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Гепатит А (ГА) сегодня привлекает внимание исследователей во многих странах мира. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 1,4 млн. случаев заболевания ГА. Экономические затраты на один случай заболевшего ГА ребенка составляет в среднем 1500 долларов США. По мнению Пьера Ван Дама, наступило время «новой схватки со старой болезнью» [191].

Проблема ГА сохраняет крайнюю актуальность для практического здравоохранения России. В настоящее время ГА занимает ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в Российской Федерации (РФ), а уровень заболеваемости этой инфекцией в детском возрасте в несколько раз превышает соответствующие показатели в развитых странах [49,56,63,65,69,75,83,85,91]. В подавляющем большинстве случаев ГА протекает в безжелтушной и субклинической формах, что способствует его широкому неконтролируемому распространению. С внедрением современных молекулярно-генетических методов диагностики и изучения вируса гепатита А (ВГА) открываются новые возможности в изучении этой инфекции.

В Республике Тыва (РТ) у детей сохраняется высокий уровень заболеваемости ГА, превышающий общероссийский показатель. Проспективное изучение эпидемического процесса, определение генотипов ВГА, циркулирующих на территории Республики, имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение.

Изучение клинических проявлений ГА у детей не утратило своей актуальности и в настоящее время, так как возможно тяжелое течение заболевания, включая фульминантные формы, развивающиеся у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном. Наслоение ВГА на хронические гепатиты В (ХГВ) и С (ХГС), поражения печени невирусной природы меняет клинику болезни. Имеются возрастные, региональные и другие особенности инфекции [6,18,62,65,66,69.74,85,89,99,113,114,126,158,191].

Несмотря на то, что основные звенья патогенеза ГА хорошо изучены, ряд аспектов остаются не достаточно раскрытыми. В частности, практически не изучена роль лактоферрина (ЛФ) - многофункционального белка семейства трансферринов, которому придается важное значение в системе противоинфекционной защиты. В настоящее время ЛФ рассматривается как перспективный клинический маркер при различной патологии [15,26,35,42,67].

Цель исследования:

изучить эпидемический процесс и клиническое течение ГА у детей за период 2001-2010 гг. для совершенствования системы противоэпидемического надзора и клинико-лабораторной диагностики данной инфекции в Республике Тыва.

Задачи исследования:

1. Определить значение ГА в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей Республики Тыва.

2. Изучить динамику и характер эпидемического процесса ГА в Республике Тыва за период 2001-2010 гг.

3. Описать молекулярно-генетическую характеристику ВГА, циркулирующего на территории Республики Тыва.

4. Выявить особенности современной клинической картины ГА у детей -коренных жителей Республики Тыва.

5. Определить концентрацию лактоферрина в сыворотке крови больных ГА детей и оценить его диагностическое и прогностическое значение.

Научная новизна

Впервые изучена эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам за период с 2001 г. по 2010 г. и их этиологическая структура у детского населения Республики Тыва.

Показано ведущее значение ГА, заболеваемость которым остается выше среднего российского уровня.

Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование выделенных в республике изолятов ВГА и проведен их филогенетический анализ. Установлена циркуляция 1А генотипа вируса.

Впервые дана комплексная оценка тендерных и клинико-биохимических показателей ГА у больных детей - коренного населения Республики Тыва в зависимости от формы и тяжести инфекционного процесса.

Впервые проведено изучение лактоферрина в сыворотке крови больных ГА детей. Дана оценка информативности лактоферрина в качестве диагностического и прогностического маркера при ГА. Установлено, что в острый период болезни уровень изучаемого белка снижен в 1,6 раза. Обнаружено, что при легком течении ГА критически низкое содержание лактоферрина регистрируется в 30%, при среднетяжелом - в 42,9% случаев. Показано, что у данной категории пациентов концентрация лактоферрина через 3 месяца не достигает нормы.

Практическая значимость работы

Анализ эпидемического процесса и клинических проявлений ГА в популяции детского населения Республики Тыва и на территориях республики за длительный период времени позволил выявить пути распространения инфекции, определить изменение клинических проявлений заболевания на современном этапе, прогнозировать сроки очередного повышения заболеваемости, своевременное проведение профилактических мероприятий, в том числе определение территорий и контингента для вакцинации, а также совершенствовать методы клинической диагностики и лечения ГА.

Показанная в работе высокая значимость ГА в Республике Тыва обосновывает необходимость включения вакцинации против этой инфекции в региональный календарь профилактических прививок.

Определение содержания сывороточного лактоферрина в острый и реконвалесцентный период ГА в комплексе с другими критериями позволяет оценить активность воспалительного процесса.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Доля личного участия автора в получении и накоплении научной информации составляет 80%, в обобщении, анализе, интерпретации материалов - 100%.

