Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое изучение навельбина при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы

« РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Г 1 ^ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

2 НО^ 'ОС им. Н.Н.БЛОХИНА

На правах рукописи

МЕЩЕРЯКОВ Андрей Альбертович

КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НАВЕЛЬБИНА ПРИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОМ И ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - Онкология

Автореферат

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА -1997

Работа выполнена в Онкологическом научном центре РАМН (директор - академик Н.Н.Трапезников).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук М.Р.Личиницер

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.Б.Бычков

доктор медицинских наук, профессор В.И.Борисов

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт диагностики и хирургии

Защита диссертации состоится "_"_ 1997 г. на заседании специализированного Ученого Совета (К.001.17.01.) при ОНЦ РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН

Автореферат разослан"_"_1997 г.

Ученый секретарь специализированного Ученого Совета доктор медицинских наук, профессор В.С.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак молочной железы - серьезная медицинская и социальная проблема. Несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза, уточнении клинической характеристики болезни, использовании новых лечебных возможностей, проблема остается острой, а необходимость проведения новых исследований актуальной.

Наиболее важным методом лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы является лекарственная терапия, включающая химиотерапию и эндокриноте-рапию.

Разработка рациональных методов химиотерапии предполагает создание режимов лечения с более высокой эффективностью и меньшей токсичностью.

Наиболее перспективным подходом к решению этой задачи является использование новых эффективных цитостатических препаратов самостоятельно или в комбинации с другими эффективными противоопухолевыми препаратами.

Навельбин - полусинтетический винка-алкалоид, имеющий отличительные характеристики в механизме цитостатического действия, влияя на полимеризацию микротрубочек. При этом имеются различия в действии навельбина по сравнению с таксанами. Высокая противоопухолевая активность навельбина при узком спектре побочных эффектов привлекает внимание клинических исследователей.

Представляется, что изучение навельбина и разработка новых комбинаций навельбина с другими цитостатическими лекарствами при раке молочной железы является актуальной.

Целью исследования является характеристика противоопухолевой активности и побочных эффектов навельбина при еженедельном режиме в качестве первой линии химиотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы, раз-

работка новых эффективных режимов комбинированной химиотерапии с включением навельбина.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Дать характеристику монохимиотерапии навельбином в дозе 25 мг/м2 внутривенно еженедельно (противоопухолевое действие, побочные эффекты).

2. Разработать режим комбинированной химиотерапии навельбином и новантроном для лечения больных раком молочной железы, дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.

3. Разработать режим комбинированной химиотерапии навельбином, новантроном и циклофосфаном для лечения больных раком молочной железы, дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.

4. Разработать режим комбинированной химиотерапии навельбином, 5-фторурацилом, метотрексатом, циклофосфаном, предни-золоном для лечения больных раком молочной железы, дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.

Научная новизна. Разработаны новые высокоэффективные режимы комбинации навельбина с другими цитостатическими препаратами для лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы (навельбин + новантрон, навельбин + новантрон + цик-лофосфан, навельбин + 5-фторурацил + метотрексат + циклофосфан + преднизолон). Установлена высокая эффективность монохимиотерапии навельбином в еженедельном режиме при раке молочной железы.

Научно-практическое значение. Разработаны и введены в практику новые высокоэффективные режимы химиотерапии (комбинация навельбина и новантрона; навельбина, новантрона и циклофосфана; навельбина, 5-фторурацила, метотрексата, циклофосфана и преднизолона). Учитывая хорошую переносимость, разработанные режимы лечения могут

быть применены в медицинской практике в качестве первой линии лекарственной терапии рака молочной железы.

Опыт применения навельбина, оценка его противоопухолевой активности и побочных эффектов при раке молочной железы, создает основу для его широкого практического применения.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована 7 марта 1997 года на совместной научной конференции отделений клинической фармакологии, химиотерапии, комбинированных методов лечения, хирургии опухолей женской репродуктивной системы, опухолей молочной железы, диагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Список литературы включает 77 работы, в том числе 3 отечественных и 74 иностранных.

I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое изучение навельбина в режиме монохимиотерапии и в комбинациях с другими цитостатическими препаратами проведено у 82 больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы.

Анализ противоопухолевой активности навельбина выполнен в рамках II фазы кооперированного клинического изучения препарата у больных раком молочной железы.

Критериями включения в исследования являлись: морфологически подтвержденный диагноз рака молочной железы, наличие измеряемых проявлений болезни, нормальные показатели кроветворения, функции почек и печени, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. В исследование не включались больные, получавшие ранее цитостатическую те-

рапию по поводу рецидива болезни или отдаленных метастазов опухоли. Во время лечения не допускалось применения какого-либо другого вида цитостатической терапии.

