Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и его растворимого рецептора 2 типа у больных экссудативной формой псориаза

На правах рукописи

003454 182

Айвазова Татьяна Витальевна

«Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и его растворимого рецептора 2 типа у больных экссудативной формой псориаза»

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 5 ПРИ 2008

Москва-2008

003454182

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический Университет Министерства здравоохранения и социального развития

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Перламутров Юрий Николаевич

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН,

профессор Кушлинский Николай Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Потекаев Николай Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Акимов Всеволод Георгиевич

Ведущее учреяадение: Российский Университет Дружбы народов

Защита диссертации состоится ..! ...... 2008 года в'..часов на

заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект д.49

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Псориаз - один из наиболее распространенных хронических и часто рецидивирующих дерматозов. (Мордовцев В.Н., 1996; Скрипкин Ю.1С и соавт., 1999; Кубанова A.A., 2000; Бакстон П.К., 2006).

Проблема псориаза остается актуальной и в современной дерматологии. Частота его встречаемости составляет 0,5-10% (Бутов Ю.С., 1999; Вавилов А.М. и соавт., 2000; Cloote Н., 2000; Gottlieb A.B., 2002).

Существует представление о псориазе как о патологии, сопровождающейся дилатацией и активной пролиферацией поверхностных сосудов в очаге поражения, что позволяет предположить ведущую роль в патогенезе псориаза локального высвобождения активаторов ангиогенеза. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является активным митогеном для микро- и макроваскулярных клеток кровеносных и лимфатических сосудов и осуществляет свой эффект в синергизме с фактором роста фибробластов-2 (Панков Ю.А., 1998; Elias Р. М, Arbiser J. et al., 2008).

Одним из ключевых активаторов ангиогенеза является VEGF, а его повышенное содержание наблюдается при обострении псориаза и гипоксических состояниях (Ferrara N. et al., 1997).

На поверхности эндотелиальных клеток имеется три рецептора для VEGF, являющихся типичными рецепторными тирозннкиназами (Haiin С., Fahrngruber Н. et al., 2008). Биологическое действие VEGF осуществляется после его взаимодействия с собственными высокоаффинными рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток.

Большой интерес исследователей привлекает изучение продукции растворимых форм рецепторов VEGF, и в частности, sVEGF-Rl и sVEGF-R2, которые являются ингибиторами трансдукции VEGF опосредованного сигнала, так как ограничивают секрецию VEGF в различных эпителиальных и стромальных клетках (Haiin С., 2008). Исследования в этой области только

3

начинают интенсивно проводиться, а при псориазе представлены единичными публикациями.

Нарушение периферического кровообращения у ряда больных псориазом так же обусловлено гиперлипидемическим синдромом и атеросклерозом, что проявляется повышением концентрации общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП (Крылов Ю.Ф. и соавт., 1991; Бутов Ю.С. и соавт., 1999; Хэбиф Т.П., 2007). В литературе широко представлены сообщения о лечении гиперлипидемического синдрома с использованием гиполипидемических средств из группы статинов, в частности, симвастатина (Sparrow С.Р. et al., 2001). Поэтому особый интерес может представлять использование статинов в нормализации липидного обмена, а следовательно и нормализации периферического кровообращения у больных псориазом. В результате многочисленных исследований, посвященных механизму действия статинов, были выявлены «нелипидные» или плейотропные эффекты, к которым относят и их противовоспалительное действие. Это действие проявляется уменьшением воспалительных элементов (в частности макрофагов) в атеросклеротических бляшках, снижением уровней веществ - маркеров воспаления. (Грацианский H.A., 2001; Егоренкова Л.В., 2005; Родненкова О.С., 2006).

Из вышесказанного следует, что изучение данной проблемы позволит выделить больных псориазом, которые будут отличаться по продукции VEGF и его рецепторов, в частности, sVEGF-R2, разработать критерии эффективности проводимого на сегодняшний день лечения этих пациентов с учетом содержания VEGF и sVEGF-R2 в сыворотке крови, а также определить возможности использования новых препаратов, влияющих на продукцию VEGF в очагах поражения, с целью разработки новых патогенетических методов терапии с использованием лекарственных средств, влияющих на процессы ангиогенеза и уровень липидов крови.

Цель исследования

Сравнительный анализ содержания фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР) и его растворимой формы рецептора 2 типа (зУЕОР-К2) в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза, для оценки их взаимосвязи с клиническим течением и эффективностью лечения дерматоза.

Задачи исследования

1. Провести сравнительное иммуноферментное определение концентрации фактора роста эндотелия сосудов и его растворимой формы рецептора 2 типа в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза и практически здоровых людей.

