Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-электрофизиологическая характеристика поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе

064612429

На правах рукописи

НИЗОВЦЕВА Лилия Александровна

КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗЕ

14.01.11 - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 НОЯ 2010

Иваново 2010

004612429

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ректор - доктор медицинских наук, профессор А. В. Павлов).

Научный руководитель -

доктор медицинских наук,

профессор Николай Николаевич Спирин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Александр Евгеньевич Новиков

доктор медицинских наук,

профессор Вера Наумовна Григорьева

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 17 ноября 2010 г. в /5 30. часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (153012, г. Иваново, просп. Ф.Энгельса, д. 8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан « /6 » смиляХ/иР 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Л. А. Жданова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Болезнь Лайма (Лайм-боррелиоз, иксодовый клещевой боррелиоз, ЛБ) - природноочаговое трансмиссивное инфекционное полиорганное заболевание, возбудителем которого является спирохета Borrelia burgdorferi sensu lato, а переносчиком - иксодовые клещи. Болезнь отличается стадийностью течения и системностью поражения.

В настоящее время убедительно доказано, что поражение нервной системы (нейроборрелиоз) является одним из характерных проявлений ЛБ и встречается в 15-64% случаев (Steere А. С., 1989; Hansen К., 1994; Kristoferitsch W., 1993; Громыко Ю. Н., 1996; Муравина Т. И., 2001; Ха-будаев В. А., 2001). Столь существенные колебания в частоте связывают с разнообразием геновидов боррелии в определенных географических зонах.

Признаки поражения периферической нервной системы (ПНС) встречаются на всех стадиях заболевания, нередко доминируя в клинической картине. Они составляют от 30 до 91% случаев нейроборрелиоза (Steere А. С., 1989; Duffy J., 1990; Hansen К., 1994), в России - от 64 до 85% (Деконенко Е. П. и соавт., 1995; Кравчук Л. Н., 1993; Громыко Ю. Н., 1996; Муравина Т. И., 2001; Бондаренко А. Л. с соавт., 2006). Процесс может захватывать все отделы: от дистального (моно- и полиневропатии), до вовлечения сплетений (плексопатии) и корешков (радикулопатии) (Деконенко Е. П.и соавт., 1995; Pachner A. R. et al., 1985; Finkel М. F., 1994; Громыко Ю. Н., 1996; Бондаренко А. Л. с соавт., 2006; Бельгии С. О. с соавт., 2006).

В России описаны, в основном симптомы поражения ПНС при ЛБ, характерные для ранних стадий болезни (Кравчук Л. Н., 1993, Деконенко Е. П. и соавт., 1995; Баранова Н. С. и соавт., 1997), в то время как хронический нейроборрелиоз находится на этапе изучения (Бондаренко А. Л. с соавт., 2006; Бельгии С. О. с соавт., 2006). В настоящее время не существует единой классификации, которая бы включала в себя все поражения ПНС в отдаленные периоды ЛБ.

В отличие от острых проявлений нейроборрелиоза, его поздние формы характеризуются медленным прогрессирующим течением, имитируя различные болезни (Brogan G. X. et al., 1990; Finkel M. F., 1994; Linssen W. H. et al., 1991; Бельгии С. О. с соавт., 2006).

При длительном течении заболевания нередко утрачивается связь развития поражения нервной системы с фактом присасывания клеща. Кроме того, поражение ПНС может быть изолированным проявлением ЛБ без сопутствующих изменений кожи и других органов (Лобзин Ю. В.

с соавт., 2000). Все эти факты затрудняют своевременную постановку диагноза ЛБ и терапию данного заболевания. Исследований, посвященных дифференциальной диагностике поражения ПНС при ЛБ, в доступной литературе не встретилось.

Патогенез поражения периферической нервной системы до конца неясен. С одной стороны, ведущим фактором считается ишемия, обусловленная васкулопатией с вовлечением vasa nervorum, с другой - обсуждается роль экзотоксина, перекрестных реакций между антигеном В. burgdorferi с миелиновыми волокнами периферических нервов и развитием демиелинизирующей полиневропатии (Camponovo F., 1986; Stern-stedtG., 1988; Halperin J. J., 1995).

До настоящего времени не разработаны диагностические критерии нейроборрелиоза, в том числе с поражением ПНС. В России недостаточно изучены диагностические возможности различных серологических методов, а также особенности иммунного ответа в отдаленные периоды болезни.

В Ярославской области ЛБ регистрируется с 1992 года, ежегодно превышая среднереспубликанский показатель в 3-6 раз (Дружинина Т. А., 2003).

Таким образом, высокая заболеваемость ЛБ в Ярославской области, наличие активных природных очагов этого заболевания на территории области, недостаточная изученность патогенетических, клинических, электрофизиологических аспектов поражения периферической нервной системы в отдаленные периоды, а также отсутствие единой классификации поражений ПНС в отдаленные периоды ЛБ и общепринятых критериев диагностики ЛБ определили актуальность данной работы.

Цель научного исследования - выявить клинико-лабораторные, электронейромиографические особенности поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе и разработать дифференциально-диагностические критерии радикулопатий боррелиозной и вертеброгенной этиологии.

Задачи научного исследования

1. Выявить частоту и дать характеристику клинических особенностей поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе.

2. Выделить особенности болевого синдрома при радикулопатии на фоне хронического Лайм-боррелиоза по сравнению с вертеброгенными радикулопатиями.

3. Определить электронейромиографические особенности радикулопа-тии при хроническом Лайм-боррелиозе.

4. Разработать дифференциально-диагностические критерии радикуло-патии при хроническом Лайм-боррелиозе и вертеброгенных радику-лопатий.

