Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лекарственная и лучевая терапия в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы

□03053606

На правах рукописи ДОБРОВОЛЬСКАЯ НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ЛЕКАРСТВЕННАЯ И ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО И ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧПОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

003053606

Работа выполнена в ФГУ Российском научном центре рентгенорадиологии Росздрава (директор-академик РАМН, профессор В.П.Харченко)

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

В.П.Харченко Э.К.Возный

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор доктор медицинских наук

доктор медицинских наук

В.И.Борисов

В.М.Сотников

Е.В.Артамонова

государственный медико-

Ведущее учреждение: Московский стоматологический университет Росздрава.

Защита состоится «_»_2007 г. в_час. на

заседании диссертационного Совета Д 208.081.01.в ФГУ Российском научном центре рентгенорадиологии Росздрава ( 117997,Москва, ул. Профсоюзная, д. 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РНЦРР Росздрава по адресу: Москва, ул. Профсоюзная, дом 86.

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. м.н.. профессор

З.С.Цаллагова

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы - одно из самых распространенных заболеваний среди женщин развитых стран мира. В Российской Федерации ежегодно под наблюдением находится более 300 тысяч женщин с этим заболеванием, и их число увеличивается. Так, если распространенность данной патологии в 1999 году составляла 438,5, то в 2003 году - уже 522,7 на 100 000 женского населения.

В структуре онкологических заболеваний рак молочной железы занимает первое место - 19,3%. При этом удельный вес больных с поздним выявлением заболевания (в III-IV стадии) из числа взятых под наблюдение с впервые в жизни установленным диагнозом приближается к 40% (Летягин В.П. и соавт., 2004).

Смертность женщин от рака молочной железы находится на первом месте в структуре женской смертности от онкологических заболеваний -16,3% и неуклонно растет. Если в 1999 году она составляла 27,5, то в 2003 году - 30,1 на 100 000 женского населения. Из числа больных с впервые установленным диагнозом умирает в течение 1 года с момента его установления около 12% женщин (Аксель Е.М. и соавт., 2002).

Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики, 30-50% больных раком молочной железы впервые обращаются за лечебной помощью с местнораспространеиной формой заболевания (Трапезников H.H. и соавт., 1998). Хирургическое лечение этих больных обеспечивает пятилетнюю выживаемость только в 27-30% случаев. Использование предоперационной химиотерапии в комбинации с операцией и лучевой терапией позволяет достичь 40-80% пятилетней выживаемости. Эти показатели диктуют необходимость разрабатывать более эффективные методы лечения больных

местнораспространенным раком молочной железы (Огнерубов Н.А. и соавт., 1993;Возный Э.К. и соавт., 2000).

Перспективным направлением оказалась индукционная химиотерапия, которая позволила увеличить число оперированных больных за счет уменьшения массы первичной опухоли, снизить частоту возникновения местных и отдаленных метастазов, определить индивидуальную чувствительность опухоли к цитостатикам для назначения адъювантного лекарственного лечения, а также увеличить общую и безрецидивную выживаемость больных (Личиницер М.И. и соавт., 1997; Борисов В.И. и соавт., 1998; Шомова М.В., 1999; Тюляндин С.А., 2000; Hortobagyi G.N. et al., 1996; Alvarez B.A. et al., 2003; Chow L. et al., 2003; Parmar V. et al., 2005).

Несмотря на значительную оптимизацию предоперационных схем химиотерапии, в настоящее время остается проблема выбора рациональной схемы, которая бы обеспечивала высокую выживаемость при сохранении качества жизни больных. Предметом дискуссии является интенсификация дозы с использованием факторов гемопоэза и оптимальное число курсов неоадъювантного лечения (Pinedo Н.М. et al., 1996; Graham M. et al., 1996; Rocher H. et al., 1997; Ionta M.T. et al., 2001).

Другим путем улучшения результатов лечения, особенно пациентов с высокими факторами риска развития рецидивов, является внедрение в схемы лечения новых химиопрепаратов (Возный Э.К. и соавт., 1999). Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадъюваптной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться эффекта у 50 75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10-15% (Личиницер М.И. и соавт.,1997; Возный Э.К. и соавт., 2000; Machiavelly MR. et al., 1998).

Однако отсрочка хирургического удаления опухоли не исключает возможности диссеминации опухоли из первичного очага в случае

неэффективности химиотерапии и возможности увеличения риска послеоперационных осложнений. Кроме этого, остается спорным вопрос и о более высокой эффективности неоадъювантной химиотерапии по сравнению с послеоперационной терапией в отношении отдаленных результатов лечения (Возный Э.К. 2001; Hortobagyi G.N. et al., 1998;Fasching P.A. et al., 2005; Mauri D. et al., 2005).

При лечении местнораспространенного рака молочной железы постоянно сохраняется интерес к предоперационному облучению до дозы 60 Гр и выше, которое позволяет достичь высокой пятилетней общей (69-85%) и безрецидивной (47-57%) выживаемости (Огнерубов Н.Н.,1992; Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992; Мусабаева Л.И. и соавт., 2003).

Несмотря на многолетние исследования, вопрос о преимуществе предоперационного или послеоперационного облучения у больных раком молочной железы и по сей день остается открытым. Если ведущие отечественные специалисты, как правило, отдают предпочтение предоперационному способу, то методом выбора для большинства зарубежных клиницистов остается послеоперационная лучевая терапия (Портной С.М., 2000; Хмелевский Е.В. и соавт., 2003; Barbareschi М. et al., 1994; Yarnold J., 2001).

Чрезвычайно важным вопросом для практической онкологии является выбор наиболее оптимальной комбинации лучевой и лекарственной терапии, а также очередности их применения (Летягин В.П., 2004; Potyka, et al., 2001; Han S. et al., 2005).

Большинство больных раком молочной железы погибают от отдаленных метастазов. Как свидетельствуют данные литературы, при первичной диагностике болезни диссеминация обнаруживается в 6%, а у оперированных по поводу ранних стадйй~рака молочной железы - в 30-50% случаев. Эффективность лекарственной терапии при этом составляет только 15%. Несмотря на многочисленные исследования, не удалось существенно

улучшить показатели выживаемости больных, и данная форма заболевания по-прежнему остается неизлечимой. Более того, до настоящего времени нет общепринятых стандартов лечения этой патологии (Гарин А.М., 1998).

Постоянный поиск новых более эффективных подходов к лечению ведется в направлении выявления новых комбинаций и режимов хорошо известных противоопухолевых препаратов, разработки новых эффективных цитостатиков и индивидуализации лечения на основе молекулярных маркеров (HER-2, ER/PR, р53) (Гершанович M.JI. и соавт., 2002; Piccart М., 2001; Kostler W.J. et al., 2004; Taucher S., 2004; Fumoleau P. et al., 2004; Grzybowska-Szatkowska L. et al., 2005).

Количество показателей, рассматриваемых в качестве потенциальных молекулярных маркеров, стремительно увеличивается, отражая достижения в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Более распространенное применение в клинике пока нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) и определение онкогена HER 2/neu (Моисеенко В.М., 1999; Шомова М.В., 2000; Гарин A.M., 2001).

Данные литературы свидетельствуют о том, что пока имеются разноречивые результаты использования Her2/neu статуса для выбора адыовантной эндокринной терапии (Pritchard K.I., 2003; Grzybowska-Szatkowska L. et al., 2005). Только проведение крупных рандомизированных исследований позволит ответить на многочисленные вопросы, связанные с практической ценностью каждого из этих маркеров.

Таким образом, все выше изложенное свидетельствует о том, что разработка комплексных программ лечения как местнораспространенного, так и диссеминированного рака молочной железы до настоящего времени остается актуальной проблемой.

Цель исследования

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения, больных с местнораспространенным раком молочной железы. Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных с метастазами рака молочной железы, в том числе в плевру и печень, путем разработки поэтапного лекарственного лечения с использованием современных режимов химиотерапии.

Задачи исследования

1.Определить зависимость клинического эффекта и отдаленных результатов комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы от длительности неоадьговантной химиотерапии.

2.Выявить особенности метастазирования у больных местнораспространенным раком молочной железы после комплексного лечения, включавшего неоадьювантную химиотерапию, а также пред-и послеоперационную лучевую терапию.

3.Провести сопоставление степени выраженности клинического и морфологического эффекта, а также некоторых молекулярно-биологических характеристик опухоли (рецепторный статус, экспрессия онкогена Нег 2/пеи) у наблюдаемых больных со сроками появления метастазов и характером диссеминации злокачественного процесса.

4.Сравнить эффективность различных вариантов химиотерапии современными цитостатиками у больных распространенным раком молочной железы и определить оптимально эффективный режим лекарственной терапии при метастатическом поражении печени.

5.Выявить зависимость клинического эффекта лекарственной терапии при метастазах в печень от достигнутого ранее клинического и морфологического эффекта неоадьювантной химиотерапии.

б.Оценить эффективность и токсичность внутриполостной терапии метастатических плевритов у больных раком молочной железы препаратом

Вепезид и определить показания и противопоказания к его применению.

7.Разработать программу поэтапного лекарственного лечения у больных местнораспространенным и диссемипированным раком молочной железы.

Научная новизна

Выявлена зависимость частоты и сроков метастазирования у больных, получавших неоадьювантную химиотерапию на первом этапе комплексного лечения от размеров первичной опухоли, наличия регионарных метастазов, степени выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза, а также ряда молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Впервые показано, что длительность неоадьювантной химиотерапии у больных раком молочной железы определяется чувствительностью опухоли к лекарственному воздействию, то есть лечение прекращают только тогда, когда диагностируется приобретенная резистентность.

Установлено, что сроки безрецидивной и общей продолжительности жизни при местнораспространенном раке молочной железы зависят от непосредственного клинического эффекта, подтвержденного лекарственным патоморфозом после неоадьювантного лечения..Использование в комплексном лечении предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.

Доказано, что в группе больных, с III и IV степенями патоморфоза, достигнутыми после неоадьювантной химиотерапии, при проявлении метастазов также сохраняется чувствительность к противоопухолевой лекарственной терапии.

Разработаны и научно обоснованы варианты поэтапной противоопухолевой лекарственной терапии больных с метастазами в печень, внутриполостное лечение метастатических плевритов препаратом вепезид.

Практическая значимость

Проведение химиотерапии на первом этапе комплексного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы способствует понижению стадии первичной опухоли, включающему в себя индекс Т и 14, и их переходу в группу благоприятного прогноза. Предоперационная лучевая терапия не приводит к улучшению непосредственных и отдаленных результатов.

Обоснована необходимость 2 курсов неоадьювантной химиотерапии для выделения больных чувствительных к проводимому лечению, у которых увеличение количества курсов повысит эффективность терапии, и больных которым проведение более 2 курсов неоадыовантной химиотерапии нецелесообразно.

Разработанные эффективные варианты поэтапного лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы в зависимости от конкретной клинической ситуации позволят значительно увеличить продолжительность и качество жизни таких больных.

Предложенная методика внутриполостного лечения метастатических плевритов при раке молочной железы препаратом вепезид в рекомендуемом режиме будет способствовать их полному исчезновению, улучшению качества жизни этих больных, и в дальнейшем полностью реализовать современную и адекватную программу противоопухолевой терапии.

Высокая эффективность комбинации навельбина и доксорубицина в лечении больных распространенным раком молочной железы независимо от локализации опухолевых поражений при небольшой токсичности позволит проводить лечение в амбулаторном режиме.