2. Изучить связь между уровнями фактора роста эндотелия сосудов и его растворимой формы рецептора 2 типа (зУЕСР-И2) в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза с основными клиническими и возрастными характеристиками пациентов и течением заболевания.

3. Разработать комплексную терапию с использованием препарата из группы статинов - флувастатина и изучить его эффективность у больных экссудативной формой псориаза.

4. Установить влияние комплексной терапии с использованием флувастатина на содержание свободного УЕОБ, растворимого рецептора к нему 2 типа и на основные показатели липидного обмена у больных экссудативной формой псориаза.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное иммуноферментное определение исходного содержания УЕОИ и зУЕСР-112 в сыворотке 1фови больных экссудативной формой псориаза и практически здоровых людей (группа контроля). При этом выявлено достоверное повышение исходных уровней ключевого активатора ангиогенеза - УЕвР в сыворотке крови больных по

5

сравнению с контролем, что свидетельствует о значимой роли процесса неоангиогенеза в патогенетических механизмах экссудативной формы псориаза.

Проведенный анализ выявил связь уровней УЕСР и бУЕОР-!^ в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза с основными клиническими характеристиками заболевания.

Впервые изучена связь уровней УЕОР и бУЕОР-Ю в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза с клиническим течением и эффективностью комплексной терапии с использованием флувастатина.

Практическая значимость

Настоящая работа представляет практический интерес для анализа клинической значимости показателей УЕОР и зУЕОР-К2 в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза при оценке клинического течения и эффективности лечения флувастатином.

Исследование уровней УЕвР и зУЕОР-112 в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза может быть использовано как критерий эффективности терапии и прогноза болезни, а также как один из показателей для назначения в схемах комплексного лечения заболевания препаратов, влияющих на экспрессию УЕСР и его рецептора, с целью повышения эффективности терапии.

Количественное определение уровней УЕСР и &УЕСР-Я2 в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза в сочетании с клиническими показателями позволит дифференцированно подходить к выбору методов лечения этой категории пациентов.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических болезней и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Московского

6

государственного медико-стоматологического университета 29 августа 2008 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора данных литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов проведенных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 90 наименований отечественных и 114 иностранных источников.

Положения, выносимые на защиту

1. Исходная концентрация свободного VEGF в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза достоверно выше его уровня у практически здоровых людей (группа контроля).

2. Уровень VEGF связан с возрастом больных экссудативной формой псориаза, при этом в возрасте старше 50 лет обнаружена более высокое исходное содержанию VEGF по сравнению с контролем и достоверно более низкое по сравнению с пациентами моложе 50 лет.

3. В группе больных экссудативной формой псориаза в возрасте моложе 50 лет, а также при высокой частоте обострений дерматоза обнаружена линейная зависимость между исходным содержанием VEGF и индексом PASI.

4. Содержание растворимой формы рецептора VEGF 2 типа (sVEGF-R2) в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза, до лечения не отличалось от его содержания в контроле, при этом достоверно чаще

выявляли низкие значения рецептора у пациентов с длительностью анамнеза болезни до 10 лет, чем более длительные сроки.

5. У больных экссудативной формой псориаза исходное значение индекса PASI прямо пропорционально исходному уровню свободного VEGF в сыворотке крови и обратно пропорционально концентрации рецептора к нему, возрасту пациентов и частоте обострения дерматоза.

6. У пациентов после применения стандартной схемы терапии уровень VEGF достоверно снижался по сравнению с исходньм его значением и повышался через 6 месяцев после окончания терапии, а при использовании в комплексной терапии флувастатина концентрация VEGF достоверно повышалась после лечения и нормализовалась через 6 месяцев наблюдения.

7. Разработан метод комплексной терапии больных экссудативной формой псориаза с использованием флувастатина, что способствовало более выраженному снижению индекса PASI в сравнении с группой пациентов, где использовались только стандартные методы лечения.

8. В результате стандартной терапии содержание sVEGF-R2 в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза достоверно повысилось по отношению к таковому показателю в группе пациентов, получавших флувастатин и снизилось через полгода. При этом, индекс PASI, оцененный после лечения, достоверно снизился в группе со стандартным лечением - в 1,5 раза, а в группе с флувастатином - в 3,1 раза и оставался стабильным в течение 6 месяцев после окончания терапии.

9. У больных экссудативной формой псориаза после комплексного лечения с флувастатином выявлено высоко достоверное снижение в сыворотке крови концентрации общего холестерина и ЛПНП, что прямо коррелировало со снижением индекса PASI.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований

В исследование было включено 93 больных экссудативной формой псориаза (59 мужчины и 34 женщины) в возрасте от 16 до 76 лет, находившихся на обследовании и лечении в ГКБ №14 им. Короленко. Группу контроля составили 36 практически здоровых людей соответствующего возраста и пола (от 20 до 71 года).