Научная новизна исследования

Представлена структура поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе, выявлена частота встречаемости отдельных форм поражения.

Представлена клиническая характеристика болевого синдрома при поражении периферической нервной системы на фоне хронического Лайм-боррелиоза, особенностями которого являются первично-хроническое течение, постоянный характер, двустороння иррадиация и недостаточная эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов.

Выделены электронейромиографические критерии поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе: диф-фузность поражения, сочетание признаков аксонопатии и миелинопатии при радикулопатии, положительная динамика после проведенной антибактериальной терапии.

Обоснованы дифференциально-диагностические критерии радикулопатии боррелиозной этиологии, отличающие ее от радикулопатии вер-теброгенного генеза.

Практическая значимость результатов исследования

Показано, что хронический Лайм-боррелиоз с поражением периферической нервной системы преобладает у лиц трудоспособного возраста и характеризуется первично-хроническим течением и многоуровневым поражением, что необходимо учитывать при диагностике этой патологии.

Предложено учитывать наиболее частые признаки различных форм поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе для своевременной диагностики этих форм и динамического наблюдения за пациентами.

Рекомендовано учитывать электронейромиографические особенности поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе, позволяющие определить степень выраженности нарушений, а также контролирования эффективности проводимой терапии.

Предложено проводить диагностику поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе с учетом выделенных дифференциально-диагностических критериев радикулопатий боррелиозной и вертеброгенной этиологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностями поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелозе являются предшествующий развитию клинической симптоматики укус клеща в анамнезе, многоуровневый характер поражения, сочетанное поражение периферической нервной системы и опорно-двигательного аппарата, а также регресс симптомов на фоне антибиотикотерапии.

2. Болевой синдром при поражении периферической нервной системы на фоне хронического Лайм-боррелиоза характеризуется первично-хроническим течением, постоянным характером, двусторонней иррадиацией, рефрактерностью к нестероидным противовоспалительным препаратам.

3. Радикулопатия боррелиозной этиологии отличается от вертеброген-ной первично-хроническим характером болевого синдрома, двусторонней иррадиацией, сочетанием корешковых и полиневритических чувствительных расстройств, меньшей степенью выраженности вер-тебрального и корешкового синдромов, многоуровневым характером и системностью поражения.

4. При электронейромиографическом исследовании для поражения периферической нервной системы на фоне Лайм-боррелиоза характерны диффузность поражения, сочетание признаков аксонопатии и миелинопатии, легкая степень выраженности электронейромиогра-фических изменений, а также положительная динамика электрофизиологических показателей после проведенной этиотропной терапии.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»; в Ярославском отделении Российского общества неврологов; VI областной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии» (2005); III Всероссийской конференции ревматологов (Смоленск, 2007); XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2007); II Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2007»; 50-й научно-практической конференции, посвященной 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы (Ярославль, 2008); XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2009); XIX Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской

б

конференции «Нейроинфекции» (Екатеринбург, 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Победитель Всероссийского конкурса научных работ молодых ученых XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Внедрение результатов исследования

Материалы, полученные в результате проведенных исследований (описание клинических, электронейромиографических особенностей форм поражения периферической нервной системы в хроническом периоде Лайм-боррелиоза, дифференциально-диагностические критерии радику-лопатии при хроническом Лайм-боррелиозе), используются в учебном процессе кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией при чтении лекций и проведении занятий со студентами и курсантами ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава, дифференциально-диагностические критерии радикулопатии при хроническом Лайм-боррелиозе внедрены в работу неврологического отделения ГУЗ ЯО «Областная клиническая больница».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 169 источников, в том числе 77 отечественных и 92 зарубежных. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 37 таблицами. Приведено 4 клинических примера. Имеется 4 приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, методы и объем исследования

Исследование проводилось на базе кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава, 1-го неврологического отделения ГУЗ ЯО ОКБ, 2-го инфекционного отделения МУЗ «Инфекционная клиническая больница №1» г. Ярославля.

Произведен анализ 70 больных с поражением ПНС в отдаленные периоды ЛБ. Среди пациентов было 53 женщины (75,7%) и 17 мужчин (24,3%) в возрасте от 16 до 80 лет (средний возраст - 46,2 ± 1,8 года).

Лица трудоспособного возраста составили 72,9% (51 больной), что подтверждает актуальность проблемы ЛБ в целом и проводимых исследований в частности. На каждого пациента заводилась индивидуальная карта.

Диагноз ЛБ ставился в соответствии с критериями, в основу которых легли рекомендации Центра контроля за болезнями США: наличие у больного предшествовавшей другим типичным проявлениям ЛБ клещевой мигрирующей эритемы и/или наличие характерных проявлений ЛБ при обнаружении в сыворотке крови диагностических титров антител к В. burgdorferi.

Критерием включения в группу являлось наличие хронического ЛБ с поражением ПНС.

Критериями исключения являлись:

• клинические признаки обострения вертеброгенной радикулопатии,

• признаки компрессии нервных корешков по данным MPT, КТ,

• наличие эндокринной патологии: сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы,

• наличие привычных интоксикаций: табакокурения, систематического приема алкоголя, употребления наркотических веществ,

• наличие профессиональных вредностей.

Среди всех пациентов с поражением ПНС у 2 (2,9%) выявлена изолированная множественная мононевропатия (ММНП), у 16 (22,9%)- изолированная радикулопатия (РП), у 17(24,3%)- изолированная полиневропатия (ПНП), у 35 (50,0%) - полирадикулоневропатия (ПРНП).

Число женщин значительно преобладает над числом мужчин. Большинство больных (65,7%) были старше 40 лет, что соответствует общей возрастной тенденции заболеваемости при ЛБ.

