Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Клиническая морфология и патогенез флемботромбозов и тромбоэмболии легочных артерий

мл

11а правах рукописи

КОВАЛЕНКО Юрий Владимирович

КЛИНИЧЕСКАЯ МОРФОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ФЛЕБОТРОМБОЗОВ И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНЫХ АРТЕРИЙ

14.00.15 — патологическая анатомия 14.00.27 — хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2002

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Клочков Н. Д. доктор медицинских наук профессор Стойко Ю. М.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Мацко Д. Е. доктор медицинских наук профессор Игнатов А. М.

Ведущее учреждение — Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.

Защита состоится «_» апреля 2002 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.02 в Военно-медицинской академии (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан «_» марта 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

доцент

Сидорин В. С.

Актуальность проблемы: Флеботромбозы (ФТ) и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) являются частой причиной инвалидизации и смертности населения и в значительной степени определяют качество жизни.

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей в общей популяции составляет около 160 на 100 ООО с частотой летальной ТЭЛЛ 60 на 100 000 населения (Добровольский С. Р. и соавт., 1994; Баешко А. А. и соавт., 1999). Более 25 % случаев тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) и ТЭЛА непосредственно связаны с различными хирургическими вмешательствами. Для послеоперационного ФТ характерно скрытое течение. Они являются одной из главных причин послеоперационной летальности (5 % после общехирургических и 24 % после ортопедических вмешательств). В связи с этим следует признать, что проблема ТЭЛА — это, прежде всего, проблема тромбоза глубоких вен нижних конечностей (Баешко А. А., 2000; Савельев В. С. и соавт., 2000; Bergqvist D., 1983).

Со времен Р. Вирхова развитие ФТ связывали с повышением свертываемости крови, однако до настоящего времени эффективных средств оперативного контроля за состоянием системы гемостаза нет, все лабораторные показатели заключают в себе информацию, относящуюся к некоторому моменту времени в прошлом. Они основаны на регистрации скорости образования или лизиса фибринового свертка (cloth) в моделируемых пробирочных условиях (клоттинговые тесты). При этом для изучения системы гемостаза (открытой биологической системы) используются методы, основанные на свойствах закрытой системы, каковую представляет кровь, помещенная в пробирку (даже силиконированную).

Прогнозировать развитие ТЭЛА у послеоперационных больных можно путем ранней диагностики венозного тромбоза. Профилактика венозного тромбоза и ТЭЛА возможна на основе клинического или лабораторного скрининга так называемых тромбозоопасных пациентов. До настоящего

времени остаются нерешенными многие вопросы профилактики, диагностики и лечения ФТ и прямого их следствия — ТЭЛА. Этим проблемам посвящена настоящая работа.

Цель и задачи исследования.

Исследование предпринято с целыо изучения морфогенеза и патогенеза флеботромбозов и тромбоэмболии легочных артерий на основе клинико-анато-мических сопоставлений.

В связи с этим сформулированы следующие задачи.

1. На материале архивных протоколов вскрытий и историй болезни умерших изучить динамику частоты венозных тромбоэмболических осложнений.

2. Провести анализ изменений в системе гемостаза при флеботромбозах и тромбоэмболии легочных артерий.

3. По материалам собственных морфологических исследований изучить морфогенез и патогенез флеботромбоза.

4. Изучить роль тканевых базофилов в патогенезе венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

5. Установить возможность прогнозирования развития ФТ и ТЭЛА при жизни больного.

Научная новизна:

На материале больных, выбывших с определившимся исходом, установлена частота смертельной ТЭЛА.

Установлена частота скрытого флеботромбоза у умерших, которая в различных выборках составила от 52 % до 69 %.

Пофазовая оценка состояния свертывающей системы крови выявила разнонаправленные сдвиги: увеличение времени рекальцификации плазмы в первой фазе, снижение протромбинового индекса плазмы во второй фазе, рост уровня фибриногена и появление фибриногена В в третьей фазе свертывания крови.

Изучено влияние различных антикоагулянтов на систему гемостаза при

ВТЭО.

Предложена модифицированная формула расчета гемокоагуляционного потенциала крови как численной характеристики системы гемостаза.

Предложены математические модели логистического и факторного анализа, которые в комплексе с другими данными могут использоваться в диагностике флеботромбозов и определении времени развития ТЭЛА после операции.