В зависимости от проводимой терапии больные экссудативной формой псориаза были разделены на 2 группы:

1 группу составили больные (41 человек: 27 мужчин и 14 женщин), получавшие стандартную терапию, включающую дезинтоксикационные, десенсибилизирующие средства по показаниям: внутривенно 30% тиосульфат натрия - 10,0 мл в течение 10 дней, внутривенно гемодез по 400,0 в течение 10 дней, внутривенно реамберин по 400 мл в течение 7 дней, внутримышечно 10% глюконат кальция - 10,0 в течение 10 дней, внутримышечно АТФ 2,0 в течение 10 дней, внутримышечно 5 % вит. В6 в течение 5 дней, вит. В12 400 мкг, в течение 5 дней. Помимо этого, все больные получали антигистаминные, ферментные и седативные препараты; наружную мазевую терапию глюкокортикоидными средствами.

2 группу составили пациенты (52 человека: 32 мужчины и 20 женщин), получившие комплексную терапию с использованием вышеописанных стандартных методов лечения и флувастатина. Флувастатин назначался по 80 мг 1 раз в сутки в течение 3 нед. Флувастатин, полностью синтетический гиполипидемический препарат, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеринов, в частности, холестерина. Кроме гиполипидемического действия флувастатин оказывает плейотропные («нелипидные») эффекты. К ним относят: улучшение функции эндотелия; антиоксидантные свойства; угнетение пролиферации гладкомышечных

клеток; противовоспалительные свойства; иммуномодулирующие свойства; положительные эффекты на систему гемореологии.

У всех больных было проведено трёхкратное иммуноферментное определение концентрации свободного VEGF и SVEGF-R2 натощак до лечения, через 3 недели от начала проводимой терапии и через 6 месяцев после окончания лечения.

Во 2-й группе больных, которые получали комплексное лечение с включением флувастатина помимо определения маркеров ангиогенеза (VEGF, sVEGF-R2) проведено исследование (до лечения, через 3 недели от начала лечения и через 6 месяцев после окончания лечения) концентрации общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), триглицеридов с целью контроля гиполипидемического действия препарата.

Также у всех больных высчитывался коэффициент индекса PASI до лечения, после лечения и через полгода после окончания лечения с целью оценки степени выраженности патологического кожного процесса, динамики течения заболевания и эффективности проводимой терапии.

Этот индекс объединяет степень выраженности симптомов и площадь поражения кожи.

Значение PASI (Psoriatic area and severity index) рассчитывали по формуле:

0,l(Eh+Ih+Sh)Ah+0,2(Eu+Iu+Su)Au+0,3(Et+It+St)At+0,4(El+Il+Sl)Al, где

Ah - оценка кожи головы;

Аи - верхние конечности;

At - тело;

А1 - нижние конечности;

Е - эритема;

I - инфильтрация;

S - шелушение.

Концентрацию свободного фактора роста эндотелия сосудов и растворимого рецептора к нему 2-го типа определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием стандартного набора реактивов фирмы «R&D Systems Inc.» (США).

Оценку липидного статуса больных псориазом проводили спектрофотометрическими оптимизированными методами с помощью стандартизованных наборов реактивов фирмы «ROCHE» (Швейцария) при использовании автоматического анализатора «Hitachi 911».

Выбор центральных характеристик исследуемых количественных данных осуществляли после изучения формы их распределения. Оценку различия распределения от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. При логнормальном распределении проводили математическое преобразование значений. Рассчитывали среднее значение показателя и его 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы (для логнормальных показателей) и пределы колебания. Рассчитывали абсолютные и относительные частоты качественных и ординальных признаков. Оценку различий частот проводили непараметрическим критерием xi-2, для малых выборок - точным критерием Фишера. Расчет доверительных интервалов для малых долей проводили с учетом биномиального распределения. Для выяснения диагностической способности показателей проводили дискриминантный анализ. Рассчитывали точное значение р. При множественных сравнениях значения р определяли с помощью специальных тестов с поправкой на множественность сравнений (test Scheffe). При корреляционном анализе рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона, а также значимость его отличия от нуля.

При выборе статистических процедур учитывали методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований», (ЮН Guidelines // Good Clin. Pract. J. - 1998. - Vol.5. - №4. - p.27-37).

Все вычисления проводили с помощью математических пакетов «СТАТИСТИКА» и SPSS.

Результаты собственных исследований и их обсуждение Исходный индекс PASI, оцененный до лечения у 93 больных экссудативной формой псориаза, колебался в пределах от 20,5 до 61,3 и в среднем составил 42,5 [95%С1=39,4-45,7].

