Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинические и иммунологические аспекты в дифференциальной диагностике, лечении и прогнозировании ишемического инсульта

ЖДАНОВ Геннадий Николаевич

КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИИ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

14.00.13 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских паук

Москва - 2007

003057652

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Герасимова Маргарита Михайловна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович

доктор медицинских наук, профессор Мартынов Михаил Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Савин Алексей Алексеевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия

Защита состоится « Ьо » о/ССС^л/у 2007 года на заседании диссертационного совета Д 208.041.04 при ГОУ ВПО (Московский государственный мещжо-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127 473 , г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» по адресу: 127 206 , г. Москва, ул. Вучетича, д. 10 а

2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Т.Ю. Хохлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Острые цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из наиболее важных медико-социальных проблем, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001, М.Ф. Исмагилов 2005, В.А. Карлов, 2001, М.Ю. Мартынов 1999, М.М. Одинак, A.A. Михайлепко, 1998, В.А., М.А. Пирадов

2004, В.И. Скворцова 2004, И.Д. Стулин, P.C. Мусии 2003, З.А. Суслина

2005, В.Д. Трошин 2000, H.H. Яхно 2004, Р. Appelros 2002, J.P. Broderick 2004, L.R. Caplan 1995). Ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место в структуре острых ЦВЗ и составляет около 80% общего числа инсультов (Б.С. Виленский 1999, Е.И. Гусев 2003).

. Ежегодно в мире инсульт переносят более 6 млн. человек, а в России -более 400 тыс., то есть каждые 1,5 мин. у кого-то из россиян впервые развивается это заболевание. По данным Регистра Национальной ассоциации по борьбе с инсультом частота всех случаев инсульта в России в 2001 - 2003 гг. составляла 2,5-3,5 на 1000 населения в год, а частота первичного инсульта -2,0-3,0 на 1000 (В.И. Скворцова 2004, З.А. Суслина 2005). Заболеваемость инсультом значительно увеличивается с возрастом - от 0,09 в возрасте 25-29 лет до 15,05 на 1000 человек в возрасте 70 лет и старше, она выше в мужской популяции (в 1,5 раза) по сравнению с женской. При этом отмечается «омоложение» инсульта с увеличением его распространенности среди людей трудоспособного возраста (A.C. Деев, И.В. Захарушкина 2003, М.Л. Чухловина, В.И. Гузева, A.B. Меркулова 2001). Ежегодная смертность от инсульта в России составляет около 1 на 1000 или 100 на 100 тысяч случаев в год, занимая в структуре общей смертности второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. Летальность в острой стадии заболевания достигает 32-42%, а в те-,

чение года умирает около половины больных (48-63%). Инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первое место среди всех причин первичной инвалидности. Лишь около 23% лиц трудоспособного возраста возвращаются к прежней работе (АЛО. Макаров 1998, Ю.Я. Варакин, Г.В. Горностаева, JI.C. Манвелов 2005).

Изучению проблемы острой церебральной ишемии посвящено большое количество научных исследований, в которых всесторонне рассматриваются вопросы этиопатогенеза, классификации, факторы риска, клиники, диагностики и лечения (Е.М. Бурцев 1995, Д. Виберс, В. Фейгин, Р. Браун 1999, Б.С. Виленский 2000, Е.И. Гусев 2003, И.В. Дамулин, В.А. Парфенов, A.A. Скоромен, H.H. Яхно 2001, A.C. Кадыков, Н.В. Шахпаронова 2006, М.М. Оди-нак, И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский 2005, В.И. Скворцова, М.А. Евзельман 2006, И.Д. Стулин, P.C. Мусин, И.Л. Сурикова 2003, З.А. Суслина, Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов 2001, А.И. Федин, С.А. Румянцева 2004).

Исследования последних лет открыли новый этап в понимании процессов повреждения ткани мозга на фоне острой церебральной ишемии, определили основные механизмы трансформации обратимых гемодинамических, клеточных и молекулярных изменений в стойкий очаговый морфологический дефект - инфаркт мозга (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001, М. Fisher, К. Та-kano 1995).

Установлено, что в патогенезе острого периода ИИ наряду с глутамат-кальциевым каскадом и феноменом эксайтотоксичности важнейшую роль имеют иммунологические механизмы (Н.П. Бехтерева 1994, Ганнушкина 1974, 2002, М.М. Герасимова 2003, 2005, А.Б. Гехт 2006, Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001, И.А. Завалишин 1996, Л. А. Калашникова 2003, Г.Н. Кры-жановский 2003, В.И. Скворцова, Т.П. Клюшник, Л.В. Стаховская 1999, А.А Скоромец 1997, Т. Dziedzic, A. Slowik, A. Szczudlik 2003).

В результате данных патобиохимических процессов происходит запуск механизмов вторичного повреждения, среди которых наиболее важное значение имеют реакции локального воспаления и аутоиммунной агрессии (В.В.

Алферова, Е.И. Гусев, А.Б. Гехт 2006, И.А. Возшок, М.М. Одииак, H.H. Плужников 2001, Е.И. Гусев, И.В. Ганнушкина, В.П. Чехонин 2001, С.Л. Медведева 2004, В.И. Скворцова, Е.А. Насонов, Е.Ю. Журавлева 1999, Е.А. Bermudez, N. Rifai, J. Buring 2002).

Вместе с тем, несмотря на обширный экспериментальный материал (И.В. Ганнушкина 1974, М.А. Грудень, З.И. Сторожева, В.В. Шерстнев 1999, Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева 1998, V. Paseen, J.T. Witlerson, 2000), в литературе имеются лишь единичные упоминания о клинических исследованиях, посвященных роли иммунологического процесса и феномена локального воспаления в патогенезе острого периода ИИ. Отсутствуют результаты изучения уровня цитокинов в динамике ИИ. Остается не изученной роль про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов при цереброваскуляр-ной патологии. В клинической практике особую актуальность приобретает иммунологический мониторинг в первые часы и дни ИИ, который позволяет объективизировать тяжесть поражения, прогнозировать дальнейшее течение и исход инсульта. В свете новых диагностических технологий представляет большой научно-практический интерес изучение иммунологических критериев в дифференциальной диагностике ишемического и геморрагического инсультов (ГИ). Не выяснены механизмы межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга. Не разработана эффективная иммуномодулирующая терапия, направленная на уменьшение выраженности локальной воспалительной реакции и аутоиммунной агрессии, что в свою очередь может обеспечить снижение летальности, инвалидизации и улучшить качество жизни пациентов. Все это свидетельствует об актуальности проводимого исследования.

Целью научного исследования является изучение клинико-иммунологических аспектов ишемического инсульта, установление прогностического алгоритма и дифференциально-диагностических критериев, а также разработка иммуномодулирующей терапии.

Задачи научного исследования:

1. Дать клшшко-неврологическую характеристику ИЙ в зависимости от тяжести патологического процесса.

2. Изучить содержание провоспалительных и противовоспалительных ци-токинов в динамике ИИ.

3. Выяснить роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в механизмах ишемического повреждения головного мозга.

4. Изучить показатели органоспецифических и органонеспецифических антител в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови в динамике ИИ.

5. Определить роль механизмов межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга.

6. Выявить роль иммунологических показателей в дифференциальной диагностике ишемического и геморрагического инсультов.

7. Обосновать назначение глюкокортикоидов в остром периоде ИИ.

8. Определить прогностические критерии степени тяжести и исхода острого периода ИИ по результатам иммунологических исследований.

Научная новизна исследованип

Уточнена и систематизирована синдромология острого периода ИИ в зависимости от тяжести заболевания.

Впервые изучены показатели провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике острого периода ИИ.

Впервые раскрыта роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и вызываемого ими феномена локального воспаления в механизмах ишемического повреждения головного мозга.

Доказана роль аутоиммунного процесса в «доформировании» очага инфаркта по данным иммунологических исследований.

Впервые изучена роль механизмов межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга.

Впервые па примере определения аутоантител к основному белку миелина (ОБМ) установлены дифференциально-диагностические критерии ише-мического и геморрагического инсультов.

Впервые представлены информативные, прогностические критерии степени тяжести и исхода ИИ по данным иммунологических исследований в сыворотке крови и ЦСЖ больных в первые сутки и динамике острой фокальной ишемии.

Уточнены иммуномодулирующие механизмы дексаметазона и доказана его клинико-неврологическая эффективность в остром периоде ИИ.

Практическая значимость научного исследования

Разработаны клинико-неврологические критерии острого периода ИИ в зависимости от тяжести патологического процесса.

Предложен новый способ оценки иммунологического статуса у больных в первые сутки и динамике острого периода ИИ по содержанию провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов и аутоантител в ЦСЖ и сыворотке крови.

Разработан дифференциально-диагностический алгоритм ишемического и геморрагического инсультов по уровню органоспецифических аутоантител в сыворотке крови и ЦСЖ в первые часы заболевания.

По влиянию дексаметазона на содержание органоспецифических и орга-нонеспецифических аутоантител, а также провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови разработана эффективная иммуномодулирукмцая терапия в остром периоде ИИ.

Предложены иммунологические критерии прогнозирования течения и исхода острого периода ИИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В первые часы острого периода ИИ запускается локальная воспалительная реакция, степень выраженности которой напрямую зависит от продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и содержания С-реактивного белка.

2. На повреждение нервных клеток в зоне первичного некроза и пенумбры и нарушение проницаемости ГЭБ влияет аутоиммунный процесс, который проявляется повышением концентрации антител к дезоксирибонук-леиновой кислоте (ДНК), ОБМ и коллагену как в ЦСЖ, так и в сыворотке крови.

3. По уровню повышения органоспсцифических и органонеспецифических антител можно судить о степени тяжести и прогнозировании ИИ.

4. Степень повышен™ концентрации антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами свидетельствует о выраженности иммунологических нарушений в мозговой ткани и является их дифференциально-диагностическим критерием.

5. С ингибированием органонеспецифических и органоспецифических антител и провоспалительных цитокинов, а также с индукцией противовоспалительных цитокинов связано иммуномодулирующее действие дексаметазона, направленное на угнетение локального воспаления и аутоиммунной агрессии в остром периоде ИИ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней. Военно-медицинской академии «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний» (г. С-Петербург, май 2000), научно-практической конфе-

ренции «Современные подходы к лечению и реабилитации больных с цереб-роваскулярными заболеваниями» (г. Ярославль, октябрь 2000), на межобластной научно практической конференции невропатологов, нейрохирургов, детских неврологов и психиатров «Вятские встречи по актуальным проблемам невропатологии и нейрохирургии» (г. Киров, 2001), 6 Международной конференции по инсульту (Monaco -12-15 march 2003), на конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (г. С-Петербург, октябрь 2003), XII Всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология» (г. С-Петербург, 2003), на I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы», I Всероссийской конференции по иммунотерапии (г. Сочи, октябрь 2003), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология» (г. С-Петербург, май 2004), на Всероссийской конференции посвященной 80-летию профессора Е.И. Бабиченко «Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы» (г. Саратов, 2004), VI городской научно-практической конференции «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательной и нервной систем» (г. Москва, декабрь 2004), на 14 Европейской конференции по инсульту (Bologna, italic 25-28 may, 2005), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Ко-роткова до наших дней» (г. С-Петербург, сентябрь 2005), на 9 Европейском неврологическом конгрессе (Athens, Grecce, 17-20 September, 2005).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии (г. Тверь, май 2000 г., сентябрь 2001 г., май 2005 г.), заседании Тверского отделения Всероссийского научного общества неврологов (г. Тверь, март, 2001 г.), на X Всероссийской конференции с международным участием «Нейроиммунология» (г. Санкт-Петербург, май, 2001 г.), VIII Всероссийском съезде неврологов (г. Казань, май, 2001 г.), на региональной научно-практической конференции неврологов «Современные аспекты острых нарушений мозгового кровообращения» (г. Тверь, июнь, 2002

г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием к 100 летию со дня рождения А.Г. Панова «Современное состояние проблемы нейроинфекций», XIV Всероссийской конференции «Нейроимму-нология» (г. Санкт-Петербург май 2005 г.), на IV Российской конференции по нейроиммунопатологии (г. Москва, май, 2006 г.), IX Всероссийском съезде неврологов (г. Ярославль, май 2006 г.), на 10 Европейском неврологическом конгрессе (Glasgow, uk September 2-5, 2006), заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета (24 января 2007 г.).

