Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение контроля за гемостазом при ведении онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе

□□3449191

на правах рукописи

Константинова Марина Юрьевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КОНТРОЛЯ ЗА ГЕМОСТАЗОМ ПРИ ВЕДЕНИИ ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЗАМИ В АНАМНЕЗЕ

14 00 01 - «Акушерство и гинекология» 14 00 14 - «Онкология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 6 ОНТ2008

Москва-2008

003449191

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им И М Сеченова» Росздрава

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Минкина Галина Николаевна (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава)

Доктор медицинских наук, профессор Ашрафян Лев Андреевич (Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий)

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства Здравоохранения Московской области

часов на заседании

Защита диссертации состоится <i¿J> 2008г в

диссертационного совета Д 208 041 06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» Почтовый адрес 127473, Москва, ул Делегатская, д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Умаханова М.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Проблема профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений сохраняет свою актуальность, особенно остро стоит эта проблема в онкологии и, в частности, онкогинекологии, где тром-ботические осложнения возникают наиболее часто и являются, по некоторым данным, второй по частоте причиной смертности онкологических больных (Баркаган 3 С , 2000г, 2005г, Чабров А М , 2002г, Серов В Н , 2008г ЕюЬи^ег Б , 2006, Каккаг V V , 2007) По обобщенным данным мировой литературы послеоперационный тромбоз глубоких вен в онкологии встречается у 67% пациентов, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии

Повышенная наклонность крови к внутрисосудистому свертыванию и тромбообразованию у онкобольных обусловлена наличием самого опухолевого процесса в организме, что сопровождается изменениями функционального состояния тромбоцитов, эндотелия сосудов (снижением антиагрегационной, ан-тикоагуляционной, фибринолитической активности) и поступлением в кровоток специфических раковых прокоагулянтов (Воробьев А В , 2005г, Купцова Т И , 2005г, Макацария А Д , 2007г) Хирургическое вмешательство, предпринимаемое для лечения основного заболевания, приводит к дальнейшей активации системы гемостаза, что реализуется в форме послеоперационных тромбозов (Балуда В П , 1998г, Беженарь В Ф , 2004г, Баркаган 3 С , 2005г, Маджуга А В , 2005г , МагйпеШ 1, 2007) У больных, оперированных по поводу злокачественных образований, в 1,5-2 раза чаще, чем у неоперированных больных, развивается тромбоз глубоких вен, и значительно чаще развивается тромбоэмболия легочной артерии (до 3%, в том числе 0,5-0,8% смертельных) Группу чрезвычайно высокого риска тромботических и тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде составляют пациентки с тромбозами в анамнезе

Объяснить причины и механизмы многих тромботических осложнений, в том числе и в онкогинекологии, стало возможным благодаря успехам в области гемостазиологии, молекулярной медицины, биологии и генетики В 1987 году

был открыт антифосфолипидный синдром, а, начиная с 1993 года, целый ряд генетических дефектов в системе гемостаза, предрасполагающих к тромбозам, некоторые из которых оказались широко распространенными в популяции

Важнейшей задачей современной онкогинекологии продолжает оставаться разработка эффективных методов профилактики тромбоэмболических осложнений, медикаментозные методы которой в ситуациях высокого риска предполагают применение гепаринов

Вышесказанное определило актуальность проведенного исследования, посвященного изучению роли контроля за состоянием системы свертывания крови при ведении пациенток с гинекологическими опухолями и тромбозами в анамнезе

Цель исследования: совершенствование принципов профилактики повторных тромбозов у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе

Задачи исследования:

1 Изучить клинико-гемостазиологические особенности тромбофилии у онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе

2 Изучить частоту и структуру наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозам у онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе

3 Выявить частоту циркуляции кофакторов антифосфолипидных антител у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе

4 Провести сравнительную оценку степени выраженности тромбофилии у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов и тромбозами в анамнезе до хирургического вмешательства

5 Разработать принципы своевременной медикаментозной профилактики тромботических и геморрагических осложнений у онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе в до- и послеоперационном периоде

Научная новизна работы:

Впервые на большом клиническом материале проведен анализ роли генетических факторов и циркуляции антифосфолипидных антител в развитии тромбофилии у пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов и тромбозами в анамнезе

Проведена оценка особенностей функционирования системы гемостаза у больных с доброкачественной и злокачественной опухолевой патологией шейки матки, тела матки, яичников и вульвы с тромбозами и без тромбозов в анамнезе

Проведен сравнительный анализ степени выраженности тромбофилии по данным молекулярных маркеров активации свертывания крови у пациенток с доброкачественной и злокачественной опухолевой патологией гениталий с тромбозами и без тромбозов в анамнезе

Представлен рациональный подход к проведению профилактики рецидива тромботических осложнений, а также профилактики геморрагических осложнений у онкогинекологических пациенток с тромбозами в анамнезе

Практическая значимость:

В работе показана важность оценки состояния системы свертывания крови у пациенток с доброкачественной и злокачественной опухолевой патологией шейки матки, тела матки, яичников и вульвы и тромбозами в анамнезе