Лечение проведено 40 больным, из них местно-распространенный рак молочной железы диагностирован у 8 больных, диссеминированный рак молочной железы - у 32 больных, что соответствует: ШБ стадия - 8 больных, IV стадия - 14 больных, рецидив болезни или появление отдаленных метастазов после предшествующего комбинированного лечения -18 больных. Метастазы рака молочной железы в легкие отмечены у 7 (21,9%) больных, в кости - у 8 (25,0%), печень - у 7 (21,9%); 3 и более локализаций метастазов отмечено у 40,7% больных.

Средний возраст больных составил 51 год (от 30 до 72 лет), медиана - 53 года. У 13 больных менструальный цикл был сохранен, у 27 отмечена менопауза.

Навельбин вводился в разовой дозе 25 мг/м2 внутривенно капельно один раз в неделю. Препарат в расчетной дозе разводился в 100 мл физиологического раствора. Для определения проходимости вены предварительно осуществлялось внутривенное введение 250 мл изотонического раствора хлорида натрия, после чего в течение 20 минут проводилась инфузия навельбина. С целью уменьшения местно-раздражающего действия после окончания введения препарата продолжалась внутривенная инфузия физиологического раствора в объеме 400 мл.

Схема лечения представлена на рисунке №1.

Рисунок №1

Схема лечения навельбином в режиме монохимиотерапии

Дни лечения 1 8 15 22 29

Навельбин 25 мг/м2 ♦ ♦ ♦ ♦ ♦

Всего 40 больным проведено 471 введение навельбина, среднее число введений для одной больной составило 12, варьируя от 1 до 28 введений. Длительность лечения в среднем составила 16 недель (от 3 до 41 недели).

Условиями протокола предусматривалась корректировка режима химиотерапии в зависимости от гематологической и негематологической токсичности. Очередное введение навельбина откладывалось на одну неделю при числе нейтрофилов менее 1500 или числе тромбоцитов менее 100 ООО, при возникновении любого вида негематологической токсичности 1-П степени.

Лечение проводилось до регистрации прогрессирования болезни или до возникновения ИМ\/ степени негематологической токсичности. Лечение также прекращалось в случаях продолжительной гематологической или негематологической токсичности (более трех недель).

Для оценки токсичности один раз в неделю проводились общие анализы крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, один раз в месяц биохимические анализы крови, клиническая оценка негематологической токсичности перед каждым введением навельбина, неврологический осмотр после каждых четырех введений препарата. При появлении какого-либо вида токсичности необходимые обследования выполнялись чаще в зависимости от клинических показаний.

Оценка токсичности во всех разделах исследования осуществлялась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ.

Дополнительно к шкале токсичности ВОЗ использовалась шкала токсичности для оценки местно-раздражающего действия навельбина, представленная в таблице №1.

Таблица №1

Шкала оценки местно-раздражающего действия навельбина

Степень токсичности Проявления токсичности

0 отсутствие каких-либо ощущений и объективных изменений по ходу вены

1 боль по ходу вены менее 2 дней

2 боль по ходу вены от 2 до 5 дней и/или эритема и/или уртикарная сыпь

3 вышеописанные жалобы более 5 дней и/или везикулярные высыпания

4 выраженные местные повреждения, приводящие к прекращению лечения

Эффективность лечения оценивали после каждых четырех введений навельбина. Проявления болезни до начала лечения и после окончания химиотерапии оценивались с помощью клинического осмотра, маммографии, УЗИ органов брюшной полости, молочной железы и регионарных лимфоузлов, рентгенографии органов грудной клетки, скеннирования скелета и, при необходимости, рентгенографии костей. Для подтверждения полного эффекта в легких или печени дополнительно применялась компьютерная томография.

Оценка лечебного эффекта во всех разделах исследования выполнена в соответствии с критериями ВОЗ.

При регистрации значительного лечебного эффекта или стабилизации болезни лечение продолжали до прогрессирования заболевания. В случае достижения полной регрессии опухоли лечение считалось завершенным после проведения дополнительных 12 введений навельбина.

Проведена разработка новых режимов применения навельбина в комбинации с другими цитостатическими препаратами у 42 больных.

Комбинация навельбина и новантрона изучена у 16 больных местно-распространенным раком молочной железы. В соответствии с классификацией по системе TNM распределение больных было следующим: T2N0-1М0 - 2 больных: T3N0-1M0 - 2; T2N2Mo - 4; T4N2M0 - 8 больных, что соответствует стадиям: ПА - 1 больная, НБ - 2, IIIA - 5, ШБ - 8 больных. Средний возраст данной группы - 50 пет (от 34 до 61 года), медиана возраста также равнялась 50 годам. 6 больных имели сохраненный менструальный цикл, у 10 больных - менопауза. Гормональные рецепторы в опухоли были положительные (РЭ+РП- или РЭ-РП+ или РЭ+РП+) у 12 (75%) больных, неизвестные - у 4 (25%) больных.

Режим химиотерапии включал навельбин в дозе 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни и новантрон - 10 мг/м2 внутривенно струйно в 1 день цикла химиотерапии. Проводилось 3 цикла химиотерапии. Планируемые интервалы между циклами - 3 недели от первого дня предыдущего цикла.