Дана морфологическая характеристика реологических нарушений в венозном микроциркуляторпом русле при флеботромбозах голеней, изучены изменения тканевых базофилов при флеботромбозе.

Разработана рабочая схема морфогенеза и патогенеза флеботромбозов, обосновывающая связь их возникновения с нарушением реологических свойств крови.

Практическая значимость.

Полученные материалы позволили целенаправленно интерпретировать изменения в системе гемостаза и результаты гистологического исследования икроножных мышц. В клинической практике эти данные дают возможность проводить своевременную профилактику ВТЭО и более обоснованное лечение этой категории больных.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на VI научно-практической конференции студентов и молодых специалистов ВМедА (Санкт-Петербург, 1999), на научной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения и 50-летию работы в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования з. д. н. РФ, члепа-корр. РАМН, профессора Хмельницкого О. К. (Санкт-Петербург, 2000), IX Всероссийском съезде хирургов (Волгоград, 2000), на конференции «Молодые ученые и специалисты — здравоохранению Санкт-Петербурга в XXI веке»

(Санкт-Петер-бург, 2000), итоговой конференции военно-научного общества слушателей факультета руководящего медицинского состава и клинических ординаторов ВМедА (Санкт-Петербург, 2001), на научной конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2001), на III научно-практической конференции хирургов Северо-запада России и XXVII — Республики Карелия (Петрозаводск, 2001), на 14-м Конгрессе Международного Союза флебологов (Рим-Италия, 2001).

Основные положения диссертации опубликованы в 9 печатных работах. При работе над диссертацией сделано 2 рационализаторских предложения.

Реализация работы:

Полученные данные реализуются в лечебно-диагностической работе хирургических кафедр и патологоанатомического отделения ВМедА, терапевтических и хирургических отделениях военного госпиталя (г. Капустин Яр), а также в процессе обучения курсантов и слушателей факультетов подготовки врачей, слушателей факультета руководящего медицинского состава, патологоанатомов, проходящих специализацию и усовершенствование на кафедре патологической анатомии ВМедА.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Гистологическое исследование мышц голеней является высокоинформативным методом диагностики латентного флеботромбоза и должно быть включено в схему патологоанатомического вскрытия.

2. Изменения в системе коагуляционного гемостаза при флеботромбозе характеризуются разнонаправленностью: увеличение времени рекальцификации плазмы в первой фазе, снижение протромбинового индекса плазмы во второй фазе, рост уровня фибриногена и появление фибриногена В в третьей фазе свертывания крови, что ставит под вопрос целесообразность выделения понятий «нормо-», «гипер-» и «гипокоагуляция».

3. В патогенезе флеботромбозов важную роль играют нарушения реологических свойств крови, имеющие собственные морфологические субстраты.

4. Флеботромбоз сопровождается отчетливым достоверным повышением содержания тканевых базофилов в периваскулярной соединительной ткани в основном за счет накопления дегранулированных форм.

5. Разработанные математические модели могут использоваться для прогноза развития флеботромбоза и срока возникновения ТЭЛА в послеоперационном периоде.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений, содержит 123 страницы основного текста. Содержание работы иллюстрировано 17 рисунками и 25 таблицами. Библиографический указатель включает 154 работы отечественных и 87 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на материале ретроспективного изучения историй болезни 454 больных, лечившихся по поводу различных заболеваний в клиниках Военно-медицинской академии (310 набл.) в течение 10-летнего периода (1989 — 1998) и в военном госпитале (ВГ) г. Байконура (144 набл.) в течение 35-летнего периода (1963 — 1998). При этом у 260 больных из ВМедА и у 43 больных из ВГ непосредственной причиной смерти или несмертельным осложнением послужила ТЭЛА.

Нами проанализированы 2025 протоколов вскрытия больных, умерших в клиниках ВМедА за период с 1989 по 1998 гг. При этом ТЭЛА выявлена у 260 умерших, что составило 12,8 % ко всем вскрытиям. Средний возраст больных, умерших с ТЭЛА, составил 59 лет. Подавляющее большинство — 91 (30 %) пациент составили мужчины и женщины в возрасте от 60 до 69 лет. Из всего

2

числа умерших с ТЭЛА мужчин было 135 (51,8 %), женщин — 125 (48,2 %), соотношение — 1,08 : 1.

Ретроспективно изучены истории болезни 151 больных, проходивших лечение при различных заболеваниях: 50 набл. — в клиниках ВМедА и 101 набл. — в 1500 ВГ г. Байконура, не имевших ВТЭО, которые составили группу сравнения.