Исследована роль наследственной и приобретенной тромбофилии в гене-зе тромботических осложнений у пациенток с доброкачественной и злокачественной опухолевой патологией гениталий

Изучены клинические и гемостазиологические особенности тромбофилии у пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов и тромбозами в анамнезе

Разработан рациональный подход к проведению профилактики рецидива тромбоза, а также геморрагических осложнений, как в дооперационном, так и в послеоперационном периоде

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 У пациенток с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромбозами в анамнезе тромбофилия в абсолютном большинстве случаев обусловлена генетическими дефектами системы свертывания крови, предрасполагающих к тромбозам и циркуляции антифосфолипидных антител, что требует оценки состояния системы свертывания крови при планировании оперативного вмешательства

2 Проведение гемостазиологического исследования с определением уровней молекулярных маркеров тромбофилии у пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов и тромбозами в анамнезе позволяет оценить риск рецидива тромбоза и геморрагических осложнений и определить план ведения таких пациенток

3 Проведение профилактических мероприятий в дооперационном периоде под контролем показателей гемостазиограммы позволяет нормализовать активность системы свертывания крови и тем самым минимизировать риск рецидива тромбоза, а также геморрагических осложнений в дооперационном и в послеоперационном периодах

Личный вклад соискателя. Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении Все полученные результаты статистически обработаны лично автором Результаты диссертационной работы представлены в научных публикациях В целом личный вклад оценен как превышающий 80%

Апробация диссертационного материала. Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им ИМ Сеченова и врачей Онкологического клинического диспансера №1 ДЗ г. Москвы 24 июня 2008 г (Протокол № 12) Диссертация рекомендована к защите

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Амурского областного онкологического диспансера №4, Амурской областной клинической больницы г Благовещенска и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им И M Сеченова

Публикации:

По представленной работе опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа представлена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 20 таблицами Библиографический указатель включает 185 источников литературы, из которых 69 - отечественных и 116 - иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Были обследованы 103 женщины с доброкачественными (п=52) и злокачественными (п=51) заболеваниями женских половых органов и эпизодами венозного тромбоза в анамнезе, составившие две основные группы I группа - со злокачественной патологией, II группа - с доброкачественной

Пациентки с доброкачественными (п=47) и злокачественными (п=40) заболеваниями женских половых органов без тромботического анамнеза составили две группы сравнения группа сравнения I - со злокачественной патологией, группа сравнения II - с доброкачественной Возраст пациенток был от 25 до 65 лет Локализация опухолевой патологии представлена в таблице 1.

При сравнительном анализе гемостазиологических параметров использовались также данные, полученные при обследовании 30 соматически здоровых женщин (контрольная группа)

Таблица 1

Локализация онкологической патологии у обследованных пациенток

Локализация опухолевого процесса Пациентки с тромбозами в анамнезе Пациентки без тромбозов в анамнезе

I группа п=51 II группа п=52 Группа сравнения I, п=40 Группа сравнения II, п=47

Шейка матки 11 (21,6%) 5 (9,6%) 9 (22,5%) 6(12,8%)

Тело матки 15 (29,4%) 18(34,6%) 12 (30,0%) 14 (29,8%)

Яичников 23 (45,1%) 26 (50,0%) 17(42,5%) 24 (51,1%)

Вульва 2 (3,9%) 3 (5,8%) 2 (5,0%) 3 (6,4%)

В структуре тромботических проявлений у обследованных пациенток I и II групп в абсолютном большинстве случаев превалировали тромбозы глубоких

вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (табл 2)

Таблица 2

Тромботический анамнез пациенток основных групп (п=103)

Тромботические эпизоды в анамнезе I группа п=51 II группа п=52

Тромбоз глубоких вен голеней 16(31,4%) 15 (28,8%)

Илеофеморальный тромбоз 18(35,3%) 20 (38,5%)

Тромбоэмболия ветвей легочной артерии 19 (37,3%) 17(32,7%)

Тромбоз воротной вены 1 (1,9%) -

Рецидивирующие тромбозы 4 (7,8%) 5 (9,6%)

Сочетание двух и более эпизодов тромбозов 7(13,7%) 6(11,5%)

У пациенток со злокачественной патологией женских половых органов тромботический анамнез включал эпизоды тромбоза глубоких вен голеней у 16 (31,4%), илеофеморального тромбоза у 18 (35,3%), тромбоэмболии ветвей легочной артерии у 19 (37,3%), тромбоз воротной вены - у 1 (1,9%) Рецидивирующие тромбозы были у 4 (7,8%) женщин, сочетание двух и более эпизодов тромбоза-у 7 (13,7%)

У пациенток с доброкачественной патологией женских половых органов тромботический анамнез включал эпизоды тромбоза глубоких вен голеней у 15 (28,8%), илеофеморального тромбоза у 20 (38,5%), тромбоэмболии ветвей легочной артерии у 17 (32,7%) Рецидивирующие тромбозы были у 5 (9,6%) женщин, сочетание двух и более эпизодов тромбоза - у 6 (11,5%)