С целью изучения клинических особенностей РП при ЛБ была набрана группа сравнения, состоящая из 45 пациентов с ВРП. Данная группа была сопоставима с основной по половозрастному составу: 12 мужчин (26,7%) и 33 женщины (73,3%) в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст - 48,5 ± 2,1 года). В группу включались пациенты без укусов клещей в анамнезе и отсутствием положительных серологических тестов на ЛБ.

Обследование пациентов включало сбор анамнеза, объективную оценку терапевтического и неврологического статуса. Мышечная сила оценивалась по шестибалльной шкале, исследование вибрационной чувствительности - по продолжительности ощущения вибрации в секундах. Определение последней осуществлялось с помощью камертона С128 в четырех точках: медиальная лодыжка, шиловидный отросток лучевой кости справа и слева. Балльная оценка клинической выраженности проявлений РП проводилась с помощью разработанной оригинальной шка-

лы, включающей в себя субъективные и объективные симптомы. Для оценки выраженности болевого синдрома использовались одновременно визуальная аналоговая и вербально-ранговая шкалы, русский аналог мак-гилловского болевого опросника (метод многомерной семантической дескрипции).

Серологическая диагностика ЛБ проводилась методами реакции непрямой иммунофлюоресценции и/или иммуноферментного анализа и методом иммуноблоттинга.

Непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) на наличие антител к В. burgdorferi проводилась совместно с лабораторией особо опасных инфекций Роспотребнадзора Ярославской области. Для выявления IgM и IgG в сыворотках крови больных использовался корпускулярный антиген боррелий штамма 1р 21, изготовленный в лаборатории переносчиков инфекций НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Определение антител к В. burgdorferi в сыворотке крови и ликворе методом иммуноферментного анализа (ИФА) (ELISA) проводилось на кафедре клинической лабораторной диагностики ЯГМА (заведующий -проф. А. А. Баранов). Для определения суммарных антител (IgM и IgG) в сыворотке крови и ликворе использовали диагностические тест-системы «Lyme disease» (Sigma diagnostics, США и Германия).

Иммуноблоттинг проводился также на кафедре клинической лабораторной диагностики ЯГМА. Для идентификации IgM и IgG В. burgdorferi (В. garinii, В. afzelii) в сыворотке крови были использованы диагностические наборы фирмы «Microgen» (Германия).

Диагноз ЛБ был серологически подтвержден у всех пациентов.

Электронейромиография (ЭНМГ) проведена у 33 пациентов с поражением ПНС в хроническом периоде ЛБ. Группу составили 9 мужчин (27,3%) и 24 женщины (72,7%) в возрасте от 22 до 77 лет (средний возраст - 45,9 ± 2,4 года). ЭНМГ проводилась до курса этиотропной терапии. Стимуляционная ЭНМГ выполнена у 33 больных ЛБ с поражением ПНС в хроническом периоде болезни, исследовано 168 нервов конечностей. У 10 пациентов после проведения курса антибактериальной терапии была выполнена контрольная ЭНМГ, таким образом, было проведено динамическое наблюдение за состоянием 80 нервов.

С целью дифференциальной электронейромиографической диагностики поражений ПНС боррелиозной и вертеброгенной этиологии обследованы 30 пациентов с неврологическими проявлениями остеохондроза позвоночника II-III стадии, составившие группу сравнения (исследовано 240 нервов). Данная группа сопоставима с основной по половозрастному составу. 10 мужчин (33,3%) и 20 женщин (66,7%) в возрасте от 25 до 75 лет (средний возраст - 46,4 ± 4,3 года).

Контрольную группу составили 26 практически здоровых лиц в возрасте от 23 до 75 лет (средний возраст - 46,1 ± 3,7 года) с отсутствием эндокринной патологии (сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы), привычных интоксикаций (табакокурения, систематического приема алкоголя, употребления наркотических веществ), а также отсутствием профессиональных вредностей, среди них 9 мужчин (27,3%) и 24 женщины (72,7%). Исследовано 100 нервов.

Критерием исключения пациентов из групп электронейромиографи-ческого исследования являлось наличие ограниченных патологических процессов: туннельных синдромов, травм периферических нервов, вовлечения нерва в спаечный процесс.

Электронейромиографическое исследование всех больных осуществлялось на двухканалъном электромиографе «Нейро-МВП» (ООО «Ней-рософт», Россия).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием прикладной программы Statistica 6.0 (StatSoft, Russia). Применяли методику сравнения групп по качественному бинарному признаку (%2 с поправкой Йетеса). Для сравнения выборок, не связанных напрямую друг с другом, по количественному признаку использовался непараметрический U-критерий Манна - Уитни, для сравнения двух зависимых (связанных) групп - непараметрический метод (вычисление Т-критерия Вилкоксона). Для корреляционного анализа применялся коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что частота поражения ПНС у пациентов с хроническим Лайм-боррелиозом в Ярославской области составила 74,5%. Доля лиц с изолированным ПНП - 24,3% от общего числа больных с поражением ПНС при ЛБ, с ММНП - 2,85%, с изолированными РП - 31,4%, с ПРНП - 68,6%.

На момент исследования длительность заболевания ЛБ составила от 2 месяцев до 21 года (в среднем 48,1 ± 8,6 месяца). Срок с момента укуса клеща до наступления хронической стадии составил от 6 месяцев до 15 лет (в среднем 27,2 ± 6,3 месяца). Течение заболевания было рецидивирующим у 12 (17,1%) пациентов, первично-хроническим - у 58 (82,9%). Начальные проявления поздней диссеминации инфекции при хроническом течении Л Б были моносимптомными у 47 пациентов (67,1%), поли-симптомными - у 23 (32,9%).