При этом у 14 (15,1%) больных индекс PASI был равен менее 35, у 43 (46,2%) - индекс PASI колебался в пределах от 35 до 45, а у 36 (38,7%) - в области выше 45 (рис. 1).

14 в;

й 10 «

S

5 8 3

Рисунок 1. Распределение пациентов, больных экссудативной формой псориаза с учетом индекса РАв1 до лечения.

Проведен анализ показателя индекса РА81 у больных псориазом с учетом возраста пациентов, а также других характеристик пациентов.

Медиана возраста в общей группе пациентов составила 52,5 года и на основании этих данных для дальнейшего анализа больные были разделены на 2 возрастные группы - до 50 лет и 50 лет и более (п - 40 и 53 соответственно).

Установлено, что в возрастной группе больных в возрасте старше 50 лет до лечения индекса РА81 был достоверно ниже, чем у пациентов в возрасте

12

Индекс PAS) до лечения K-S ДО,08847, р> 0.20; UHiefora р> 0.20 Expected Normal

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 Индекс PAS!

моложе 50 лет. При этом у пациентов с количеством обострений реже, чем 1 раз в год, показатель индекса РА81 до лечения был достоверно ниже по сравнению с больными экссудативной формой псориаза, но с ежегодными обострениями.

Многофакторный анализ связи анализируемых нами общих характеристик с величиной индекса РАБ1 показал, что исходный индекс РА81 достоверно был связан с возрастом больных и частотой обострения заболевания (р=0,02 и р=0,03 соответственно) (табл. №1).

Таблица №1.

Уровень индекса РАБ! до лечения с учетом общих характеристик

больных экссудативной формой псориаза

Фактор N Индекс РАБ1 до лечения М [95%СЛ

Возраст До 50 лет 40 47,5 [43,9-51,0]*

>50 лет 53 38,6 [34,1-43,0]*

Пол Мужчины 59 42,7 [39,2-47,8]

Женщины 34 40,8 [38,3-46,7]

Наследственность Нет 51 41,6 [37,0-46,1]

Есть 34 43,9 [39,7-48,3]

Отец 9 37,6 [30,4-44,7]

Мать 13 47,6 [41,5-53,7]

Сестра, брат 12 45,1 [33,9-56,2]

Длительность <10 лет 43 42,4 [37,3-47,4]

>10 лет 50 42,7 [38,4-46,9]

Частота обострений в год Более 1 17 53,7 [29,6-30,5]

1 раз 66 40,2 [36,8-43,5]**

Менее 1 10 46,4 [47,2-60,2]**

* р=0,003; ** р=0,0001.

Выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между

исходным индексом РАБ1 и возрастом больных экссудативной формой псориаза (г=-0,34; р=0,023). При этом, значительно меньшие исходные значения индекса РАБ! (менее 40) выявлены более чем у половины (57,0%)

больных в возрасте старше 50 лет, и менее чем у четверти (43,0%) пациентов в возрасте до 50 лет.

Содержание \ТЮР в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза колебалось в широких пределах от 63,5 до 2340,9 пг/мл, в среднем составило 402,7 [95%С1=299,9-505,6] пг/мл (медиана - 293 пг/мл).

При этом распределение УЕСБ значимо отличалось от распределения Гаусса, в связи с чем, в качестве центральной характеристики этого показателя была выбрана медиана, а при сравнении проводили математическое преобразование его значений.

Следует отметить, что значения свободного УЕвР в сыворотке крови до 200 пг/мл обнаружены у 27(29%) пациентов, у 23(24,7%) больных экссудативной формой псориаза показатели маркера находились в пределах от 200 до 300 пг/мл, у 20(21,5%) больных - от 300 до 500 пг/мл и у 23(24,7%) больных значения УЕОР были от 500 пг/мл и выше.

В то же время, содержание УЕОР в сыворотке крови практически здоровых людей (группа контроля) составило 221,8 [95% С1=202,3-246,9] пг/мл (медиана - 211,8 пг/мл). При этом распределение в указанных выше интервалах составило 9(25%), 15(41,7%), 6(16,7%) и 6(16,7%) соответственно, то есть количество значений от 300 пг/мл и более выявлено примерно в 1,4 раза реже.

В общей группе больных экссудативной формой псориаза констатировано достоверное повышение содержания свободного УЕОР в сыворотке крови до лечения по сравнению с группой контроля (р=0,012).

Дисперсионный анализ показал значимо более высокое исходное содержание УЕОР в группе больных экссудативной формой псориаза старше 50 лет по сравнению с группой практически здоровых людей независимо от их возраста. При этом следует отметить, что повышенные значения маркера ангиогенеза (более 500 пг/мл) выявлены в группе контроля у 4(20%) обследованных в возрасте моложе 50 лет, у 3(14,3%) - старше 50 лет, у 6(6,5%) больных экссудативной формой псориаза моложе 50 лет. Значения

14

исходной концентрации УЕвР в сыворотке крови равные более 500 пг/мл обнаруживали более, чем в 2 раза чаще у больных экссудативной формой псориаза в возрасте старше 50 лет - 19(20,4%) (таб.2).