Основные положения, выиосимыс на защиту

1. Частота и сроки метастазирования у больных, получавших неоадыовантнуга химиотерапию на первом этапе комплексного лечения, зависят от размеров первичной опухоли, наличия регионарных метастазов,

степени выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза.

2. Достижение III-IV степени лекарственного патоморфоза после проведенной неоадьювантной химиотерапии увеличивает общую и безрецидивную продолжительность жизни у больных с местнораспространенным раком молочной железы.

3. Использование в комплексной терапии местнораспространенного рака молочной железы предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.

4. У больных, чувствительных к лекарственной терапии проведение более 2 курсов неоадьювантной химиотерапии приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.

5. При достижении после неоадьювантной химиотерапии III и IV степени патоморфоза, в случае появления впоследствии отдаленных метастазов, сохраняется тенденция ответа опухоли на лекарственную противоопухолевую терапию.

6. При метастатическом поражении печени у больных с чувствительными к лекарственному лечению опухолями поэтапная терапия различными режимами цитостатиков позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

7. Вепезид является цитостатиком выбора при внутриполостном лечении метастатических плевритов, обусловленных раком молочной железы.

8. Комбинированная химиотерапия навельбина с доксорубицином является высокоэффективной у больных распространенным раком молочной железы независимо от локализации опухолевых поражений.

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии Росздрава 6 октября 2006 года. Результаты исследований доложены на: научно-практической конференции(Москва, 1999); VIII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), Российском онкологическом конгрессе ( Москва 2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 48 печатных работ, из них 20 в центральной, 5 в зарубежной печати. Материалы диссертации использованы при подготовке 3 методических рекомендаций и 5 пособий для врачей и научных сотрудников.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, методы исследования, 3 глав, в которых изложены результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 44 таблицами. Библиография включает в себя 277 источника из них 115 отечественной и 162 зарубежной литературы.

И. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Характеристика обследованных больных

Под наблюдением находилось 616 женщин в возрасте от 29 до 70 лет (средний возраст 48,6 лет), больных раком молочной железы, которые были разделены на 2 группы. В 1 группе было 336 женщин с местно-распространенной формой рака молочной железы: 1А группа - 231 больная, которым на первом этапе проводилась только химиотерапия; 1Б группа - 105 больных, которые в предоперационном периоде получили химиотерапию, а

затем лучевую терапию. 2 группа состояла из 280 женщин с диссеминированной формой рака молочной железы: 2А группа - 178 больных с метастазами рака молочной железы в печень; 2Б группа - 62 пациентки с метастатическим плевритом и 2В группа - 40 больных распространенным раком молочной железы. Продолжительность наблюдения колебалась от 1 года до 19 лет (в среднем 112 мес.). Возраст наблюдаемых больных представлен в таблице 1.

Таблица 1. Возрастная структура больных с различными формами РМЖ

Возраст в годах 1 группа 2 группа

абс. % абс. %

20-29 12 3,6 7 2,5

30-39 35 10,4 27 9,6

40-49 69 20,5 49 17,5

50-59 120 35,7 107 38,2

60-69 71 21,1 64 22,9

70-79 29 8,6 26 9,3

Всего: 336 100 280 100

Диагноз рака молочной железы был подтвержден цитологически и гистологически у всех 616 больных. Метастазы в лимфатические узлы подтверждены цитологически у 205 (61%) больных с МРМЖ. Опухоль до 5 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью железы (Т-2) была выявлена у 71 (21,1%) больных, более 5 см (Т-3) - у 142 (42,3%) и опухоль любого размера, распространяющаяся за пределы железы на грудную клетку или кожу (Т-4) - у 123 (36,6%) больных. Регионарные лимфатические узлы были клинически интактны (N-0) у 38 (11,3%) больных. У 298 (88,7%) больных лимфатические узлы были расценены как метастатические: N-1 были у 170 (50,6%) больных, N-2 - у 128 (38,1%) больных.

Множественные метастазы в печень были выявлены у 141 (79,2%) из 178 женщин с ДРМЖ, в 37 (20,8%) случаях они носили единичный характер. У 134 (75,3%) больных размеры опухоли в печени были от 3 до 5 см, у 23 (12,9%) - более 5 см и у 21 (11,8%) - от 1 до 3 см.

2. Методы исследования

Для оценки распространенности опухолевого процесса, эффективности проводимой терапии, качества жизни обследование наблюдаемых больных проводилось с использованием традиционных методов исследования. Диагностическая программа включала в себя сбор анамнеза, пальпацию, маммографию, сонографшо зон регионарного лимфатического аппарата, цитологию первичной опухоли и лимфатических узлов, обязательное гистологическое исследование операционного материала с оценкой степени терапевтического патоморфоза. Всем больным проводилась электрокардиография, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, сонография паренхиматозных органов, радиоизотопное исследование костей скелета, исследование биохимических показателей функции печени, почек (трансаминаза, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина и др.), а также клинический анализ крови и мочи. При наличии у наблюдаемых больных хронических соматических заболеваний проводились консультации других специалистов (эндокринолог, гинеколог, невролог, гастроэнтеролог, нефролог и др.).

В ряде случаев использовались дополнительные методики, позволяющие значительно расширить диагностические возможности оборудования - от наиболее простой тонкоигольной пункции эхопозитивного образования под ультразвуковым контролем до более сложной биопсии специальными иглами под рентгеновским контролем.

Наряду с традиционными, проводились специальных методы исследования - определение экспрессии Нег-2/пеи, рецепторов эстрогенов и прогестерона.

Определение экспрессии Нег-2/пеи осуществлялось с помощью теста БАКО НегсерТей!®. Результаты тестирования интерпретировались путем приписывания оценки по шкале от 0 до 3+, которая отражала интенсивность и картину ИГХ сигнала более чем 10 процентов опухолевых клеток. Для

исследования гиперэкспрессии HER2/neu использовались антитела СВ11 (Novocastra, Ventana), А0485 (Dako) или 4D5.

Рецепторы эстрогенов и прогестерона определялись иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных мышиных антител к рецепторам эстрогена и прогестерона (клон 1D5) фирмы DAKO citomation. Проявочная система применялась той же фирмы - набор LSAB-2. Уровень рецепторов гормонов оценивался в процентах.

3. Методы лечения

Методика комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы состояла из трех этапов. На первом этапе всем 336 больным проводилась неоадьювантная лекарственная терапия по схемам CMF, CAF, CMFVP. В последующем 105 из 336 пациентам назначалась предоперационная лучевая терапия. На втором этапе лечения выполнялось радикальное хирургическое лечение. На третьем этапе в послеоперационном периоде проводилась послеоперационная лучевая терапия и химиогормонотерапия. Оценка результатов лечения осуществлялась по рекомендациям ВОЗ.

При метастатическом поражении печени изучалась эффективность традиционных комбинаций цитостатиков Ft, Aft, Cmf, Caf (у 75 больных) и различных комбинаций современных цитостатиков - доксорубицина и таксотера (у 62 больных); фарморубицина, вепезида и циклофосфана (у 44 больных) или монотерапии митоксантроном (у 66 больных). При метастатических плевритах у больных раком молочной железы проводилось внутриполостное введение препарата вепезид (у 62 больных). У больных распространенным раком молочной железы использовалась в химиотерапии комбинация навельбина и доксорубицина (у 40 больных)

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Результаты лечения больных местпораспространепным раком молочной железы

Неоадъювантная химиотерапия при МРМЖ оказалась эффективной при использовании всех изученных режимов лечения, как в целом, так и по подгруппам. Общий лечебный эффект отмечался у половины 168 (50%) пациентов, стабилизация процесса наступила у 164 (48,8%) больных и только в 4 (1,2%) случаях наблюдалось прогрессирование заболевания. Общий лечебный эффект имел место у 50,2% пациентов 1А группы и 49,5% пациентов 1Б группы.

Нет четкой зависимости лечебного эффекта от стадии опухолевого процесса, как в целом, так и при различных видах комплексного лечения. Общий лечебный эффект в 1А группе наблюдался при Т-2 у 29 (49,2%) больных, при Т-3 - у 43 (48,3%) больных и при Т-4 - в 44 (53,1%) случаев. В1Б группе при Т-2 общий лечебный эффект имел место у 5 (41,7%) больных, при Т-3 - у 28 (52,8%) и при Т-4 - у 19 (47,5%) пациентов. Аналогичная ситуация отмечалась при сопоставлении эффективности лечения и размеров опухоли при получении полного и частичного лечебного эффекта и стабилизации процесса. Тем самым было подтверждено мнение о том, что чувствительность опухоли к лекарственному воздействию зависит от ряда других факторов (Летягин В .П. и соавт., 1996; Переводчикова Н.И. 1998; Amat S. et al., 2003; Hayes D.F., 2005).

Полная регрессия опухоли, подтвержденная морфологически, при ее размерах Т-2 и Т-3 достоверно чаще определялась у пациентов, получивших только химиотерапию 13,5% и 15,7% против 8,3% и 3,7%. При размерах опухоли Т-4 полная регрессия наступала одинаково часто - в 2,4% в 1А группе и 2,5% во 1Б группе. Кроме того, в группе IA у больных с лимфатическими узлами, оцененными индексом N-1-2, снижение статуса до N-0 отмечалось в 26,7% случаев; в группе 1Б - в 22,7%.

У большинства больных с МРМЖ - у 156 (46,4%) отмечалась II степень лечебного згатоморфоза. Одинаково часто имел место патоморфоз I и 111 степени — в (24,1%) и Й5 (25,3%) случаях, соответственно. И только у 14 (4,2%) пациентов наблюдался патоморфоз опухоли IV степени. При х им и о лучевом лечении частота патоморфоза III и IV степени была несколько меньше (в 21% и 1,9% случаях), чем при только неоадыоваитиой химиотерапии (в 27,3% и 5,2% случаях). Патоморфоз III и IV степени и обеих группах чаще встречался при использовании схемы CAF и достигал 63,6%. Это согласуется данными различных авторов, по которым полный морфологический эффект регистрировался у 3-33% больных, а среди пациентов с полным клиническим и рентгенологичетким эффектом - у 60% (Артамонова b.U. и соавт., 2003; Bilis M.J., 2004; Yardley D. et al,, 2005; Ezzat A. et aí., 2005; Prado L.G.B. et % 2005; Dent R. et al., 2005).

Установлено, что распространенность опухоли не влияет на общую и безрецидивную выживаемость больных обеих групп в ранние сроки наблюдения, а в поздние сроки - выживаемость зависит от значения индекса Т и N, клинического и морфологического эффекта (рис, 1,2) .

90 60 70 (о

So

Ч

40 30 20 10

о

Рис. 1. Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от выраженности

клинического эффекта

Общая пятилетняя выживаемость у больных 1А группы при N-0 составляла 78,4%, при рК">9 - 40,2%, а безрецидивная - 70,2% и 23,3%. При

Полный Частичный Стибилнаацкя Полный Частичным Стй&илкмцнй

>фф#кт зфф*ит эффект эффект

1А групп» 16 группа

десятилетнем сроке наблюдения общая выживаемость у больных с рТЧ-О была 58,8%, что на 35,5% больше, чем при р"М>9. При этом ни один больной с р№>9 не прожил /0 лет без рецидива болезни. У больных в !Б группе со статусом лимфатических узлов рК'-О и рМ>9 достоверной разницы в общей

Полный Частичный Спбмтшцм Полный Части чный Ставил кыцил

эфф#кт эффект эффект эффект

1А группа 1Б труп гц

Рис. 2. Продолжительность безрецидивного периода у больных РМЖ в зависимости от выраженности клинического эффекта

(51,6% против 53,6%) и безрецидивной выживаемости (43,0% против 44,8%) в пятилетнем периоде не выявлено. При анализе десятилетнего срока наблюдения отмечалась аналогичная ситуация - общая выживаемость при рЫ-0 и р№>9 составляла 43,0% и 44,8%, безрецидивная - 38,5% и 21,5%, соответственно. Безрецидивный 15-летний и более период у больных обеих групп отмечался в единичных случаях.