Схема лечения представлена на рисунке №2.

Рисунок №2

Схема режима химиотерапии навельбином и новантроном

Дни лечения I R И 22 ЧГ, П SO S7

Новантрон 10 мг/м2 ■ ■ . ■

Навельбин 25 мг/м2 ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦

Всего 16 больным проведено 46 циклов лечения (у 2 больных по 2 цикла химиотерапии: у одной больной лечение прекращено досрочно вследствие повышения АЛТ и ACT, у другой - после 2 цикла лечения выполнена экстренная радикальная мастэктомия по поводу кровотечения из распадающейся опухоли).

Условиями протокола предусматривалась корректировка режима в зависимости от гематологической и негематологической токсичности. При снижении числа нейтрофилоа ниже 1500 или тромбоцитов ниже 150 ООО на 8 день химиотерапии, 2 доза навельбина не вводилась. Каждый следующий цикл проводился при восстановлении показателей крови - абсолютное число нейтрофилов более 1500 и число тромбоцитов более 150 000. При более низких показателях на 22 день от начала предыдущего цикла, лечение откладывалось с повторными еженедельными анализами крови. При отсутствии восстановления показателей крови в течение 2 дополнительных недель, больные исключались из исследования. При выраженной гематологической токсичности (нейтропения IV степень) после проведенного цикла, присоединении инфекционных осложнений на фоне лейкопении (нейтропении) III-IV степени, доза препаратов при проведении последующих циклов снижалась на 25% от исходной.

Эффективность лечения оценивалась после трех циклов химиотерапии. В зависимости от эффективности лечения оценивалась возможность выполнения радикальной резекции молочной железы, вместо радикальной мастэктомии, что являлось одной из целей данного исследования.

Второй разработанный режим полихимиотерапии включал комбинацию навельбина, новантрона и циклофосфана.

Лечение данной комбинацией проведено 12 больным. В соответствии с классификацией по системе ТММ распределение больных было следующим: Т4М|М0 - 2 больных, ТдЫгМо - 7 и Т4ЫгМ1 - 3 больных, что соответствует стадиям: ШБ - 9 больных и IV - 3 больных. Средний возраст данной группы - 49 лет (от 38 до 59 лет), медиана - 50 лет. 3 больных имели сохраненный менструальный цикл, менопауза - у 9 больных. Гормональные рецепторы в опухоли были положительные у 6 больных (РЭ+РП- или РЭ-РП+ или РЭ+РП+), неизвестные - также у 6 больных.

Разработка комбинации навельбина, митоксантрона и циклофосфана и изучение эффективности данного режима включали в себя 2 этапа исследования. На первом этапе определялись оптимальные дозы цито-статиков по результатам изучения токсичности данной схемы химиотерапии, на втором - изучение эффективности режима химиотерапии.

Исходные дозы препаратов составляли: навельбин 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла, митоксантрон 4 мг/м2 внутривенно струйно в 3,4,5 дни цикла, циклофосфан 100 мг/м2 внутрь с 1 по 8 дни цикла. Планируемые интервалы между циклами - 4 недели от первого дня предыдущего цикла, планируемая длительность лечения - 4 курса.

В связи с выраженными побочными эффектами выполнено снижение доз цитостатических препаратов (основным видом токсичности явилась гематологическая, что потребовало корректировки режима у 3 из 4 больных).

Разработанный режим химиотерапии включал навельбин 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла, новантрон 3 мг/м2 внутривенно струйно во 2 и 3 дни, циклофосфан по 100 мг/м2 внутрь со 2 по 6 дни цикла с четырехнедельными интервалами между циклами от первого дня предыдущего цикла, планируемая длительность лечения - 4 цикла.

Разработанный режим химиотерапии представлен на рисунке №3.

Рисунок №3

Схема режима химиотерапии навельбином, новантроном и циклофосфаном

Дни лечения 12345678 29

Навельбин 25 мг/м2 ♦ . ♦ ♦

Новантрон 4 мг/м2 ■ ■

Циклофосфан 100 мг/м2 А А А ▲ ▲

Всего 12 больным проведено 44 цикла химиотерапии. 2 больных получили по 2 цикла лечения: у одной лечение прекращено в связи с ранним прогрессированием болезни, у другой - вследствие выраженной токсичности (фебрильная нейтропения, анемия IV степени).

Условиями протокола предусматривалась корректировка режима в зависимости от гематологической и негематологической токсичности химиотерапии. При снижении числа нейтрофилов ниже 1500 или тромбоцитов ниже 150 000 на 8 день химиотерапии, 2 доза навельбина не вводилась. Каждый следующий цикл проводился при восстановлении показателей крови - абсолютное число нейтрофилов более 1500 и число тромбоцитов более 150 000. При более низких показателях на 29 день от начала предыдущего цикла, лечение откладывалось с повторными еженедельными анализами крови. При отсутствии восстановления показателей крови в течение 2 дополнительных недель, больные исключались из исследования. При выраженной гематологической токсичности (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения III - IV степени, требующие заместительной терапии) после проведенного цикла, доза препаратов последующих циклов снижалась на 20% от исходной.