Всем пациенткам при поступлении проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, позволяющее установить правильный диагноз, оценить активность опухолевого процесса Клиническое течение онкологического заболевания изучалось в тесной взаимосвязи с основными факторами риска тромботических осложнений Учитывался возраст, наличие сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, течение и стадия основного заболевания, гистологическая характеристика опухоли, количество циклов химиотерапии, объем оперативного вмешательства

С учетом современных представлений об этиопатогенезе большинства акушерских осложнений (привычное невынашивание беременности, гестозы, антенатальную гибель плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты), а также некоторых форм бесплодия, в развитии которых важная роль отводиться нарушениям в системе гемостаза в форме генетической и/или приобретенной тромбофилии, тщательно анализировалась репродуктивная функция обследованных пациенток Собирался семейный тромботический анамнез

Исследование системы гемостаза проводилось накануне операции и в послеоперационном периоде и включало общеоценочные тесты определение концентрации фибриногена по методу Gauss, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбоэластографию крови (ТЭГ) на приборе тромбоэластографе, и определение маркеров тромбофилии комплексов тромбин-антитромбин (TAT) и фрагментов протромбина F1+2 с помощью набора Enzynost-TAT и Fl+2 (Boehringwerke, Germany) иммунноферментным способом на спектрофотометре Boenrm ELISA - Photometr и Д-Димера при помощи латекс-теста Dimertest (Agen, Australia) Оценка тромбоцитарного звена гемостаза осуществлялась с помощью изучения агрегационной активности тромбоцитов на приборе агрегометре Solar (Белоруссия) по методу Born с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов с помощью индукторов агрегации (раствора аденозиндифосфата (АДФ), адреналина 1х10"4М, ристомицина 1,5 г/л) Контроль количества тромбоцитов в пери-

ферической крови производили на автоматическом счетчике «Trombocounter» (France).

Концентрации АФА (IgA, IgG, IgM) определялись иммуноферментным методом (Orgenteg АРА, AT к ß2Gpla, Pt, аннексину V). Средние титры - 15-40 GPlU/ml; высокие - >40.

Выявление генетической тромбофилии включало ПЦР-диагностику мутации FV Leiden, мутации протромбина G20210A, мутации MTHFR С677Т, полиморфизма гена РAI-1 4G/4G, 4G/5G, мутации фибриногена, мутации рецептора к ангиотензину, мутация гена ангиотензин-превращающего фермента, полиморфизма тромбоцитарных рецепторов Gpla, GpIIla, Gplbd.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ репродуктивной функции выявил отягощенный акушерский анамнез 69 (79,3%) пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе и 9 (11,0%) без тромботического анамнеза, имевших беременности. Из них 35 (77,8%) пациенток были из I группы, 34 (80,9%) - из II группы, 4 (10,5%) и 5 (11,4%) - из I и II групп сравнения соответственно (рис. 1). У 3 женщин в I группе и 5 во II группе отсутствие беременностей в анамнезе было связано с бесплодием.

80%-70% 60% 50%-40% 30%-20%-10% 0%-

/Г— Ж . 80,9%

77,8%

>

-7- -

10,5% 11,4% J у

□ I группа ВП группа

□ Группа сравнения I

□ Группа сравнения I

Рис. 1. Отягощенный акушерский анамнез у обследованных пациенток

Акушерский анамнез у пациенток с тромботическими осложнениями отличался высокой частотой ранних (28,9% и 30,9%) и поздних выкидышей (37,8% и 45,2%), гестоза средней (20,0% и 19,0%) и тяжелой степени тяжести (8,9% и 11,9%) вплоть до эклампсии у одной больной II группы (2,4%), преждевременной отслойки плаценты (22,2% и 26,2%) и пр. (табл. 3).

Таблица 3

Акушерские осложнения в анамнезе у обследованных пациенток

Акушерские осложнения Пациентки с тромбозами в анамнезе Пациентки без тромбозов в анамнезе

I группа (п=45) 1! группа (п=42) Гр. срав. 1 (п=38) Гр. срав. II (п=44)

Ранние выкидыши (до 10 нед.) 13(28,9%) 13 (30,9%) 1 (2,6%) -

Поздние выкидыши (после 10 нед.) 17(37,8%) 19(45,2%) - -

Гестоз средней степени тяжести 9 (20,0%) 8 (19,0%) 3 (7,9%) 3 (6,8%)

Тяжелый гестоз 4 (8,9%) 5(11,9%) - -

Эклампсия - 1 (2,4%) - -

Антенатальная гибель плода 4 (8,9%) 6(14,3%) - -

Преждевременные роды 16 (35,6%) 16(35,7%) 1 (2,6%) 1 (2,3%)

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты 10(22,2%) 11 (26,2%) 1 (2,6%) -

Мергворождения - 1 (2,4%) - -

Смерть ребенка в раннем неона-тальном периоде 1 (2,2%) 1 (2,4%) - -

Семейный тромботический анамнез был отягощен у 39,8% женщин, из которых 20 (39,2%) были пациентки I группы и 21 (40,4%) - II группы (рис. 2).