Апробация диссертации проведена на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 13 от 07 декабря 2006 г.).

Публикации и внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику неврологов поликлиник и неврологических отделений лечебно-профилактических учреждений Тверской области.

Разработанные критерии дифференциальной диагностики ишемического и геморрагического инсультов; прогнозирования степени тяжести и исхода ИИ; включение иммуномодулирующей терапии в остром периоде ИИ внедрены в клиническую практику неврологических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Твери и области: ГУЗ областная клиническая больница г. Тверь, городская клиническая больница №4 г. Тверь; центральная районная больница г. Зубцова, и г. Ржева; в процесс обучения на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

И Г

По материалам диссертации опубликовано 55 научных работ в отечественной и зарубежной печати, из них 11 в журналах, рекомендованных ВАК. По теме диссертации получены 2 патента на изобретения.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 334 страницах машинописного текста: состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 44 таблицами,.22 рисунками и выписками из историй болезни. Список цитируемой литературы состоит из 306 источников, включая 189 отечественных и 117 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 300 пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), наблюдавшихся в неврологических отделениях областной клинической больницы г. Твери и Зубцовской ЦРБ Тверской области с 2000 по 2006 гг. Средняя длительность пребывания пациентов в стационаре составила 18,72±0,29 дней. Летальный исход был зарегистрирован у 29 (9,66%) пациентов.

Среди обследованных мужчин было - 164 (54,66%), женщин - 136 (45,33%) в возрасте от 30 до 80 лет. Средний возраст обследованных -63,39±0,52 лег.

С целью дифференциальной диагностики обследовано 50 пациентов (мужчин - 33; 66% и женщин - 17; 34%) с геморрагическим инсультом (ГИ) в возрасте от 40 до 80 лет. Средний возраст составил - 61,36±0,19 лет

Для клинико-иммунологического обоснования применения дексаметазо-на методом простой рандомизации 105 пациентов (50 мужчин и 55 женщин,

средний возраст - 61,63 год) были разделены на две группы: основную группу составили 60 пациентов, группу сравнения - 45 пациентов. По основным показателям (полу, возрасту, факторам риска и этиологии, а также вариантам патогенетического развития и тяжести состояния больных) группы достоверно не различались между собой. На фоне базисного лечения 60 больным, составившим основную группу, в течение первых 12 часов от начала инсульта назначали внутривенное капельное введение дексаметазона (регистрационный номер П№ 012237/02-2000, производство - KRKA, b.b., Novo mesto, Slovenia) в дозе 16 мг на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Препарат применяли 1 раз в сутки в течение 5 дней. Сравнительный анализ эффективности лечения по клинико-иммунологическим показателям проводили на 6-е и 21-е сутки заболевания.

Все пациенты с ИИ поступили в неврологический стационар в течение первых суток, основная часть из них (57,02%) была доставлена в первые 6 часов от начала заболевания, а в период с 7 до 12 часов - 29% больных. Остальные пациенты поступили позже.

В условиях стационара больные подвергались общеклиническому, неврологическому, инструментальному, клинико-лабораторному, биохимическому и иммунологическому обследованию.

Для объективизации степени тяжести состояния больных и выраженности неврологического дефекта при поступлении в стационар и в динамике ИИ применяли три взаимодополняющие клинические балльные шкалы: оригинальная клиническая Е.И. Гусева, В.И. Скворцовой (1990); шкала степени тяжести инсульта американского института неврологических расстройств и инсульта NIH-NINDS (1989) и шкала Оргогозо (1986). Согласно представленным шкалам все пациенты были разделены на три группы.

Первую группу составили больные (21%) с нетяжелым ИИ (суммарный клинический балл по шкалам соответственно - 43,12±0,26, 6,33±0,08, 70,38±0,25). Во вторую группу (43%) вошли больные со сред нетяжелым инсультом (суммарный клинический балл - 35,16±0,10, 18,62±0,17, 48,33±0,17).

Третью группу (36%) составили больные с тяжелым течением ИИ (суммарный клинический балл - 23±0,32 27,66±0,34 25,62±0,19).

Исход функционального восстановления (нарушение жизнедеятельности больных, степень выраженности неврологического дефекта и оценка качества жизни) оценивали по двум взаимодополняющим балльным шкалам: шкале повседневной жизнедеятельности Бартела (1965) и модифицированной шкале степени инвалидизации по Рэнкину (1957).

Инструментальные методы исследования включали: компьютерную рентгеновскую томографию, магнитно-резонансную томографию, эхо-энцефалграфию, реоэнцефалографшо, электроэнцефалографию, ультразвуковую транскраниальную допплерографию, рентгенографию черепа, органов грудной клетки, электрокардиографию. Всем больным проводилось офтальмоскопическое исследование.

Особое внимание уделялось иммунологическому исследованию, при котором определяли содержание провоспалительного цитокииа - интерлейки-на-1а (ИЛ-1а), противовоспалительного цитокина - интерлейкина-10 (ИЛ-10), антител к коллагену, ДНК, ОБМ и С-реактивного белка. Исследование проводилось в динамике острого периода ИИ на 1-е, 10-е, и 21-е сутки в сыворотке крови и ЦСЖ. Наряду с вышеизложенными иммунологическими исследованиями изучали феномен внутрисосудистого ауторозеткообразования в мазках периферической крови методом световой микроскопии (Д.И. Бель-ченко, 1990).

Контрольную группу составили 40 практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола. ЦСЖ для сравнения получали при проведении периду-ральной анестезии.

Диагноз ИИ и ГИ устанавливался на основании классификации ЦВЗ, разработанной НИИ Неврологии АМН СССР (Шмидт Е. В. 1985), и международной классификации болезней X пересмотра. Дифференциальный диагноз от сходно протекающих неотложных состояний основывался на комплексной оценке жалоб пациентов, анамнестических сведений, клинических

критериев, а также данных дополнительных методов исследования. Все случаи ИИ и ГИ были подтверждены нейровизуализационными методами (КТ, МРТ головного мозга) или верифицированы по данным аутопсии.

Условием включения больных в исследование было отсутствие в анамнезе перенесенного ранее инсульта, признаков острых воспалительных, ревматических и аутоиммунных заболеваний.

Из группы исследуемых были исключены лица, у которых, при сомнениях в характере инсульта, диагноз ишемического повреждения не подтверждался данными дополнительных методов исследования.

Все больные с момента поступления получали комплексную максимально унифицированную терапию, направленную на коррекцию нарушений дыхания и сердечно-сосудистой системы, нормализацию кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса, борьбу с отеком мозга, улучшение перфузии ткани мозга, с применением гемодилюции, антиагрегантов, ан-гиопротекторов, при необходимости проводили антикоагулянтную терапию.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0». При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их средние стандартные ошибки (±м). Гипотезу о равенстве средних величин оценивали по t-критерию Стьюдента. Взаимосвязь между количественными признаками выявлялась с помощью непараметрического корреляционного метода Спирмена.

Результаты исследования н их обсуждение

Клинико-неерологическая характеристика обследованных пациентов с ИИ

Тщательное неврологическое обследование и динамическое наблюдение за больными с ИИ в условиях стационара позволило выявить у всех больных различной степени выраженности неврологические изменения.

При неврологическом обследовании больных с ИИ наиболее часто выявлялись: пирамидный синдром (56,33%), синдром нарушения высших мозговых функций (20,66%), контралатеральные нарушения чувствительности (15,33%) и поражение внутренней капсулы (14,66%). Среди больных с легкой степенью тяжести ИИ (I группа) преобладали нарушения высших мозговых функций и поражения пирамидного тракта (36,50% и 31,74% соответственно), реже встречались контралатеральные нарушения чувствительности (14,28%). Во второй ipynne со среднетяжелым инсультом чаще выявлялся пирамидный синдром (55,03%). Реже отмечались стволовые и мозжечковые расстройства (7,75% и 1,55% соответственно). В группе больных с тяжелым ИИ (III группа) на фоне грубого пирамидного синдрома (72,33%) обнаруживались общемозговые нарушения с угнетением сознания (глубокое оглушение - 25; 42,37%; сопор - 14; 23,72% и кома I II III - 20; 33,89%) и/или ме-нингиальный синдром (3,70%).

По механизму развития ИИ у обследованных пациентов наиболее часто определялись: атеротромботический (у 43,66%), кардиоэмболический (у 31,66%) и лакунарный (у 15,33%), реже - гемодинамический (у 7,33%) под-типипы. Клинико-неврологический анализ частоты патогенетических подтипов ИИ по условно выделенным группам позволил выявить преобладание атеротромботического подтипа ИИ в группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением инсульта (48,83% и 50% соответственно). Напротив, лакунарный подтип инсульта доминировал в группе с легким течением (39,68%о) и не встречался среди тяжелых больных.

Сопоставление частоты ведущих этиологических факторов и факторов риска с патогенетическими подтипами ИИ показало преобладание атеро-склеротического поражения магистральных артерий головы в сочетании с артериальной гипертонией (41,22%) у больных с атеротромботическим подтипом инсульта. В группе больных с карди о эмболическим подтипом ИИ наиболее часто обнаруживалась ИБС с различными вариантами нарушения ритма (100%). Лакунарный подтип ИИ в 93,47% развивался на фоне артериаль-

ной гипертонии. Для гемодинамического подтипа ИИ было характерно ате-росклеротическое поражение экстра- или интракраниальных артерий (86,36%) и ИБС (54,54%).

Анализируя глубину локализации патологического процесса, было установлено, что наиболее часто имели место обширные поражения мозговой ткани с распространением ишемического очага на корково-подкорковые отделы (34,66%) и глубинные подкорковые структуры (41%). Реже встречалось поражение ствола головного мозга (9%) и ограниченное нарушение корковых функций (15,33%)). При этом установлено, что среди больных с тяжелым ИИ преобладали обширные поражения корково-подкорковых структур (54,62%). В группе больных со среднетяжелым течением ИИ превалировали глубинные подкорковые поражения (45,73%). Среди пациентов с нетяжелым ИИ доминировало изолированное корковое поражение (46,03%).

Ретроспективный анализ клинических исходов к концу острого периода ИИ (21-е сутки) позволил выявить у 37,33% пациентов минимальное ограничение или полное, восстановление неврологических функций с регрессом двигательных нарушений до легкого пареза (5-4 баллов), чувствительных расстройств и высших корковых функций. Умеренная инвалидизация наблюдалась у 27,33% больных и сопровождалась моно или гемипарезом (3-балла), гемигипестезией и элементами моторной, сенсорной или амнестической афазией. Выраженные и грубые признаки инвалидизации определялись у 25,66% больных. В клинической картине сохранялись идентичные сенсорно-моторные проявления. Летальность среди обследованных пациентов на конец острого периода составила 9,66%. Основными причинами смерти явились: нарастание отека мозга с развитием вторичного стволового синдрома, острая сердечная недостаточность, повторный инсульт. Анализ степени функционального исхода к концу острого периода (21-е сутки) по условно выделенным группам показал минимальное ограничение и полное восстановление неврологических функций у пациентов первой группы (36,51% и 63,49% соответственно) с нетяжелым инсультом. Во второй группе пациентов с ин-

сультом средней степени тяжести у 36,43% отмечалось минимальное ограничение жизнедеятельности. Умеренная и выраженная инвалидизация определялась у 53,48% и 8,52% пациентов. Летальность в этой группе составила 1,55%. Для пациентов третьей группы (тяжелый инсульт) было характерно значительное ухудшение качества жизни с выраженной и грубой инвалиди-зацией (61,11%) и высокой летальностью (25%).

Таким образом, клинико-неврологическое обследование пациентов в остром периоде ИИ позволило выявить у всех пациентов различной степени выраженности неврологические проявления. Наиболее часто встречались: пирамидный синдром, синдром нарушения высших мозговых функций, кон-тралатеральиых нарушений чувствительности и поражение внутренней капсулы. По механизму развития ИИ имели место атеротромботический, кар-диоэмболический и лакунарный. В зависимости от локализации патологического процесса наиболее часто определялся подкорковый и корково-подкорковый инсульт.