Ретроспективный анализ протоколов вскрытий ПАО ВМедА за 10 лет показал, что частота ТЭЛА на секционном материале ВМедА составила от 14 (5,4 %) человек до 43 (16,5 %) человек, при этом ежегодно с ТЭЛА умирало от 9 (0,07 %) до 33 (0,3 %) больных, перенесших различного рода хирургические вмешательства.

При этом больных, у которых ТЭЛА развилась в послеоперационном периоде, было 226 (74,5 %), неоперированные больные составили 77 (25,5 %) чел. ТЭЛА, как непосредственная причина смерти, встретилась в 226 (74,5 %) случаях, в остальных 77 (25,5 %) случаях она выступала в виде несмертельного осложнения основного заболевания.

Учитывали пол и возраст умерших, виды операций и факторы риска, способствовавшие развитию эмболии, частоту, сроки развития и источники ТЭЛА, продолжительность постэмболического периода, данные инструментальных и лабораторных методов исследований. Изменения в системе гемостаза учитывались по 4 этапам: 1 — при поступлении больного, 2 —- перед операцией, 3 — после операции, 4 — перед смертью или выпиской. Все эти данные кодировали, заносили в специальные карты и электронную базу данных.

Нозологический анализ умерших показал, что эмболия легочных артерий является осложнением, наблюдающимся при различных и нередко далеких друг от друга но патогенезу заболеваниях. В структуре основных заболеваний наибольший удельный вес составили злокачественные

новообразования — у 135 (44,6 %) чел., заболевания сердца -— у 47 (15,5 %) чел. и заболевания сосудов — у 36 (11,9 %) чел.

В структуре основных заболеваний больных группы сравнения наибольший удельный вес составили заболевания желудочно-кишечного тракта — у 90 (59,6 %) чел., механические повреждения и ожоги — у 30 (19,9 %) чел.

В работе комплексно использованы методы макроскопического и гистологического исследования, морфометрического и статистического анализа.

Поскольку патологоанатомы не всегда достаточно настойчиво производят поиск ФТ, особенно при отсутствии ТЭЛЛ, было проведено сплошное гистологическое и морфометрическое исследование икроножных мышц у 62 умерших от различных заболеваний с определением индекса Керногана в артериях и венах, количества микрососудов, толщины мышечных волокон и содержания тканевых базофилов, фибробластов, неопределяемых клеток. Материал для морфометрического исследования был взят без специального отбора в клиниках Военно-медицинской академии и НИИ им. И. И. Джанелидзе г. Санкт-Петербурга. Среди умерших было 48 (77,4 %) мужчин и 14 (22,5 %) женщин в возрасте от 22 до 89 лет. Наиболее значительную группу умерших составили оперированные — 39 (62,9 %) чел. Среди умерших с флеботромбозом у 20 (62,4 %) больных отмечены механические повреждения и злокачественные опухоли различной локализации.

Инцнзионный материал забирали в верхней трети голеней, по наружной поверхности. Кусочки были фиксированы и хранились в 10 % растворе нейтрального формалина, проводились в спиртах восходящей концентрации и заключались в парафин по общепринятой методике. Использовалась окраска азуром II и эозином. Гистологические препараты изучали на микроскопе «БИМАМ Р-11» (ЛОМО). Микрофотографирование проводили на универсальном фотомикроскопе «ШЫАМЕО-2» (ГДР).

Ряд морфометрических исследований проводили с использованием модификации окулярного морфометрического устройства многоцелевого назначения для анализа изображений, выведенных на экран монитора (Чирский В. С., Коваленко Ю. В., 2000) и системы анализа изображения на базе ПЭВМ IBM-486DX-120 с применением программы «Видео Тест-Морфо» версии 3.1 фирмы Иста-Видео Тест (г. Санкт-Петербург, 1997). Результаты морфометрического исследования были сопоставлены с клинико-лабораторными показателями, характеризующими систему гемостаза.