□ неотягощенный семейный тромботический анамнез

Ш отягощенный семейный тромботический анамнез

Рис. 2. Семейный тромботический анамнез у онкогинекологических пациенток, имевших в анамнезе тромбозы

Исследование системы гемостаза, проводимое в дооперационном периоде показало повышенный уровень молекулярных маркеров тромбинемии (ТАТ,

F1+2 протромбина) и Д-Димера у абсолютно всех (100%) больных с тромбозами в анамнезе (I и II группы)

В группе сравнения I высокие концентрации TAT имели 8 (88,9%) больных раком шейки матки, 11 (91,7%) больных раком тела матки и 13 (76,5%) больных с опухолями яичников, F1+2 - 8 (88,9%), 10 (83,3%) и И (64,7%), Д-Димера - 6 (66,7%), 4 (33,3%) и 11 (64,7%) больных соответственно У больных раком вульвы указанные маркеры были повышены в обоих случаях

В группе сравнения II 4 (66,7%) больных с патологией шейки матки в предоперационном периоде имели нормальные показатели TAT, Fl+2 и Д-Димера, что свидетельствовало об отсутствии значительного влияния преинва-зивных форм рака шейки матки на активацию свертывания крови У пациенток с доброкачественной патологией тела матки содержание TAT не отличалось от показателей в норме, F1+2 был в норме у 11 (78,6%) больных, Д-Димер - у 10 (71,4%) Показатели TAT и F1+2, соответствующие возрастной норме выявлены у 15 (62,5%) больных с доброкачественными опухолями яичников, Д-Димер был исходно повышен у 10 (41,7%) больных

Сравнение уровней молекулярных маркеров тромбофилии в группах с доброкачественными и злокачественными онкогинекологическими заболеваниями показало достоверные отличия в уровнях маркеров активации свертывания крови в сторону увеличения содержания последних у больных со злокачественной патологией Средние значения молекулярных маркеров тромбофилии по группам приведены в таблице 4

Таблица 4

Содержание маркеров тромбофилии у обследованных пациенток

Молекулярные маркеры тромбофилии Пациентки с тромбозами в анамнезе Пациентки без тромбозов в анамнезе Контрол группа, п=30

I группа п=51 II группа п=52 Гр срав I п=40 Гр срав II п=47

TAT (мкг/мл) 44,8 ±3,1 8,6 ±2,5 31,1 ±2,4 4,1 ±2,1 2,6 ±0,1

F1+2 (нмоль/л) 17,6 + 2,1 1,9 ±0,2 2,77+1,9 1,2 ± 1,5 1,1 ±0,2

Д-Димер (мкг/мл) 6,2 + 2,2 2,3+1,2 5,6 ±1,4 0,8 + 0,5 0,3± 0,2

Наиболее высокие значения молекулярных маркеров тромбофилии исходно были выявлены у пациенток I группы (со злокачественной патологией и тромбозами в анамнезе), при этом самыми высокими значения молекулярных маркеров тромбофилии были у больных раком яичников по сравнению с больными злокачественными образованиями тела, шейки матки и вульвы Средние значения показателей и диапазон их колебания представлены в таблице 5

Таблица 5

Содержание маркеров тромбофилии у пациенток I группы

Молекулярные маркеры тромбофилии Злокачественная патология Контрол группа, п=30

Шейки матки, п =11 Тела матки, п=15 Яичников, п=23 Вульвы, п=2

TAT (мкг/мл) 23,6 (4,5-400,0) 45,4 (5,8-120,0) 55,4 (7,6-740,0) 35,0 (22,6-47,4) 2,6 (2,0-3,2)

F1+2 (нмоль/л) 11,2 (1,95-14,5) 15,1 (2,86-16,2) 22,5 (2,58-32,0) 15,2 (14,9-15,5) 1,1 ±0,2 (0,84-1,35)

Д-Димер (мкг/мл) 3,8 (1,25-4,5) 4,8 (1,5-6,3) 8,3 (2,2-12,4) 5,8 (3,2-8,4) 0,3 (0,25-0,56)

Наиболее высокие уровни TAT, Fl+2 и Д-Димера обнаруживались у больных III стадией злокачественной опухоли яичников, не получавших до операции химиотерапии (п=6), хотя и у больных I и II стадии уровень маркеров тромбофилии был значительно выше, чем в контрольной группе (табл 6)

Таблица 6

Уровни TAT, F1+2, Д-Димера у больных опухолями яичников в I группе

Показатели Больные злокачественными опухолями яичников Контрольная группа, п=30

I -II ст п=13 III ст n=10

TAT (мкг/мл) 45,4+2,8 р<0,001 68,4+13,5 р<0,001 2,6±2,2 р<0,05

F1+2 (нмоль/л) 19,4+2,3 р<0,001 26,6+2,1 р<0,001 1,1 ±0,2 р<0,05

Д-Димер (мкг/мл) 7,3 + 2,5 р<0,001 9,6+3,8 р<0,001 0,3+ 0,2 р<0,05

По данным общеоценочных тестов (табл 7) у пациенток с тромботиче-скими осложнениями в анамнезе наблюдалась гиперкоагуляция по внешнему пути свертывания (протромбиновый индекс 124+4,7), агрегационные свойства тромбоцитов были повышенными у 94,1%