Эффективность лечения оценивалась после второго и четвертого циклов химиотерапии.

Третий разработанный режим лечения включал комбинацию навельбина, циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, преднизолона. Лечение данной комбинацией проведено 14 больным. У 11 (78,6%) из них

имелась первичная опухоль молочной железы больших размеров (Т4), отдаленные метастазы диагностированы у 9 (64,3%) больных, в том числе в висцеральные органы у 6 (42,9%) больных. В соответствии с классификацией по системе ТЫМ 4 больных имели местно-распространенный рак молочной железы ^И^Мо), у 7 первичных больных диагностированы отдаленные метастазы; рецидив болезни или появление отдаленных метастазов отмечено у 3 больных. Средний возраст составил 48 лет, медиана - 50 лет. У равного числа больных отмечены сохраненный менструальный цикл и менопауза. У 9 (64,3%) больных гормональные рецепторы в опухоли были положительными.

- Разработанный режим химиотерапии включал навельбин 10 мг/м2, внутривенно, капельно, в виде 30-минутной инфузии, дни 1,8, 15, 22, (29); циклофосфан 2 мг/кг, внутрь, с 1 по 28 дни; метотрексат 0,4 мг/кг, внутривенно, дни 1, 8, 15, 22; 5-фторурацил 12 мг/кг, внутривенно, дни 1,8, 15, 22; преднизолон 0,75 мг/кг, внутрь, снижение дозы на 50% каждые 10 дней с последним днем приема на 28 день. Проводилось введение 4 доз на-вельбина, но при отсутствии лимитирующей гематологической и негематологической токсичности проводилось дополнительно 5 введение на-вельбина на 29 день цикла. Планируемые интервалы между циклами - 4 недели от последнего дня предыдущего цикла.

Схема лечения представлена на рисунке №4.

Рисунок N24

Схема режима химиотерапии навельбином, циклофосфаном, метотрекса-том, 5-фторурацилом, преднизолоном

Дни лечения 1 8 15 22 29 36

Навельбин 10 мг/м2 в/в ♦ ♦ ♦ ♦ (♦)

Циклофосфан 2 мг/кг внутрь

Метотрексат 0,4 мг/кг в/в А ▲ ▲ ▲

5-фторурацил 12 мг/кг в/в ■ ■ ■ ■

Преднизолон 0,75 мг/кг внутрь ^■■«■¡¡^в со снижением дозы на 50%

Всего 14 больным проведено 29 циклов химиотерапии: 11 больных по 2 цикла, 2 больных - по 3 цикла, 1 больная получила только 1 цикл лечения.

В период первого цикла у всех 14 больных выполнено по два введения в 1 и 8 дни, три введения проведено у 13 больных (гранулоцитопения III степени у 1 больной), у 12 больных выполнены введения цитостатиче-ских препаратов в 1, 8, 15 и 22 дни (гранулоцитопения III степени у 1 больной), полный цикл химиотерапии (5 введений навельбина) проведен у 9 больных (гранулоцитопения III степени после завершения лечения отмечена у 2 больных, у 1 - II степень повышения трансаминаз).

В период второго цикла введение противоопухолевых препаратов в 1,8, 15 дни выполнено у 12 из 13 больных (рожистое воспаление отмечено у 1 больной), у 11 пациенток цикл состоял из 4 введений (гранулоцитопения III степени у 1 больной), полный цикл проведен у 9 больных (гранулоцитопения III степени у 2 больных).

Таким образом, при первом и втором циклах химиотерапии планируемый режим лечения с длительностью 28 дней получили 12 (85,7%) из 14 и 11 (84,6%) из 13 больных, соответственно. Дополнительное 5 введение навельбина удавалось реже, составляя 9 (64,3%) из 14 и 9 (69,2%) из 13 больных, соответственно.

Условиями протокола предусматривалась корректировка режима в зависимости от гематологической и негематологической токсичности. При снижении числа нейтрофилов ниже 1000 или тромбоцитов ниже 100 ООО лечение прекращалось и считалось завершенным. Каждый следующий цикл проводился при восстановлении показателей крови - абсолютное число нейтрофилов более 1500 и число тромбоцитов более 150 000. При более низких показателях через 4 недели от окончания предыдущего цикла, лечение откладывалось с повторными еженедельными анализами крови. Коррекция доз при нейротоксичности включала в себя снижение дозы навельбина на 50% при незначительных парестезиях и незначитель-. ном снижении сухожильных рефлексов при неизмененных дозах других препаратов и отмену введения навельбина при выраженных парестезиях,

значительной нейромоторной токсичности и глубоком угнетении сухожильных рефлексов при продолжении лечения другими препаратами без изменения дозировки. Предполагалась корректировка режима химиотерапии также в зависимости от других видов негематологической токсичности.

Эффективность лечения оценивалась через 4 недели после окончания каждого цикла химиотерапии.