Результаты клинико-штунологических исследований в остром периоде ИИ

Изучение иммунологических показателей у больных в осгром периоде ИИ позволило выявить достоверное (р<0,001) повышение уровня ИЛ-1а, в 1-е сутки инсульта как в сыворотке крови (919,1±46,7 пг/мл), так и в ЦСЖ (55,1±3,0 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (26±8 пг/мл, 18,2±5 пг/мл; рисунок 1). При этом уровень ИЛ-1а в сыворотке крови значительно превышал (в 16,7 раз) показатель в ЦСЖ. Значимые различия концентрации ИЛ-1а у больных в зависимости от пола, возраста и патогенетического варианта инсульта отсутствовали (р>0,05), Определение концентрации ИЛ-1а в динамике ИИ показало достоверное снижение его в сыворотке крови к 10-м и 21-м суткам (соответственно в 1,17 и 1,36 раза, р<0,05), в то же время в ЦСЖ происходило статистически значимое повышение ИЛ-1а к 10-м суткам (в 4,7

раз, р<0,001). Однако содержание ИЛ-1 а в сыворотке крови к концу острого периода (21-е сутки) оставалось повышенным и значительно превышало показатели контрольной группы (в 26 раз, р<0,001).

1 .е су тк и 1 О -е су т ки 21 -е с утчи контрольна**

групп*

■ ОС ы воротки крови ицсж

Рисунок !. Динамика содержания ИЛ-1 а (пг/мл) в сыворотке крови и ЦСЖ у обследуемых пациентов.

Снижение ИЛ- 1а в сыворотке крови к концу острого периода ИИ (21-е сутки), вероятно, свидетельствует о его пусковой роли в инициации воспалительного процесса. Вместе с тем, увеличение ИЛ-1а и ЦСЖ к 10-м суткам показьтает о нарастании локальной воспалительной реакции па фоне недостатка факторов защиты мозга, что создает условия для отсроченной гибели клеток окружающих зону первичного некроза. Высокий уровень ИЛ-1а в ЦСЖ и сыворотке крови к концу острого периода ИИ, вероятно, способствует прогрессированию атеро гшезз н развитию хронической ишемизации головного мозга с формированием энцефалопатии.

Вместе с тем. результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что прегрессирование повреждения зоны пенумбры может происходить не только под влиянием абсолютного увеличения концентрации про воспалительных цитокинов, но и вследствие недостатка противовоспалительных цитокинов.

Определение содержания ИЛ-10 в сыворотке крови показало значительную вариабельность его концентрации в 1-е сутки инсульта, что, вероятно, отражает полиморфизм состояния иммунологической реактивности организма по отношению к патологическому процессу (рисунок 2).

Рисунок 2. Динамика изменения концентрации ИЛ-10 (пг/мл) в сыворотке крови у обследованных пациентов.

По выявленным результатам асе больные были разделены на 3 группы. У пациентов первой группы (12; 27%) уже при поступлении содержание ИЛ-10 значительно (на 3220%) превышало его уровень в контрольной группе (0,501 1-0,004), а затем постепенно снижалось к 10-м и 21-м суткам (на 550% и 725% соответственно). Для больных второй группы (17; 40,47%) было характерно отсутствие ИЛ-10 в сыворотке крови в 1 -е сутки, достоверное (р<0,05) повышение его уровня (234%) к 10-м и снижение (128%) к 21-м суткам ИИ. В третьей группе (13; 30,95%) ИЛ-10 в 1-е и 10-е сутки инсульта не определялся и незначительно повышался (29%) к концу острого периода инсульта ( 21 -е сутки). Изучение содержания ИЛ-10 в ЦСЖ не выявило достоверного повышение его уровня в 1-е и 10-е сутки инсульта.

Таким образом, лишь к концу острого периода ИИ у всех больных отмечалось повышение ИЛ-10 в сыворотке крови, тогда как увеличение концентрации ЙЛ-la регистрировалось уже в первые часы заболевания. Такое раз-

личие, по-видимому, отражает особенности активации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ответ на острую фокальную ишемию. Анализ полученных результатов продемонстрировал значимость высокого уровня провоспалительных и дефицита противовоспалительных цитокинов в развитии иммунной воспалительной реакции в очаге ишемии и в дополнительном повреждении ткани головного мозга.

Доказательством развития воспалительного процесса явилось обнаружение положительных результатов при исследовании С-РБ в ЦСЖ и сыворотке крови (от + до ++) в 1-е сутки инсульта. Повторное исследование, проведенное на 10-е сутки ИИ, выявило положительный результат (+) в сыворотке крови и отрицательный в ЦСЖ. Интересно отметить, что острота патологического процесса и развитие локального воспаления в зоне ишемии подтверждается палочкоядерным сдвигом (10,51+1,25%) на фоне нормального уровня лейкоцитов (7,35±0,67-109/л). Увеличение содержания палочкоядерных форм в первые сутки инсульта, вероятно, отражает не только иммунное воспаление, но и реакцию организма на стрессовую ситуацию, показывая остроту развития патологического процесса. Нами была установлена тесная положительная корреляция между частотой повышения уровня ИЛ-1а и палоч-коядерными нейтрофилами (г=+0,51±0,09) с одной стороны, и ИЛ-1а и С-РБ (г=+1,0) с другой, то есть, опираясь на результаты вышепредставленных сопоставлений, обнаружена прямая положительная связь между показателями воспалительных реакций. Вместе с тем, концентрация ИЛ-10 имела отрицательную корреляцию с содержанием С-РБ (г=-0,51), что свидетельствует об интенсивности воспалительного ответа на фоне недостатка факторов защиты мозга.

Таким образом, проведенное клинико-иммунологическое исследование выявило взаимосвязь между различными маркерами иммунного воспаления и их роль в патогенезе острой фокальной ишемии головного мозга. Кроме этого, ИЛ-1а, являясь главным раннедействующим медиатором первичного им-

му иного отпета на антиген, активирует иммунную реакцию и, регулируя функцию Т- и В-лимфоцитов, запускает аутоиммунную реакцию.

Анализ концентрации антител к коллагену базальной мембраны эндотелия микроциркуляторноп? русла головного мозга выявил их достоверное (р<0,001) повышение в сыворотке крови (23±0,034 ЕД) у больных в первые сутки ИИ по сравнению с контрольной фуппой (10±0,005 ЕД; рисунок 3).

50 40

Е 30

го

10 о

Рисунок 3. Уровень антител к коллагену в динамике ИИ.

Мониторинг содержания антител к коллагену в динамике острого периода ИИ показал их дальнейшее повышение к 10-м и 21-м суткам (в 3,8 и 5,3 раз соответственно по сравнению с контролем). Высокий титр антител к коллагену является отражением процессов дезорганизации соединительной ткан и в ответ на острую фокальную ишемию, а также активности иммунного воспаления в пораженных сосудах головного мозга. Считается, что антитела к коллагену способны осаждаться па метках и тканях и повреждать стенки капилляров. Результатом последнего является нарушение проницаемости ГЭБ и прогрессирование аутоиммунного ответа. Кроме этого, можно предположить, что иммунное повреждение эндоте*шальных клеток сосудистой стенки микроциркуляторного русла, вероятно, может привести к развитию церебрального васкулита и энцефалопатическим деструктивным процессам.

В первые сутки острого периода ИИ у всех больных установлено достоверное (р<0,001) повышение уровня антител к ДНК как в сыворотке крови (0,380+0,02 ед. опт. пл.), так и в ЦСЖ (0,250±0,02 ед, опт. пл.) по сравнению с

53

36

Ю

1

Контрольная группа 1-е сутки 10-е сутки 21-е сутки

Контрольная группа Р 1-е сутки Р10-О сутки 021-е сутки |

контрольной группой (0,196+0,01 ед.опт. пл. и 0,137±0,01 ед. опт. пл. соответственно. При этом уровень антител к ДНК в сыворотке крови оказался достоверно выше, чем в ЦСЖ (р<0,001). Как показал анализ содержания антител к ДНК в динамике острого периода ИИ, уровень их достигал максимума к 10-м суткам инсульта - 0,460±0,03 ед. опт. пл., что на 134% выше контроля (р<0,001). К концу острого периода (21-е сутки) этот показатель значительно снижался - до 0,280+0,01 сд. опт. пл., однако, достоверно превышал контрольную группу (на 46%; р<0,05). Что касается ЦСЖ, то двукратное исследование продемонстрировало значительное повышение уровня антител к ДНК на 10-е сутки - до 0,598±0,01 ед. опт. пл. (на 330% выше контроля). Вместе с тем, к 10-м суткам ИИ установлено преобладание титра антител к ДНК в ЦСЖ по сравнению с сывороткой крови.

Клинико-иммунологический анализ выявил достоверные различия антител к ДНК в сыворотке крови в зависимости от патогенетического варианта ИИ. При атеротромботическом инсульте уровень антител был достоверно (0,419±0,02) выше, чем при кардиоэмболическом (0,32б±0,01; р<0,05), что, по-видимому, обусловлено имеющимся «фоновым» уровнем антител к ДНК, который возникает в результате нарушений сосудисто-тканевых процессов в головном мозге при атеротромбозе церебральных сосудов, проявляющихся функциональными, а затем и структурными изменениями в нем.

В первые сутки с момента заболевания у всех обследованных пациентов отмечено достоверное (р<0,001) повышение концентрации антител к ОБМ в сыворотке крови до 0,176+0,02 ед. опт. пл. и в ЦСЖ на 520% (до 0,311 ±0,01 ед. опт. пл.) по сравнению с аналогичными показателями в контроле (0,077±0,01 и 0,054±0,01 сд. опт. пл. соответственно). В дальнейшем титр антител к ОБМ увеличивался в сыворотке крови до 0,198±0,02 ед. опт. пл. к 10-м суткам, а в ЦСЖ значительно снижался до 0.231±0,02 ед. опт. пл. Полученные результаты свидетельствовали о более высоком уровне антител к ОБМ в ЦСЖ, чем в сыворотке крови. Содержание антител к ОБМ в сыворотке крови

к 21-м суткам снижалось (0,141+0,02 ед. опт. пл.), но не достигало показателей в контрольной группе.

Таким образом, проведенное иммунологическое исследование установило достоверное повышение титра антител к коллагену, ДНК и ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ больных с первых часов развития ИИ. Причем уровни повышения антител к коллагену, ОБМ и ДНК тесно коррелировали между собой (К=1,0), отражая наличие априорной сенсибилизации организма больных с инсультом к разным структурным белкам мозга.

Обнаруженные высокие титры антител при острой мозговой катастрофе указывают на активацию аутоиммунного процесса уже с первых часов заболевания. Более того, такое быстрое антителообразование указывает на предшествующую сенсибилизацию ткани мозга и эндотелия сосудистой стенки к фрагментам ДНК, ОБМ и коллагена, т.е., существование «фоновых» доин-сультных повреждений вещества мозга и изменения ГЭБ и предуготованно-сти развития мозговой катастрофы вследствие ее предшествующей хронической ишемизации.

Исследование интенсивности и характера ауторозеткообразования в крови больных с ИИ при поступлении в стационар обнаружило достоверное (р<0.001) повышение уровня ауторозеток (АР) и АР с экзоцитарньш лизисом (ЭЛ; 9,74±0,1 и 4,0±0,12 соответственно) по сравнению с контрольной группой (0,75±0,001 и 0,39±0,03 соответственно). При этом в крови доминировали нейтрофильные (Н) АР - 7,76±0,4"(79,67%;), реже выявлялись АР образованные моноциты (М) - 1,98±0,1 (20,32%). В редких случаях регистрировались двойные АР, в центре которых отмечались два контактирующих между собой Н или Н и М с плотно прикрепленными к ним эритроцитами. В дальнейшем у всех больных отмечалось достоверное уменьшение уровня АР в периферической крови к 10-м и 21-м суткам (7,14±0,2 и 4,26±0,1 соответственно) за счет НАР. Однако к 21-м суткам сохранялась тенденция преобладания НАР -2,68±0,02 (62,91% от общего числа АР) над MAP - 1,36±0,01 (32,9%). Содержание АР с ЭЛ увеличивалось к 21-суткам на 16%. (4,64±0,1).