Статистическую обработку произвели с применением программы Statistica for Windows версии 5,0. Применяли следующие методики: определение числовых характеристик переменных, сравнение двух зависимых выборок, сравнение двух независимых выборок, попарный корреляционный анализ, факторный анализ, логистическую регрессию нелинейного анализа, графический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Анализ летальности и клиническая картина венозных тромбоэмболических осложнений

В структуре основных заболеваний умерших с ВТЭО наибольший удельный вес имели злокачественные новообразования — у 135 (44,1 %) больных, заболевания сердца и сосудов — у 83 (26,9 %) больных (преимущественно гипертоническая болезнь и атеросклероз). Кроме основного заболевания у них имелись конкурирующие, фоновые, сочетанные, важные сопутствующие заболевания. Их структура отражала заболеваемость населения вообще. Эти заболевания, включающие атеросклероз, гипертоническую болезнь, сахарный диабет, ожирение, называемые «нормальными болезнями человека» (по В. М. Дильману, 1987), как известно, сопровождаются значительными

метаболическими сдвигами. Они имеют непосредственное отношение к синдрому повышенной вязкости крови, вызывая изменение ее вязкостных и потоковых свойств.

Основными источниками ТЭЛА были тромбозы в системе нижней полой вены — у227 (74,9 %) больных. При этом в 45 (14,9 %) случаях они локализовались в таких крупных коллекторах, как бедренная и подвздошная вены.

Наиболее характерными клиническими признаками ТЭЛА, независимо от калибра обтурированных легочных сосудов, были тахикардия, артериальная гипотензия, одышка, цианоз лица и шеи. В подавляющем большинстве наблюдений (82,5 %) ФТ, вызвавшие эмболию, протекали скрытно. Только у 53 (17,5 %) больных имелись признаки поражения глубоких вен (отеки нижних конечностей, боль, цианоз), которые у 49 (16,2 %) больных предшествовали развитию ТЭЛА, у 4 (1,3 %) — развились после возникновения ТЭЛА. Среди нарушений сердечного ритма при ТЭЛА чаще наблюдались: синусовая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, блокада правой ножки пучка Гиса. Диагностическая значимость ЭКГ при ТЭЛА значительно возрастала при сопоставлении ее результатов с данными других методов исследования (рентгенографией органов грудной клетки) и клинической симптоматикой. Патологические изменения на рентгенограммах органов грудной клетки при жизни были выявлены у 168 (96,9 %) больных, в том числе при эмболии ствола и главных легочных артерий — в 23 (13,7 %) случаях, долевых и сегментарных — в 145 (86,3 %) случаях. Наиболее часто выявлялись признаки инфильтрации легочной ткани, расширение корней легких, плевральный выпот, высокое стояние купола диафрагмы, дисковидные ателектазы. Таким образом, диагностика послеоперационных ТЭЛА в большинстве случаев была трудной в связи с многообразием симптоматики и наличием других послеоперационных осложнений. При этом возможности

2

использования специальных методов исследования были крайне ограничены из-за тяжести состояния больного.

Изменения в системе гемостаза при венозных тромбоэмболических осложнениях

Клинико-анатомические сопоставления убедительно показывают связь венозных тромбоэмболических осложнений с состоянием системы гемостаза, которое оценивается по результатам постановки клоттинговых тестов. Для оценки состояния системы гемостаза нами использованы: определение ключевых показателей и расчет гемокоагуляционпого потенциала крови.

Ретроспективный анализ среднеарифметических значений клоттинговых тестов, проводимых в динамике, выявил пофазовую разнонаправленность изменений системы гемостаза

Изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза при анализе средних значений каждого ключевого показателя гемокоагуляции: в группе с ВТЭО и в группе сравнения включали нестойкое укорочение времени кровотечения по Дьюку и легкую тромбоцитопению, что могло указывать на активацию процессов внутрисосудистого свертывания крови с увеличением потребления тромбоцитов.

Со стороны коагуляционного гемостаза в свертывающей системе крови на всем материале отмечались: увеличение времени рекальцификации плазмы в первой фазе, снижение протромбинового индекса плазмы во второй фазе, рост уровня фибриногена и появление фибриногена В в третьей фазе свертывания крови.

Эта пофазовая разнонаправленность изменений и в то же время их принципиальная однотипность у больных различных клинических групп (с ВТЭО и без них), как нам представляется, свидетельствует о том, что не все принятые коагулологические показатели адекватно характеризуют систему гемостаза. Например, высокий уровень фибриногена может отражать не

состояние гиперкоагуляции в третьей фазе свертывания крови, а состояние процессов метаболизма в печени и системе фагоцитирующих мононуклеаров вообще. Фибриноген может напрямую включаться в регуляцию агрегатного состояния крови, будучи важнейшим фактором синдрома ее повышенной вязкости.