Анализ выживаемости больных проведен совместно с группой по изучению эффективности лечения больных (Пирогова H.A.) по методу Ка-план-Мейера. Для оценки степени достоверности различий между медианами продолжительности жизни больных в сравниваемых группах использовался критерий Стьюдента (t).

II. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ

11.1. Результаты клинического изучения навельбина у больным раком молочной железы.

Эффективность лечения в рамках II фазы клинического изучения навельбина оценена у 34 больных (6 больных не подлежали оценке эффективности лечения: трое получили менее 4 введений навельбина, одна больная после 4 введений отказалась от обследования и дальнейшего лечения, 2 больных - по другим организационным причинам).

Результаты лечения представлены в таблице №2.

Таблица №2

Эффективность лечения режима монохимиотерапии навельбином

Эффект лечения Число больных %

Полная регрессия 3 8,8

Частичная регрессия 12 35,3

Стабилизация 6 17,7

Прогрессирование 13 38,2

Общая частота полной и частичной регрессии монохимиотерапии навельбином составила 44,1%, в том числе у 8,8% больных достигнута полная регрессия опухоли.

При отдельном рассмотрении группы больных местно-распространенным раком молочной железы эффективность лечения (частичная ремиссия) составила 50%, у 12,5% больных отмечена стабилизация и у 38,5% больных - прогрессирование. Для группы больных диссе-минированным раком молочной железы эти показатели составили: объективный эффект - 42,3% (полная регрессия - 11,5% и частичная регрессия -30,8%), стабилизация болезни -19,2%, прогрессирование - 38,5%.

В среднем объективный эффект отмечен после 8 введений (от 4 до 12 введений), время до достижения максимального объективного эффекта составило от 4 до 18 недель, в среднем - 10 недель.

При оценке зависимости интенсивности химиотерапии и лечебного эффекта интенсивность химиотерапии навельбином оказалась сходной в группах с полной и частичной регрессией (22,2 мг/м2/неделя, 88,8% планируемой дозы) по сравнению с группой больных, имевших стабилизацию или прогрессирование болезни (19,4 мг/м2/неделя, 77,6% планируемой дозы).

Лечебный эффект наблюдали при различных проявлениях болезни: эффективность монохимиотерапии навельбином при метастазах в лимфатические узлы составила 56,2%, кожу, подкожную клетчатку - 40%, легкие - 66,6%.

Медиана продолжительности жизни от начала лечения навельбином составила 17 месяцев (от 3 до 52 месяцев); 3 больных наблюдаются в течение 49, 52, 52 месяцев. В результате анализа выживаемости в зависимости от лечебного эффекта установлено статистически значимое увеличение выживаемости больных при достижении лечебного эффекта (полная и частичная регрессии) по сравнению с прогрессированием или стабилизацией (р<0,04).

В целом, лечение навельбином сопровождалось незначительными или умеренными побочными эффектами. Наиболее выраженным прояв-

лением токсичности была нейтропения, которая отмечена у 90% больных или в 40,2% оцененных циклов лечения. При этом нейтропения III - IV степени - у 35% больных или в 5,4% оцененных циклов. Длительность ней-тропении варьировала от 7 до 14 дней. У 4 больных развилась нейтропения IV степени, при этом у 2 больных отмечено повышение температуры и у одной из них установлен сепсис. Лечение антибиотиками было эффективным. У 2 больных нейтропения IV степени была кратковременной, инфекционных осложнений не отмечено.

Анемия и тромбоцитопения были маловыраженными и кратковременными побочными эффектами. Анемия зарегистрирована у 72,5% больных или в 39,1% оцененных циклов, но III - IV степени анемии - только у 12,5% больных или в 1,1% оцененных циклов. Тромбоцитопения встречалась крайне редко и зафиксирована у 7,5% больных или в 0,6% оцененных циклов лечения. Ill степень тромбоцитолении отмечена у 2,5% больных или в 0,2% оцененных циклов химиотерапии.

Печеночная и почечная токсичность встречались редко. Повышение уровня трансаминаз (АЛТ, ACT) печени III степени зарегистрировано у 1 (2,8%) больной на протяжении 2 (1,4%) циклов химиотерапии. II степень почечной токсичности (повышение уровня креатинина) отмечена у 1 больной, в 1 (0,7%) циклов химиотерапии.

Рвота III-IV степени отмечена у 2 (5,0%) больных, в 2 (0,4%) циклах химиотерапии. Навельбин обладает низкой эметогенной активностью, необходимость назначения противорвотных препаратов имеется только у 10% - 20% больных.

Стоматит, диарея встречались в единичных случаях (не более II степени).

Флебит зарегистрирован у 40% больных, 16,8% циклов лечения. Выраженный флебит зарегистрирован только у 2 больных, что составило 5% от общего числа больных, 0,4% от всех циклов лечения.