Сочетание индукционной терапии с лучевой терапией у больных РМЖ с степенью патоморфоза по выживаемости и продолжительности безрецидивного пери ода не имело преимуществ по сравнению проведением только неоадыован гной химиотерапии.

До настоящего времени не определено необходимое число курсов для неоадьювантной химиотерапии при МРМЖ, Предоперационная химиотерапия по схеме САР с максимальным количеством курсов до 6 была проведена 89 пациенткам с МРМЖ. После двух курсов химиотерапии

полный эффект регистр и ровался у 17 (19,1%) больных, после трех курсов он проявился еще у 9 (10,1%) больных, а после проведения четырех курсов -еще у 6 (6,7%) больных, т.е. лечебный эффект нарастал ■ и полный эффект после всех курсов лечения составил 35,9% (рис. 4). Увеличение количества курсов в группе больных чувствительных к химиотерапии соответствовало динамике нарастания эффекта и степени лекарственного патоморфоза и как результат этого увеличивались общая и безрецидивная выживаемость, что особенно наглядно проявилось в более поздние сроки наблюдения.

Полный эффект с Частичный эффект ■ Стабилизация ■ Прогрессироааинс 120 юо 80 i! 60 40 20 0

Рис, 4. Влияние количества курсов ПХТ на эффективность лечения у чувствительной группы больных

Таким образом, предоперационная химиотерапия с использованием современных ци то с тати ко в увеличивает безрецидивный период и продолжительность жизни за счет снижения значения таких прогностических фактором, как индексы Т и N и должна быть неотъемлемым компонентом комплексного лечения места о рас пространен но го рака молочной железы.

Отдаленные метастазы в различные сроки наблюдения зарегистрированы у 104 (30,9%) из 336 больных МРМЖ. Частота отдаленного м етастази рован и я по группам наблюдения составила 25,5% (59 из 231 больных) и 42,9% (45 из 105 болышх), соответственно. Среди всей

2 'Грог. обилий а курса общий Л курса ООН.ИИ эффект эффект эффект

группы больных множественные метастазы наблюдались в 12,2%, метастазы в печень в 5,7%, кости в 4,2% и легкие в 2,7% случаев. Множественные метастазы характеризовались сочетанием различных локализаций, поэтому в общей сложности, метастатическое поражение печени диагностировано у 33 (31,7%) больных, костей - у 50 (48,0%), лимфатических узлов - у 22 (21,1%), плевры - у 8 (7,6%). Сроки возникновения отдаленных метастазов колебались от 18 до 144 мес., что в среднем составляло 67,9±10,5 мес.

Частота и средние сроки диссеминации процесса достоверно не отличалась при различных режимах химиотерапии: при СМБ - у 25 (31,3%) больных (в среднем через 60,3±11,2 мес.), при САР - у 38 (38%) (через 69,5±9,9 мес.) и СМБУР - у 41 (26,3%) больных (через 72,9±10,5 мес.) из получивших эти виды лечения. Сопоставление результатов лечения в 1А и 1Б группах показало, что уровень метастазирования в обеих группах меньше всего наблюдался при использовании схемы САБ - в 27,1% и 13,3% случаях (таблица 2).

Таблица 2. Частота и сроки Отдаленного метастазирования

1А группа 1В группа

Количество больных п(%) Средние сроки метастазирования в мес. (М*т) Количество 1 Средние сроки больных метастазирования п (%) | в мес. (М+т)

Режим неоздьювантной химиотерапии

СМБ 17 (28,8) 60,7±10,5 16 (35,6) 64,2±11,3

САБ 16 (27,1) 63,8±10,0 6 (13,3) 75,5±10,8

СМРУР 26 (44,1) 69,1±8,9 23 (51,1) 72,8±13,1

Всего 59 (100) 64,8±9,6 45 (100) 70,1±11,7

Лекарственный патоморфоз

1степепи 27 (45,8) 40,7± 10,2 17(37,8) 44,5±8,9

II степени 24 (40,7) 39,8±8,8 20 (44,4) 49,9±9,9

III степени 5 (8,5) 87,1±8,6 6(13,3) 89,3±15,9

IV степени 3 (5,1) 89,7±11,1 1 (2,2) 96,5±15,9

Всего 59(100) 64,3±9,6 45 (100) 70,1±11,7

Лечебный эффект

Общий 20 (33,9) 77,3±11,0 11 (24,4) 82,9±13Д

Полный 6 (10,2) 90,8±13,5 2(4,4) 94,3±15,5

Частичный 14 (23,7) 63,8±8,4 9(20) 71,6±10,7

Стабилизация 39 (66,1) 39,7±7,1 34 (75,6) 44,2±8,7

Всего 59(100) 64,3±9,6 45 (100) 70Д±11,7

Не была установлена зависимость сроков метастазирования между группами 1А и 1Б в целом (64,8±9,6 и 70,1±11,7 мес.) и при различных схемах неоадьювантной химиотерапии. Достоверные различия по представленным группам по локализации отдаленных метастазов имели место в отношении метастазов в легкие (6,8% против 11,1%), кости (16,9% против 6,7%) и лимфатические узлы (6,8% против 2,2%).

При анализе данных метастазирования в зависимости от стадии процесса до начала индукционной химиотерапии, можно сказать, что наибольшее количество метастазов выявлено при стадии Т-4М-2 - у 29 (8,6%) из 336 больных, далее при стадии Т-3№1 - у 19 (5,7%) больных и при Т-4М-1

- у 15 (4,5%) больных. По группам наблюдения максимальное распределение метастазов приходилось на изначально более распространенные процессы. Установлена прямая зависимость сроков возникновения метастазирования от стадии РМЖ. Достоверно наиболее ранние сроки метастазирования наблюдались при Т-4КГ-2 - 36,7±6,8 мес., чем при Т-ЗМ-1 - 65,0±9,7 и Т-41Ч-1

- 70,4±12,0 мес. Аналогичная ситуация наблюдалась и по группам больных (1А и 1Б) МРМЖ. Таким образом, частота и сроки метастазирования при МРМЖ коррелируют как с размерами первичной опухоли, так и с регионарным метастазированием. Диссемипирование процесса возникало достоверно раньше и чаще у тех женщин, которые имели метастатически пораженные лимфоузлы, соответствующие градации N2.

При анализе полученных результатов выявилась корреляция диссеминации опухолевого процесса и степени лекарственного патоморфоза. Наиболее часто отдаленные метастазы наблюдались при I и II степени лекарственного патоморфоза по 44 (42,3%) больных. При III степени метастазирование имело место у И (10,6%) больных, а при IV степени - у 4 (3,8%) пациентов. Если при I и II степени патоморфоза не было достоверных различий в частоте метастазирования по группам наблюдения, то при III

степени этот процесс был чаще у пациентов 1Б группы (13,3% против 8,5%), а при IV степени - у пациентов 1А группы (5,1% против 2,2%).

Средние сроки метастазирования были достоверно ниже при I и II степени, чем при III и IV степени лекарственного патоморфоза в процессе предоперационного лечения. При проведении только неоадъювантной терапии у больных с I и II степенью патоморфоза отдаленные метастазы обнаруживались через 40,7±10,2 и 39,8±8,8 мес., у больных III и IV степенью - через 87,1±8,6 и 89,7±11,1 мес., соответственно. У пациентов, получавших наряду с неоадъювантной химиотерапией и предоперационную лучевую терапию, при I и II степени патоморфоза прогрессирование процесса наблюдалось через 44,5±8,9 и 49,9±9,9 мес., а при III и IV степени — через 89,3±15,9 и 96,5 мес., соответственно.

Исследования показали, что у подавляющего большинства пациентов при РМЖ отдаленное метастазировапие имело место при стабилизации опухолевого процесса - у 73 (70,2%). При получении частичного лечебного эффекта отдаленные метастазы были зафиксированы у 23 (22,1%) пациентов. И только у 8 (7,7%) больных с полным эффектом от лечения имела место диссеминация процесса. Аналогичное соотношение было и по группам наблюдения. Так, в 1А группе при полном лечебном эффекте отмечалась диссеминация у 6 (10,2%), в то время как при частичном - у 14 (23,7%), а при стабилизации процесса - у 39 (66,1%) больных. В 1Б группе отдаленные метастазы наблюдались у 2 (4,4%) больных с полным лечебным эффектом, у 9 (20%) - с частичным эффектом от лечения и у 34 (75,6%) при стабилизации опухолевого процесса. Раньше всего метастазы развивались при стабилизации опухолевого процесса: 1А группа - 39,7±7,1; 1Б группа -44,2±8,7 мес. При полном и частичном лечебном эффекте эти сроки значительно удлинялись:-" 1А группа - 90,8±13,5 и 63,8±8,4 мес., соответственно; 1Б группа - 94,3±15,5 и 71,6±10,7 мес.

Таким образом, частота и сроки диссеминации опухолевого процесса

коррелировали с размерами первичной опухоли, наличием регионарных метастазов, а также степенью выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза опухоли. Аналогичные данные были получены и другими исследователями (Гарин А.М., 1998; Hortobagyi G.N. et al., 1996; Harris L.N., 1996).

2. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы

Большинство больных раком молочной железы погибают от отдаленных метастазов. Основным методом лечения этих больных является химиотерапия. Комбинации целого ряда цитостатиков с фторпиримидинами, на протяжении многих лет традиционно используемые в лечении метастазов в печень рака молочной железы, в нашем исследовании получили 75 пациенток (1 линия лечения). У 8,3-10% из них удалось достичь полной ремиссии, при общем эффекте в 25-30% случаев. При этом эффективность лечения достоверно пе отличалась в группах с различными химиопрепаратами. Исключение составила монохимиотерапия Ft, при использовании которой наблюдались только стабилизация и прогрессирование опухолевого процесса. Прогрессирование заболевания реже всего регистрировалось при схеме химиотерапии Caf- в 9,3% случаев.

Изучено несколько режимов противоопухолевой терапии, включавших современные противоопухолевые препараты, которые использовали в качестве 1 линии химиотерапии у 66 больных и поэтапно как 1 и 2 линии лечения - у 32 больных.

Эффективность митоксантрона изучалась у 66 пациенток в возрасте от 26 до 72 лет, с различным числом и размерами метастазов в печени. Ранее 36 (54,5%) из них получали терапию по поводу диссеминированного процесса, в том числе 8 (12,1%) по поводу метастатического поражения печени с полной ремиссией, длившейся от 3 до 12 мес. Время появления метастазов после проведенного ранее комбинированного лечения составляло 1-3 года - у 22 (61,1%), 3-5 лет - у 10 (27,8%), 6-7 лет - у 4 (11,1%) больных.

Таким образом, с увеличением интервала времени от первичного лечения снижался риск возникновения метастазов в печени.

Препарат вводился в дозе 12 мг/м1 в/венно капельно 1 раз в 21 день. Проведено 272 курса химиотерапии (от 3 до 11). Были проанализированы результаты лечения в зависимости от размеров очагов поражения в печени, их числа и ранее проведенного лечения.