Таким образом, проведенное исследование подтверждает роль эндогенного ауторозеткоибразования в патогенезе острого периода ИИ. Установлен факт достоверного увеличения концентрации АР в периферической крови у больных ИИ с первых часов заболевания. Нарастание числа АР в периферической крови может указывать на активацию иммунной системы, в частности фагоцитирующих мононуклсарои и полиморфпоядерных лейкоцитов, в ответ на острую фокальную ишемию и аутоиммунный процесс.

С учетом выявленной роли иммунологических показателей в патогенезе острого периода ИИ изучали изменения цитоквнового статуса н системы ау-тоантагел в зависимости от степени тяжести течения инсульта и его исхода

Содержание ИЛ-1а в сыворотке крови и ЦСЖ в первые сутки инсульта был» существенно выше у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением ИИ (910,5+31,0, 54,0+8,0 и 1050-08,1, 67,Ь 4,2 пг/мл соответственно), чем у больных с нетяжелым инсультом (782,5±31,0 и 37,1+3,0 пг/мл соответственно; р<0,001; рисунок 4).

□ Сыворсгкр KpOBW И ЦСЖ'!

1060

Нетяжелый Средней гя/кест* Тя.*елуй

Рисунок 4, Содержание ИЛ-1и (пг/мл) в сыворотке крови и ЦСЖ больных в зависимости от исходной тяжести инсульта

При сравнении уровня ИЛ-1а в сыворотке крови к 10-м и 21-м суткам ИИ в зависимости от его тяжести установлено, что в группе пациентов с нетяжелым течением (на 30,98% и 72,24%) по сравнению со среднетяжелым (13,60% и 35,41%) и тяжелым течением инсульта (15,13% и 32,24% соответ-

ственно) определялось более значимое снижение цитокинов. Изучение содержания ИЛ- 1а в ЦСЖ выявило тенденцию повышения его к 10-м суткам, при этом минимальный прирост ИЛ-1а отмечался в группе больных с нетяжелым инсультом (на 400%). Степень тяжести ИИ положительно коррелировала с уровнем ИЛ-1а, чем выше уровень ИЛ-1а, тем тяжелее течение инсульта. Исследование ИЛ-10 в первые сутки ИИ выявило достоверное (р<0,001) повышение его в сыворотке крови у всех больных с нетяжелым инсультом (6,64±0,02 пг/мл). В группе с инсультом средней степени тяжести при отсутствии ИЛ-10 в 1-е сутки инсульта к 10-м суткам содержание циго-кипов увеличивалось до 1,67±0,005 пг/мл и снижалось к 21-м суткам (0,702±0,003 пг/мл). Изучение цитокинов в группе тяжелобольных показало незначительное увеличение ИЛ-10 к 21-м суткам (0,608±0,004 пг/мл).

Сравнительный анализ содержания антител к ДИК в .1-е сутки в зависимости от тяжести ИИ выявил достоверно (р<0,001) более высокие показатели как в сыворотке крови, так и в ЦСЖ у больных с тяжелым инсультом (соответственно - 128,06%, 330,65%), чем при заболевании средней степени тяжести (соответственно - 80,10%, 126,27%) .и нетяжелым инсультом (соответственно - 28,06%), 51,82% соответственно). У пациентов с нетяжелым ИИ уровень антител к ОБМ был достоверно ниже в сыворотке крови и ЦСЖ (соответственно - 0,119+0,01, 0,186+0.02 ед. опт. пл.), чем у больных со среднетя-яселым и тяжелым ИИ (соответственно - 0.152+0,01, 0,231+0,02 ед. опт. пл. и 0,221 ±0,01 0,324±0,01 ед. опт. пл.). Степень тяжести ИИ тесно и положительно коррелировала с уровнем антител к ДНК и ОБМ. Высокому уровню антител соответствует тяжелое течение инсульта.

Ретроспективное изучение иммунологических показателей в зависимости от исхода ИИ и степени восстановления нарушенных неврологических функций к концу острого периода позволило установить прогностическую значимость их величин как в 1 -е сутки, так и в динамике заболевания.

У больных (30,76%) с сохранением выраженного функционального дефекта отмечались наиболее высокие значения ИЛ-1а как в сыворотке крови,

так и ЦСЖ в течение первых часов с момента развития заболевания, достоверно превышающие таковые у больных (46,15%) с умеренной инвалидиза-цией. (р<0,001). Наиболее благоприятному течению инсульта с хорошим восстановлением неврологических функций (23,07%) соответствовал более низкий уровень ИЛ- 1а как в первые часы, так и в динамике острого периода ИИ (р<0,001). Резкий подъем уровня ИЛ-10 в первые сутки инсульта свидетельствует о благоприятном исходе заболевания. Невозможность определения ИЛ-10 в сыворотке крови или низкое его содержание в динамике ИИ, вероятно, является показателем недостаточности иммунного ответа на острую ишемию головного мозга и позволяет прогнозировать неблагоприятный исход инсульта.

Более высокий титр антител к ДНК и ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ в 1-е сутки ИИ ассоциировался с тяжелым неврологическим дефектом или летальным исходом. В группе пациентов с хорошим восстановлением неврологических функций определялся более низкий уровень антител к ДНК и ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ, тогда как в группе пациентов с умеренными признаками инвалидизации он был на 64,66% и 33,60% выше. Кроме этого, нами установлено, что для больных с выраженной инвалидизацией и неблагоприятным исходом характерны наиболее высокие показатели антител к ДНК и ОБМ не только в 1-е сутки, но и в динамике острого периода ИИ.

Таким образом, проведенное клииико-иммунологическое исследование подтверждает значимость цитокинового статуса и аутоиммунных нарушений в патогенезе острого периода ИИ, причем степень и длительность их увеличения имеет прогностическое значение для оценки степени тяжести течения и исхода инсульта, что может служить дополнительным критерием в комплексной диагностике инфаркта мозга и своевременной коррекции терапевтических мероприятий.

Обнаружение аутоиммунной агрессии к различным компонентам мозговой ткани дало повод для поиска связи иммунного процесса с определением дифференциально-диагностических критериев ишемического и геморрагиче-

ского инсультов. Известно, что острые ЦВЗ сопровождаются деструкцией белого вещества головного мозга с нарушением метаболизма ОБМ. Вместе с тем, уровень антител к ОБМ может явиться чувствительным индикатором выраженности патологического процесса. Исходя из последнего для определения иммунологических дифференциально-диагностических критериев в первые часы мозговой катастрофы изучали содержание антител к ОБМ в ЦСЖ и в сыворотке крови больных ишемическим и геморрагическим инсультами (рисунок 5).

ИИ ГЦ Контроль

ППмапппткя к^уэви ГЦ ^Ж

Рисуиок 5. Содержание антител к ОБМ (ед. опт. пл.) у пациентов к первые сутки ише ми чес кого и геморрагического инсультов.

При сопоставлении результатов иммунологических исследований по выделенным группам было установлено достоверное преобладание ти гра антител к ОБМ у больных ГИ в - 2,5 раза в сыворотке крови и в 2,2 раза в ЦСЖ по сравнению с ИИ, Более высокие титры антител к ОБМ при ГИ, вероятно, обусловлены не только нарушением проницаемости ГЭБ и попаданием белков крови, а также возможным всасыванием мозговых антигенов в кровяное русло (И.В. Ганнушкина, 1987). Кроме этого, при ГИ происходит и механическое повреждение ГЭБ непосредственным воздействием на территории мозга лимфоидпых клеток крови «не толерантных» к ставшим доступным мозговым антигенам.

Таким образом, антитела к ОБМ могут служить не только уникальными маркерами аутоиммунного процесса, но и дифференциально-диагностическим критерием ишемического и геморрагического инсультов. Определение концентрации антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ в первые часы мозговой катастрофы целесообразно использовать как дополнительный критерий в диагностическом процессе при ОНМК.

Установленное участие иммунологического процесса в патогенезе острой фокальной ишемии головного мозга стимулирует выбор новой терапевтической стратегии для прерывания аутоиммунной агрессии и локального воспаления. Одним из наиболее перспективных направлений является использование фармакологических препаратов, обладающих иммуномодули-рующим и противовоспалительным действием, среди которых наиболее эф-фекгивными представляются глюкокортикоиды. ; .

Применение дексаметазона в острейшем периоде ИИ оказано достоверное влияние на динамику заболевания и степень восстановления нарушенных неврологических функций. Положительные клинические эффекты дексаметазона проявлялись уже в первые часы и дни заболевания. После первого введения дексаметазона наблюдалась общая активизация больных с уменьшением выраженности общемозговых и очаговых симптомов, улучшалось самочувствие. Анализ динамики неврологического статуса выявил ускоренный регресс неврологического дефицита на 6-е и 21-е сутки у пациентов основной группы при сопоставлении с группой сравнения. Прирост суммарного клинического балла к 6-м суткам по применяемым шкалам положительно коррелировал (соответственно - г=+0,92А0,01, г=+0,70±0,05) в основной группе при сопоставлении с группой сравнения.

В зависимости от тяжести заболевания положительная клиническая динамика к 6-м и 21-м суткам заболевания у пациентов с нетяжелым инсультом и инсультом средней тяжести, получавших дексаметазон, отмечалась в 92% и 86% случаев, в то время как в группе сравнения - лишь в 81% и 72%. В группе тяжелобольных, пролеченных дексаметазоном, стабильный регресс невро-

логических симптомов наблюдался в 65% случаев и значительно превышал аналогичный показатель в группе сравнения (29%). Установлено увеличение доли больных с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций (по индексу Бартсла, Рэнкина) в основной группе при сопоставлении с группой сравнения. Различия были более выражены у больных с нетяжелым инсультом и инсультом средней тяжести по сравнению с тяжелым ИИ. Клинический анализ установил достоверное (р<0,05) снижение летальности в группе больных, получавших дексаметазон, при сопоставлении с группой сравнения (соответственно 3; 5% и 5; 11,1%). В группах больных с инсультом средней тяжести, леченных дексаметазоном. не зарегистрировано летальных исходов. Вместе с тем, в аналогичной по тяжести группе сравнения умер один больной. Показатель летальности при тяжелых инсультах составил 15,78% в группе получавших дексаметгшж, тогда как в группе сравнения - 28,57%.

Проведенное иммунологическое исследование выявило значительное влияние дексаметазона'На динамику цитокинового статуса и уровень органоне сп е циф ич ее к их и органоспе пифических антител.

При традиционной терапии на 6-е сутки отмечалось умеренное снижение концентрации ИЛ-1а в сыворотке крови (соответственно в 1,1 и 1,3 раза) по сравнению с исходным фоном (р<0,05). Иная динамика наблюдалась при использовании дексаметазона (рисунок 6).

□ Основная группа П Группа сравнения

пг/мл

1-е ё/тки

6-5 сутки

21-е сутки

Рисунок 6. Изменение содержания ИЛ-1а у больных в остром периоде ИИ в зависимости от проводимого лечения.

Концентрация ИЛ-1а в сыворотке крови к 6-му и 21-му дням ИИ после иммуномодулирующей терапии резко снижалась (в 1,7 и 2,3 раза соответственно) по сравнению с показателями первых суток. В то же время к 6-м суткам инсульта отмечалось достоверное повышение (в 13 раз) уровня ИЛ-10 в сыворотке крови больных основной группы и значительное снижение его в группе сравнения. К 21-м суткам концентрация ИЛ-10 в исследуемых группах снижалась, однако, его содержание достоверно превышало у больных, получавших дексаметазон, при сопоставлении с группой сравнения. Выявлена отрицательная сильная связь влияния дексаметазона на уровень ИЛ-1а (г —0,80±0,06), т.е. с применением глюкокортикоидов снижается уровень про-воспалительных цитокинов. Кроме этого, была выявлена положительная связь влияния дексаметазона на уровень ИЛ-10 (г =+0,98±0,003), т.е. использование глюкокортикоидов приводит к повышению содержания противовоспалительных цитокинов.