Таблица 7

Показатели общей свертываемости крови и функциональной активности тромбоцитов у обследованных пациенток до операции

Показатели I группа (п=51) II группа (п=52) Контрольная группа (п=30)

АЧТВ* (сек) 37,2±2,6 34,1±1,2 35,2±2,4

Фибриноген (г/л) 4,9±2,5 4,3±2,7 3,2±1,1

ТЭГ" К+к (мм) ИТП (у е) 9,8±1,7 98,5±5,2 8,5±1,6 79,8±4,3 12,3±1,5 22,4±2,2

Агрегация тромбоцитов* АДФ(%) Адреналин (%) Ристомицин (%) 80,5±5,6 60,5±2,4 87,3±2,1 86,4±3,2 69,1 ±4,5 98,5±8,5 39,5±5,5 42,1±2,3 54,3±3,2

* за исключением 3 пациенток с раком яичников

Исключение составили 2 (20%) пациентки с III стадией и 1 (7,7%) со II стадией рака яичников, у которых были обнаружены признаки коагулопатии и тромбоцитопатии потребления, о чем свидетельствовало удлинение АЧТВ, удлинение тромбинового времени (ТВ) и рептилазного времени (РВ) На ТЭГ у этих пациенток также обнаруживалась гипокоагуляция (хронометрическая и структурная) Проба переноса по Raby, проведенная у этих пациенток оказалась положительной, что свидетельствовало о потенциальной гиперактивности гемостаза и тромбинемии У одной больной также значительно была снижена аг-регационная активность тромбоцитов с АДФ (9,5%), адреналином (7,6%) и рис-томицином (10,1%), что в совокупности с результатами других тестов было расценено как признаки тромбоцитопатии потребления в рамках ДВС синдрома

В группах сравнения исследование системы гемостаза по данным общеоценочных тестов не показало признаков коагулопатии потребления

Приобретенная или генетическая тромбофилия была выявлена у 46 (90,2%) пациенток в I группе и у 48 (92,3%) во II группе В группах сравнения частота тромбофилии составила 47,5% и 38,3% (рис 3) Структура генетической и приобретенной тромбофилии у обследованных женщин представлена в таблицах 8 и 9

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

/1 /

./г 90,2% 92,3%

47,5% /

38,3%

□ I группа

□ II группа

□ Группа сравнения I

□ Группа сравнения II

тромбофилия всего

Рис. 3. Частота тромбофилии у обследованных пациенток

Циркуляция антифосфолипидных антител по данным кофакторов также встречалась достоверно чаще в группах пациенток с тромбозами в анамнезе (54,9% в I группе и 38,5% во II группе), чем в группах сравнения. Наиболее часто выявлялись антитела к (32-Ср1, что составило 54,9% и 34,6%, у 39,2% и 15,4% женщин были обнаружены также антитела к протромбину у 11,8% и 9,6% - к аннексину V.

Циркуляция АФА в сочетании с генетической формой тромбофилии была выявлена у 28 (54,9%) обследованных с тромбозами в анамнезе в I группе, 25 (48,1%) во 11 группе и у 1 больной (2,5%) без отягощенного тромботического анамнеза в группе сравнения I.

Таблица 8

Структура антифосфолипидных антител у обследованных пациенток

Циркуляция АФА Пациентки с тромбозами в анамнезе Пациентки без тромбозов в анамнезе Контрол. группа, п=30

1 группа п=51 II группа п=52 Гр. срав. I п=40 Гр. срав. 11 п=47

АФА (всего) 28 (54,9%) 20 (38,5%) 12(30,0%) 5 (10,6%) -

Антитела к |32-Ор I 28 (54,9%) 18 (34,6%) 8(17,5%) 4 (8,5%) -

Антитела к аннексину V 6(11,8%) 5 (9,6%) 2 (5,0%) 1 (2,1%) -

Антитела к протромбину 20 (39,2%) 8 (15,4%) 2 (5,0%) - -

Таблица 9

Структура генетической тромбофилии у обследованных пациенток

Форма генетической тромбофилии Пациентки с тромбозами в анамнезе Пациентки без тромбозов в анамнезе Контрол группа, п=30

I группа п=51 II группа п=52 Гр срав I п=40 Гр срав II п=47

FV Leiden гомозиготная гетерозиготная 2 (3,9%) 6(11,8%) 3 (5,8%) 6(11,5%) 1 (2,5%) 1 (2,1%) -

Мутация протромбина G20210A гомозиготная гетерозиготная - 1 (1,9%) - - -

MTHFR С677Т гомозиготная гетерозиготная 21 (41,2%) 25 (49,0%) 16(30,8%) 27 (51,9%) 3 (7,5%) 3 (7,5%) 3 (6,4%) 5 (10,6%) 1 (3,3%) 2 (6,7%)