Таблица №2.

Содержание УЕСР в различных возрастных группах больных экссудативной формой псориаза (пг/мл)

я в Возраст N УЕвР до лечения Пределы Медиана

с с. и М [95%С1] колебания

>л ч о с. До 50 лет 1 15 211,2 [97-325] 87-584 193

о 50 и более 21 228,4 [158-299] 147-454 228

в лет2

и До 50 лет * 40 303,8 [215,8-391,8] 63,5-767,6 293

ч о 50 и более 53 474,4 [308,7-640,1] 114,7-2340,8 357,9

и 4 лет

Р 24 1-4 =0,08.

Провели корреляционный анализ связи между исходным содержанием показателя УБвР (п=93) в сыворотке крови, индексом РАБГ (п=93) и возрастом пациентов в общей группе.

Обнаружили достоверную корреляционную прямую зависимость между исходным (до лечения) значением УЕвР и возрастом пациентов (г=0,34; р=0,015). В то же время, корреляционная зависимость между этими показателями в группе контроля отсутствовала (г=0,1; р=0,5). У больных экссудативной формой псориаза, с увеличением возраста наблюдалось повышение исходного содержания \ТЮР.

Частный коэффициент корреляции (с учетом возраста) между индексом РАБ1 и уровнем УБХ}Р в сыворотке крови, определенным до лечения составил (1=0,39; р=0,008).

Эти данные показывают, что при высоких значениях индекса РА81, определенных до лечения, независимо от возраста пациентов выявляются

также и более высокие исходные значения ключевого маркера ангиогенеза УЕСБ.

У больных зкссудативной формой псориаза в возрасте до 50 лет зависимость между показателем индекса РА81 и исходным содержанием УЕвР в сыворотке крови носила выражено линейный характер (1=0,73; р=0,001).

В то же время, в группе пациентов в возрасте старше 50 лет вышеуказанная зависимость ослабевала (г=0,29; р=0,16).

В группе больных зкссудативной формой псориаза, моложе 50 лет, исходное содержание свободного УБвР в сыворотке крови было пропорционально показателю индекса РАБ1. Такая закономерность была характерна 2/3 пациентов в возрасте от 50 лет и старше, а у трети пациентов этого возраста значения УБвР не были связаны с индексом РА81.

Дисперсионный анализ показал достоверное повышение исходного уровня УЕвР у больных в возрасте старше 50 лет (р=0,046).

Следует отметить достоверную прямую зависимость между индексом РАБ1 и содержанием УЕОР до лечения у пациентов с высокой частотой обострений дерматоза (до 3-х раз в год) (г=0,92; р=0,01).

Таким образом, исходный уровень УЕвР в сыворотке крови был прямо пропорционален показателю индекса РАБ1 у больных зкссудативной формой псориаза в возрасте моложе 50 лет и при более частых обострениях.

Содержание 8УЕОР-К2 в сыворотке крови больных зкссудативной формой псориаза, колебалось от 2,8 до 36,4 нг/мл, в среднем составило 13,9 [95% С1=12,6-15,2] нг/мл, медиана равнялась 13,3 нг/мл.

Более чем у трети пациентов значения показателей 8УЕСР-112 лежали в узких пределах от 12 до 14 нг/мл, поэтому в дальнейшем значения рецептора были разделены на 3 интервала: 1) до 12 нг/мл - у 25,8% больных; 2) от 12 до 14 нг/мл - у 35,5% больных; 3) выше 14 нг/мл - у 36,5% пациентов.

В группе практически здоровых людей (контроль) среднее содержание 8УЕОР-Я2 составило 13,0 [95% С1=9,2-16,7] нг/мл (медиана - 14,4 нг/мл) и не

16

отличалось достоверно от содержания этого показателя в общей группе больных экссудативной формой псориаза (р=0,7).

Дисперсионный анализ не выявил значимых различий в содержании $УЕОР-112 между группой больных и в контроле с учетом их возраста (р>0,05).

Не обнаружено корреляционной зависимости между исходным содержанием з\ЛЕОР-Я2 в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза и возрастом пациентов, а также между зУЕОР-К2 и свободным УЕОР и индексом РАЗЕ Однако, в группе больных с исходным значением 8\ТЮР-112 до 12 нг/мл частота выявления повышенных уровней УЕОР (более 500 нг/мл) составила 28(30,1%), снижаясь до значения 26(28,0%) при БУЕвР-Я2 12-14 нг/мл и до 15(16,1%) при яУЕОР^ более 15 нг/мл (рис. 2).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

УЕ6РИ2<12 \ZEGFR212-14 УЕСРЯ2>14 м г/мл нг/мл нг/мл

УЕ6Р>500 пг/мл а УЕвР 300-500 пг/мл а 1/Е6Р<300лг/мл

Рисунок 2. Частота выявления исходных повышенных значений УЕСЕ при различном содержании яУЕСР-К2.