К 6-м суткам ИИ у больных, леченных дексаметазоном, отмечали значимое снижение уровня антител к ДНК в сыворотке крови и ЦСЖ (соответственно на 78,42% и 68,40% по сравнению с первыми сутками), в то же время в группе сравнения наблюдали их дальнейшее увеличение (соответственно -117,16%; 219,67%). Исследование содержания антител к ОБМ в основной группе выявило достоверное снижение их титра в сыворотке крови и в ЦСЖ на 6-е сутки (соответственно 61,7% и 56,5%) и значительное повышение антител у больных группы сравнения (соответственно - 108,5% и 70,4%). У пациентов, получавших дексаметазон, к 21 -м суткам от начала заболевания отмечалась тенденция к нормализации титра аутоантител к ДНК и ОБМ в сыворотке крови. Вместе с тем, уровень антител в группе сравнения оставался достоверно повышенным и значительно превосходил показатели контрольной группы (соответственно на 142,8% и 183,1%). Степень снижения уровня антител к ДНК и ОБМ в сыворотке крови к 6-м суткам заболевания у больных, получавших дексаметазон, имела отрицательную сильную корреляционную связь при сопоставлении с группой сравнения.

Анализ изменения концентрации про- и противовоспалительных цито-кинов в динамике острого периода ИИ на фоне лечения дексаметазоном и в группе сравнения в зависимости от исходной тяжести заболевания выявил определенную закономерность. Так снижение ИЛ- 1а на 6-е и 21-е сутки инсульта было более выраженным у пациентов, получавших дексаметазон (соответственно в 1,9 и 2,8 раза - у больных с нетяжелым инсультом; в 1,4 и 2,3 раза - у больных с инсультом средней тяжести ив 1,6 и 2 раза - у больных с тяжелым инсультом), при сопоставлении с группой сравнения (соответственно в 1,2 и 1,7 раза - у больных с нетяжелым инсультом; в 1,1 и 1,3 раза- у больных с инсультом средней тяжести ив 1,1 и 1,3 раза - у больных с тяжелым инсультом). В то же время применение дексаметазона сопровождалось существенным увеличением содержания ИЛ-10 в сыворотке крови на 6-е сутки инсульта у больных с нетяжелым инсультом и инсультом средней тяжести. К 21-м суткам уровень ИЛ-10 снижался у больных с нетяжелым инсультом - в 10,4 раза и у больных с инсультом средней тяжести в 9,5 раза; р<0,001).

Изучение иммунологических показателей на 6-е инсульта в зависимости от его тяжести выявило достоверное снижение уровня антител к ДНК и ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ во всех группах больных, получавших дексаметазон. Вместе с тем, в группе сравнения, не зависимо от тяжести инсульта, у всех пациентов отмечалось дальнейшее увеличение концентрации антител как в сыворотке крови, так и в ЦСЖ.

Таким образом, проведенное рандомизированное исследование подтвердило эффективность дексаметазона и отсутствие у него значимых побочных эффектов. Применяемая доза препарата не оказывала статистически значимого действия на содержание биохимических показателей в крови (глюкоза), гемореологические показатели, параметры ЭКГ, состояние желудочно-кишечного тракта. Установлено, что внутривенное введение дексаметазона в дозе 16 /сутки в течение 5 дней после начала заболевания способствует снижению летальности и уменьшению выраженности функционального дефекта,

увеличивается количество больных с полным восстановлением нарушенных неврологических функций. На фоне лечения дексаметазоном существенно улучшается клиническая динамика, ускоряется регресс неврологического дефицита к 6-м суткам и к концу острого периода инсульта. Регулирующее действие дексаметазона на баланс цитокинового статуса и уменьшение выраженности иммунного воспаления подтвердил анализ содержания про- и противовоспалительных цитокшюв в сыворотке крови. Использование дексаметазона вызвало не только достоверное снижение уровня интерлейкина-1а, но и значительное увеличение концентрации интерлейкина-10 к 6-м суткам заболевания. Уменьшение титра антител к ДНК и ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ в группе леченных дексаметазоном связано с ингибированием ау-. тоиммунной агрессии, восстановлением целостности' ГЭБ и с активацией трофических защитных факторов. Это приводит к улучшению функционального состояния нервной ткани в зоне ишемической полутени. Полученные нами результаты согласовываются с выводами клинических исследований Н. 1гитоЮ с соавт. (2005), которые установили положительное влияние дексаметазона на уменьшение частоты летальных исходов в группе больных ИИ, получавших кортикостероидные гормоны.

Таким образом, нами установлено, что в результате острой фокальной ишемии мозга происходит повышение содержания ИЛ-1а, что сопровождается развитием локального воспаления в очаге ишемического повреждения. Степень и длительность его увеличения имеют прогностическое значение для определения особенностей течения и исхода инсульта. Причем эта особенность сохраняется на протяжении всего острого периода ИИ. Отсутствие нормализации этого показателя к концу острого периода (21 день) ИИ свидетельствует в пользу определяющего влияния патологического процесса на высокий уровень продукции ИЛ-1а при данном заболевании. Более того, резкий подъем ИЛ-1 а создаег условия для острой и отсроченной гибели клеток, окружающих зону первичного некроза, и определяет темны и выраженность дальнейшего прогрессирования атерогенеза. В условиях ишемии выработка

ИЛ-1а микроглией является главным активирующим сигналом для индукции других провоспалительных цитокинов, а также стимуляции астроцитов к продукции потенциальных нейротоксичных веществ, таких как N0* и метаболиты арахидоновой кислоты. В процессе иммунного ответа продуцированный активированными макрофагами ИЛ-1а оказывает стимулирующее влияние на зрелые Т- и В-лимфоциты и активирует системы организма, принимающие участие в развитии воспалительных процессов (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001).

Полученные результаты указывают на то, что при ИИ иммунокомпе-тентные клетки продуцируют не только провоспалительные цитокины, которые поддерживают воспалительную реакцию, но и противовоспалительные цитокины, способствующие выживаемости нейронов и уменьшающие процессы постишемического повреждения. Динамическое исследование цитоки-нового статуса позволило определить не только концентрацию ИЛ-10 в сыворотке крови, но характер течения и исход острого периода ИИ. Резкий подъем уровня ИЛ-10 в первые сутки инсульта может свидетельствовать о благоприятном течении и исходе заболевания. Невозможность определения ИЛ-10 в сыворотке крови или низкое его содержание в динамике ИИ, вероятно, является показателем недостаточности иммунного ответа на острую ишемию головного мозга и позволяет прогнозировать неблагоприятное течение инсульта со значительной инвалидизацией или летальным исходом. Результаты исследования согласуются с экспериментальными исследованиями на животных, показывающими, что прогрессирование зоны пенумбры на фоне острой фокальной ишемии может происходить не только под влиянием абсолютного увеличения концентрации провоспалительных цитокинов, но и вследствие недостатка противовоспалительных цитокинов (Е.И. Гусев, И.В. Ганнушкина, В.П. Чехонин 2001).

Проведенное клинико-иммунологическое исследование 1 подтверждает важнейшую роль аутоиммунных нарушений в развитии ИИ и формировании инфаркта мозга. Аутоиммунный процесс при церебральной ишемии, с нашей

точки зрения, может быть обусловлен как органоспецифическими, так и ор-ганонеспецифическими аутоантителами. Последние реагируют с широко распространёнными молекулами в различных клетках, принимающими участия в клеточной активации метаболизма. К ним относятся нуклеопротеиды, цитоплазматические ферменты ДНК и др. Важнейшим свойством органонес-пецифических аутоантител является их способность к перекрестной реактивности с заряженными эпитопами (полиспецифичность) и образование растворимых комплексов антиген — антитело. Реакция с ДНК менее специфичная, чем с антигенами различных тканей мозга, однако, именно отсутствие органоспецифичности позволяет в одном тесте выявить более широкий круг аутоиммунных нарушений. Полагают, что одной из причин образования антител к ДНК является активация системы иммунитета нуклеосомами, высвобождающимися в процессе клеточного апоптоза (A.M. Поверенный 1986). Высвобождающиеся в процессе запрограммированной гибели клетки нуклео-сомы активизируют систему иммунитета, что является одной из причин образования антител к ДНК. Наличие в крови антинуклеарных антител отражает процессы аутоиммунизации межорганными аутоантителами, что связано с общими нарушениями в иммунном статусе. Полученные данные указывают на то, что при ИИ происходит гибель мозговой ткани, высвобождение внутриклеточного содержимого, расщепление ДНК на фрагменты. Повышенный выброс в экстрацеллюлярное пространство ДНК, недостаточность их обратного захвата и утилизации астроглией приводит к гибели клеток. Это индуцирует специфические и неснецифические иммунные барьеры мозга и способствует продукции аутоантител к ДНК. Образование комплексов антиген-антитело еще больше способствует фрагментации молекул нуклеиновых кислот, что индуцирует апоптоз и иммунное воспаление. Считается, что наибольшей патогенностью обладают циркулирующие иммунные комплексы, в составе которых в качестве антигена входит нативная ДНК. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера влечет за собой аутоиммунную реакцию и усугубляет жизнедеятельность нервных клеток. Антитела могут

быть задействованы как в деградации продуктов распада клеток при аутоиммунном процессе, так и наносить серьезный вред живым клеткам и тканям, провоцируя патологические изменения. Антитела к ДНК при аутоиммунном процессе способны проникать в живую клетку с последующей локализацией в клеточном ядре, что ведет к его гибели.

Основной белок миелина является представителем структурных белков, которому присущи нейротрофические свойства. Как известно, в результате острой фокальной ишемии происходит запуск патобиохимического каскада, который ведет к гибели нейронов и трофической дизрегуляции. Нарушение проницаемости иммунных барьеров мозга приводит к образованию антител к ОБМ, что усугубляет недостаточность трофического обеспечения мозга и прогрессирование повреждающих ишемических процессов. Полученные данные дают основание полагать, что антитела к ОБМ играют важную роль в патогенезе острой церебральной ишемии и свидетельствуют об аутоиммунном процессе в белом веществе головного мозга. Выявленная корреляция между уровнем антител и степенью выраженности неврологической симптоматики свидетельствует об участии антител к ОБМ в развитии воспалительного процесса в нервной ткани, что усугубляет клиническую картину болезни. Циркулирующие антитела к антигенам мозга в сыворотке и цереброспинальной жидкости, вероятно, могут отражать деструктивные процессы как в ткани мозга, так в гематоэнцефалическом барьере, поскольку проницаемость последнего нарушается с первых часов возникновения острого нарушения мозгового кровообращения. Это в свою очередь способствует усилению повреждения мозговой ткани.

Нами показано, что важную роль в развитии ишемического повреждения ткани мозга играет уровень его трофического обеспечения, который во многом определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, а также влияет на механизмы некротической смерти клеток и репаративные процессы (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова 2001). Недостаток нейротрофинов ведет к гибели клеток в области ишемиче-

ской пенумбры, поэтому аутоиммунная агрессия против ОБМ способствует повреждению мозговой ткани, тем самым, увеличивая неврологический дефект. Показано, что антитела к ОБМ специфически взаимодействуя с олиго-дендроцитами и миелином, оказывают миелинолитическое и миелинотокси-ческое действие (H.A. Воробьева 1998).

Таким образом, в результате острой фокальной ишемии головного мозга происходит активация иммунокомпетентных клеток иммунной системы ЦНС и иммунной системы организма (рисунок 7). Нарушение проницаемости ГЭБ обеспечивает возможность выхода большого количества элементов нейро-нальных структур из поврежденного очага в кровь и ЦСЖ и вероятность их контакта с иммунокомпетентными клетками. Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой развитие аутоиммунного каскада. Поврежденные нейроны, глия и другие структурные элементы мозговой ткани при выходе из мозга в кровь и ЦСЖ воспринимаются иммунной системой как антигены, на которые она реагирует синтезом нейроантител различной специфичности (органоспецифические и органонеспецифические). Аутоантитела, проникая в мозг через нарушенный ГЭБ и взаимодействуя с нейрональными структурами соответствующей специфичности, индуцируют нейроиммунный процесс и дополнительно нарушают нормальную жизнедеятельность клеток мозга в очаге ишемии. Кроме того, повреждение ГЭБ обеспечивает проникновение антител в ткани мозга и последующее развитие острофазовых реакций по типу локального воспаления и отека мозга.