Дистрофические поражения позвоночника в анамнезе, подтвержденные спондилографией и данными МРТ, имели место только у 23 пациен-

тов (32,9%), из них у 7 (10,0%) - первой стадии, у 5 (7,1%) - второй и у 11 (15,7%) - третьей. У всех этих пациентов на момент исследования отсутствовали клинические признаки грыжи (протрузии) диска с компрессией корешка.

Несмотря на то что почти у половины больных имел место острый период ЛБ, хронический период заболевания своевременно был диагностирован только в б случаях (8,6%). Неадекватные курсы терапии с диагнозом ВРП проходили 20 больных (28,6%), с деформирующим остеоарт-розом - 4 (5,7%), с реактивным артритом - 3 (4,3%), нейроциркуляторной астенией - 2 (2,9%), синдромом энцефаломиелополирадикулоневропа-тии — 1 (1,4%).

Клиническая характеристика полиневропапш и множественных мононевропатий при хроническом Лайм-боррелиозе

ПНП были выявлены у 17 (24,3%), ММНП - у 2 (2,8%), всего 19 пациентов: 13 (68,4%) женщин и 6 (31,6%) мужчин в возрасте от 16 до 71 года (средний возраст - 40, 9 ± 3,9 года).

Среди жалоб с высокой частотой (73,7%) преобладали сенсорные нарушения. В большинстве случаев (73,7%) больные предъявляли жалобы на парестезии в виде онемения, покалывания, ощущения «ползания мурашек» и чувства жжения, реже - на боли (10,5%) и слабость в конечностях (26,3%).

Полиневритические расстройства были симметричны у всех пациентов с ПНП. Глубокая чувствительность была нарушена у 94,1% больных, расстройства суставно-мышечного чувства выявлены у 94,1%, кинестезии кожной складки - у 88,2%, вибрационной чувствительности - у 76,5%. Жалобы на слабость в дистальных отделах конечностей предъявляла почти четверть всех пациентов с ПНП, объективно наличие дистальных парезов со снижением сухожильных рефлексов выявлено только у каждого десятого, а степень их выраженности была легкой. Вегетативные изменения в виде нарушения потоотделения, акроцианоза, колебания артериального давления и частоты пульса отмечены у пятой части больных.

Клиническая характеристика радикулоиатий

и полирадикулоневропатнй

при хроническом Лайм-боррелиозе

Признаки РП в хроническом периоде ЛБ выявлены у 16 больных (22,9%), ПРНП - у 35 (50,0%). Группу составили 40 женщин (78,4%) и 11 мужчин (21,6%) в возрасте от 20 до 80 лет (средний возраст - 48,2 ± ± 1,9 года).

Болевой синдром наблюдался у всех пациентов с РП и ПРНП в отдаленные периоды ЛБ, у большинства (82,4%) из них боль при РП носила первично-хронический характер. Интенсивность боли, оцененная при помощи визуально-аналоговой и вербально-ранговой шкал составила от 2 до 10 баллов, среднее значение - 5,1 ± 0,3. Ранговый индекс боли, определенный при помощи мак-гилловского опросника, составил от 7 до 34 единиц, в среднем 17,3, медиана 12,0, Р25 = 4,0, Р75 = 11,0. Топическая ассоциация между локализацией боли и местом присасывания клеща отмечалась у 9 пациентов, имевших в анамнезе укус клеща (39,1%). Боль носила иррадиирующий характер у 37 человек (72,6%), причем односторонняя иррадиация присутствовала у 9 больных (17,7%), двусторонняя -у 28 (54,9%). Зависимость боли от положения тела отмечали только 6 обследованных (11,8%), от времени года - 4 (7,8%), времени суток -5 (9,8%), от физической нагрузки - 5 (9,8%). У подавляющего большинства пациентов (84,3%) боль не купировалась приемом нестероидных противовоспалительных средств.

Более чем у половины больных (52,9%) поражение носило многоуровневый характер, у 31,4% выявлялись изолированные поражения шейного, у 11,8% - пояснично-крестцового, у 3,9% - грудного отделов.

Болезненность при пальпации остистых отростков и паравертеб-ральных точек была выявлена у 49 пациентов (96,1%), из них у !5 (29,4%) - на шейном уровне, у 2 (3,9%) - на грудном, у 4 (7,8%) -на пояснично-крестцовом, у 28 (54,9%) при пальпации вдоль всего позвоночника, причем у подавляющего большинства пациентов она была легкой степени выраженности. Тоническое напряжение паравертебральных мышц выявлено у 49 больных (96,1%), у большинства - легкой степени. Ограничение объема движений обнаружено у 45 человек (88,2%), из них у подавляющего большинства (72,6%) оно также было легким. Симптомы натяжения были выявлены у 45 пациентов (88,2%), из них у большинства обнаружено сочетание симптомов натяжения на верхнем и нижнем уровнях. Степень их выраженности у 88,6% была легкой, у остальных - умеренной. Дистальные парезы присутствовали только у 11 пациентов (21,6%), причем у 9 (81,8%) они носили легкий характер, а у 2 (18,2%) были умеренными.

Изолированное поражение ПНС отмечено только у 15,7% человек, поражение ПНС и ЦНС в виде Лайм-энцефалопатии - также у 15,7%. Чаще всего наблюдались сочетанные поражения ПНС, ЦНС и опорно-двигательного аппарата (29,4%), а также ПНС и опорно-двигательного аппарата (13,7%).