Заметно чаще выявляли низкие значения зУЕСЕ-Я2 (менее 12 нг/мл) у пациентов с длительностью анамнеза заболевания до 10 лет (17 из 38 -44,7%) по сравнению с более длительным течением болезни (4 из 48 - 8,3%) (р=0,01).

Таким образом, при анализе исходного содержания свободного VEGF и sVEGF-R2 в сыворотке крови у больных экссудативной формой псориаза, а также оценке индекса PASI, отмечено достоверное снижение исходного уровня показателя PASI у пациентов в возрасте старше 50 лет. Исходное содержание VEGF в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза было достоверно выше, чем в контроле у практически здоровых людей, а уровни sVEGF-R2 между больными и контролем не различалось. У пациентов в возрасте моложе 50 лет и при более частых обострениях исходное содержание VEGF в сыворотке крови было прямо пропорционально исходному индексу PASI. У больных в возрасте старше 50 лет концентрация VEGF выше 500 пг/мл выявлена в 2 и более раза достоверно чаще. Низкие уровни sVEGF-R2 (до 12 нг/мл) достоверно чаще выявляли у больных с длительностью анамнеза заболевания до 10 лет. Значения VEGF более 500 пг/мл в 1,8 раза чаще выявляли при минимальных уровнях его рецептора (до 12 нг/мл).

Также проводилась оценка показателей индекса PASI в 1-й и 2-й группах больных экссудативной формой псориаза исходно, через 3 недели и через 6 месяцев после окончания проводимой терапии. Как следует из данных таблицы №3, достоверное снижение индекса PASI выявлено в обеих группах. Однако, если медиана индекса PASI в 1-й группе снизилась в 1,5 раза, то во 2-й группе обнаружено высоко достоверное снижение PASI после лечения (в 3,1 раза). Разброс значений индекса PASI после лечения во 2-й группе был более, чем в 2 раза меньше, чем в 1-й группе. Констатировано достоверное повышение значений индекса PASI в первой группе больных через 6 месяцев после лечения, что отражает отсутствие противорецидивного эффекта при проведении стандартной терапии. Значения индекса PASI в группе больных, где проводилась комплексная терапия с использованием флувастатипна, изменились незначительно в сторону повышения.

Таблица №3.

Динамика индекса РАв! в результате проводимо й терапии

Группы Число наблюдеии й РА81 М [95%С1] Пределы колебани я РАБ1 Медиана РАв1

1 До лечения 1 41 47,2 [43,4-51,0] 28,3-61,3 46,7

После лечения2 41 32,8 [21,2-44,3] 14,6-48,7 32,1

Через 6 мес/ после лечения 41 39,6[24,5 - 48,2] 21,2-54,5 39,2

2 До лечения4 52 37,7 [33,3-42,1] 20,5-57,3 39,7

После лечения5 52 14,1 [12,3-15,8] 8,0-22,5 12,8

Через 6 мес. после лечения6 52 17,6 [13,1-21,3] 13,7-27,1 16,4

Р1.3=0,02; р^Ц),0000001;

Одновременно с уровнем индекса РА81 проведен анализ свободного содержания УЕСР в сыворотке крови обследованных пациентов. Обнаружено, что в 1-й группе больных экссудативной формой псориаза содержание УЕвР после лечения достоверно снизилось у всех пациентов (р=0,027). Тогда как у 80,8% пациентов 2-й группы уровень УЕвР, напротив, повысился, и только у 17,3% пациентов 2-й группы - содержание УЕОБ понизилось(р=0,049). Исследовали уровни УБвР в сыворотке крови через 6 месяцев после проведенного лечения. У 41 пациентов, получавших стандартную терапию, через 6 месяцев после лечения наблюдалось достоверное повышение УЕСБ до 299,7 пг/мл, что прямо коррелировало с повышением уровня индекса РАБ1.

У 52 больных, получавших комплексную терапию с использованием флувастатина, содержание показателя составило 180,6 [94%С1=126,5-234,8] пг/мл, медиана 174 пг/мл, пределы колебания 63-326 пг/мл и не отличалось достоверно от его содержания в контроле (табл. №4). Таким образом, содержание УЕвР в сыворотке крови больных псориазом после проведенного лечения нормализовалось. Нормализация уровня УЕвР и

отсутствие выраженного увеличения показателей РА81 отражает высокую эффективность комплексной терапии с использованием флувастатина.