Нейротоксичность проявлялась в появлении признаков периферической полинейропатии (нарушения чувствительности - парестезии, гипесте-зии и/или снижение сухожильных рефлексов) или появлении запоров. Час-

тота и степень периферической полинейропатии были умеренными. Только у 3 (7,5%) больных отмечена II степень, НМУ степеней нейротоксично-сти не отмечено. 2 больных прекратили лечение навельбином вследствие периферической полинейропатии. Запоры были редким побочным эффектом применения навельбина и встретились у 2 больных однократно (0,4% проведенных циклов химиотерапии).

Представленные данные характеризуют навельбин как препарат со значительной противоопухолевой активностью. Эффективность навельбина в режиме монохимиотерапии сопоставима с активностью других ци-тостатических препаратов, применяемых для лечения рака молочной железы, часто имеющих значительные побочные эффекты.

11.2. Эффективность режимов комбинированной химиотерапии с включением навельбина.

Эффективность режима химиотерапии навельбином и новантроном оценена у 15 больных (14 больных получили по 3 цикла химиотерапии, 1 больная - 2 цикла лечения).

Результаты лечения представлены в таблице №3.

Таблица №3

Эффективность режима комбинированной химиотерапии навельбином и новантроном

Эффект лечения Число больных %

Частичная регрессия 9 60,0

Минимальная регрессия 3 20,0

Стабилизация 3 20,0

Эффективность изучаемой комбинации навельбина и новантрона составила 60%, с учетом минимальной регрессии опухоли - 80%.

Эффективность химиотерапии в зависимости от стадии болезни представлена в таблице №4.

Таблица №4

Эффективность режима комбинированной химиотерапии навельбином и новантроном в зависимости от стадии распространения опухоли

Число ПР+ЧР ПР+ЧР ПР+ЧР+МР ПР+ЧР+МР

Стадия по больных (число (%) (число боль- (%)

ТШ в группе больных) ных)

T2.3N0.2M0 8 3 37,5 6 75,0

ТММо 7 6 85,7 6 85,7

Комбинация навельбина и новантрона показала высокую эффективность вне зависимости от стадии болезни (T2.3N0.2M0 или Т4М2М0).

У 13 из 14 больных, закончивших 3 цикла химиотерапии, достигнуто состояние резектабельности опухоли. У 10 (71,4%) больных в результате эффективной химиотерапии стало возможным выполнение радикальной резекции молочной железы.

Данные о проведенном лечении после проведения химиотерапии навельбином и новантроном представлены в таблице 5.

Таблица №5

Лечение после окончания комбинированной химиотерапии навель-

бином и новантроном

Вид лечения после окончания комбинированной химиотерапии Число больных %

Радикальная резекция молочной железы 10 71,4

Радикальная мастэктомия 3 21,4

Лучевая терапия 1 7,2

Эффективность комбинации навельбина, новантрона и циклофос-фана оценена у всех 12 больных.

Результаты лечения приведены в таблице №6.

Таблица №6

Эффективность комбинированной химиотерапии навельбином, новантроном и циклофосфаном.

Эффект лечения Число больных %

Частичная регрессия 7 58,3

Стабилизация 4 33,3

Прогрессирование 1 8,4

Эффективность комбинации навельбина, новантрона и циклофос-фана составила 58,3% (полных регрессий опухоли не получено). Эффективность химиотерапии при местно-распространенном раке молочной железы была равной 66,7%. У 6 из 9 больных местно-распространенным раком молочной железы после достижения значительного лечебного эффекта стало возможным выполнение радикальной мастэктомии.

В течение многих лет в медицинской практике с эффектом применяется так называемый модифицированный режим Купера, включающий винкристин, 5 фторурацил, метотрексат, циклофосфан и преднизолон. Навельбин значительно превосходит винкристин по противоопухолевому эффекту при раке молочной железы. Задачей исследования была разработка режима химиотерапии, близкого к режиму Купера с заменой винкри-стина на навельбин.

Эффективность химиотерапии оценена у всех 14 больных.

Эффективность комбинации навельбина, циклофосфана, метотрек-сата, 5-фторурацила и преднизолона представлена в таблице №7.

Таблица №7

Эффективность комбинированной химиотерапии навельбином, цик-

лофосфаном, метотрексатом, 5-фторурацилом и преднизолоном

Эффект лечения Число больных %

Частичная регрессия 8 57,1

Стабилизация болезни 4 28,6

Прогрессирование 2 14,3

Комбинация навельбина, циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила и преднизолона показала высокую эффективность. Частичная регрессия достигнута у 8 (57,1%) больных.

Противоопухолевый эффект был достигнут при различных проявлениях болезни. Эффективность (частота полной и частичной регрессии опухоли) комбинации навельбина, циклофосфана, метотрексата, 5 -фторурацила и преднизолона при метастазах в легкие отмечена у 66,6% больных, печень - у 60% больных, лимфатические узлы - у 53,8% больных, кожу - у 75% больных, кости у 33% больных, в том числе полная регрессия при метастазах в легкие и печень отмечена у 66,6% и 20% больных, соответственно.