Дистрофические изменения позвоночника в анамнезе были только у 23 пациентов из 51 (45,1%)- Из них клинико-рентгенологические признаки остеохондроза с поражением одного или нескольких отделов позвоночника, подтвержденные спондилографией и МРТ, первой стадии выявлялись у 7 больных (13,7%), второй - у 5 (9,8%) и третьей -у 11 (21,6%). У всех этих пациентов на момент исследования отсутствовал «привычный» для них болевой синдром и не было признаков компрессии корешков по данным МРТ.

С целью выявления менингорадикулопатии у 19 пациентов (27,1%) с корешковыми проявлениями ЛБ выполнена люмбальная пункция, клинические признаки менингита на момент исследования отмечались только у 1 из них. Легкий лимфоцитарный плеоцитоз (6 клеток в 1 мкл) выявлен у 2 пациентов (10,5%), легкое повышение уровня белка — у 3 больных (15,8%), у остальных (73,7%) воспалительных изменений в ликворе не обнаружено, что является отличительным признаком нейроборрелиоза в российской популяции по сравнению с европейской.

Системные проявления

при хроническом Лайм-боррелиозе

Поражение нервной системы на поздних стадиях ЛБ было изолированным только у 29 пациентов из 70 (41,4%), а у 41 (58,6%) оно сочеталось с другими системными проявлениями, что характерно для хронического ЛБ.

У большинства больных (48,6%) отмечалось одновременное вовлечение в патологический процесс двух систем органов. Наиболее часто (57,1%) поражение ПНС сочеталось с явлениями Лайм-энцефалопатии в виде когнитивных нарушений, легкого вестибулярного синдрома и пирамидной недостаточности, а также с поражениями суставов и мышц в виде миалгий, артралгий, артритов (51,4%).

Электронейромиографическая диагностика состояния периферического нейромоторного аппарата у больных с радикулопатиями при хроническом Лайм-боррелиозе

Параметры средней амплитуды М-ответа при ЭНМГ нервов верхних и нижних конечностей у пациентов ЛБ находились в пределах общепринятых нормативных показателей, однако в сравнении с группой относительно здоровых лиц было выявлено достоверное снижение средней амплитуды негативной фазы (А1) М-ответа при исследовании всех нервов.

Величина амплитуды М-ответа меньше нижней границы общепринятой нормы выявлена при исследовании 41 нерва (24,4%) у больных ЛБ.

В группе пациентов с поражением ГГНС при ЛБ у 18 человек (54,6%) отмечено снижение амплитуды М-ответа относительно общепринятой нормы, из них не более 2 нервов - у 10 (30,3%), а также 3 и более -у 8 (24,2%>). В контрольной группе лишь у 2 пациентов (6,7%) выявлено снижение амплитуды М-ответа, что достоверно меньше в сравнении с пациентами ЛБ (р = 0,02), у каждого из них при исследовании только

1 нерва нижней конечности.

Изменения формы М-ответа в виде псевдо- и истинной полифазно-сти выявлялись при исследовании 60 нервов (35,7%) у пациентов с ЛБ, что достоверно (р < 0,05) превышало частоту ее встречаемости в контрольной группе, где псевдо- и истинная полифазность выявились при исследовании 15 нервов (15,0%). У пациентов с РП боррелиозной этиологии изменения формы М-ответа чаще всего встречались при стимуляции

2 и более нервов, в то время как в контрольной группе - при стимуляции 1 нерва. Средняя длительность М-ответа при исследовании локтевых нервов у пациентов с ЛБ достоверно больше в сравнении с таковой у здоровых лиц. Значения площади под кривой М-ответа у больных ЛБ были ниже аналогичных показателей здоровых пациентов, достигая статистически достоверных различий для срединного и болыпеберцового нервов и тенденции к достоверности для малоберцовых (р = 0,08).

Амплитуда сенсорного ответа у относительно здоровых лиц оказалась достоверно выше, чем у пациентов с ЛБ, и, наоборот, длительность сенсорного ответа у пациентов ЛБ оказалась достоверно выше, чем в группе сравнения.

При анализе СРВ по моторным волокнам выявилось, что сниженные и пограничные ее значения чаще встречаются при ЛБ. СРВ по сенсорным волокнам у пациентов с ЛБ достоверно меньше, чем у здоровых испытуемых. Степень падения амплитуды М-ответа при стимуляции в проксимальной точке относительно дистальной оказалась достоверно выше у пациентов с ЛБ для срединного, локтевого, малоберцового нервов.

Блоки проведения были зарегистрированы при исследовании 17 нервов (10,1%) у больных с ЛБ, среди них блок I степени - у 15 нервов (8,9%), II степени - у 2 (1,2%). У относительно здоровых испытуемых блоков проведения выявлено не было (р < 0,001).

Статистически достоверная положительная динамика после проведенной этиотропной терапии у пациентов с ЛБ выявилась на дистальных отрезках срединного, малоберцового, болыпеберцового нервов, а также на проксимальных отрезках локтевого и болыпеберцового нервов. После

проведенного курса антибиотикотерашш отмечается увеличение коэффициента А^/Л] для локтевого, срединного, малоберцового нервов.

Корреляционный анализ выявил прямую зависимость между интенсивностью боли и средним индексом невропатии (г = 0,45; р < 0,05), а также количеством пораженных нервов (г = 0,41; р < 0,05). Выявлена достоверная корреляция между количеством пораженных нервов, средним индексом невропатии и наличием нарушений чувствительности, причем зависимость между вышеуказанными электрофизиологическими характеристиками и симптомами выпадения (онемение, гипестезия) обратная, а с симптомами раздражения (гиперестезия) - прямая. Выявлена тесная корреляционная связь между наличием мигрирующей эритемы в анамнезе и количеством пораженных нервов (г = 0,45; р < 0,01). Данная зависимость носит прямой характер и косвенно подтверждает боррелиозную этиологию поражений ПНС.