Полный эффект отмечался у 16(24,2%), частичный - у 11 (16,7%), стабилизация процесса - у 21 (31,8%) больных. При этом средняя длительность ремиссии при полном эффекте составляла 11,5±6,2 мес., при частичном эффекте - 7,2±3,5 мес., при стабилизации - 5,3±2,1 мес. У 18 (27,3%) имело место прогрессировала опухолевого процесса в печени. Как в случае единичного, так и множественного метастазирования наибольший эффект достигался при размерах очагов от 1 до 3 см (в 100% случаев).

Следует отметить, что во всех (100%) случаях единичных метастазов в печень при РМЖ, при их размерах менее 3 см наблюдалась положительная динамика в течении опухолевого процесса. При таких размерах метастазов при их множественном характере общий эффект был зарегистрирован только у 10 (22,2%) больных. У пациентов с размерами поражения печени более 5 см лучшие результаты были достигнуты при множественном характере очагов. Так, если в первом случае у 50% больных наблюдался частичный эффект от химиотерапии, то во втором - у всех (100%) только стабилизация состояния. Прогрессирование заболевания имело место только при множественных метастазах.

Из 18 пациенток, ранее получавших химиотерапию, полный эффект достигнут у 4 (22,2%) больных длительностью от 2 до 10 мес. (в среднем 6,9±3,2 мес.). Продолжительность полного эффекта у 4 больных, получавших в 1 линии химиотерашГго, была от 2 до 8 мес. (в среднем 5,5±3,1 мес.). Эти результаты подтверждают сегодняшние взгляды на эффективность химиотерапии, которая не всегда зависит от линии лечения, а от многих

биологических характеристик самой опухоли (Моисеенко В.М., 1998; Абашин С.Ю., 2000; Швецова Г.Н., 2002; 8сЬпее\уе{55 А. et а1„ 2001; ВигсотЬе 11.1 е! а!., 2005).

Данные литературы, свидетельствующие о возможном потенциирующем действии производных подофиллотоксинов, послужили основанием для использования вепезида в сочетании с антрациклинами и циклофосфаном для лечения метастазов этой локализации. Лечение получили 44 человека, которым было проведено всего 238 курсов. Интервал после проведенного ранее комбинированного и комплексного лечения составил: 1 год у 17 (38,6%) больных, 2-3 года у 16 (36,4%) больных, 5 лет у 5 (11,4%) больных. У 6 (13,6%) человек имелась и первичная опухоль, так как она была диагностирована одновременно с метастазами в печень.

Полный эффект был зарегистрирован у 10(22,7%), частичный - у 13 (29,5%), стабилизация процесса - у 14 (31,8%) больных. Средняя длительность ремиссии при полном эффекте составляла 8,5±5,3 мес., при частичном эффекте - 6,2=4,0 мес. Стабилизация была в среднем продолжительностью 4,1±3,2 мес. У 7 (15,9%) больных имело место прогрессирование опухолевого процесса в печени.

В I линии лечения фарморубицином, циклофосфаном, вепезидом эффективность и безрецидивная продолжительность жизни оказались значительно выше, чем во II линии. Общий лечебный эффект в первом случае составлял 56,3%, во втором - 41,7%. Длительность полной ремиссии у больных, получавших ранее противоопухолевое лечение, была 5,5±3,2 мес., у не леченных больных она составляла 13,3±7,5 мес.

В нашем исследовании по поводу метастатического поражения печени таксотер получило 62 больных, из них в комбинации с доксорубицином 27 больных. В монорёжимётаксотер использовался в дозе 60-100 мг/м2, 1 раз в 3 недели. В комбинации его доза составила 75 мг/м2, а доксорубицина 50 мг/м2 1 раз в 3 недели. Всего проведено 118 курсов.

Комбинация доксорубицина с таксотером в первой линии терапии обеспечивала объективный эффект у 73,9% больных, в том числе полный у 39,1%. Значительно ниже показатели объективного эффекта второй линии в режиме монотерапии (33,3%) и в комбинации (33,4%). При этом полный эффект наблюдался только у 11,1 и 16,7% пациентов. Однако, у значительного числа больных наступила стабилизация процесса - в 66,7 и 66,6% случаев, соответственно, в то время как при первой линии его частота составляла всего 26,1%.

Среди больных с метастатическим поражением печени, в исследование включены 33 пациентки, ранее получавшие комплексное лечение с неоадьювантной химиотерапией. Следует отметить, что у большинства из этих больных при ранее проведенной неоадьювантной химиотерапии зарегистрированы I и II степени лекарственного патоморфоза - у 12 (36,4%) и у 14 (42,4%) пациентов, а III и IV степени - у 6 (18,2%) и у 1 (3%), соответственно.

Полный лечебный эффект из всей группы больных был достигнут у 5 (15,2%>), частичный - у 9 (27,3%) и стабилизация опухолевого процесса - у 17 (51,2%) пациенток. При I и II степенях патоморфоза положительный эффект имел место в 9 (34,6%), в то время как при Ш и IV степенях - в 4 (57,1%) случаев. Таким образом, при терапии диссемипированного процесса в группе пациентов с невысокой чувствительностью к цитостатикам сохраняется тенденция, выявленная после проведении неоадьювантной химиотерапии, что делает это важным фактором прогноза 'чувствительности опухоли.

Для оценки эффекта необходимо проведение как минимум 3 курсов терапии, стабилизация процесса является показанием для продолжения терапии и только при прогрессировании заболевания химиотерапия должна быть прекращена^ Достижение полной регрессии метастазов в печени, оказывающих доминирующее влияние на прогноз выживаемости, даже при наличии поражения других органов и тканей позволило, увеличить

продолжительность жизни больных и улучшить ее качество.

Препараты антрациклинового ряда, оказывают отрицательное воздействие на сердечную мышцу. Только в группе пациентов, ранее получавших антрациклины, у 23,3% зарегистрировано асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка (менее 10% от первоначального показателя). Симптомы кардиомиопатии были выявлены также у 2 больных получавших митоксантрон, как 2 линию терапии, при его кумулятивной дозе 12 мг/м2 и 120 мг/м2. Остальные зарегистрированные осложнения в основном были связаны с миелоитоксичностью 1-П степени, не требующей специальной коррекции. Лейкопения 3-4 степени отмечена в 6,8% курсов при лечении митоксантроном и в 10,9% курсов при терапии АСУр16. Случаев фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Среди пациенток, получавших таксотер в комбинации доксорубицином, нейтропения 3-4 степени отмечалась в 60% курсов.

При метастатических выпотах в плевральную полость при раке молочной железы тестирование различных доз и режимов внутри-плеврального введения препарата вепезид показало, что увеличение дозы на 50% не приводит к нарастанию эффекта, а увеличивает число токсических реакций. Поэтому, для практического применения была рекомендована доза 60 мг/м2 в 1, 2 и 5 дни.

По разработанной методике лечение проведено 36 пациенткам с метастатическими плевритами. Объективный эффект зарегистрирован у 33 (91,7%) из них, в том числе полный у 15 (41,7%) больных. Средняя продолжительность ремиссии при полном эффекте составила 9,6±2,01 мес., при частичном эффекте - 4,8±0,65 мес. Результаты лечения не зависели от репродуктивной функции пациенток (коэффициент корреляции 0,08) и длительности безрецидивного периода (коэффициент корреляции 0,12). Кроме того, не выявлено корреляции между эффективностью лечения и

предшествующей неоадьювантной (коэффициент корреляции 0,21) и адьювантной химиотерапией (коэффициент корреляции 0,17).

При геморрагических плевритах клинический эффект при введении вепезида оказался несколько ниже (в 84,6% случаев), чем при серозном характере экссудата (в 95% случаев).

Установлено, что при использовании разовой дозы 60 мг/м2 достоверно реже отмечались токсические реакции различного характера. При увеличении дозы вепезида до 120 мг/м2 частота гематологических реакций увеличивалась в несколько раз: лейкопения с 16,7% случаев до 53,8%, тромбоцитопения с 2,8% до 23,1%. Анемия наблюдалась только при использовании дозы вепезида 120 мг/м2 - у 30,8% больных.

При разовой дозе препарата 60 мг/м2 отсутствовали жалобы на боли в животе, не наблюдались симптомы гепатотоксичпости, признаки стоматита. Тошнота и рвота, анорексия обычно были умеренной или средней степени выраженности, не требующие отмены лечения. Гипотензия, как правило, имела транзиторный характер и не была связанна с кардиотоксичностыо или ЭКГ-изменениями. Дерматологические реакции в виде обратимой алопеции, сыпи, зуда значительно чаще наблюдались при использовании большой дозы вепезида - в 61,5% против 8,6% случаев. Изредка проявлялись токсическое действие на ЦНС (необычная усталость, затруднение при ходьбе, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, слабость) и аллергические реакции.

Таким образом, вепезид оказался эффективным цитостатком в лечении метастатических плевритов, обусловленных раком молочной железы. Отсутствие выраженных токсических реакций, полное исчезновение плеврита улучшает качество жизни, дает возможность в дальнейшем реализовать в полиолГобъеме лекарственное, лучевое и оперативное лечение.

Из 40 наблюдавшихся больных распространенным РМЖ у 13 (32,5%) химиотерапия навельбином (25 мг/м2 Д1, Д8, внутривенно капельно)и

доксорубицином (50 мг/м2 Д1, внутривенно капельно) проводилась по поводу первично-распространенного РМЖ и у 27 (67,5%) имели место метастазы РМЖ, появившиеся спустя 2-75 (в среднем 28±6,2) месяцев после мастэктомии.

В преобладающем числе наблюдений - 27 (67,5%) были выявлены висцеральные метастазы. Метастатическое поражение печени зарегистрировано у 12 (30,0%) больных, легких - у 16 (40.0%) больных; в одном случае метастазы были в обоих легких; еще у одной больной обнаружено метастатическое поражение печени и легкого. Из 6 (15,0%) случаев метастатического поражения плевры с экссудативным плевритом у трех больных не обнаружено поражения легких. У 15 (37,5%) пациенток выявлена одна локализация метастазов, у 18 (45,0%) - две, у 7 (17,5%) - три локализации метастазов. За весь период наблюдения было проведено 228 циклов химиотерапии (от 3 до 9, медиана 6).

Полный регресс опухолевых очагов достигнут у 7 (17,5 %) пациентов, частичный эффект зарегистрирован в 18 (45,0%) случаях. Стабилизация заболевания наблюдалась у 6 (15,0%) женщин, прогрессирование - у 9 (22,5%). Общий объективный ответ, полученный в настоящем исследовании (62,5%), не отличался от ранее полученных данных, что подтверждает высокую эффективность комбинации навельбина и доксорубицина при распространенном РМЖ (Аркадьева Т.В. и соавт., 2000, 2002; 8р1е1тапп М. е! а1., 1994; Ра\уНс1а М. е{ а1., 2002; ЕДетеп В. е1 а!., 2002; Ьеуюу М. ег а1., 2005).

Установлено, что частота объективных ответов у больных с висцеральными очагами (18 из 27, т.е. 66,7%) не отличалась от частоты объективных ответов в целом по группе (25 из 40, т.е. 62,5%) то есть независила от локализаций опухолевых поражений. Аналогичные данные были получены и другими авторами (8р1е1тапп М. е1 а1., 1994; Ра\уНск1 М. е! а!., 2002).