В фибринолитической системе отмечено повышение времени спонтанного лизиса фибрина эуглобулиновой фракции, что указывало на снижение фибринолитической активности крови. Высокое время спонтанного лизиса фибрина эуглобулиновой фракции, более' выраженное в группе сравнения, рассматривается как уменьшение фибринолитической активности крови. Изменения в анти коагулянта ой системе гемостаза на всем материале характеризовались снижением толерантности плазмы к гепарину, особенно в группе сравнения, однако количество исследований этого показателя было недостаточным.

Мы ставим под сомнение целесообразность выделения понятий «нормо-», «гипер-» и «гипокоагуляция» на основе постановки указанных клоттинговых (коагулологических) тестов, т. к. понижение, например, уровня прокоагулянтов может свидетельствовать как о понижении свертываемости крови, так и о ее повышении и наоборот.

Оценка гемокоагуляции проводилась также на основе определения гемокоагуляционного потенциала (ГКП), который представляет собою системный показатель, характеризующий функциональное состояние системы гемостаза, предложенный О. К. Гавриловым (1981). Гемокоагуляционный потенциал является численным представлением качественной характеристики состояния крови в норме и патологии, он определяется по формуле, предложенной в работах лаборатории экспресс диагностики научного центра хирургии РАМН (Москва) (Ройтман Е. В., 2000). Однако использованная нами клинико-лабораторная база данных не содержала достаточного количества наблюдений для использования этой формулы, которая содержит

з*

совокупность значений клоттинговых тестов. Представилось возможным применить формулу Е. В. Ройтмана в нашей (Клочков II. Д., Румакин В. II., Коваленко Ю. В., 2001) модификации:

ГКП = -(ЪЙ(ВРП + ПТИ) / (Ф-ГЕН X ВОЗРАСТ» (1)

где: ГКП — гемокоагуляционный потенциал, ВРП — время рекальцификации плазмы, ПТИ — протромбиновый индекс, Ф-ГЕН — фибриноген, ВОЗРАСТ — возраст больного.

Эта формула достаточно эффективно работала в модели логистической регрессии для диагностики факта развития тромбоэмболического осложнения.

Независимо от основного заболевания и характера операции возможность развития ТЭЛА после операции на всем материале была наибольшей в течение первых 24 часов в 46 (15,2 %) наблюдениях. Начиная со 2-х суток и до 7 суток, она возрастала, затем оставалась на одном уровне до 16-х суток, резко снижаясь в последующем.

Также было установлено, что сроки развития ТЭЛА после операции могут быть прогнозированы при проведении факторного анализа по методу главных компонент. С помощью факторного анализа построена модель зависимости времени наступления ТЭЛА, в т. ч., от численного значения ГКП. Из числа 12 факторов методом главных компонент были выбраны 3 фактора, которые определены как главные и явились основой для создания факторной модели, согласно которой время развития ТЭЛА после операции определяется тремя главными факторами. Первый главный фактор (П) можно определить как объем инфузионной терапии (г - 0,92) Вторым главным фактором (П) является гемокоагуляционный потенциал (г = 0,92). Третий главный фактор (О) — это объем операционной кровопотери (г = 0,76). Факторная модель:

Время развития ТЭЛА= -0,81 >: П + 0,03 х П -0,13 х В (2)

Сроки развития ТЭЛА ускоряются при увеличении объема инфузионной терапии, при уменьшении гемокоагуляционного потенциала и при увеличении объема операционной кровопотери.

У женщин развитие ТЭЛА после операции ускоряется при увеличении ее длительности и сложности (г = 0,86) (П), при увеличении возраста (г = 0,79), сложности анестезии (г = 0,79) (О) и при уменьшении объема операционной кровопотери (г = 0,96) (О), ПРИ р < 0,05 для 68 % наблюдений.

Время развития ТЭЛА= -0,36 х П - 0,16 х 12 + 0,23 х О (3)

У лиц старше 50 лет развитие ТЭЛА ускоряется при увеличении сложности анестезии (г = 0,75), длительности операции (г =0,81) (П), при увеличении объема операционной кровопотери (г= -0,7) (£2), при р < 0,05 для 51 % наблюдений.

Время развития ТЭЛА= -0,003 х П - 0,22 х С (4)

Таким образом определение гемокоагуляционного потенциала крови может быть использовано для прогнозирования сроков развития ТЭЛА после операции.