Клшшко-электронсйромиографическая дифференциальная диагностика раднкулопатнй боррелиозной и вертеброгениой этиологии

При ЛБ наблюдалось преимущественно постепенное развитие заболевания, в отличие от больных с ВРП, где достоверно чаще выявлялись периоды ремиссии и обострения. У пациентов с ВРП поражения достоверно чаще регистрировались на пояснично-крестцовом уровне. Поражение ПНС при ЛБ в большинстве случаев было по типу полирадикулонев-ропатии, в то время как при ВРП - по типу изолированной радикулопатии.

Болевой синдром наблюдался у всех пациентов с ЛРП и ВРП (табл. 1). Однако если пациенты с ВРП отмечали наличие острой боли с последующей ее хронизацией, то пациенты с ЛРП чаще описывали боль как подострую, постепенно нарастающую по мере развития заболевания. Достоверно более выраженной по интенсивности боль была у пациентов с РП вертеброгениой этиологии. При этом у лиц с ЛБ болевой синдром не зависел или незначительно зависел от положения тела и физической нагрузки, в то время как у пациентов с ВРП эта зависимость прослеживалась четко. В большинстве случаев в обеих группах болевой синдром носил иррадиирующий характер, однако у больных ЛБ достоверно чаще иррадиация носила двусторонний характер, в то время как у пациентов с ВРП — односторонний. Эффект от назначения нестероидных противовоспалительных средств у больных ЛБ в отличие от пациентов с ВРП не отмечался вообще, либо был минимальным, регресс симптоматики наблюдался только после курса специфической антибиотикотерапии.

Таблица 1

Сравнительная характеристика болевого синдрома при ЛРП и ВРП

Признак ЛБ (п = 51) ВРП (п = 45)

Наличие боли 51 (100%) 45 (100%)

Интенсивность боли по данным визуальной аналоговой шкалы (в баллах)*** 5,81 ±0,25 7,02 ± 0,29

Ранговый индекс боли 17,3 19,6

Зависимость боли от положения тела, физической нагрузки** 11 (21,6%) 32(71,1%)

Иррадиирующий характер боли 37 (72,5%) 32 (71,1%)

в том числе двусторонняя иррадиация*** 28 (54,9%) 6(13,3%)

Купирование боли приемом НПВС*** 8(15,7%) 36 (80,0%)

Купирование боли после курса антибиоти-котерапии 49 (96,1%) Не применялись

Примечание. Достоверность различий: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, ***-р <0,001

Симптомы тонического напряжения мышц и ограничение объема движений в пораженном отделе позвоночника у больных с ЛРП и у пациентов с ВРП встречались одинаково часто (табл. 2), но при ЛБ степень их выраженности была легкой, а при ВРП - умеренной и выраженной. Парестезии в конечностях в сравниваемых группах встречались поровну. Сочетание корешковых и полиневритических расстройств отмечено только у больных ЛБ, при ВРП преобладал корешковый тип расстройства чувствительности. Двигательные нарушения в виде дистальных парезов чаще наблюдались у пациентов с ЛБ, по степени выраженности они были легкими, в то время как у больных с ВРП - в большинстве случаев умеренными и выраженными. Кроме того, при ЛБ наблюдалась этапность в развитии клинических проявлений - появление корешковых болей, нарушения чувствительности и затем парезов, что отмечалось и в других исследованиях.

Параметры амплитуды М-ответа у пациентов с РП в хроническом периоде ЛБ были достоверно выше в сравнении с группой ВРП для срединного, локтевого и малоберцового нервов. В группе пациентов с поражением ПНС при ЛБ снижение амплитуды М-ответа выявлено при исследовании 41 нерва (24,4%), у пациентов из группы ВРП - 53 нервов (49,1%) (р < 0,01). При ЛБ по сравнению с ВРП достоверно реже выявлялось снижение амплитуды М-ответа при исследовании срединного и малоберцового нервов. Если у пациентов ЛБ снижение амплитуды М-ответа

в большинстве случаев выявлялось на 25%, то у пациентов из группы ВРП - чаще всего на 50% и более. Средняя длительность М-ответа при исследовании всех нервов конечностей у больных с ЛБ выше аналогичных показателей лиц с ВРП, однако достоверных различий достигает только для срединного и большеберцового нервов. Изменения формы М-ответа в виде псевдо- и истинной полифазности выявлялись при исследовании 60 нервов (35,7%) пациентов с ЛБ, а у лиц с ВРП - при исследовании 53 нервов (49,1%). У пациентов с РП боррелиозной этиологии изменения формы М-ответа встречались чаще при исследовании нервов рук, а у пациентов с ВРП - в равной степени как рук, так и ног.

Таблица 2

Сравнительная характеристика вертебрального и корешкового синдромов при Лайм-радикулопатии и вертеброгенной радикулопатии

Признак Пациенты с ЛРП (п = 51) Пациенты с ВРП (п = 45)

Болезненность при пальпации паравертеб-ральных точек и остистых отростков легкая умеренная и выраженная** 45(88,2%) 37 (72,6%) 8 (15,69%) 45 (100%) 18 (40,0%) 27 (60,0%)

Тоническое напряжение паравертебральных мышц легкое умеренное и выраженное* 49(96,1%) 36 (70,6%) 13 (25,5%) 45(100%) 16 (35,6%) 29 (64,4%)

Ограничение объема движений в отделах позвоночника легкое умеренное и выраженное* 45 (88,3%) 37(72,6%) 8 (15,7%) 45 (100%) 25 (55,6%) 20 (44,5%)

Симптомы натяжения легкое*** умеренное и выраженное*** 44 (86,3%) 42 (95,5%) 2 (4,6%) 45 (100%) 10(22,2%) 35 (77,8%)

Наличие парестезий в конечностях 41 (80,4%) 30 (66,7%)

Сочетание корешковых и полиневритиче-ских расстройств чувствительности*** 35 (68,6%) 0 (0%)

Чувствительные расстройства по корешковому типу*** 16(31,4%) 45 (100%)

Дистальные парезы И (21,6%) 6(13,3%)

Примечание. Достоверность различий: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, ***-р <0,001

Значения площади под кривой у больных ЛБ оказались выше аналогичных показателей у пациентов с ВРП, достигая статистически достоверных различий для срединных, локтевых и малоберцовых нервов.