Полиморфизм PAI-1 гомозиготный «675 4G/4G» гетерозиготный «675 4G/5G» 17(33,3%) 12 (23,5%) 20 (38,5%) 11 (21,2%) 3 (7,5%) 14 (35,0%) 4 (8,5%) 11 (22,4%) 1 (3,3%) 2 (6,7%)

Полиморфизм фибриногена гомозиготный гетерозиготный 8(15,7%) 17(33,3%) 9(17,3%) 15(28,8%) 1 (2,5%) 4 (7,5%) 1 (2,1%) 3 (6,4%) -

Полиморфизм «807С/Т» тромбо-цитарного рецептора Gpla гомозиготный гетерозиготный 6(11,8%) 12(23,5%) 7(13,5%) 11 (21,2%) 1 (2,5%) 1 (2,5%) 1 (2,1%) 1 (3,3%)

Полиморфизм «1565Т/С» тром-боцитарного рецептора GpIIIa гомозиготный гетерозиготный 3 (5,9%) 5 (9,8%) 4 (7,7%) 6(11,5%) 2 (5,0%) 2 (4,3%) 1 (3,3%) 1 (3,3%)

Полиморфизм тромбоцитарного рецептора Gp Ibd гомозиготный гетерозиготный 2 (3,9%) 3 (5,9%) 2 (3,8%) 3 (5,8%) 1 (2,5%) - -

Полиморфизм АПФ гомозиготный («D/D») гетерозиготный («I/D») 3 (5,9%) 8(15,7%) 4 (7,6%) 10(19,2%) 1 (2,5%) 3 (7,5%) 1 (2,1%) 2 (4,3%) 1 (3,3%)

Полиморфизм «1166А/С» рецептора к ангиотензину II гомозиготный гетерозиготный 3 (6,9%) 6(11,8%) 3 (5,8%) 6(11,5%) 1 (2,5%) 3 (7,5%) 2 (4,3%) 1 (3,3%) 1 (3,3%)

Мультигенная форма тромбофилии 24 (47,1%) 23 (44,2%) 7 (17,5%) 6(12,8%) 2 (6,7%)

Сочетание с АФА 28 (54,9%) 20 (38,5%) 1 (2,5%) - -

Таким образом, тромбофилия (как генетические формы, так и АФС) достоверно чаще обнаруживалась у пациенток с тромбозами в анамнезе В структуре тромбофилии превалировали генетические формы (91,6%), более чем у половины имело место сочетание двух и более генетических форм тромбофи-

лии или комбинация генетической тромбофилии с циркуляцией антифосфоли-пидных антител

Проведенный клинико-лабораторный анализ показал, что у пациенток с онкологической патологией и венозным тромбоэмболизмом в анамнезе не зависимо от характера опухолевой патологии (доброкачественная или злокачественная) исходно существует готовность системы гемостаза к реализации имеющегося тромботического потенциала в форме тромботических, а в ряде случаев и геморрагических осложнений, что проявлялось высокими значениями маркеров тромбофилии

В подавляющем большинстве случаев имеющийся повышенный тромбо-тический потенциал генетически детерминирован вследствие наследования тех или иных форм тромбофилических мутаций, которые были выявлены у 90,2% в I группе и у 92,3% во II группе, и дополнительно усилен циркуляцией антифос-фолипидных антител, обнаруженной у 54,9% пациенток в I группе и 38,5% во II группе

Изначально присутствующее тромбофилическое состояние подтверждалось выявленными при сборе акушерского анамнеза осложнениями гестацион-ного процесса, ассоциированных с тромбофилией (потери плода, тяжелые формы гестоза, ПОНРП), частота которых у пациенток с венозными тромбозами значительно превышала таковую в группах сравнения

Кроме того, генетический характер тромбофилии подтверждался высокой частотой тромботических осложнений у родственников обследованных

Уровень молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Р1+2, Д-Димера), отражающих тромботический потенциал, у пациенток со злокачественными заболеваниями существенно превышал соответствующие значения у пациенток с доброкачественной патологией и тромбозами в анамнезе, что, вероятно, обусловлено наличием и прогрессированием самого злокачественного онкологического заболевания и его непосредственным влиянием на систему свертывания крови

У всех обследованных пациенток с тромбозами в анамнезе хирургическое вмешательство являлось основным этапом лечения

Основными видами оперативного вмешательства у пациенток с раком шейки матки стали пангистерэктомия и расширенная экстирпация матки с придатками (у 5 и 4 пациенток соответственно), 1 женщине произведена ампутация шейки матки, 1 - расширенная экстирпация с оментэктомией, у пациенток с раком тела матки в 12 случаях выполнена пангистерэктомия, в 2 - пангистерэктомия с оментэктомией, в 1 - надвлагалищная ампутация матки с придатками

У пациенток со злокачественными опухолями яичников в 20 случаях произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками + оментэктомия, в 2 - пангистерэктомия с оментэктомией, в 1 - удаление придатков матки с резекцией большого сальника

У пациенток с доброкачественной патологией гениталий выполнены ампутация шейки матки у 5 (9,6%), надвлагалищная ампутация матки у 24 (46,2%), аднексэктомия у 20 (38,5%), лазерная деструкция вульвы у 3 (5,8%)