Аутоиммунная агрессия к структурным нейроспецифическим белкам головного мозга индуцирует развитие недостаточности трофического обеспечения мозга и потенцирует прогрессирование повреждающих ишемических процессов, что способствует дальнейшему нарушению проницаемости ГЭБ. Трофическая дизрегуляния в области ишемии приводит к гибели нейронов по механизмам некроза и апоптоза и формированию инфарктного очага. При ишемическом процессе активированные иммунокомпетентные клетки (мик-роглия, астроциты и ТЫ-лимфоциты) начинают продуцировать токсичные

Рисунок 7. Основные механизмы иммунологического процесса в остром периоде ИИ.

для ткани мозга провоспалительные иитокины и С-РБ, которые запускают каскад воспалительных реакций. Резкий подъем ИЛ- 1а в крови и ЦСЖ создает условия для острой и отсроченной гибели клеток. В условиях ишемии ИЛ-1а начинает стимулировать астроциты, которые резко увеличивают продукцию острофазных белков (С-РБ). Воспалительная реакция в очаге ишемии в свою очередь ведет к отсроченным нейрональным потерям, изменениям микроциркуляции и ГЭБ. В ответ на гиперпродукцию провоспалительных цито-кинов ТЪ2-клетки начинают активно секретировать противовоспалительные цитокины, главным образом ИЛ-Ю.Он подавляет иммунные реакции, опосредованные ТЫ типом, и снижает продукцию ИЛ-1а. Результатом клеточ-но-опосредованного иммунного ответа является ингибирование воспалительной реакции и ограничение области инфарктных изменений в мозге.

Проведенное исследование показало, что дексаметазон устраняет дисбаланс цитокинов вследствие достоверного уменьшения уровня индукторов воспаления; повышения содержания противовоспалительных цитокинов и уменьшения провоспалительных цитокинов, что приводит к угнетению локальной воспалительной реакции. Кроме этого, дексаметазон подавляет продукцию и действие гуморальных факторов, достоверно снижает уровень ор-ганоспецифических и органонеспецифических антител как в ЦСЖ, так и в сыворотке крови, что способствует более раннему восстановлению ГЭБ и значительному уменьшению аутоиммунной агрессии, а также улучшению трофического обеспечения мозга в очаге ишемии.

Таким образом, результаты клинико-иммунологического исследования подтверждают участие аутоиммунных и воспалительных каскадных процессов в патогенезе острого периода ИИ. При этом прогрессирование поврежде ния зоны пенумбры на фоне острой фокальной ишемии мозга может происходить не только под влиянием абсолютного увеличения концентрации ауто-антител и провоспалительных агентов, но и вследствие недостатка противовоспалительных факторов. Степень выраженности иммунных реакций позволяет объективизировать их связь с тяжестью состояния и прогнозом восста-

новлепия нарушенных неврологических функций. Более того, уровень антител к нейротофинам в первые сутки церебральной катастрофы свидетельствует об ишемическом или геморрагическом повреждении головного мозга и может применяться как дифференциально-диагностический критерий в комплексном обследовании пациентов. Применение дексаметазона в комплексе базисной терапии острого периода ИИ позволило достоверно повысить эффективность терапии, ускорить регресс общемозговых и очаговых проявлений, снизить показатели ранней инвалидизации и смертности больных.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления ИИ зависят от дисциркуляторных нарушений сосудистого бассейна и этиологического фактора и характеризуются различными неврологическими синдромами. Наиболее часто ОНМК регистрируются в системе внутренней сонной артерии и составляют - 91%, реже в вертебрально-базилярной системе (9%).

2. Основными этиологическими факторами, приводящими к ИИ, являются артериальная гипертония (у - 44,3%) и сочетание ее с атеросклерозом (у - 24,3%), реже - патология сердца с нарушением ритма (у - 39%). Варианты развития ИИ зависят от этиологического фактора. Преобладающими механизмами ИИ при артериальной гипертонии являются - лакунар-ный, при сочетании ее с атеросклерозом - атеротромботический, при заболевании сердца чаще всего регистрируется кардиоэмболический вариант ИИ.

3. При ИИ происходит активация иммунной системы, на что указывают высокие уровни иммунологических показателей (антитела к ОБМ, ДНК и коллагену) как в сыворотке крови, так и ЦСЖ. Однонаправленное изменение иммунологических показателей в сыворотке крови и в ЦСЖ в первый день ИИ свидетельствует о тесной взаимосвязи общей иммунной системы и иммунными реакциями происходящими в ткани мозга.

4. В остром периоде ИИ определяется цитокиновый дисбаланс, причем соотношение провоспалитедьных и противовоспалительных цитокинов зависит от степени тяжести: чем выше уровень провоспалительных и ниже противовоспалительных цитокинов, тем тяжелее клинические проявления за счет локального воспаления. Снижение провоспалительных цитокинов к концу острого периода инсульта может свидетельствовать об их пусковой роли в развитии иммунного ответа.

5. Наличие повышенного содержания провоспалительных цитокинов (ИЛа) и С-реактивного белка как в сыворотке крови, так и в ЦСЖ указывает на повреждение ГЭБ и повышение его проницаемости.

6. В остром периоде ИИ имеет место иммунное воспаление в оболочках и сосудах мозга, на что указывает повышенное содержание антител к коллагену. Более того, иммунное повреждение эндотелиальных клеток сосудистой стенки, вероятно, способствует развитию эндотелиальной дисфункции и энцефалопатических деструктивных процессов.

7. Важным патофизиологическим механизмом развития ИИ является аутоиммунный процесс как в сером, так и в белом веществе головного мозга, о чем свидетельствуют высокие уровни антител к ОБМ и ДНК. Повышенные органоспецифические и органонеспецифические показатели в первый день ИИ указывают на имеющийся фоновый уровень, что, по-видимому, обусловлено скрыто протекающими процессами иммунного воспаления в мозговой ткани за счет сосудистой патологии, приводящей к ИИ.

8. Проведенный мониторинг иммунологических показателей (антитела к ДНК) в ЦСЖ и сыворотке крови позволил выявить определенную закономерность в зависимости от степени тяжести ИИ: выявленное дискор-дантное увеличение антител к ДНК в середине острого периода инсульта по сравнению с исходным уровнем, вероятно, может быть обусловлено нейроналыюй гибелью за счет некроза. Обнаруженная корреляция степени тяжести ИИ с уровнем антител к ДНК в ЦСЖ свидетельствует об

участии аутоиммунного воспаления и наличии апоптоза в клетках нервной ткани.

9. Увеличение уровня органоспецифических и органонеспецифических антител имеет прогностическое значение: чем выше их концентрация, тем хуже прогноз и течение ИИ.

10. Более высокие органоспецифические показатели свидетельствуют в пользу ГИ: уровень антител к ОБМ превышает в 2,5 раза в сыворотке крови и в 2,2 раза в ЦСЖ по сравнению с ИИ.

11. Выявленная аутоиммунная агрессия и иммунное воспаление в мозговой ткани в остром периоде ИИ дают основание назначать иммуномодулято-ры и, в частности, дексаметазон (16мг/сутки). Проведенная сравнительная оценка двух групп больных с ИИ позволила выявить, что при использовании дексаметазона в/в капельно (16 мг) эффективность лечения была более выражена, что характеризовалось меньшей летальностью и инвалидизацией и более высоким качеством жизни в конце острого периода ИИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня провоспалительных и противовоспалительных ци-токинов в ЦСЖ и сыворотке крови больных можно использовать для подтверждения степени иммунного воспаления.

2. Целесообразно исследовать содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также антител к ДНК и антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ в первые сутки ИИ для прогнозирования степени тяжести течения и клинического исхода заболевания.

3. В первые сутки ИИ рекомендуется исследовать содержание антител к ДНК, ОБМ и коллагену в сыворотке крови и ЦСЖ для диагностики и объективизации аутоиммунного процесса.

4. Определение антител к ОБМ у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами можно использовать для их дифференциальной диагностики.

5. Целесообразно использование в комплексной терапии острейшего периода ИИ дексаметазона в дозе 16 мг с первых суток инсульта.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Участие антител к ДНК в механизмах ишемического повреждения головного мозга. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. «Инсульт», 2001, выпуск 4. С. 45-48.

2. Герасимова М.М., Жданов Г.Н., Антипина Ю.В. Роль органонеспецифи-ческих антител в патогенезе церебральных инсультов. //Вятские встречи по актуальным проблемам невропатологии и нейрохирургии. Труды межобластной научно практической конференции невропатологов, нейрохирургов, детских неврологов и психиатров. Киров, 2001. С. 22-23.

3. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Роль нейротрофинов в патогенезе формирования ишемического инсульта. //Вятские встречи по актуальным проблемам невропатологии и нейрохирургии. Труды межобластной научно практической конференции невропатологов, нейрохирургов, детских неврологов и психиатров. Киров, 2001. С. 24-26.

4. Жданов Г.Н., Герасимова М.М., Антипина Ю.В. Роль аутоиммунных показателей в дифференциальной диагностике ишемического и геморрагического инсультов. //Вятские встречи по актуальным проблемам невропатологии и нейрохирургии. Труды межобластной научно практической конференции невропатологов, нейрохирургов, детских неврологов и психиатров. Киров, 2001. С. 41-42.

5. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Опыт применения дексаметазона как иммуномодулятора в остром периоде ишемического инсульта: результа-

ты клинико-неврологического мониторинга. //Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. Материалы конференции. С-Петербург, 2003 г. С. 306-307.

6. Жданов Г.Н., Герасимова М.М., Антипина Ю.В. Новое в дифференциальной диагностике ишемического и геморрагического инсультов. // Нейроиммунология. С-Петербург, 2003, том I, №2. С 166-167.

7. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Современные аспекты ишемического инсульта (этиология, патогенез, клиника, лечение, реабилитация, медико-социальная экспертиза). Методическое руководство. Тверь, 2003. С. 44.

8. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Оценка роли аутоиммунной воспалительной реакции в патогенезе церебральной ишемии. //Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. Казань, 2003, том XXXV, выпуск 3-4. С. 13-17.

9. Жданов Г.Н., Герасимова М.М., Антипина Ю.В. Проблема дифференциальной диагностики ишемического и геморрагического инсульта. //Физиология и патология иммунной системы. Москва, октябрь, 2003, том 5, №2. С. 253.

10. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Дексаметазон в терапии острого периода ишемического инсульта. //Физиология и патология иммунной системы. Москва, октябрь, 2003, том 5, №2. С. 253.

11. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Прогностическое значение исследования антител к нейротрофинам у больных в острейшем периоде ишемического инсульта. //Сборник научных трудов научно-практической конференции неврологов посвященной 80-летюо профессора А.Н. Гордиенко. Тверь, 2004. С. 37-39.

12. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Возможности аутоиммунных показателей для прогноза течения и исхода ишемического инсульта. //Сборник научных трудов научно-практической конференции неврологов посвященной 80-летию профессора А.Н. Гордиенко. Тверь, 2004. С. 40-41.

13. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Роль локального аутоиммунного воспаления в формировании острой церебральной ишемии. //Сборник научных трудов научно-практической конференции неврологов посвященной 80-летию профессора А.Н. Гордиенко. Тверь, 2004. С. 41-44.

14. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Эндогенное ауторозеткообразование в периферической крови больных ишемическим инсультом. //Нейроиммунология. С-Петербург, 2004, том II, №2. С. 41.

15. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Иммунологический мониторинг в остром периоде ишемического инсульта. //Итоги и перспективы лечебно-профилактической, научно-исследовательской и педагогической деятельности. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2004. С. 239-240.

16. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Характеристика аутоиммунной реакции при ишемическом и геморрагическом инсульте. //Итоги и перспективы лечебно-профилактической, научно-исследовательской и педагогической деятельности. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2004. С. 240-242

17. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Содержание органоспецифических антител в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови больных с ишемическим инсультом. //Итоги и перспективы лечебно-профилактической, научно-исследовательской и педагогической деятельности. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2004. С. 242-244.

18. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Клинико-иммунологические корреляции у больных с ишемическим инсультом. //Итоги и перспективы лечебно-профилактической, научно-исследовательской и педагогической деятельности. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2004.