Сенсорный ответ и его длительность у лиц с ЛБ оказался достоверно выше, чем у пациентов с ВРП.

Скорость распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам на дистальном отрезке малоберцового нерва достоверно ниже у пациентов с ЛРП, чем у больных с ВРП. СРВ по сенсорным волокнам у пациентов ЛБ достоверно выше, чем у лиц с ВРП.

Степень падения амплитуды М-ответа при стимуляции в проксимальной точке относительно дистальной оказалась достоверно выше у пациентов с ЛБ для срединного, малоберцового и большеберцового нервов. Блоки проведения были зарегистрированы при исследовании 17 нервов (10,1%) у больных с ЛБ, среди них блок I степени - у 15 нервов (8,9%), II степени - у 2 (1,2%). У пациентов с ВРП блоки проведения выявлены при исследовании 21 нерва из 108 (19,4%), из них блоки I степени - 16 (14,8%), И степени - 5 (4,6%).

В обеих группах показатели резидуальной латентности (за исключением малоберцового нерва в группе ВРП) не превышали верхней границы нормы, однако для срединного, локтевого, малоберцового нервов были достоверно ниже при ЛБ, чем при ВРП.

При проведении стимуляционной ЭНМГ при ЛБ достоверно чаще выявляются электрофизиологические признаки поражения нервов в количестве от 5 и более, в то время как при ВРП - в количестве не более 4.

Средние ИНэмг для всех нервов у пациентов с ЛБ были меньше (для срединного и малоберцового - достоверно меньше), чем у лиц с ВРП, что свидетельствует о меньшей степени выраженности аксоно- и миелинопа-тии у пациентов с ЛБ. При ЛБ ИНэмг, рассчитанный для локтевого нерва, достоверно выше, чем ИНэмг для срединного, на основании чего можно сделать вывод, что локтевой нерв при ЛБ подвергается более глубоким изменениям по сравнению со срединным.

Таким образом, для РП при ЛБ, в отличие от ВРП, характерны следующие особенности: диффузность поражения, меньшая степень выраженности, а также положительная динамика электрофизиологических показателей после проведенной этиотропной терапии.

выводы

1. Частота поражения периферической нервной системы у пациентов с хроническим нейроборрелиозом в Ярославской области составила 74,3%. Доля лиц с изолированными полиневропатиями составляет 24,3% от общего количества больных с поражением периферической нервной системы при хроническом ЛБ, с мононевропатиями - 2,9%, с изолированными радикулопатиями - 22,9%, с полирадикулоневро-патиями - 50,0%. Безэритематозные формы Лайм-боррелиоза с поражением периферической нервной системы выявлены в 11,8% случаях, первично-хроническое течение этой патологии - в 84,3%.

2. При поражении периферической нервной системы на фоне хронического Лайм-боррелиоза преобладают чувствительные расстройства в виде симптомов выпадения, реже - раздражения, над двигательными. Развитию клинической симптоматики предшествуют укус клеща и мигрирующая эритема, а клиническими особенностями радикулопа-тии и полирадикулоневропатии боррелиозной этиологии являются системность проявлений, многоуровневый характер поражений, незначительная выраженность вертебрального и мышечно-тонического синдромов, сочетание корешковых и полиневритических расстройств, легкие двигательные нарушения.

3. Отличительными чертами болевого синдрома при поражении периферической нервной системы боррелиозной этиологии являются его первично-хроническое течение, упорный, постоянный характер, двусторонняя иррадиация, рефрактерность к нестероидным противовоспалительным препаратам и отсутствие четкой зависимости от положения тела, а также физической нагрузки, что не характерно для вер-теброгенных радикулопатий.

4. Для поражения периферической нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе в отличие от вертеброгенных радикулопатий характерны следующие электронейромиографические особенности: диф-фузность поражения, сочетание признаков аксоно- и миелинопатии, меньшая степень выраженности электронейромиографических изменений, а также положительная их динамика после проведенной этио-тропной терапии.

5. Дифференциально-диагностические критерии радикулопатий боррелиозной этиологии, обоснованные с учетом выделенных клинических и электронейромиографических особенностей, позволяют своевременно верифицировать эту патологию и исключать вертеброгенные радикулопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с наличием упорного болевого синдрома, слабо зависящего от физической нагрузки, положения тела и времени суток, а также плохо купируемого стандартной терапией, целесообразно исключать наличие Лайм-боррелиоза как причины радикулопатии.

2. Среди больных вертеброгенной радикулопатией, особенно в сочетании с поражениями суставов и мышц, сердечно-сосудистой системы, кожи, необходимо проводить скрининг на наличие антител к борре-лиям, особенно если в анамнезе имеются сведения об укусе клеща и мигрирующей эритеме.

3. Пациентам с поражением периферической нервной системы на фоне хронического Лайм-боррелиоза рекомендуется выполнять электро-нейромиографическое исследование в динамике до и после курса этиотропной терапии для контроля эффективности проводимого лечения.