Комбинация навельбина и доксорубицина у больных распространенным РМЖ позволила получить длительный лечебный эффект. Медиана времени до прогрессирования составила 15 месяцев, медиана выживаемости равнялась 21 месяцу.

Была отмечена хорошая субъективная переносимость проводимой химиотерапии - тошнота и рвота встречались в 11,8% циклов, явления нейротоксичности I степени - в 7,5%, гематологическая токсичность (нейтропеиия) - в 17,1 %, выраженная нейтропения III степени - всего в двух циклах химиотерапии. Следует отметить, что у обеих больных, перенесших нейтропению III степени, к началу следующего цикла химиотерапии число гранулоцитов нормализовалось, и лечение было продолжено без редукции дозы цитостатиков. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. В одном случае отмечена анемия II степени. Кардиотоксичность (I степень) была выявлена в 5 (12,5%>) наблюдениях и проявлялась бессимптомными изменениями ЭКГ, не требовавшими лечения. О невысокой токсичности указанной комбинации сообщают и другие исследователи (Аркадьева Т.В. и соавт., 2000,2002; Возный Э.К. и соавт., 2002).

Комбинированная химиотерапия навельбина с доксорубицином является высокоэффективной у больных распространенным раком молочной железы независимо от локализации опухолевых поражений. Такое сочетание препаратов характеризуется небольшой токсичностью, что позволяет проводить химиотерапию в амбулаторном режиме.

3. Клнничсское значснне рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка Ьег-2/пеи в клетках рака молочной железы

В связи с предположением, что индукция аменореи при неоадьювантной химиотерапии может оказать эндокринное воздействие на клетки опухоли и метастазы при РМЖ, изучалось ее влияние на результаты лечения данной группы больных. Среди 119 пациенток с МРМЖ с сохраненной репродуктивной функцией после проведения индукционной химиотерапии

лекарственная аменорея наступила у 79 (66,4%) больных, у остальных 40 (33,6%) больных менструация была сохранена. Режим химиотерапии CMF был проведен 27 (22,7%) пациентам с МРМЖ, CAF - 35 (29,4%) больным и CMFVP - 57 (47,9%) больным.

Установлено, что при сохраненной менструальной функции 28 (70%) пациенток прожили 3 года, 16 (40%) - 5 лет, только 4 (10%) - 10 лет. Ни одной больной из этой группы не удалось пережить 15-летний срок. В группе с лекарственной аменореей эти показатели были достоверно выше. Tax, 71(89,9%) пациентка пережила 3-летний период, 61 (77,2%) - 5-летний период, 51 (64,6%) - 10-летний период. Более того, половина больных РМЖ с лекарственной аменореей - 40 (50,6%) прожили более 15 лет.

Трехлетняя безрецидивная выживаемость у женщин с сохраненной менструальной функцией и лекарственной аменореей не имела достоверных различий и составляла 52,5% (21 больная) и 68,3% (54 пациентки), соответственно. В последующие годы эти показатели имели большой разрыв: 5-летний период без рецидивов прожили 13 (32,5%) и 40 (50,6%) больных, 10-летний - 5 (12,5%) и 26 (32,9%) больных, соответственно. При сохраненной менструальной функции ни в одна пациентка не прожила 15-летний период без рецидивов, при лекарственной аменореи безрецидивная выживаемость составила 15,2% (12 больных).

При сравнении патоморфоза опухоли в зависимости от наличия лекарственной аменореи было установлено, что у женщин с сохраненной менструальной функцией после проведенной неоадьювантной химиотерапии были более низкие показатели патоморфоза опухоли. Так, при развитии аменореи патоморфоз опухоли III и IV степени наблюдался - у 31,6% и 7,9% пациентов против 17,5% и 2,5%, соответственно.

Ретроспективный ^анализ показал, что рецепторы эстрогенов и прогестерона одновременно наблюдались у 44 (37%) и одновременно отсутствовали - у 28 (23,5%) больных и у 91 (76,5%) пациенток в той или

иной степени имелся рецепторный статус опухоли. По данным разных авторов, общий процент позитивных опухолей молочной железы по обоим видам рецепторов варьирует от 49,8% до 82,3% (Семиглазов В.Ф., 2000; Красильников М. А., 2004; Zhao J. et al., 2003; Lee S.H. et al., 2003; Ring A.E. et al., 2004; Osborne K., 2005).

Все положительные результаты определения рецепторов эстрогенов и прогестерона одновременно относились к группе пациентов с лекарственной аменореей, составляя 55,1%, при этом отрицательные результаты выявлялись в единичных случаях (2,5%). У женщин с сохраненной менструальной функцией отрицательные результаты регистрировались в 65% случаев.

Установлено, что при выявлении в клетках опухоли стероидных гормонов у больных РМЖ отмечался более низкий общий объективный ответ и лучшие результаты общей и безрецидивной выживаемости от проводимой химиотерапии, чем при их отсутствии. Так, при наличии в тканях опухоли рецепторов эстрогенов и прогестерона течение заболевания было благоприятным только у 4 (9,1%) из 44 больных с данным рецепторным статусом и при их отсутствии у 13 (46,4%) из 28 больных отмечались положительные результаты. При этом у пациентов с отрицательным рецепторным статусом общий объективный ответ был выше в случае развития лекарственной аменореи (50% против 46,2%).

Пациенты, имевшие положительные результаты РЭ и РП в 79,5% случаев переживали 3-летний период, в 63,6% -5-летний период и в 34,1% -10-летний период. При отрицательных значениях данных рецепторов общая выживаемость по периодам распределялась следующим образом: в 25% и 10,7% случаев. Больные не переживали 10 и 15-летний период.

Более четкая зависимость имела место в отношении наличия РЭ. Так, в тех группах, где они определялись в клетках опухоли, общая выживаемость была достоверно выше, чем у пациентов имеющих РП. При 3-летней выживаемости это соотношение было - 63,6% против 27,8%, при 5-летней —

45,5% против 19,4%, при 10-летней - 27,3% против 2,8%.

Частота безрецидивной выживаемости была несколько ниже, но прослеживались те же закономерности. Наиболее высокие показатели отмечались при наличии обоих рецепторов. Следует отметить, что при РЭ+РП- больные не переживали без рецидивов 15-летний период, а при РЭ-РП+ и РЭ-РП- и 10-летний период.

Патоморфоз Ш+1У степени был выявлен у 12 (42,9%) из 28 женщин, у которых рецепторы эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли отсутствовали, и только у 2 (4,5%) из 44 пациенток с положительным рецепторным статусом. Следует отметить, что при отрицательном рецепторном статусе патоморфоз Ш+1У степени чаще имел место у пациенток с лекарственной аменореей (50% против 42,3%).

Аналогичные результаты были получены и другими исследователями, по данным которых полная морфологическая регрессия у больных РМЖ РЭ-отмечалась в 23,4-45% случаях, а при РЭ+ - в 4,6-10% случаях (156).

Большое практическое значение имело сопоставление рецепторного статуса первичной опухоли с частотой и сроками отдаленного метастазирования у больных МРМЖ. Так как предоперационная лучевая терапия не влияла па характер диссеминации опухолевого процесса, то больные в этом отношении рассматривалась в целом.

Самый продолжительный период до возникновения отдаленных метастазов отмечался у больных с положительными рецепторами эстрогенов и прогестерона - 96,6±15,2 мес. против 38,4±6,7 мес. при отрицательном рецепторном статусе. Наличие рецепторов эстрогенов было более благоприятным фактором, чем только прогестерона - средний срок метастазирования составлял 79,8±11,4 против 56,8±8,8 мес.

Таким образом, было подтверждено мнение большинства авторов, что наличие рецепторов стероидных гормонов в тканях опухоли при РМЖ является положительным признаком, свидетельствующим о возможности

более благоприятного течения заболевания как в отношении клинического эффекта сразу после химиотерапии, так и в отношении отдаленных результатов —, общей и безрецидивной выживаемости, сроков метастазирования (Красильников М. А., 2004; Zhao J. et al., 2003; Lee S.H. et al., 2003; Ring A.E. et al., 2004; Osborne K., 2005). Индуцируемая неоадьювантной химиотерапией аменорея имеет благоприятное прогностическое значение, особенно у пациенток с положительным рецепторным статусом.

По данным литературы результаты использования Her2/neu статуса для выбора адьювантной эндокринной терапии при РМЖ имеют разноречивый характер. В большинстве исследований было обнаружено важное соотношение между циркулирующим антигеном HER2 и прогнозом при раке молочной железы (Pritchard K.I., 2003; Grzybowska-Szatkowska L. et al, 2005).

Приведен ретроспективный анализ результатов 76 исследований рецепторов стероидов и 30 исследований по определению HER2 статуса у больных метастатической формой рака молочной железы (метастазы в печень), получавших различные комбинации современных (традиционных и новых) цитостатиков. В исследуемой группе преобладали больные в возрасте старше 50 лет, средний возраст составлял 48,9±6,1 года.

У больных с определенным рецепторным статусом стероидов в тканях опухоли в одной трети случаев использовались схемы Ft, Aft, Cmf, Caf и в одной трети - таксотер изолированно или в комбинации с доксорубицином. Лечение фарморубицином+циклофосфаном и вепезидом проводилось у 11 (14,5%) пациентов, митоксантроном у 15 (19,7%) больных. Половина женщин с метастазами в печень с определенной экспрессией Her-2/neu получали Ft, Aft, Cmf, Caf, другая половина - таксотер.

Рецепторный статус был положительным в 63,2% и отрицательным — в 34,2% случаев. В общей сложности рецепторы к эстрогенам в опухоли были обнаружены у 65,8%, а к прогестерону - у 63,2% больных.

При сопоставлении результатов химиотерапии у больных метастатическим РМЖ с уровнем рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях опухоли, было установлено, что общий эффект не зависит от рецепторного статуса и составляет 27,1% при РЭ+ РП+ и 23,1% при РЭ- РП-(таблица 3).

Таблица 3.Эффективность химиотерапии у больных диссеминированным РМЖ в зависимости от гормонального статуса опухоли

Результаты реакции Количество больных п(%) Общий эффект п(%) Медиана безрецидивной выживаемости мес. Медиана общей выживаемости мес.

РЭ+РП+ 48 (63,2) 13(27,1) 8,2±2,1 30±3,1

РЭ-РП- 26 (34,2) 6 (23,1) 5,1±1,7* 19±2,2*

Другая 2(2,6) - - -

Всего 76(100) 18(23,7) 6,7±2,0 25±2,4

*различия достоверны по сравнению с группой больных с РЭ+ РП+

Однако среднее время до прогрессирования заболевания и гибели пациента было достоверно больше у больных при положительном рецепторном статусе. Так, медиана безрецидивной выживаемости при РЭ+ РП+ составляла 8,2±2,1 мес. против 5,1 ±1,7 мес. при РЭ- РП-, а общей выживаемости - 30±3,1 мес. против 19=2,2 мес., соответственно.

Онкобелок Нег-2/пеи обнаруживался у 25 (83,3%) больных, 2+ - в 36,7% случаев и 3+ - в 46,7% случаев. Анализ результатов определения гормонального рецепторного статуса и амплификации Нег-2/пеи показало в основном обратную зависимость их уровней.