Проведенное накануне операции исследование системы гемостаза, включающее оценку глобальных общеоценочных тестов (АЧТВ, ТЭГ, фибриноген) и проведение специфических тестов - определение молекулярных маркеров тромбинемии (TAT, F1+2 протромбина) и фибринемии (Д-Димер), позволило оценить степень риска тромботических и геморрагических осложнений

Показатели общеоценочных тестов позволяли оценить в первую очередь риска геморрагических осложнений и в меньшей степени — тромботических, молекулярные маркеры тромбофилии - риск тромботических осложнений

С учетом выявленных особенностей функционирования системы свертывания крови и степени риска тромботических и геморрагических осложнений при проведении оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде, всем пациенткам с тромбозами в анамнезе проводилась подготовка к предстоящему хирургическому лечению

Исходно высокий уровень молекулярных маркеров тромбинемии и фиб-ринемии свидетельствовал о высоком риске повторных тромботических осложнений при выполнении хирургической операции.

В связи с этим пациенткам с тромбофилией без признаков коагулопатии и тромбоцитопатии потребления назначался НМГ (фраксипарин) в профилактической дозе 1 раз в сутки с дальнейшей коррекцией дозы.

Проводимая терапия НМГ способствовала снижению коагуляционного потенциала по данным уровней молекулярных маркеров тромбофилии (рис. 4) и агрегационной активности тромбоцитов (рис. 5), что служило основным критерием эффективности проводимой предоперационной противотромботической профилактики.

а)

□ до назначения терапии

О на 10 день терапии

И+2

Д-Димер

б)

ТАТ

□ до назначения терапии

Ш на 10 день терапии

Я1+2 Д-Димер

Рис. 4. Уровни ТАТ, Г1+2 и Д-Димера до и на 10 день терапии НМГ у пациенток I группы (а) и II группы (б)

О АДФ ЕЭ адреналин □ ристомицин

до назначения НМГ на 10 день терапии

Рис. 5. Агрегационная активность тромбоцитов до и на 10 день терапии НМГ

Длительность проводимой противотромботической профилактики составила от 10 до 20 суток и определялась динамикой снижения уровня Д-Димера (до значений 0,5-1,0 мкг/мл). Препараты НМГ отменялись за сутки до операции и назначались вновь через 6 часов в послеоперационном периоде.

Больным с признаками коагулопатии потребления производилась инфу-зия свежезамороженной плазмы накануне операции и интраоперационно в объеме 250-500 мл.

Через 6 часов после операции этим пациенткам также назначались проти-вотромботические препараты (НМГ) в профилактической дозе.

Длительность противотромботической профилактики, проводимой в послеоперационном периоде составила 10 дней. Контролем эффективности служили значения Д-Димера, уровень которого на фоне антикоагулянтной терапии снижался, и уже к 4-5 суткам после оперативного вмешательства у 37 (72,5%) пациенток I группы и 46 (88,5%) пациенток II группы соответствовал нормальным значениям (рис. 6).

Концентрация молекулярных маркеров тромбинемии (TAT, F1+2) и агре-гационной активности тромбоцитов на фоне антикоагулянтной терапии НМГ в послеоперационном периоде также снижалась и приближалась к значениям, соответствующим верхней границе нормы уже к третьим суткам послеоперационного периода (рис. 7, 8).

i Д-Димер

до операции 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки 10-е сутки

Рис. 6. Динамика снижения уровня Д-Димера в послеоперационном периоде

ITAT

до операции 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки 10-е сутки

Рис. 7. Динамика снижения уровня TAT в послеоперационном периоде

Ни в одном случае на фоне антикоагулянтной профилактики не возникло рецидива тромбоза, равно как и геморрагических осложнений.

Проведение в течение 10-20 дней в зависимости от уровней молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, Fl+2, Д-Димера), предоперационной проти-вотромботической профилактики с применением низкомолекулярного гепарина у пациенток с тромбофилией без признаков коагулопатии и тромбоцитопатии позволило снизить высокий коагуляционный потенциал крови, исходно имевший место у пациенток с онкогинекологической патологией и тромбозами в

анамнезе и создать тем самым более благоприятные условия для проведения операции, уменьшив риск рецидива тромбоза

50 40 30 20 10 0

Рис 8 Динамика функциональной активности тромбоцитов у пациенток с тромбозами в анамнезе после операции Пациенткам с признаками коагулопатии потребления проведение мероприятий, направленных на восстановление коагуляционного потенциала крови (инфузия свежезамороженной плазмы накануне операции и интраоперационно в объеме 250-500 мл) позволило избежать геморрагических осложнений

Проведение противотромботической профилактики с использованием низкомолекулярного гепарина начиная с первых суток после операции (через 6 часов) способствовало благоприятному течению послеоперационного периода

Таким образом, контроль за состоянием системы гемостаза в предоперационном периоде у онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе позволяет оценить риск тромботических и геморрагических осложнений, обосновать необходимость дифференцированной профилактики в предоперационном периоде и оптимизировать ее в зависимости от характера выявленных нарушений гемостаза