Основные положения, выносимые на защиту 1. ГА в период 2000-2010 гг. занимал ведущее место в этиологической структуре вирусных гепатитов у детей в Республике Тыва, заболеваемость которым остается выше среднего российского уровня, что создает неблагополучную эпидемиологическую ситуацию в республике и обосновывает необходимость включения вакцинации против ГА в региональный календарь профилактических прививок.

2. В Республике Тыва, по результатам филогенетического анализа изолятов ВГА, имеет место циркуляция вирусов ГА, принадлежащих генотипу 1А.

3. Современными клиническими особенностями ГА являются изменение возрастной структуры и соотношения клинических форм болезни - большая частота встречаемости симптомов преджелтушного периода, укорочение желтушного и преджелтушного периодов.

4. Уровень сывороточного лактоферрина при ГА у детей снижается пропорционально тяжести болезни и отражает степень активности нейтрофилов и выраженность воспалительного процесса в печени.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в работе инфекционной службы Республики Тыва, Республиканской инфекционной больницы, г. Кызыла. Материалы исследований включены в учебный процесс государственного медицинского колледжа Республики, в лекционный материал для медицинского персонала различных медицинских служб на курсах повышения квалификации, районных инфекционистов, терапевтов, акушеров-гинекологов. Результаты исследования также используются в профилактической работе среди населения Республики Тыва.

Полученные результаты внедрены в учебно-педагогический процесс кафедры микробиологии и вирусологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».

Полученные результаты используются в практической деятельности отдела вирусных гепатитов ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на IV и VIII Российских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2005 г., 2008 г.), на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей» (Новокузнецк, 2009 г.), на межрегиональных конференциях по проблемам вирусных гепатитов (Кызыл, 2007 г. и 2011 г.), на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию работы Новокузнецкого ГИУВа в Кузбассе (Новокузнецк, 2011 г.), на юбилейной межрегиональной научио-практической конференции, посвященной 85-летию Новокузнецкого ГИУВа (Новокузнецк, 2011 г.), на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012 г.), на межрегиональной научной конференции (Кызыл, Республика Тыва, 2012 г.).

Результаты диссертационного исследования доложены на кафедре инфекционных болезней НГИУВ (Новокузнецк, 2011 г.) и на межлабораторном совете ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН (Москва, 2012), на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Данные проиллюстрированы 20 таблицами, 21 рисунком и 2 клиническими наблюдениями. Библиографический указатель включает 199 источников, из которых 105 - зарубежных авторов.

и

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

ГЕПАТИТА А

1.1. Распространенность гепатита А и заболеваемость у детей Проблему вирусных гепатитов на протяжении последних 20 лет относят к числу наиболее актуальных в медицине. По мнению ведущих инфекционистов, вирусные гепатиты являются важнейшей медико-социальной проблемой для РФ и для здравоохранения всего мира [44,50,66,73,84,85,91].

В связи с успешной вакцинацией против ГА и ГВ заболеваемость этими инфекциями в цивилизованных странах заметно снижается.

Эпидемиологическая обстановка в РФ по заболеваемости вирусными гепатитами сохраняется неблагополучной. Это связано с ухудшением экологических и социально-экономических условий жизни, способствующих затяжному, вялотекущему течению заболеваний, развитию иммунодефицитных и иммунопатологических состояний. В России по числу регистрируемых ежегодно случаев вирусные гепатиты уступают только острым респираторным заболеваниям и острым кишечным инфекциям. При анализе регистрируемой заболеваемости острыми вирусными гепатитами (ОВГ) среди населения Федеральных округов РФ можно сделать вывод, что на фоне практически стабильного уровня показателя заболеваемости ОВГ, равного 35-36 случаев на 100 тыс. населения, в 1999-2000 гг. отмечен подъем заболеваемости до 42-43 случаев на 100 тыс. населения, который можно объяснить, как истинным увеличением активности эпидемического процесса, так и введением в 1999 г. раздельного учета ГВ при его сочетании с ГА или ГС. По федеральным округам России в 2001 г. выявлена умеренная вариация уровней заболеваемости ОВГ (от 31 до 43 случаев на 100 тыс. населения). Выше среднего уровня (от 37,8 и более) был показатель в Северо-Западном, Сибирском и Уральском федеральных округах. Ниже среднего уровня

заболеваемость ОВГ населения Южного округа - в 1,7 раза ниже, чем Уральского округа (25,7 против 43,5).

По данным официальной статистики, доля детей среди всех ежегодно регистрируемых вирусных гепатитов составляет около 20% (18,1% - в 1995 г., 11,3% - в 2000 г. и 6,3% - в 2005 г.) [75].

Гепатит А до сих пор является одним из наиболее распространенных вирусных гепатитов в мире. Заболевание регистрируется в виде спорадических случаев, локальных очагов и вспышек. Описаны эпидемии этой инфекции в Китае, С