Время до прогрессирования болезни и выживаемость были значительно снижены у НЕ112-положительных по сравнению с НЕ112-отрицательными пациентками. Более того, различные результаты были получены и при сравнении групп больных с уровнями экспрессии ШЖ2 2+ и 3+. Анализ показал, что период общей и безрецидивной выживаемости был короче у

последних: 4,2±1,8 мес. против 6,8±2,7 мес. и 10,9±1,1 мес. против 14±2,6 мес., соответственно. Аналогичные данные наблюдались при сравнении общего эффекта от проводимой терапии, которые также подтверждают роль НЕ112-положительного статуса как маркера пониженной чувствительности опухоли к лечению (таблица 4).

Таблица 4. Эффективность химиотерапии у больных диссеминированным РМЖ в зависимости от выраженности экспрессии Нег-2

Выраженность экспрессии Количество больных п(%) Общий эффект п(%) Медиана безрецидивной выживаемости мес. Медиана общей выживаемости мес.

-и 1 + 5 (16,6) 3(60) 9,1 ±2,5 29±2,9

2+ 11(36,7) 6 (54,5)* 6,8±2,7* 14±2,6*

3+ 14 (46,7) 4(28,5)** 4,2±1,8** 10,9±1,1**

Всего 30(100) 13 (43,3) 6,9±1,8 22±2,7

*разшща достоверна по сравнению с больными с Нег-2 (-)

** разница достоверна по сравнению с больными с Нег-2 (-) и с Нег-2 (2+)

При сопоставлении степени гистологической злокачественности опухоли с различными уровнями экспрессии HER2 установлено, что высокая степень злокачественности сочеталась с высоким уровнем онкобелка в ткани опухоли. При I степени гистологической злокачественности опухоли в 60% случаях имело место отсутствие онкобелка HER2, и ни у одной больной не выявлялся уровень экспрессии HER2 3+. II степень гистологической злокачественности опухоли сочеталась с отсутствием экспрессии HER2 в 40% случаях, а при III степени - у 71,4% пациенток выявлялся уровень экспрессии HER2 3+.

Только у НЕ112-отрицательных пациенток с метастазами в печень рака молочной железы была достигнута Ш и IV степень патоморфоза - в 80 и 20% случаев, соответственно. При сравнении групп больных с уровнями экспрессии HER2 2+ и 3+ установлена примерно одинаковая частота случаев I (45,5% и 42,9%) и II (55,5% и 57,1%) степени лекарственного патоморфоза

ткани опухоли.

Таким образом, рецепторный статус опухоли и амплификация гена НЕК2 независимо предсказывает время до прогрессирования заболевания и продолжительность жизни у пациенток с раком молочной железы с отдаленными метастазами.

ВЫВОДЫ

1. Неоадьювантная химиотерапия, как в самостоятельном режиме, так и в комбинации с предоперационной лучевой терапией является высоко эффективной при лечении местнораспространенного рака молочной железы. Наибольший эффект зарегистрирован при использовании режимов СМБУР и САБ

2. Частота и сроки диссеминации опухолевого процесса у больных раком молочной железы, получавших комплексное лечение с включением лучевой тепрапии и неоадьювантной химиотерапии, коррелируют с размерами первичной опухоли, наличием регионарных метастазов, а также степенью выраженности клинического эффекта предоперационной химиотерапии.

Метастазы в различные сроки наблюдения чаще выявляются у больных с низкой (I и II) степенью лекарственного патоморфоза после предоперационной химиотерапии.

3. Использование в комплексной терапии местнораспространенного рака молочной железы предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.

4. Клинический эффект и отдаленные результаты неоадьювантной химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы зависят от количества проведенных курсов. В группе больных , чувствительных к лекарственному лечению их число должно быть не менее 4.

5. Оптимальным режимом при лечении метастазов в печень рака молочной железы, обеспечивающим объективный клинический эффект в первой линии терапии у 73,9% (полный у 39,1%) больных, является комбинация доксорубицина и таксотера.

6. Индуцируемая неоадьюваптной химиотерапией аменорея имеет благоприятное прогностическое значение, особенно у пациенток с положительным рецепторным статусом.

7. У больных метастатическим раком молочной железы общий клинический эффект не зависит от наличия рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях опухоли, однако, среднее время до прогрессирования заболевания и гибели пациента было достоверно больше при положительном рецепторном статусе.

8. При раке молочной железы с отдаленными метастазами время до прогрессирования заболевания и продолжительность жизни были значительно снижены у НЕ112-положительных пациенток. Установлена зависимость степени лекарственного патоморфоза от уровня экспрессии НЕЯ2 . Только у НЕ112-отрицательных пациенток была достигнута Ш и IV степень лекарственного патоморфоза.

9. Внутриполостная терапия плевритов, обусловленных раком молочной железы, препаратом вепезид приводит к объективному эффекту у 91,7% (в том числе к полному - у 42,8% больных) и длительности ремиссии при полном эффекте 9,6±2,01 мес., при частичном эффекте - 4,8±0,б5 мес. При геморрагических плевритах клинический эффект при введении вепезида оказался несколько ниже (в 84,6% случаев), чем при серозном характере экссудата (в 95% случаев).Выраженных токсических реакций не зарегистрир овано.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении местнораспространенного рака молочной железы рекомендуется использование неоадьювантной химиотерапии (схемы CMFVP и CAF) с проведением более 2 курсов лечения, как в самостоятельном режиме, так и в комбинации с лучевой терапией.

2. Для прогнозирования диссеминации опухолевого процесса при назначении комплексного лечения с включением неоадьювантной химиотерапии у больных местнораспространенным раком молочной железы предлагается ориентироваться на размер первичной опухоли, наличие регионарных метастазов, а также степень выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза после предоперационной химиотерапии.

3. Рекомендуется учитывать, что использование в комплексной терапии местнораспространенного рака молочной железы предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.

4. При лечении метастазов в печень рака молочной железы предлагается использовать в первой линии терапии комбинации доксорубицина и таксотера; фарморубицина, вепезида и циклофосфана ,а также комбинацию навельбина и доксорубицина. При метастатических плевритах у больных раком молочной железы рекомендуется внутриполостное введение препарата вепезид в дозе 60 мг/м2.

5. Целесообразно использовать состояние рецепторного статуса опухоли для прогноза при местнораспространенном раке молочной железы течения заболевания как в отношении непосредственного клинического эффекта химиотерапии, так и в отношении отдаленных результатов - общей и безрецидивной выживаемости, сроков метастазирования, а у больных метастатическим раком молочной железы - времени до прогрессирования

заболевания и продолжительность жизни.

6. Рекомендуется учитывать, что индуцируемая неоадьювантной химиотерапией аменорея имеет благоприятное прогностическое значение, особенно у пациенток с положительным рецепторным статусом.

7. При раке молочной железы с отдаленными метастазами для определения времени до прогрессирования заболевания и продолжительности жизни необходимо изучение уровня экспрессии онкобелка НЕЛ2.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Возный Э.К., Мещерякова Н.Г.,Бяхов М.Ю., Добровольская Н.Ю. Неоадыовантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы .//Советская Медицина-1988.-N10.-С.96-99.

2.Возный Э.К, Бяхов М.Ю.,.Добровольская Н.Ю.,Новые возможности лечения осложнений противоопухолевой лекарственной терапии у больных пожилого возраста.// Материалы Всесоюзного симпозиума. "Актуальные вопросы онкогеронтологии."-Ленинград-1989-С.20.

З..Возный Э.К.,БяховМ.Ю., Н.Ю.Добровольская Гормональный контроль диссеминированного рака молочной железы//Советская Медицина-1990.-N5-С.94-96.

4.Возный Э.К.,Мещерякова Н.Г.,Бяхов М.Ю.,Добровольская Н.Ю.,Буянов С.С. Навобан-средство профилактики рвоты при химиотерапии.//Материалы симпозиума. Сандоз Фарма, Москва 28-30 апреля1992. -С.6.

5.Возный Э.К.,Буянов С.С. Мещерякова Н.Г.Добровольская Н.Ю. Метастазы в печени и факторы прогноза их эффективного лечения //Вопросы онкологии- 1993. -N7.-t.12-C.353.

6.Э.К.Возный, Н.Ю.Добровольская .Тактика гормональной терапии при метастазах рака молочной железы. // Сборник научных трудов Новое в онкологии. 1 выпуск Издание Воронежского университета под редакцией проф. Поддубной И.В. -1995.-С.97-102.

7. Э.К.Возный ,Н.Ю.Добровольская, М.Ю.Бяхов. Варианты лечения костных метастазов рака молочной железы.// Сборник научных трудов Новое в онкологии. 1 выпуск Издание Воронежского университета под редакцией проф. Поддубной И.В.-1995.-С.103-108,

8. Возный Э.К.Добровольская Н.Ю. Использование платидиама и этопозида в лечении метастатических плевритов. // Сборник научных трудов Новое в онкологии. 1 выпуск Издание Воронежского университета под редакцией проф. Поддубной И.В. -1995.-С.144-149.

9. Возный Э.К. ,Н.Ю.Добровольская. Опыт клинического применения препарата митоксантрон при метастазах рака молочной железы в печеньШовости фармации и медицины,- 1994-Ы 5(148).- том 28.-С.121-123.

10. Возный Э.К., Н.Ю.Добровольская, М.Ю.Бяхов, С.Н.Гуров. Тактика лекарственной терапии опухолевых плевритов.//Материалы IV Всероссийского съезда онкологов.-1995.-С.317-318.

11. Возный Э.К.„Н.Ю.Добровольская, М.Ю.Бяхов, С.Н.Гуров. Эффективные варианты химиотерапии больных раком молочной железы с метастазами в печень.//Материалы IV Всероссийского съезда онкологов.-1995.-С.302-303.

12. Возный Э.К., Л.А.Волкова, Н.Ю. Добровольская. Возможности лекарственной терапии метастазов рака молочной железы в костях.//Материалы доклада IV Всероссийского съезда онкологов.-1995.-С.303-304.

13.ВозныйЭ.К.„М.Ю.Бяхов,Н.Ю.Добровольская.Определение ндивидуальной чувствительности к цитостатикам при раке молочной железы.//Вопросы онкологии.-1995.-X2.-Т.41.-С.129-130.

14.Возный Э.К., Бяхов М.Ю., Добровольская Н.Ю. Новые возможности прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной жслезы.//Маммология.-1994.-N 1-2.-С 63-65.

15.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н., Короткова C.B. Современные лекарственные возможности лечения рака молочной железы// Маммология,-1996-N 1.-С45-48

16.Возпый Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Варианты лечения диссеминированного рака молочной железыУ/Маммология.-1995-N 3.C.13-

17.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Тюляндин С.А. Этопозид, новые возможности в терапии онкологических больных.//Материалы 3-й Российского Национального конгресса Человек и лекарство -1996-С.92-93.

18.Возный Э.К. Добровольская Н.Ю. Лечение кахексии у больных раком молочной железы // Материалы 1-й съезд онкологов стран СНГ -1996.-С.485-486.

19.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю. Возможности участкового врача и районного онколога в оказании симптоматической помощи онкологическим больным. //Паллиативная медицина и реабилитация -1996.-N 1.-С. 25-27.

20.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю. Возможности длительного лекарственного контроля метастазов в печень рака молочной железы.// Сборник научных трудов Новое в онкологии. -2 выпуск Издание Воронежского университета под редакцией проф. Поддубной И.В. .-1997.-С.82-85.

21. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Эффективность неоадъювантной химиотерапии в зависимости от числа курсов//В сборнике научных трудов "Профилактика, диагностика и лечение онкологических заболеваний".г.Барнаул.-1998.-С 114.