Таблица №4.

Динамика показателей УЕвР в результате проводимой терапии (пг/мл)

Группы Количество наблюдени й УЕСР до лечения М [95%С1] Пределы колебания УЕСР Медиан аУЕвГ

1 группа

До лечения 1 41 433,8 [253,2-614,4] 63,5-2340,9 240,7

После лечения 2 41 201,8 [0-422,4] 62,1-617,9 220,3

Через 6 месяцев после лечения3 41 299,7 [218,4-381,1] 62,0-720 217

2 группа

До лечения 4 52 363,2 [294,9-431,5] 172-712 304

После лечения 52 519,5 [402,7-636,21 306-1193 449

Через 6 месяцев после лечения6 52 180,6 [126,5-234,8] 63-326 174

р1.3=0,027;р4.б=0)049.

Проведен анализ изменения показателя эУЕОР-К2 в сыворотке крови после лечения у больных экссудативной формой псориаза в 2-х группах, отличающихся методами лечения. Так, у больных 1-й группы, получавших стандартную терапию обнаружена тенденция к повышению 8УЕСР-Т12 после лечения по сравнению с его исходным уровнем (медианы 13,7 и 14,1 нг/мл соответственно). Через 6 месяцев после окончания терапии наблюдали сохранение концентрации бУЕОР-К2 на том же уровне (медиана 14,5 нг/мл). В то же время, у пациентов 2-й группы, которые в комплексе со стандартной терапией, получали флувастатин (медианы 12,2 и 11,4 нг/мл соответственно) до и после лечения, что отражает снижение показателей непосредственно после лечения, а через полгода после окончания комплексной терапии достоверное повышение уровня зУЕСР-112 в сыворотке крови (медиана 21,0 нг/мл) (табл. 5).

Таблица№ 5.

Динамика показателей вУЕСР-К2 после проводимой терапии (нг/мл)

Группы Число наблюдений Уровень вУЕОР-Кг М [95%С1] Пределы колебания 8УЕСР-К2 Медиана вУЕСР-1*2

1 группа

До лечения 1 41 14,7 [12,5-16,9] 2,8-36,4 13,7

После лечения 41 14,3 [12,7-16,1] 12,6-17,3 14,1

Через 6 месяцев после лечения3 41 12,1 [11,0-18,6] 10,3-19,3 14,5

2 группа

До лечения 4 52 12,9 [12,1-13,7] 10,1-16,5 12,2

После лечения5 52 11,9 [11,0-12,7] 10,0-15,1 11,4

Через 6 месяцев после лечения6 52 19,0 [13,1-24,8] 11,8-25,6 21,0

р2^=0,0001.

Содержание УБвР после лечения в 1-й группе снижалось и через 6 месяцев повышалось, а во 2-й группе напротив, достоверно увеличивалось после лечения и достоверно снижалось через 6 месяцев после проведённой комплексной терапией с использованием флувастатина. Содержание бУЕСР-И2 после лечения снижалось у больных экссудативной формой псориаза во 2-й группе по сравнению с пациентами 1-ой группы, однако через полгода достоверно повышалось, что сопровождалось снижением уровня УЕС-Р.

У 52 пациентов 2-й группы, получавших стандартную терапию в комбинации с флувастатином, дополнительно были определены показатели липидного обмена в сыворотке крови до и после лечения. Исходные значения общего холестерина, превышающие норму (выше 6,5 ммоль/л) обнаружены у 24 из 52 (46,2%) больных экссудативной формой псориаза.

У 42 из 52 (80,8%) больных экссудативной формой псориаза исходные значения ЛПНП были в пределах нормы (2,4-4,9 ммоль/л), у 5 из 52 (9,6%) пациентов - выше нормы, у 5 из 52 (9,6%) больных - ниже нормы. После лечения у 14 из 52 (26,9%) больных обнаружены значения ЛПНП ниже нормы, у 38 (73,1%) - в пределах нормы.

Исходные значения триглицеридов были в пределах нормы (менее 2,2 ммоль/л) у 43 из 52 (82,7%) больных, а после лечения - у 45 (86,5%) пациентов. У большинства больных биохимические показатели после лечения стабилизировались, причем снижение концентрации общего холестерина, ЛПНП было высоко достоверно (р=0,0001), тогда как снижение ЛПОНП было статистически недостоверном (р>0,05). Хорошие показатели липидного обмена сохранялись у больных и через 6 месяцев после лечения, что иллюстрирует пролонгированное действие флувастатина.