. С. 244-245.

19. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Современные подходы к использованию иммуномодуляторов в лечении острого периода ишемического инсульта.

//Итоги и перспективы лечебно-профилактической, научно-исследовательской и педагогической деятельности. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2004. С. 245-247.

20. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Динамика содержания интерлейкина-1а в сыворотке крови больных с ишемическим инсультом, //В кн.: Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы. Материалы Всероссийской конференции посвященной 80-летию профессора Е.И. Бабиченко. Саратов, 2004. С. 136-138.

21. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. О роли внутрисосудистого эндогенного ауторозеткообразования в патогенезе острого периода ишемического инсульта. //В кн.: Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы. Материалы Всероссийской конференции посвященной 80-летию профессора Е.И. Бабиченко. Саратов, 2004. С. 138— 140.

22. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. К вопросу о патогенетической роли аутоиммунного процесса в острой стадии ишемического инсульта. //В кн.: Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы. Материалы Всероссийской конференции посвященной 80-летию профессора Е.И. Бабиченко. Саратов, 2004. С. 140-145.

23. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Антитела к основному белку миелина в патогенезе острого периода ишемического инсульта. //Нейроимму-нология. С-Петербург, 2004, том II, № 3-4, С. 9-12.

24. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Клинико-иммунологаческий анализ содержания интерлейкина 1-а в остром периоде ишемического инсульта. //Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательной и нервной систем. VI городская научно-практическая конференция. Москва, 2004. С. 349-352.

25. Жданов Г.Н., Герасимова М.М., Антипина Ю.В. Концентрация антител к нейротрофинам у больных с ишемическим и геморрагическим инсуль-

тами. //Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. Казань, 2004, том XXXVI, выпуск 3-4. С. 17-19.

26. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Иммунологические критерии в прогнозировании течения и исхода ишемического инсульта. //Неврологический журнал. 2005, том 10, № 1. С. 19-21.

27. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Роль интерлейкина - 1а в патогенезе острого периода ишемического инсульта. //Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. Казань, 2005, том XXXVII, выпуск 1-2. С. 22-25.

28. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Влияние острой фокальной ишемии мозга на продукцию интерлейкина 1-а: Результаты клинико-иммунологического исследования. //Иммунология. 2005, том 26, №2. С. 98-101.

29. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Изучение иммуномодулирующего действия дексаметазона в терапии ишемического инсульта. //Нейроиммуно-логия. С-Петербург, 2005, том III, №2. С. 182-183

30. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Ишемия головного мозга и провоспали-тельные цитокины. //Нейроиммунология. С-Петербург, 2005, том III, №2. С. 183.

31. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Прогнозирование течения и исхода острого периода ишемического инсульта по уровню интерлейкина 1-а в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости. //Нейроиммунология. С-Петербург, 2005, том III, №2. С. 183-184.

32. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Роль С-реактивного белка и аутоантител к основному белку миелина и дезоксирибонуклеиновой кислоте в развитии иммунного воспаления при острой фокальной ишемии мозга. //Нейроиммунология. С-Петербург, 2005, том III, №2. С. 184.

33. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Содержание интерлейкина-10 в сыворотке крови больньк с ишемическим инсультом. //Нейроиммунология. С-Петербург, 2005, том III, №2. С. 184-185.

34. Zhdanov G.N., Gerasimova M.M. Arterial hypertension and acute cérébral ischemia of the brain. (Артериальная гипертензия и острая церебральная ишемия мозга). //International Congress «Hypertension from Korotcov to present days». S-Petersburg, September 15-17,2005. P. 146-147.

35. Жданов Г.Н. Этиологические аспекты и факторы риска ишемического инсульта. //Совершенствование структуры и содержания научной и практической медицины. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2005. С. 227-229.

36. Жданов Г.Н. Характеристика и частота этиопатогенетических подтипов ишемического инсульта. //Совершенствование структуры и содержания научной и практической медицины. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2005. С. 229-231.

37. Жданов Г.Н. Клинико-неврологические аспекты ишемического инсульта. //Совершенствование структуры и содержания научной и практической медицины. Ежегодный сборник научно-практических работ, Тверь, 2005. С. 231-233

38. Жданов Г.Н. Состояние системы цитокинов при ишемическом инсульте. //Совершенствование структуры и содержания научной и практической медицины. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2005. С. 233-235.

39. Жданов Г.Н. Изменения показателей цитокинового статуса в остром периоде ишемического инсульта при лечении дексаметазоном. //Совершенствование структуры и содержания научной и практической медицины. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, 2005. С. 235-237.

40. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Роль провоспалительных цитокинов в иммунопатогенсзе острой фокальной ишемии мозга. //Верхневолжский медицинский журнал. 2005, том 4, выпуск 5-6. С. 38-40.

41. Жданов Г.Н. О связи течения ишемического инсульта головного мозга с содержанием интерлейкина-10 в сыворотке крови больных. //Иммунология. 2006, том 27, №1. С. 26-27.

42. Жданов Г'.Н., Герасимова М.М. Изучение содержания провоспалитель-ных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных в остром периоде ишемического инсульта. //Цитокины и воспаление. 2006, том 5, №1. С. 27-30.

43. Жданов Г.Н., Герасимова М.М., Погорельцева О.А. Сравнительная оценка содержания аутоантител к коллагену в сыворотке крови у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами. //Патогенез. 2006, №1. С. 48-49.

44. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Роль демиелинизирующего процесса в патогенезе ишемического инсульта. //Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 386.

45. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Влияние дексаметазона на содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в остром периоде ишемического инсульта. //Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 287.

46. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Определение уровня интерлейкина 1-а у больных в остром периоде ишемического инсульта. //Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 409.

47. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. К вопросу о связи течения и исхода острого периода ишемического инсульта с содержанием интерлейкина 1-а сыворотке крови и цереброспинальной жидкости. //Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 410.

48. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Клиническое и иммунопатогенетическое значение интерлейкина-10 в динамике острого периода ишемического инсульта. //Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 410.

49. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Оптимизация дифференциальной диагностики ишемического и геморрагического инсультов. //Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 411.

50. Жданов Г.Н. Клиническое значение противовоспалительных цитокинов в динамике острого периода ишемического инсульта. //Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. Казань 2006. том XXXVIII, выпуск 1-2. С. 92-93.

51. Gerasimova М.М., Zhdanov G.N. The grounds for administration of gluco-corticosteroids in acute stroke (Обоснования для назначения глюкокорти-коидов при остром инсульте). //6th international Conference on Stroke and 3rd Conference of the Mediterranean Stroke. Monaco - 12-15 march, 2003. -P-173.

52. Gerasimova M.M., Zhdanov G.N. Clinical-immune analysis of interleukin 1-a level in acute period of cerebral infarction (Клинико-иммунологический анализ уровня интерлейкина la в остром периоде церебрального инфаркта). //14th European stroke conference. Bologna, italy, 25-28 may, 2005. №325.

53. Gerasimova M.M., Zhdanov G.N. Prediction of ischemic stroke outcome according to proinflammatory cytokines level (Прогнозирование ишемического инсульта по уровню провоспалительных цитокинов). //14th European stroke conference. Bologna, italy, 25-28 may, 2005. .Na 326.

54. Gerasimova M.M., Zhdanov G.N. The role of interleukin-la (IL-la) in ischemic cerebral damage. (Роль интерлейкина la в патогенезе церебральной ишемии) //European Journal of Neurology. Volume 12; Supplement 2; September, 2005. P-1047.

55. Zhdanov G.N., Gerasimova M.M. Role of anti-inflammatory cytokines in cerebral infarction. (Роль противовоспалительных цитокинов при инфаркте мозга). //10th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Glasgow, uk. September, 2-5, 2006. №2086. P. 192.

СПИСОК ИЗОБРЕТЕНИЙ

56. Антипина Ю.В., Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Способ дифференциальной диагностики геморрагического и ишемического инсульта. Патент на изобретение № 2195671. М. 2002.

57. Герасимова М.М., Жданов Г.Н., Антипина Ю.В. Способ прогнозирования течения ишемического инсульта. Патент на изобретение № 2195672. М. 2002.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АР - ауторозетки

ВББ - вертебрально-базштярный бассейн

ГИ - геморрагический инсульт ГЭБ - гематоэнцефалический барьер.

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота.

ИБС - ишемическая болезнь сердца ИИ - ишемический инсульт. ИЛ - интерлейкин КТ - компьютерная томография ЛСМА - левая средняя мозговая артерия

М-МОНОЦИТ

МРТ - магнитно-резонансная томография

Н - нейтрофил

ОБМ - основной белок миелина. ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ПСМА - правая средняя мозговая артерия

РЭГ - реоэнцефалография С-РБ - С - реактивный белок УЗДГ - ультразвуковая допплеро-графия

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЭКГ - электрокардиография ЭЛ - экзоцитарный лизис Эхо-ЭГ - эхо-энцефалография ЭЭГ- электроэнцефалография

Формат 60x84 1/16. Объём усл. печ. л.2,0 Тираж 120 экз. Заказ 17-02. Бесплатно.

Подписано в печать 07.03.07 Отпечатано с готового оригинал-макета. Издательство «Система».

Актуальность научного исследования

Острые цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из наиболее важных медико-социальных проблем, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности (19, 59, 63, 83,91, 118, 123, 126, 152, 161, 169, 186, 196, 209,210, 304).

Ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место в структуре острых ЦВЗ и составляет около 80% общего числа инсультов (18, 23, 48, 63).

Ежегодно в мире инсульт переносят более 6 млн. человек, а в России -более 400 тыс., то есть каждые 1,5 мин. у кого-то из россиян впервые развивается это заболевание. По данным Регистра Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, частота всех случаев инсульта в России в 2001 - 2003 гг. составляла 2,5-3,5 на 1000 населения в год, а частота первичного инсульта -2,0-3,0 на 1000 (120, 152). Заболеваемость инсультом значительно увеличивается с возрастом - от 0,09 в возрасте 25-29 лет до 15,05 на 1000 человек в возрасте 70 лет и старше, она выше в мужской популяции (в 1,5 раза) по сравнению с женской. При этом отмечается «омоложение» инсульта с увеличением его распространенности среди людей трудоспособного возраста (15, 67, 69, 178). Ежегодная смертность от инсульта в России составляет около 1 на 1000 или 100 на 100 тысяч случаев в год, занимая в структуре общей смертности второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. Летальность в острой стадии заболевания достигает 32-42%, а в течение года умирает около половины больных (48-63%). Инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первое место среди всех причин первичной инвалидности. Анализ восстановления нарушенных функций показал, что к году с момента развития заболевания полностью зависимы от помощи окружающих 5-13% больных. Лишь около 23% лиц трудоспособного возраста возвращаются к прежней работе (15, 29, 118).

Изучению проблемы острой церебральной ишемии посвящено большое количество научных исследований, в которых всесторонне рассматриваются вопросы этиопатогенеза, классификации, факторы риска, клиники, диагностики и лечения (17, 22, 23, 25, 38, 59, 65, 72, 75, 83, 84, 86, 119, 120, 128, 155, 158, 162).

Исследования последних лет открыли новый этап в понимании процессов повреждения ткани мозга на фоне острой церебральной ишемии, определи основные механизмы трансформации обратимых гемодинамических, клеточных и молекулярных изменений в стойкий очаговый морфологический дефект - инфаркт мозга (20 24 42, 57-59, 229, 234).

Установлено, что в патогенезе острого периода ИИ наряду с глутамат-кальциевым каскадом и феноменом эксайтотоксичности важнейшую роль имеют иммунологические механизмы (2, 3, 12, 27, 30, 31, 33, 39, 44, 55, 60,

87, 101, 109, 127, 147, 154, 190, 225, 228, 246, 262).

В результате данных патобиохимических процессов происходит запуск механизмов вторичного повреждения, среди которых наиболее важное значение имеют реакции локального воспаления и аутоиммунной агрессии (4,

88, 145, 191,204).