22.Возный Э.К. ,Гарин A.M. .Добровольская Н.Ю. Российский опыт применения Ютаксана. //Паллиативная Медицина и реабилитация 1998 - N2-.- С.90.

23.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гончарова И.М. Лечение метастазов рака молочной железы в печень без использования препаратов таксанового ряда. // Вопросы онкологии 1999.- N 2-т 45- - С.189-192. 24.3амятин О.А., Хмелевский Е.В., Иванов М.Н.. Вахрамова М.П., СтепанковаЛ.И., Разоренова Е.В., Возный Э.К., Добровольская Н.Ю. Органосохраняющее лечение рака молочной железы с использованием аппарата "микроСелектрон".// Вопросы онкологии - 1999 - N 2-т 45,- С. 187188.

25 Voznyi Е.К., Dobrovolskaia N. Megace in Treatment of Cachexia//Journal Pain and Symptom Managment 3 -rd ICCCC November 1999-New York City -Abstr.48.

26. Voznyi E.K., Dobrovolskaia N. Antracyclines in the treatment of pain in patients with Breast cancer bone metastases.//Journal Pain and Symptom Managment 3 -rd ICCCC November 1999-New York City - Abstr.47.

27.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров C.H., Большакова C.A. Неоадъювантное лечение рака молочной железы.//Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции. С-Петербург .-1999-С.66-37.

28.Возный Э.К.,Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н.,Большакова С.А.Современные методы коррекции побочного действия цитостатиков.// Материалы международного научного форума Онкология на рубеже XXI века.Возможности и перспективы. Москва (-22 октября 1999 года) .-С.68-69.

29. Voznyi E.,Gurov S.,Dobrovolskaia Neoadjuvant chmotherapy (NCT) for Localy Advanced Breast Cancer and Histopathological Response and Survival // ASCO -2000 Proc. 499.

30.Горбунова B.A., Гарин A.M., Одинцов C.B., Бычков М.Б., Добровольская Н.Ю. Аримедекс-новый нестероидный активный ингибитор ароматазы //Современная Онкология-2000.-Т.2-№ -С.24

31.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю, Гуров С.Н. Планирование тактики адъювантной химиотерапии в зависимости от клинического эффекта неоадъювантной химиотерапии и степени лекарственного патоморфоза.//Материалы II съезда онкологов стран СНГ .Киев 2000 г. -С.845.

32.Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Большакова С.А. Специальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, головной мозг.// Практическая Онкология - 2000- N2- С.38-40.

33. Voznyi Е., Gurov S., Dobrovolskaia N, Bolshakova S.Correlation of neoadjuvant chemotherapy (NCT) tumor histopathological response in Localy Advanced Breast Cancer patients with disease —free survival and response to treatment in case of later disclosure of distant metastases //25th ESMO Congress Hamburg / Proc.Abstr..- 2000 .-108.

34.ВозныйЭ.К., Добровольская Н.Ю., ГуровС.Н. Некоторые аспекты неоадьювантной химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы.//Этюды химиотерапии. Юбилейный сборник, посвященный 40-летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Блохина. -Москва,- 2000.-С.90-98.-.

35.M.Stenina. N.Dobrovolskaia, L.Osmanova, I.Shakirova, D.Koupcham, A.Stecenko, E.Voznyi, A.Garin, S.TjulandinPaclitaxel and doxorubicin as induction therapy in metastatic breast cancer patients// 23d Congress ESMO Annals of Oncology-1998 Vol 9 -Supl.4 -Abstr.123.

36.Возный Э.К., Харченко В.П., Гуров C.IL, Добровольская Н.Ю., Большакова С.А.. Некоторые прогностические факторы в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы.// Вопросы Онкологии - 2000-Т.46 -N6- С.732-736.

37.Возный Э.К., Харченко ВЛТТПаныпин Г.А., Гуров С.Н., Добровольская Н.Ю. Значение индукционной лучевой и химиотерапии в лечении

местнораспространеппого рака молочной железы.// Вопросы Онкологии -2000-Т.46 -N6- С.736-740.

38.Харченко В.П., Возный Э.К., Гуров С.Н., Добровольская Н.Ю.Корреляция клинического эффекта, патоморфоза опухолевых клеток и отдаленных результатов комплексного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы.//Вопросы Онкологии - 2000-Т.46 -N6- С.740-744

39.В.П.Харченко,Э.К.Возный,Г.А.Галил-Оглы,Н.Ю.Добровольская, С.Н.Гуров.Факторы, определяющие планирование адьювантной химиотерапии при местнораспространенном раке молочной железы.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции."Актуальные вопросы маммологии". 2001 год.-С211-216.

40.Возпый Э.К., Добровольская Н.Ю., Галил-Оглы Г.А. Предраковые состояния в молочной железе..// Материалы Всероссийской научно-практической конференции."Актуальные вопросы маммологии". 2001 год.-С96-97.

41.Возный Э.К., Гуров С.Н., Добровольская Н.Ю. Некоторые аспекты неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы//Вопросы онкологии.-2001,- том 47- N6--C.690-694.

42. Возный Э.К, Поддубная И.В.,Константинова ММ., Н.Ю.Добровольская, А.В.Белоногов Навельбин в лечении рака молочной железы. // Русский медицинский журнал. .-2002.-T10-N 24-С 1-5.

43. Возный Э.К, Н.Ю.Добровольская, Современные научные направления в терапии местнораспространенного И диссеминированного рака молочной железы.ЯМатериалы 2-й Всероссийской научно- практической конференции. Москва -2003.-С.277-282.

44.Возный Э.К., Поддубная И.В. .Константинова ММ Добровольская Н.Ю. Время до гфогрессирования и выживаемость больных диссеминированным раком молочной железы леченых комбинацией Навельбин+доксорубицин в

первой линии химиотерапии.// Российский биотерапевтический журнал -2004 .-N2 -С.-64

45. Возный Э.К. Добровольская Н.Ю. С.А Большакова, Баранникова Т.В. Значение лекарственной аменореи в комплексном лечении больных с местнораспространенным раком молочной железы//.Материалы 3 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием"Состояние, перспективы развития маммологической службы Российской Федерации и роль общественных организаций.", Москва -2005,-С.108.

46. Возный Э.К. Добровольская Н.Ю., Баранникова Т.В. Лекарственная аменорея и отдаленный прогноз комплексного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы.//Материалы 6 Всероссийского съезда онкологов .Ростов - на - Дону,- 2005г, С.-360.

47. Возный Э.К. Добровольская Н.Ю., Баранникова Т.В. Отдаленные результаты комплнксного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы, получивших неоадыоваптнуга химиотерапию//.Материалы 6 Всероссийского съезда онкологов .Ростов -на - Дону 2005г, С.- 360-361.

47. Возный Э.К. Добровольская Н.Ю.Результаты комплнксного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы с использованием неоадьювантной химиотерапии( 15-летний опыт)//.Материалы 4 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы" Москва 17-20 октября 2006г, С,- 34-36.

48.Возный Э.К. Добровольская Н.Ю. 15-летний опыт комплексного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы с использованием неоадьювантной химиотерапии.// X Российский онкологический конгресс .Москва 21-23 октября 2006г- С.- 14-16.

Издательство ООО «ПКЦ Альтекс» Издательская лицензия ЛР № 065802 от 09.04.98.

Отпечатано в типографии ООО «Мультипринт» 121360, г. Москва, ул. Верейская, д. 29. Тел.: 518-76-24; 411-96-97 www.kvi-m.ru

Актуальность проблемы

Рак молочной железы - одно из самых распространенных заболеваний среди женщин развитых стран мира. В Российской Федерации ежегодно под наблюдением находится более 300 тысяч женщин с этим диагнозом, и их число увеличивается. Так, если распространенность данной патологии в 1999 году составляла 438,5, то в 2003 году - уже 522,7 на 100 000 женского населения [69].

В структуре онкологических заболеваний рак молочной железы занимает первое место - 19,3%. При этом удельный вес больных с поздним выявлением заболевания (в Ш-1У стадии) из числа взятых под наблюдение с впервые в жизни установленным диагнозом приближается к 40% [51].

Смертность женщин от рака молочной железы находится на первом месте в структуре женской смертности от онкологических заболеваний -16,3% и неуклонно растет. Если в 1999 году она составляла 27,5, то в 2003 году - 30,1 на 100 000 женского населения. Из числа больных с впервые установленным диагнозом умирает в течение 1 года с момента его установления около 12% [3,69].

Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики, 30-50% заболевших впервые обращаются за лечебной помощью уже с местнораспространенной формой заболевания [96]. Хирургическое лечение этих больных обеспечивает пятилетнюю выживаемость только в 27-30% случаев. Использование предоперационной химиотерапии в комбинации с операцией и лучевой терапией позволяет достичь 40-80% пятилетней выживаемости. Эти показатели диктуют необходимость разрабатывать более эффективные методы лечения больных местнораспространенным раком молочной железы [25, 67].

Перспективным направлением оказалась индукционная химиотерапия, которая позволила увеличить число органосохраняющих операций за счет уменьшения массы первичной опухоли, снизить частоту возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов, определить индивидуальную чувствительность опухоли к цитостатикам для назначения адъювантного лекарственного лечения, а также увеличить общую и безрецидивную выживаемость больных [16, 55, 99,108, 142, 176, 224].

Несмотря на оптимизацию предоперационных режимов химиотерапии, в настоящее время остается проблема выбора рациональной схемы, которая бы обеспечивала высокую выживаемость при сохранении удовлетворительного качества жизни больных. Предметом дискуссии является интенсификация дозы с использованием факторов гемопоэза и оптимальное число курсов неоадьювантного лечения [41, 179].

Другим путем улучшения результатов лечения, особенно пациентов с высоким риском развития рецидивов, является внедрение в схемы лечения новых химиопрепаратов [20]. Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадъювантной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться эффекта у 50-75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10-15% [25,55].

Однако отсрочка хирургического удаления опухоли не исключает риска диссеминации рака из первичного очага в случае неэффективности химиотерапии. Кроме этого, остается спорным вопрос и о большей эффективности неоадъювантной химиотерапии по сравнению с послеоперационной терапией в отношении отдаленных результатов лечения [20, 160, 176, 205].

При лечении местнораспространенного рака молочной железы постоянно сохраняется интерес к предоперационному облучению в дозе 60

Гр, которое позволяет достичь, по разным данным высокой пятилетней общей (69-85%) и безрецидивной (47-57%) выживаемости [67, 78, 64].

Несмотря на многолетние исследования, вопрос о преимуществе предоперационного или послеоперационного облучения у больных раком молочной железы и по сей день остается открытым. Если ведущие отечественные специалисты, как правило, отдают предпочтение предоперационному способу, то методом выбора для большинства зарубежных клиницистов остается послеоперационная лучевая терапия [73, 106,275].

Чрезвычайно важным вопросом для практической онкологии является выбор наиболее оптимальной комбинации лучевой и лекарственной терапии, а также очередности их применения [51, 172,232].

Большинство больных раком молочной железы погибают от отдаленных метастазов. Как свидетельствуют данные литературы, уже при первичной диагностике болезни диссеминация обнаруживается в 6%, а у оперированных по поводу ранних стадий рака молочной железы - в 30-50% случаев. Несмотря на многочисленные исследования, не удалось существенно улучшить показатели выживаемости больных, и диссеминированная форма заболевания по-прежнему остается неизлечимой. Более того, до настоящего времени нет общепринятых стандартов лечения этой патологии [32].