Следует отметить прямую корреляционную зависимость у больных экссудативной псориаза между возрастом и содержанием в крови общего холестерина, определенного до лечения (г=0,7; р=0,00001), а также между возрастом и содержанием ЛПНП в сыворотке крови (г=0,5; р=0,018). После лечения зависимость между возрастом и содержанием холестерина ослабевала до значения (1=0,46; р=0,029), а зависимость между возрастом и содержанием ЛПНП усиливалась (г=0,65; р=0,001). Анализ полученных данных свидетельствует о стойких нарушениях липидного баланса у больных экссудативной формой псориаза более старшего возраста (именно у этих пациентов снижение индекса РА81 в результате лечения было минимальным).

ВЫВОДЫ

1. Зарегистрировано достоверное повышение концентрации свободного фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР) у больных экссудативной формой псориаза в среднем до 402,7 [95%СТ=299,9-505,6] пг/мл в сравнении с группой контроля - 221,8 [95% С1=202,3-246,9] пг/мл.

2. Уровень УЕвР связан с возрастом больных экссудативной формой псориаза: обнаружено более высокое исходное содержание УЕвР по сравнению с контролем (медианы 357,9 и 278,0 пг/мл соответственно) у пациентов старше 50 лет и достоверно более низкое по сравнению с

22

пациентами моложе 50 лет (медиана 293,0 пг/мл). В группе больных моложе 50 лет обнаружена линейная зависимость, между исходным содержанием VEGF и индексом PASI (г=0,73; р=0,001), как и у пациентов с высокой частотой рецидивов - до 3-х раз в год (г=0,92; р=0,01).

3. Содержание растворимой формы рецептора VEGF 2 типа (sVEGF-R2) в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза, до лечения в среднем составило 13,9 [95%С1=12,6-15,2] нг/мл и не отличалось достоверно от содержания этого показателя в контроле (13,0 [95%С1=9,2-16,7] нг/мл,). Достоверно чаще выявлены низкие значения рецептора (менее 12 нг/мл) у пациентов с длительностью анамнеза болезни до 10 лет (44,7%), чем после 10 лет (8,3%).

4. У больных экссудативной формой псориаза исходное значение индекса PASI прямо пропорционально исходному уровню свободного VEGF в сыворотке крови и обратно пропорционально - концентрации его рецептора (sVEGF-R2), возрасту пациентов и частоте обострения дерматоза.

5. Разработан метод комплексной терапии у больных экссудативной формой псориаза с использованием флувастатина, что привело к высокодостверному снижению индекса PASI в 3,1 раза (р=0,0000001) и стабилизацией его значений через 6 месяцев после окончания терапии в сравнении с группой пациентов, где проводилось стандартное лечение (снижение индекса PASI в 1,5 раза и повышение его значений через 6 месяцев).

6. Доказано, что применение флувастатина у больных экссудативной формой псориаза способствовало повышению концентрации свободного VEGF и снижению растворимых рецепторов к нему (sVEGF-R2) после лечения с последующей нормализацией показателей через 6 месяцев после окончания терапии до 180,6 [126,5-234,8] пг/мл и 21,0 [13,1-24,8] нг/мл.

7. У больных экссудатнвной формой псориаза в результате комплексного лечения с использованием флувастатина и через полгода выявлено высокодостоверное снижение концентрации общего холестерина и ЛПНП на фоне выраженной депрессии средних значений РАБ!.

Практические рекомендации

1. У больных экссудатнвной формой псориаза целесообразно исследовать показатели уровня фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР) и липидного обмена.

2. При повышенном уровне УЕОР и наличии изменений параметров липидного обмена у больных экссудативной формой псориаза в стадию обострения показано применение комплексной терапии с использованием флувастатина в дозе 80 мг в сутки в течение трех недель под контролем показателей липидного обмена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Перламутров Ю.Н., Кушлинский Н.Е., Айвазова Т.В. Изменение содержания фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза в процессе лечения . // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» посвященной 15 летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава, М., 2007, с.197-199.

2. Перламутров Ю.Н., Кушлинский Н.Е., Айвазова ТВ. Наследственная предрасположенность к псориазу и фактор роста эндотелия сосудов в

сыворотке крови больных экссудативной формой псориаза. // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» посвященной 15 летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава, М., 2007, с. 199-200.

3. Айвазова Т.В., Перламутров Ю.Н., Кушлинский Н.Е. Индекс РАБ1 и фактор роста эндотелия сосудов у больных экссудативной формой псориаза. // Материалы И Всероссийского конгресса дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 2007, с.31-32.

4. Айвазова Т.В., Кушлинский Н.Е., Перламутров Ю.Н. Особенности ангиогенеза у больных экссудативной формой псориаза. // Клиническая дерматология и венерология.-2008.-№3.- с.8-11.

Заказ № 442. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 \vww.postator.ru