Нарастание лечебного эффекта в период второго цикла химиотерапии отмечено у 5 (62,5%) больных.

11.3. Токсичность режимов комбинированной химиотерапии с включением навельбина.

Наиболее выраженным видом токсичности при применении режима комбинированной химиотерапии навельбином и новантроном явилась гематологическая. Нейтропения отмечена у 100% больных или в 93,3% оцененных циклов лечения, при этом нейтропения III - IV степени - у 93,8% больных или в 85,7% оцененных циклов. Длительность нейтропении варьировала от 7 до 21 дней, составляя в среднем 7,8 дней. Длительность нейтропении III - IV степени не превышала 7 дней.

Несмотря на столь высокую частоту нейтропении III - IV степени, случаев инфекционных осложнений на фоне нейтропении не зарегистрировано. Нейтропения явилась причиной отсрочки следующего цикла химиотерапии на одну неделю в 12 случаях, редукции дозы у 3 (18,8%) больных, отмены 2 введения навельбина в 7 (15,6%) циклах химиотерапии. В 6 случаях отложен 2 цикл, в 6 случаях - 3 цикл лечения. Таким образом, отсрочка следующего цикла была необходима у 62,5% больных или в 41,4% повторных циклов химиотерапии. Снижение дозы выполнено

однократно у 3 больных, что составляет 11,1% от общего числа циклов химиотерапии. Введение второй дозы навельбина на 8 день лечения отменено в 4 (25%) случаях при 1 цикле лечения, в 1 (6,7%) случае - при 2 цикле и в 2 (14,3%) случаях при 3 цикле химиотерапии. Между тем, ней-тропения не послужила причиной прекращения лечения по данному протоколу ни в одном случае.

При анализе зависимости степени выраженности нейтропении от количества проведенных циклов химиотерапии данных о кумулятивной токсичности не получено.

Анемия III степени отмечена только у 1 (12,5%) больной после 2 и 3 циклов химиотерапии.

Тромбоцитопения (только I-II степени) встречалась редко и зафиксирована у 3 (18,7%) больных или в 4 (9,3%) циклов лечения.

Повышение печеночных трансаминаз (III степени) послужило причиной отмены химиотерапии у 1 больной. Кроме того, транзиторное повышение уровня ACT и AJ1T отмечено у 3 (18,7%) больных.

Выявлено низкое эметогенное действие комбинации навельбина и новантрона. Назначение противорвотных препаратов было необходимых только у 38,5% больных. При рвоте II степени после первого цикла лечения, использование антиэметиков было полностью успешным при последующих циклах.

Флебит в данной группе больных не наблюдался.

Периферическая полинейропатия I степени отмечена только у 2 (12,5%) больных после проведения 3 циклов химиотерапии.

Наиболее выраженным видом токсичности при применении комбинации навельбина, митоксантрона и циклофосфана явилась гематологическая. В разработанном режиме нейтропения отмечена у 100% больных или в 93,8% оцененных циклов лечения, при этом нейтропения III - IV степени по шкале ВОЗ отмечена у 7 (87,5%) больных или в 62,5% оцененных циклов. Однако длительность нейтропении III - IV степени не превышала 7 дней и не послужила причиной инфекционных осложнений ни у одной па-

циентки. Нейтропения также не стала причиной редукции дозы или отмены введения навельбина на 8 день цикла ни у одной больной. Отсрочек следующего цикла химиотерапии не отмечено.

Анемия была незначительной, тромбоцитопения не зарегистрирована.

Печеночная токсичность встречалась редко и проявлялась только в повышении AJ1T и ACT у 3 (37,5%) больных или в 8 (25%) циклах химиотерапии. Во всех случаях уровень повышения АЛТ и ACT не превышал I степени токсичности по шкале ВОЗ.

Эметогенная активность изученного режима химиотерапии оказалась низкой: тошнота отмечена у 6 (75%) больных или в 4 (12,5%) циклах химиотерапии, рвота - у 1 (12,5%) больной или в 1 (3,1%) цикле химиотерапии. ,

Другие виды токсичности (диарея, стоматит, анорексия, флебиты, периферические полинейропатии и др.) встречались редко и не требовали назначения симптоматических лекарственных препаратов или отмены лечения.

Основным видом токсичности режима комбинированной химиотерапии навельбином, циклофосфаном, метотрексатом, 5-фторурацилом и преднизолоном является гранулоцитопения. Во время первого цикла химиотерапии гранулоцитопения отмечена у 28,6% больных, в том числе III степени у 14,3% больных. Такая же частота гранулоцитопении отмечена во время второго цикла химиотерапии- 30,8% (только III степени). Инфекционных осложнений, связанных с гранулоцитопенией, не отмечено. Анемии и тромбоцитопении не отмечено. Из негематологической токсичности наиболее часто встречалась рвота (до 3 эпизодов за 24 часа), отмеченная только у 21,4% больных (лечение проводилось без применения современных антиэметиков). Стоматит зарегистрирован у 2 (14,3%) больных, диарея у 1 (7,1%) больной, повышение уровня трансаминаз (не более II степени) - у 2 (14,3%), нейротоксичность II степени - у 1 (7,1%) больной, фле-

бит отмечен у 3 (21,4%) больных, алопеция (1-И) степени - у 5 (35,7%) больных, цистит - у 1 (7,1%) больной.