Постоянный поиск новых более эффективных подходов к лечению ведется в направлении выявления новых комбинаций и режимов хорошо известных противоопухолевых препаратов, разработки новых эффективных цитостатиков и индивидуализации лечения на основе молекулярных маркеров (НЕЯ-2, ЕЯ/РЯ, р53) [34, 162, 170, 191, 229, 261].

Количество показателей, рассматриваемых в качестве потенциальных молекулярных маркеров, стремительно увеличивается, отражая достижения в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Более распространенное применение в клинике пока нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) и определение онкогена HER 2/neu [31, 62, 109].

Однако, данные литературы свидетельствуют о том, что пока имеются разноречивые результаты использования Her2/neu статуса для выбора адьювантной эндокринной терапии [170, 235]. Только проведение крупных рандомизированных исследований позволит ответить на многочисленные вопросы, связанные с практической ценностью каждого из этих маркеров.

Таким образом, все выше изложенное свидетельствует о том, что разработка комплексных программ лечения как местнораспространенного, так и диссеминированного рака молочной железы до настоящего времени остается актуальной проблемой.

Цель исследования

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения, больных с местнораспространенным раком молочной железы Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных с метастазами рака молочной железы, в том числе в плевру и печень, путем разработки поэтапного лекарственного лечения с использованием современных режимов химиотерапии.

Задачи исследования

1. Определить зависимость клинического эффекта и отдаленных результатов комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы от длительности неоадыовантной химиотерапии.

2. Выявить особенности метастазирования у больных местнораспространенным раком молочной железы после комплексного лечения, включавшего неоадьювантную химиотерапию,пред-и послеоперационную лучевую терапию.

3. Провести сопоставление степени выраженности клинического и морфологического эффекта, а также некоторых молекулярно-биологических характеристик опухоли (рецепторный статус, экспрессия онкогена Her 2/neu) у наблюдаемых больных со сроками появления метастазов и характером диссеминации злокачественного процесса.

4. Сравнить эффективность различных вариантов химиотерапии современными цитостатиками у больных распространенным раком молочной железы и определить оптимально эффективный режим лекарственной терапии при метастатическом поражении печени.

5. Выявить зависимость клинического эффекта лекарственной терапии при метастазах в печень от достигнутого ранее клинического и морфологического эффекта неоадьювантной химиотерапии.

6. Оценить эффективность и токсичность внутриполостной терапии метастатических плевритов у больных раком молочной железы препаратом Вепезид и определить показания и противопоказания к его применению.

7. Разработать программу поэтапного лекарственного лечения у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота и сроки метастазирования у больных, получавших неоадьювантную химиотерапию на первом этапе комплексного лечения, зависят от размеров первичной опухоли, наличия регионарных метастазов, степени выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза.

2. Достижение III-IV степени лекарственного патоморфоза после проведенной неоадьювантной химиотерапии увеличивает общую и безрецидивную продолжительность жизни у больных с местнораспространенным раком молочной железы.

3. Использование в комплексной терапии местаораспространенного рака молочной железы предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.

4. У больных, чувствительных к лекарственной терапии проведение более 2 курсов неоадьювантной химиотерапии приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.

5. При достижении после неоадьювантной химиотерапии III и IV степени патоморфоза, в случае появления впоследствии отдаленных метастазов, сохраняется тенденция ответа опухоли на лекарственную противоопухолевую терапию.

6. При метастатическом поражении печени у больных с чувствительными к лекарственному лечению опухолями поэтапная терапия различными режимами цитостатиков позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

7. Вепезид является цитостатиком выбора при внутриполостном лечении метастатических плевритов, обусловленных раком молочной железы.

8. Комбинированная химиотерапия навельбина с доксорубицином является высокоэффективной у больных распространенным раком молочной железы независимо от локализации опухолевых поражений.

Научная новизна

Выявлена зависимость частоты и сроков метастазирования у больных, получавших неоадьювантную химиотерапию на первом этапе комплексного лечения от размеров первичной опухоли, наличия регионарных метастазов, степени выраженности клинического эффекта и лекарственного патоморфоза, а также ряда молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Впервые показано, что длительность неоадьювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы определяется чувствительностью опухоли к лекарственному воздействию, то есть лечение прекращают только тогда, когда диагностируется приобретенная резистентность.

Установлено, что сроки безрецидивной и общей продолжительности жизни при местнораспространенном раке молочной железы зависят от непосредственного клинического эффекта, подтвержденного лекарственным патоморфозом после неоадьювантного лечения.Использование в комплексной терапии предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазирования опухолевого процесса.

Доказано, что в группе больных, с III и IV степенями патоморфоза, достигнутыми после неоадыовантной химиотерапии, при проявлении метастазов также сохраняется чувствительность к противоопухолевой лекарственной терапии.

Разработаны и научно обоснованы варианты поэтапной противоопухолевой лекарственной терапии больных с метастазами в печень, внутриполостное лечение метастатических плевритов препаратом вепезид .

Практическая значимость

Проведение химиотерапии на первом этапе комплексного лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы способствует понижению стадии первичной опухоли, включающему в себя индекс Т и N, и их переходу в группу благоприятного прогноза. Предоперационная лучевая терапия не приводит к улучшению непосредственных и отдаленных результатов.

Обоснована необходимость 2 курсов неоадыовантной химиотерапии для выделения больных чувствительных к проводимому лечению, у которых увеличение количества курсов повысит эффективность терапии, и больных которым проведение более 2 курсов неоадыовантной химиотерапии нецелесообразно.

Разработанные эффективные варианты поэтапного лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы в зависимости от конкретной клинической ситуации позволят значительно увеличить продолжительность и качество жизни таких больных.

Предложенная методика внутриполостного лечения метастатических плевритов при раке молочной железы препаратом вепезид в рекомендуемом режиме будет способствовать их полному исчезновению, улучшению качества жизни этих больных, и в дальнейшем полностью реализовать современную и адекватную программу противоопухолевой терапии.

Высокая эффективность комбинации навельбина и доксорубицина в лечении больных распространенным раком молочной железы независимо от локализации опухолевых поражений при небольшой токсичности позволит проводить лечение в амбулаторном режиме.

Решение поставленных задач осуществлялось в лаборатории комплексных методов лечения злокачественных образований ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии Росздрава (директор -академик РАМН, профессор В.П.Харченко).

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии Росздрава 6 октября 2006 года. Результаты исследований доложены на: научно-практической конференции (Москва, 1999); УШ-ом Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), Российском онкологическом конгрессе ( Москва 2006).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 48 работ, из них 20 в центральной, 5 - в зарубежной печати.Материалы диссертации использованы при подготовке 2 методических рекомендаций и 5 пособий для врачей.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, методы исследования, 3 глав, в которых изложены результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 44 таблицами. Библиография включает в себя 277 источника из них 114 отечественной и 162 зарубежной литературы.

170 ВЫВОДЫ

1 Неоадьювантная химиотерапия, как в самостоятельном режиме, так и а комбинации с предоперационной лучевой терапией является высоко эффективной при лечении мсстнораспространенного рака молочной железы. Наибольший эффект зарегистрирован при использовании режимов CMFVP и CAF.

2- Частота и сроки диссеминации опухолевого процесса у больных раком молочной железы, получавших комплексное лечение с включением лучевой терапии и нсоадьювантной химиотерапии, коррелируют с размерами первичной опухоли, наличием регионарных метастазов, а также степенью выраженности клинического эффекта предоперационной химиотерапии.

Метастазы в различные сроки наблюдения чаще выявляются у больных с низкой (I и II) степенью лечебного патоморфоза после предоперационной химиотерапии н лучевой терапии.

3. Использование а комплексной терапии местнораспространенного рака молочной железы предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазнровання .

4. Клинический эффект и отдаленные результаты нсоадьювантной химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы зависят от количества проведенных курсов.В группе больных , чувствительных к лекарственному лечению их число должно быть не менее 4.

5. Оптимальным режимом при лечении метастазов в печень рака молочной железы, обеспечивающим объективный клинический эффект в первой линии терапии у 73,9% (полный у 39,1%) больных, является комбинация доксорубнцина и таксотера.

6. Индуцируемая нсоадьювантной химиотерапией аменорея имеет благоприятное прогностическое значение, особенно у пациенток с положительным рсцспторным статусом.

7. У больных метастатическим раком молочной железы общий клинический эффект не зависит от наличия рецепторов эстрогенов н прогестерона в тканях опухоли, однако, среднее время до прогресснрования заболевания и гибели пациента было достоверно больше у бальных при положительном рецепторном статусе.

8. При раке молочной железы с отдаленными метастазами время до прогресснрования заболевания и продолжительность жизни были значительно ниже у НШ-ПОЛожительш пациенток. Установлена зависимость степени лекарственного патоморфоза после неоалыовантной химиотерапии от уровня экспрессии МЕК2 . Только у НЕК2-отрнцательных пациенток была достигнута Ш и IV степень лекарственного патоморфоза.

9. Внугриполостная терапия плевритов, обусловленных раком молочной железы, препаратом вспезнд приводит к объективному эффекту у 91,7% (в том числе к полному - у 42,8% больных) и длительности ремиссии при полном эффекте 9,6*2,01 мес., при частичном эффекте - 4,8±0.65 мес, При геморрагических плевритах клинический эффект при введении вепезнда оказался несколько ниже (в 84,6% случаев), чем при серозном характере экссудата (в 95% случаев). Выраженных токсических реакций не зарегистрировано.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕН ДАЦЕШ

1. При лечении местиораспространенного рака молочной железы рекомендуется использовал не неоадьюваитной химиотерапии (схемы CMFVP и CAF) с праведен нем более 2 курсов лечения, как а самостоятельном режиме, так н в комбинации с лучевой терапией.

2. Для прогнозирования днсссминацни опухолевого процесса при назначении комплексного лечения с включением нсоальювантной химиотерапии у больных местиораспространенным раком молочной железы предлагается ориентироваться на размер первичной опухоли, наличие регионарных метастазов, а также степень выраженности клинического эффекта н лекарственного натоморфоза после предоперационной химиотерапии.

3. Рекомендуется учитывать, что использование в комплексной терапии местнорас п рос гранен ного рака молочной железы предоперационной лучевой терапии не приводит к значимому улучшению непосредственных н отдаленных результатов лечения и не оказывает влияние на сроки метастазнровання опухолевого процесса.

4. При лечении метастазов в печень рака молочной железы предлагается использовать в первой линии терапии комбинации доксорубнцниа и таксотера; фарморубнцнна, велезида и цнклофосфана ,а также комбинацию навельбнна и доксорубнцниа. При метастатических плевритах у больных раком молочной железы рекомендуется внутри полостное введение препарата вепезил в дозе 60 мг/м1.

5. Целесообразно использовать состояние рецепторного статуса опухоли для прогноза при местнораспространснном раке молочной железы течения заболевания как в отношении непосредственного клинического эффекта химиотерапии, так и в отношении отдаленных результатов - общей и безрецндивной выживаемости, сроков метастазнровання, а у больных метастатическим раком молочной железы - времени до прогрессировалия заболевания и продолжительность жизни.

6, Рекомендуется учитывать, что индуцируемая неоадьювантной химиотерапией аменорея имеет благоприятное прогностическое значение, особенно у пациенток с положительным рецеиторным статусом,

7. При раке молочной железы с отдаленными метастазами для определения времени до прогрссснровання заболевания и продолжительности жизни необходимо изучение уровня экспрессии оикобелка НЕИ2.