4. Для дифференциальной диагностики радикулопатии боррелиозной и вертеброгенной этиологии целесообразно использовать разработанные дифференциально-диагностические критерии (табл. 3).

Таблица 3

Дифференциально-диагностические критерии радикулопатий боррелиозной и вертеброгенной этиологии

Признак ЛРП ВРИ

Острое начало заболевания с периодами обострений и ремиссий*'1' + +++

Постепенное прогрессировать* 4-4-4- -н-

Полирадикулоневропатия * * * 4-4-4- +

Изолированная радикулопатия* ** + +++

Шейный уровень поражения ++ +

Пояснично-крестцовый уровень поражения* + -н-

Интенсивность боли по визуальной аналоговой шкапе*** ++ 4-4-4-

Зависимость боли от положения тела, физической нагрузки** 4- 4--Н-

Двусторонняя иррадиация боли*** ++ +

Купирование боли приемом НПВС*** + 4-4-4-

Купирование боли после курса антибиотикотерапии +++ -

Умеренная и выраженная болезненность при пальпации остистых отростков и паравертебральных точек** 4- 4-4-

Умеренное и выраженное тоническое напряжение паравертебральных мышц* + 4-4-

Умеренное и выраженное ограничение объема движений в отделах позвоночника* + ++

Легкая степень выраженности симптомов натяжения*** +++ +

Умеренная и выраженная степень выраженности симптомов натяжения*** + 4-4-4-

Сочетание корешковых и полиневритических расстройств чувствительности*** +++ -

Чувствительные расстройства по корешковому типу** * + 4-4-4-

Примечание. «-» - признак отсутствует, + — признак слабо выражен, ++ - признак выражен, +++ - признак резко выражен; достоверность различий: *- р < 0,05, **-р<0,01, *** -р <0,001

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вегетативные нарушения у больных острой эритематозной формой иксодового клещевого боррелиоза / Л. А. Низовцева [Румянцева], Н. С. Баранова, Ю. А. Саватеева, О. В. Мякинина // Сборник материалов VI областной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии». - Ярославль, 2005. - С. 100-101.

2. Клинико-иммунологическая характеристика больных рассеянным склерозом с наличием антител к В. Burgdorferi / Л. А. Низовцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин, И. О. Степанов, Ю. А. Пахомова, Д. А. Качура, Е. Г. Шилова // Нейроиммунология. - 2007. - Т. 5, № 3-4. -С. 13-18.

3. Случай аксональной сенсомоторной полиневропатии вследствие перенесенной хронической формы Лайм-боррелиоза / JI. А. Низовцева, Н. С. Баранова // Актуальные вопросы медицины неотложный состояний : сб. науч. работ. - Ярославль, 2008. - С. 63-64.

4. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражения нервной системы на поздних стадиях Лайм-боррелиоза / Л. А. Низовцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин, Т. А. Дружинина, Ю. А. Пахомова, А. В. Сандугей // Вестн. Российской военно-медицинской академии. -2008. - № 2 (22), прил., ч. 2. - С. 607-608.

5. Клинико-эпидемиологические аспекты поражения периферической нервной системы в отдаленные периоды Лайм-боррелиоза / JI. А. Низовцева, М. В. Румянцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин // Вестн. Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 2 (22), прил., ч.2.-С. 609.

6. Лечение поздних форм нейроборрелиоза / Л. А. Низовцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин, Н. Ю. Кротова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием II Медицина в Кузбассе. - 2008. - № 5, спецвыпуск. - С. 6.

7. Дифференциальная диагностика поздних форм нейроборрелиоза / Л. А. Низовцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин, И. О. Степанов, Е. Г. Шипова, Ю. А. Пахомова, О. А. Фадеева // Вестн. Уральской государственной медицинской академии. - 2010. - № 21. - С. 151-160.

8. Клещевые инфекции в Ярославской области / Л. А. Низовцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин, Т. А. Дружинина, Ю. А. Пахомова, О. А. Фадеева // Вестн. Уральской государственной медицинской академии. -2010. -№21.- С. 33-41.

9. Дифференциальная диагностика радикулопатии при Лайм-боррелиозе и дистрофических поражениях позвоночника / Л. А. Низовцева, Н.С.Баранова, H.H. Спирин, Е. Г. Шилова, В.А.Буланова, Н. Ю. Кротова // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 3. -С. 31-35.

10. Аспекты клинической дифференциальной диагностики радикулопатии при Лайм-боррелиозе и вертеброгенной радикулопатии / Л. А. Низовцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин, Е. Г. Шипова,

B. А. Буланова, Н. Ю. Кротова // Бюл. сибирской медицины. - 2010. -Т. 9, №4.-С. 132-136.

11. Клинические особенности радикулопатии при хроническом борре-лиозе Лайма / Л. А. Низовцева, Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин // Вестн. Ивановской медицинской академии. - 2010. - Т. 15, № 3. -

C. 68.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВРП вертеброгенная радикулопатия

ИНэмг электронейромиографический индекс невропатии

ИФА иммуноферментный анализ

KT компьютерная томография

ЛБ Лайм-боррелиоз

ЛРП Лайм-радикулопатия

ММНП множественная мононевропатия

МРТ магнитно-резонансная томография

НБ нейроборрёлиоз

НПВС нестероидные противовоспалительные средства

НРИФ непрямая реакция иммунофлюоресценции

ПНП полиневропатия

ПНС периферическая нервная система

ПРНП полирадикулоневропатия

РП радикулопатия

СРВ скорость распространения возбуждения

цне центральная нервная система

энмг электронейромиография

НИЗОВЦЕВА Лилия Александровна

КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12.10.2010. Формат 60х84'/1б. Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.