Таким образом установлена высокая противоопухолевая активность навельбина и его новых комбинаций с другими цитостатическими препаратами при раке молочной железы. Высокоэффективное лечение сопровождалось умеренными побочными эффектами.

24

ВЫВОДЫ

1. Навельбин в дозе 25 мг/м2 внутривенно еженедельно является активным препаратом для лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы. Эффективность лечения навельбином в режиме монохимиотерапия у больных, не получавших ранее цитостатических лекарств, составила 44,1%, в том числе у 8,8% больных достигнута полная регрессия опухоли. В среднем объективный эффект отмечен после 8 введений (от 4 до 12 введений), время до достижения максимального объективного эффекта составило от 4 до 18 недель, в среднем -10 недель.

2. Высокая противоопухолевая активность навельбина сочетается с умеренными побочными эффектами. Основным проявлением побочного действия навельбина являются нейтропения (III - IV степени - 35,0% больных, 5,4% циклов). Реже встречались: анемия (III - IV степени - 12,5% больных, 1,1% оцененных циклов), периферическая полинейропатия (25% больных, в том числе II степени у 7,5%), запоры (5% больных), флебиты в месте введения навельбина (16,8% циклов химиотерапии). Нейтропения послужила поводом к прекращению лечения только у 1 больной, нейро-токсичность - у 2 больных.

3. Разработанный режим химиотерапии навельбином и митоксан-троном является высокоэффективным при раке молочной железы. Частота объективного эффекта после 3 циклов химиотерапии достигла 60,0%, с учетом минимальной регрессии опухоли- 80,0%. При II-III стадии рака молочной железы в результате эффективной химиотерапии у 71,4% больных выполнена органосохраняющая операция (радикальная резекция молочной железы).

4. Возникающая гранулоцитопения, при применении комбинации навельбина и митоксантрона, (100% больных, 93,3% циклов химиотерапии, в том числе III - IV степени - 93,8% больных, 85,7% циклов лечения) была кратковременной и не приводила к инфекционным осложнениям.

5. Эффективность (частота полной и частичной регрессии опухоли) разработанного режима полихимиотерапии навельбином, митоксантроном и циклофосфаном при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы составила 58,3%. Эффективность химиотерапии при местно-распространенном раке молочной железы была равной 66,7%. У 6 из 9 больных местно-распространенным раком молочной железы после достижения значительного лечебного эффекта стало возможным выполнение радикальной мастэктомии.

6. При применении комбинации навельбина, митоксантрона и цик-лофосфана нейтропения отмечена у 100% больных или в 93,8% циклов химиотерапии (III и IV степени у 87,5% больных, 62,5% циклов химиотерапии. Несмотря на значительную частоту нейтропении, ее длительность была менее 7 дней, не отмечено инфекционных осложнений, что позволило проводить 3 цикла разработанного режима химиотерапии в срок без коррекции доз лекарств.

7. Разработанная комбинация навельбина, циклофосфана, метот-рексата, 5-фторурацила и преднизолона является высокоэффективным режимом химиотерапии и может быть рекомендована в качестве I линии химиотерапии рака молочной железы. Эффективность (частота полной и частичной регрессии) данного режима составила 57,1%. Противоопухолевый эффект был достигнут при различных проявлениях болезни: при метастазах в легкие - 66,6%, печень - 60%, лимфатические узлы - 53,8%, кожу - 75%, кости - 33%, в том числе полная регрессия при метастазах в легкие и печень отмечена у 66,6% и 20% больных, соответственно. Нарастание лечебного эффекта в период второго цикла химиотерапии отмечено у 62,5% больных.

8. Наиболее частым побочным эффектом комбинации навельбина, циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила и преднизолона была гра-нулоцитопения (III степень у 14,3% больных во время 1 цикла химиотерапии и у 30,8% - во время II цикла, гранулоцитопении IV степени не отмечено). Низкая токсичность данного режима позволяет рекомендовать его для применения в амбулаторной практике.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ

1. Methodological aspects of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Sixth International Congress on Anti-Cancer Treatment, Париж, 1996. (в co-авт. с М.Р.Личиницером, Е.И.Загрековой, В.Д.Ермиловой, В.И.Ивановым, Л.Н.Курдюковой, С.А.Ли, В.М.Шелеповой).

2. Неоадъювантная химиотерапия местно-распространенного рака молочной железы. Европейское общество медицинской онкологии (ESMO), Москва, 1997. (в соавт. с М.Р.Личиницером, Е.И.Загрековой, Г.В.Вышинской, В.Д Ермиловой, Л.Н.Курдюковой, В.Н.Шолоховым).

Участок множительной техники ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

Заказ i<o6 Тираж 100 экз.