Результаты посмертного гистологического исследования икроножных мышц

Гистологическое исследование фрагментов икроножных мышц позволило судить о процессах возникновения и развития флеботромбоза, его морфогенезе и частоте возникновения.

Морфогенез и патогенез флеботромбозов голеней, а, возможно, и других локализаций представляется следующим образом. ФТ развивается у лиц, страдающих, кроме основного, конкурирующими, фоновыми, сочетанными заболеваниями. Эти заболевания (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, злокачественные новообразования) сопровождаются развитием синдрома повышенной

вязкости крови (СПВК). Пусковым фактором патогенеза флеботромбоза являются связанные с СПВК нарушения реологических свойств крови.

Морфологические исследования показали, что при клинически скрыто протекающем флеботромбозе имеют место изменения микроциркуляторного русла со снижением тонуса вен, увеличением числа функционирующих сосудов, увеличением кровенаполнения мышц голени.

Кровь, находящаяся в сосудах венозного микроциркуляторного русла, образует конгломераты различного клеточного состава, отличающиеся плотной упаковкой эритроцитов с формированием так называемых монетных столбиков. Эти столбики в капиллярах обычно относятся к проявлениям стаза. Нередко они обнаруживаются в просвете венул или даже крупных вен диаметром более 0,02 см. Представляется вероятным, что они выдавливаются из венозных отделов капилляров или посткапиллярных венул и в таком виде поступают в системный кровоток, нарушая его ламинарность.

В отдельных венах кровоток вообще прекращается, о чем можно судить по структуре и взаимному расположению нитей фибрина, имеющему войлочную структуру, описанную ранее применительно к посмертным кровяным сверткам (Клочков Н. Д., 1973).

Как результат изменения вязкостных свойств крови происходит аксиальное смещение эритроцитов, наблюдается эффект Фареуса (появление так называемых плазматических капилляров). Изменения в виде миодистрофий и некрозов встретились в 28 наблюдениях.

Нередко в массах эритроцитов, находящихся в подклапанных отделах вен, обнаруживаются скопления лейкоцитов с признаками аутолиза.

На вышеописанном микроциркуляторном фоне обнаруживаются тромбы, находящиеся в различных периодах их формирования. Тромбы

имеют разнообразный состав и архитектонику. Процесс формирования тромба, очевидно, начинается с замедления кровотока и расслоения клеточных элементов. Среди эритроцитов, составляющих основную массу тромба, появляются скопления полиморфноядерных лейкоцитов, тромбоцитов с волокнами фибрина.

Уже на ранних этапах формирования венного тромба в месте соприкосновения его с интимой сосуда можно наблюдать набухание эндотелиальных клеток и наползание их на поверхность тромба. При этом в результате погружного роста эндотелия образуются капилляры, васкуляризирующие тромб. В межсосудистом пространстве образуются вначале пучки гроздевидных посткапиллярных венул, превращающихся в последующем в венозные коллатерали. Таким образом реализуются формообразовательные потенции эндотелия, что подтверждает выводы школы Н. Г. Хлопина о его тканевой самостоятельности. С другой стороны, эти факты объясняют в ряде случаев малую эффективность терапии фибринолитическими препаратами (Хлопин Н. Г., 1958).

Таким образом, можно утверждать, что флеботромбоз возникает на фоне описанных выше реологических нарушений и связанных с ними расстройств кровообращения, сопровождаясь явлениями застоя крови в виде эритроцитарных стазов, сладжей. У 32 больных были выявлены типичные, полностью сформированные микротромбы. Процессы, последовательно развивающиеся в тромбах также характеризовались организацией и канализацией сосуда. Указанные агрегаты тромбоцитов и лейкоцитов располагались не только пристеночно, но и свободно в просвете сосудов. Эритроцитарные тромбы, состоящие преимущественно из эритроцитов и фибрина, часто оказывались уже пристеночно организованными. В ряде случаев наблюдались явления канализации сосуда с отделением тромбов от стенок вен и их аксиальным расположением, что следует рассматривать как результат ретракции и одну из причин развития микроэмболии сосудов легких.

Процессы организации тромбов характеризовались обрастанием их с поверхности молодой грануляционной тканью, источники развития которой следует искать в субэндотелии интимы.

Морфологические изменения в икроножных мышцах при флеботромбозе часто характеризуются диффузными некробиотическими изменениями мышечных волокон на фоне их отека, расширения венул, увеличения количества тканевых базофилов, их дегрануляции.