-1-1-1-1 I-1-

1 сутки 2 сутки 3 сутки 4 сутки 5 сутки 6 сутки 7 сутки —♦—АДФ (%) -в-Адреналин (%) Ристоцетин (%)

23

ВЫВОДЫ:

1 Контроль за состоянием системы гемостаза, включающим молекулярные маркеры тромбофилии при ведении больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями гениталий и тромбозами в анамнезе позволяет в дооперационном периоде определить и уточнить риск тром-ботических осложнений и оптимизировать профилактику повторных тромбозов в послеоперационном периоде

2 Генетическая тромбофилия, как неспецифический фактор риска тромбозов была выявлена у 90,2% больных со злокачественной, и 92,3% с доброкачественной опухолевой патологией с тромбозами в анамнезе

3 Частота генетической тромбофилии у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий и тромбозами в анамнезе была в 2 раза выше (92,3% и 90,2%), чем у больных без тромботического анамнеза (38,3% и 47,5%)

4 Акушерский анамнез (синдром потери плода, тяжелые формы гестоза и другие осложнения беременности, в патогенезе которых важная роль отводится тромбофилии) был отягощен у 79,3% пациенток с новообразованиями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе и 11,5% пациенток без тромботического анамнеза

5 Семейный тромботический анамнез был отягощен у 39,8% пациенток с новообразованиями гениталий и тромботическими осложнениями в анамнезе

6 Применение низкомолекулярного гепарина в пред- и послеоперационном периоде у онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе позволяет избежать рецидива тромбоза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Больных доброкачественными и злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы и тромбозами в анамнезе следует рассмат-

ривать как группу высокого риска по развитию тромбогеморрагических осложнений в до- и послеоперационном периоде

2 При обследовании пациенток со злокачественными и доброкачественными опухолями женских половых органов и тромбозами в анамнезе необходимо оценивать акушерский и семейный тромботический анамнез с целью проведения своевременных исследований на предмет генетически обусловленной тромбофилии

3 Указание на тромботические эпизоды в анамнезе у онкогинекологических пациенток следует рассматривать как показание к профилактике рецидива тромбоза и геморрагических осложнений в до- и послеоперационном периоде, характер которой должен определяться состоянием свертывающей системы крови

4 Оценка состояния системы гемостаза должна включать определение уровней молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-Димера) и общеоценочные тесты (АЧТВ, ПИ, ТЭГ)

1) Повышенные уровни молекулярных маркеров тромбофилии в до-операционном периоде при отсутствии данных о коагулопатии потребления и других противопоказаний являются показанием к про-тивотромботической профилактике антикоагулянтами (НМГ), длительность которой и эффективность может определяться динамикой снижения уровня Д-Димера Препарат НМГ следует отменять за 24 ч перед операцией

2) Признаки коагулопатии и тромбоцитопатии потребления по данным гемостазиологического исследования являются показанием к заместительной терапии свежезамороженной плазмой

5 В послеоперационном периоде всем пациенткам с онкогинекологической патологией и тромбозами в анамнезе показана противотромботическая профилактика рецидива тромбоза антикоагулянтами, среди которых преимущество у онкогинекологических больных должно отдаваться низкомолекулярным гепаринам

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Константинова М Ю Алгоритм скрининга рака шейки матки Материалы VII региональной межвузовской научно-практической конференции, Благовещенск, 2006, с 105-106

2 Константинова М Ю , Рябцева М В Современный алгоритм скрининга рака шейки матки Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя», 3-6 октября 2006, с 417

3 Заварзина О О , Константинова М Ю , Рябцева М В Изменения системы гемостаза у онкогинекологических больных Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя», 3-6 октября 2006, с 390

4 Konstantinova М J Low-molecular heparins in prophylaxis of tromboembolic complications in oncogynecology (Низкомолекулярные гепарины в профилактики тромбоэмболических осложнений в онкогинекологии) Medical science and health services in Russia and Japan at the beginning of the XXIth century Ways of development and perspectives Blagoveschensk, 2007, с 118-119

5. Гаврилов A.C., Константинова М.Ю., Максимова А.Б., Дроздова Ж.С. «Прогностические факторы течения рака вульвы» // АГ-инфо (бюллетень №4, 2005 ВАК Министерства образования и науки РФ), 2007, № 3, с. 35-37.

6 Константинова М Ю Опыт использования низкомолекулярных гепаринов в профилактике тромбоэмболических осложнений в онкогинекологии Всероссийский форум «Реализация приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения» Сборник материалов, Москва 5-7 декабря, 2007, с 62-63

7. Константинова М.Ю. Клиническое значение контроля за гемостазом при профилактике тромбозов низкомолекулярным гепарином у онкогинекологических больных с венозными тромбозами в анамнезе. // Врач, 2008г., №4, с.30-32.

Заказ № 274/09/08 Подписано в печать 01 10 2008 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

<" ООО "Цифровичок", тел (495)797-75-76,(495) 778-22-20 ,' ^ с/г ги, е-тай гп/о@с/г ги