Вместе с тем, несмотря на обширный экспериментальный материал (1, 34, 50, 99, 100, 274), в литературе имеются лишь единичные упоминания о клинических исследованиях, посвященных роли иммунологического процесса и феномена локального воспаления в патогенезе острого периода ИИ. Отсутствуют результаты изучения уровня цитокинов в динамике ИИ. Остается не изученной роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при цереброваскулярной патологии. В клинической практике особую актуальность приобретает иммунологический мониторинг в первые часы и дни ИИ, который позволяет объективизировать тяжесть поражения, прогнозировать дальнейшее течение и исход инсульта. В свете новых диагностических технологий представляет большой научно-практический интерес изучение иммунологических критериев в дифференциальной диагностике ишемиче-ского и геморрагического инсультов. Не выяснены механизмы межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга. Не разработана эффективная иммуномодулирующая терапия, направленная на уменьшение выраженности локальной воспалительной реакции и аутоиммунной агрессии, что в свою очередь может обеспечить снижение летальности, инвалидизации и улучшить качество жизни пациентов. Все это свидетельствует об актуальности проводимого исследования.

Целью научного исследования является изучение клинико-иммунологических аспектов ишемического инсульта, установление прогностического алгоритма и дифференциально-диагностических критериев, а также разработка иммуномодулирующей терапии.

Задачи научного исследования:

1. Дать клинико-неврологическую характеристику ИИ в зависимости от тяжести патологического процесса.

2. Изучить содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике ИИ.

3. Выяснить роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в механизмах ишемического повреждения головного мозга.

4. Изучить показатели органоспецифических и органонеспецифиче-ских антител в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови в динамике ИИ.

5. Определить роль механизмов межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга.

6. Выявить роль иммунологических показателей в дифференциальной диагностике ишемического и геморрагического инсультов.

7. Обосновать назначение глюкокортикоидов в остром периоде ИИ.

8. Определить прогностические критерии степени тяжести и исхода острого периода ИИ по результатам иммунологических исследований.

Научная новизна исследования

Уточнена и систематизирована синдромология острого периода ИИ в зависимости от тяжести заболевания.

Впервые изучены показатели провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике острого периода ИИ.

Впервые раскрыта роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и вызываемого ими феномена локального воспаления в механизмах ишемического повреждения головного мозга.

Доказана роль аутоиммунного процесса в «доформировании» очага инфаркта по данным иммунологических исследований.

Впервые изучена роль механизмов межклеточного взаимодействия контактного типа в периферической крови в формировании инфаркта мозга.

Впервые на примере определения аутоантител к основному белку миелина (ОБМ) установлены дифференциально-диагностические критерии ишемического и геморрагического инсультов.

Впервые представлены информативные, прогностические критерии степени тяжести и исхода ИИ по данным иммунологических исследований в сыворотке крови и ЦСЖ больных в первые сутки и динамике острой фокальной ишемии.

Уточнены иммуномодулирующие механизмы дексаметазона и доказана его клинико-неврологическая эффективность в остром периоде ИИ.

Практическая значимость научного исследования

Разработаны клинико-неврологические критерии острого периода ИИ в зависимости от тяжести патологического процесса.

Предложен новый способ оценки иммунологического статуса у больных в первые сутки и динамике острого периода ИИ по содержанию провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов и аутоантител в ЦСЖ и сыворотке крови.

Разработан дифференциально-диагностический алгоритм ишемического и геморрагического инсультов по уровню органоспецифических аутоантител в сыворотке крови и ЦСЖ в первые часы заболевания.

По влиянию дексаметазона на содержание органоспецифических и орга-нонеспецифических аутоантител, а также провоспалительных и протииво-воспалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови, разработана эффективная иммуномодулирующая терапия в остром периоде ИИ.

Предложены иммунологические критерии прогнозирования течения и исхода острого периода ИИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В первые часы острого периода ИИ запускается локальная воспалительная реакция, степень выраженности которой напрямую зависит от продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и содержания С-реактивного белка.

2. На повреждение нервных клеток в зоне первичного некроза и пенум-бры и нарушение проницаемости ГЭБ влияет аутоиммунный процесс, который проявляется повышением концентрации антител к дезокси-рибонуклеиновой кислоте (ДНК), ОБМ и коллагену как в ЦСЖ, так и в сыворотке крови.

3. По уровню повышения органоспецифических и органонеспецифиче-ских антител можно судить о степени тяжести и прогнозировании ИИ.

4. Степень повышения концентрации антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами свидетельствует о выраженности иммунологических нарушений в мозговой ткани и является их дифференциально-диагностическим критерием.

5. С ингибированием органонеспецифических и органоспецифических антител и провоспалительных цитокинов, а также с индукцией противовоспалительных цитокинов, связано иммуномодулирующее действие дексаметазона, направленное на угнетение локального воспаления и аутоиммунной агрессии в остром периоде ИИ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней Военно-медицинской академии «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний» (г. С-Петербург, май 2000), научно-практической конференции «Современные подходы к лечению и реабилитации больных с цереб-роваскулярными заболеваниями» (г. Ярославль, октябрь 2000), на межобластной научно практической конференции невропатологов, нейрохирургов, детских неврологов и психиатров «Вятские встречи по актуальным проблемам невропатологии и нейрохирургии» (г. Киров, 2001), 6 международной конференции по инсульту (Monaco - 12-15 march 2003), на конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (г. С-Петербург, 2003), XII Всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология» (г. С-Петербург, 2003), на I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы», I Всероссийской конференции по иммунотерапии (г. Сочи, октябрь 2003), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология» (г. С-Петербург, май 2004), на Всероссийской конференции посвященной 80-летию профессора Е.И. Ба-биченко «Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы» (г. Саратов, 2004), VI городской научно-практической конференции «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательной и нервной систем» (г. Москва, декабрь 2004), на 14 Европейской конференции по инсульту (Bologna, italic 25-28 may, 2005), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (г. С-Петербург, сентябрь 2005), на 9 Европейском неврологическом конгрессе (Athens, Greece, 17-20 September, 2005).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии (г. Тверь, май 2000 г., сентябрь 2001 г., май 2005 г.), заседании Тверского отделения Всероссийского научного общества неврологов (г. Тверь, март, 2001 г.), на X Всероссийской конференции с международным участием «Нейроиммунология» (г. Санкт-Петербург, май, 2001 г.), VIII Всероссийском съезде неврологов (г. Казань, май, 2001 г.), на региональной научно-практической конференции неврологов «Современные аспекты острых нарушений мозгового кровообращения» (г. Тверь, июнь, 2002 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием к 100-летию со дня рождения А.Г. Панова «Современное состояние проблемы нейроинфекций», XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (г. Санкт-Петербург май 2005 г.), на IV Российской конференции по нейроиммунопатологии (г. Москва, май, 2006 г.), IX Всероссийском съезде неврологов (г. Ярославль, май 2006 г.), на 10 Европейском неврологическом конгрессе (Glasgow, uk September 2-5, 2006), заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета (24 января 2007 г.).

Апробация диссертации проведена на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 13 от 07 декабря 2006 г.).

Публикации и внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику неврологов поликлиник и неврологических отделений лечебно-профилактических учреждений Тверской области.

Разработанные критерии дифференциальной диагностики ишемического и геморрагического инсультов, прогнозировании степени тяжести и исхода ИИ и включение иммуномодулирующей терапии в остром периоде ИИ внедрены в клиническую практику неврологических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Твери и области: ГУЗ областная клиническая больница, городская клиническая больница №4; центральная районная больница г. Зубцова и г. Ржева; в процесс обучения на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО Тверской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

По теме диссертации получены 2 патента на изобретения.

По материалам диссертации опубликовано 55 научных работ в отечественной и зарубежной печати, из них 11 в журналах, утвержденных ВАК.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 334 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

299 ВЫВОДЫ

1. При ишемическом инсульте инициальные гемодинамические и метаболические изменения запускают и поддерживают отдаленные последствия ишемического повреждения, в том числе изменения ас-тро- и микроглии, связанные с этим иммунные сдвиги, локальное воспаление, нарушения микроциркуляции и проницаемости гемато-энцефалического барьера. Эти процессы влияют на динамику формирования очага ишемии и вызывают долговременные изменения нейроиммунноэндокринной системы.

2. Сочетанные и сложные изменения антител к ДНК, основному белку миелина и коллагену, а также цитокинов в сыворотке крови и в цереброспинальной жидкости в первый и последующие дни заболевания свидетельствует о тесном взаимодействии нервной и иммунной систем в реакции на развитие острого сосудистого повреждения головного мозга.

3. При ишемическом инсульте с первых часов заболевания происходит активация иммунной системы, на что указывают высокие уровни антител к ДНК, основному белку миелина и коллагену в сыворотке крови и в цереброспинальной жидкости. Отсутствие нормализации антител к концу острого периода заболевания может свидетельствовать о значительной интенсивности деструктивных процессов в очаге ишемии. Степень увеличения уровня органоспецифических и ор-ганонеспецифических антител, как в первые сутки, так и в динамике острого периода заболевания имеет прогностическое значение: чем выше их концентрация, тем хуже течение и прогноз инсульта.

4. В остром периоде ишемического инсульта наблюдается сложная динамика интерлейкинов IL-la и IL-10 с развитием цитокинового дисбаланса. Соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов зависит от времени, прошедшего после начала заболевания и от обширности ишемического повреждения: чем выше уровень провоспалительных и ниже противовоспалительных цитокинов, тем тяжелее клинические проявления. Значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов к концу острого периода инсульта по сравнению с первыми сутками заболевания может указывать на высокую вероятность благоприятного течения отдаленного периода заболевания.

5. В остром периоде ишемического инсульта имеет место повышение содержание антител к коллагену, что может отражать повреждение эндотелиальных клеток сосудистой стенки в области очага ишемии. Более того, сохранение высокого уровня антител к коллагену к концу острого периода заболевания, вероятно, способствует развитию и/или дальнейшему прогрессированию эндотелиальной дисфункции.

6. Повышенные органоспецифические и органонеспецифические показатели в первый день ишемического инсульта указывают на имеющийся фоновый уровень, что, по-видимому, обусловлено латентно протекающими процессами локального воспаления в мозговой ткани за счет сосудистой патологии до развития инсульта.

7. Изучение в динамике иммунологических показателей (антитела к ДНК) в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови указывает на определенную закономерность их динамики в зависимости от тяжести ишемического инсульта: выявленное дискордантное увеличение антител в середине острого периода инсульта по сравнению с исходным уровнем, вероятно, может быть обусловлено нейрональ-ной гибелью за счет некроза.

8. При геморрагическом инсульте отмечается более существенное повышение органоспецифических показателей в сыворотке крови и в цереброспинальной жидкости по сравнению с ишемическим инсультом, что может указывать на более выраженные процессы воепаления и повреждения мозговой ткани при развитии кровоизлияния.

9. Наличие аутоиммунного процесса и локального воспаления в мозговой ткани в остром периоде ишемического инсульта позволяет назначать препараты, обладающие иммуносупрессивным и иммуно-модулирующим действием, в частности, глюкокортикоиды. Сравнительная оценка двух групп больных не обнаружила развития побочных эффектов и осложнений при использовании дексаметазона внутривенно капельно в дозе 16 мг в сутки в течение первых 5 дней с резкой его отменой. Кроме этого, у пациентов, получавших дексаметазон, отмечалась меньшая летальность и инвалидизация, и более высокое качество жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови больных можно использовать для уточнения выраженности локального воспаления при ишемическом инсульте.

2. Целесообразно исследовать содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также антител к ДНК и к основному белку миелина в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости в первые сутки ишемического инсульта для прогнозирования степени тяжести течения и клинического исхода заболевания.

3. В первые сутки ишемического инсульта рекомендуется исследовать содержание антител к ДНК, основному белку миелина и коллагену в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости для диагностики и объективизации аутоиммунного процесса.

4. Обнаружение высоких органоспецифических показателей в первые часы мозгового инсульта (уровень антител к основному белку миелина повышается в 2,5 раза и более в сыворотке крови и в 2,2 раза и более в цереброспинальной жидкости) свидетельствует в пользу геморрагического инсульта и может применяться в комплексной дифференциальной диагностике мозговых инсультов.

5. Целесообразно включение в комплексную терапию острого периода ишемического инсульта внутривенного введения дексаметазона в дозе 16 мг с первых часов заболевания в течение 5 суток.