У умерших с тромбозом наблюдалось значительное возрастание числа всех клеточных форм в популяции тканевых базофилов (ТБ), в основном, за счет дегранулирующих и дегранулированных форм. Это свидетельствует о том, что ТБ реагируют на развитие тромбоза увеличением своей секреторной функции.

Попарный корреляционный анализ показал, что индекс Керногана в венах достоверно, сильно коррелировал с содержанием тромбоцитов (г = -0,58), как показателем состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Это говорило о том, что при венозном застое в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза возрастает тромбоцитопения как показатель усиленного потребления тромбоцитов. Кроме того, индекс Керногана в венах таким же образом коррелировал с временем рекальцификации плазмы (г = -0,64), протромбиновым индексом (г = -0,59), фибриногеном В (г = -0,58). Однонаправленность корреляционных связей показателей гемостаза говорит о том, что в коагуляционном звене гемостаза большое значение имеют процессы потребления прокоагулянтов, что в каждой фазе создает своеобразный гемокоагуляционный фон, определяемый не только направленностью, но и скоростью развертывающихся процессов и зависящий от времени полураспада отдельных факторов системы гемостаза.

Чем выше выражены застойные явления, тем выше содержание тканевых базофилов в стандартном поле зрения, что может быть выражением реактивности тучноклеточного гистиона. Высокая корреляция между данными

морфометрии, характеризующими состояние микроокружения тканевых базофилов, и биохимическими анализами крови, отражающими антикоагулянтную активность гепарина, свидетельствует о влиянии ТБ на систему гемостаза. Определение тканевых базофилов в икроножных мышцах в сочетании с оценкой показателей коагулограммы является важным методом наблюдения в динамике за состоянием гемокоагуляционного потенциала крови.

Поскольку у умерших с флеботромбозом наблюдается повышение секреторной активности тканевых базофилов, можно сделать следующее заключение: интенсивность секреции ТБ позволяет прогнозировать развитие тромбоза. Если сопоставить среднюю продолжительность жизни ТБ (10 — 14 сут.) и сроки возникновения ТЭЛА, то возникает предположение, что тромбообразование возникает в периоде массовой убыли тканевых базофилов. Для прогнозирования возможности флеботромбоза нами создана логистическая модель, достоверно описывающая 71 % наблюдений (р < 0,05):

У= -0,6 + 79,2 х гемокоагуляционный потенциал + 0,006 х длительность госпитализации + 1,67 х общее количество ТБ + 10,45 х количество компактных ТБ - 0,017 х (-возраст) + 0,024 х гемоглобин крови после операции (5)

При У > 0,5 вероятность флеботромбоза увеличивается. Вероятность развития тромбоза увеличивается при увеличении величины гемокоагуляционного потенциала, длительности госпитализации, общего количества ТБ, содержания гемоглобина в крови после операции и при увеличении возраста.

У лиц, получавших гепарин в стандартной дозировке, последний не препятствовал активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с повышенным расходованием тромбоцитов. Фенилин как антикоагулянт непрямого действия отличался более низким уровнем фибриногена и

фибриногена В, что объясняется патогенезом возникающей при этом коагулопатии. Реополиглюкин вызывал в группе сравнения более выраженное снижение времени рекальцификации плазмы в первой фазе. Наибольшим антикоагулянтным эффектом обладал трентал, который в обеих группах больных вызывал наибольшее снижение протромбинового индекса плазмы. Примечательно, что в группе леченных реополиглюкином и тренталом имело

место наиболее высокое содержание фибриногена В.

*****

Венозные тромбоэмболические осложнения, включающие флеботромбозы и тромбоэмболии легочных артерий, развиваются преимущественно. в возрасте старше 50 лет. Кроме основного заболевания у умерших, как правило, имелись сопутствующие заболевания. Они включали различные сочетания атеросклероза с гипертонической болезнью, сахарным диабетом, ожирением, ИБС. Имели место также сочетания этих заболеваний с местными процессами в икроножных мышцах (воспалительными процессами, дистрофией). Их общим следствием является развитие синдрома повышенной вязкости крови. Время развития ВТЭО после операции определяют следующие главные факторы: возраст больного, длительность и сложность операции, сложность анестезии, объем операционной кровонотери, объем инфузионной терапии, величина гемокоагуляционного потенциала крови. Пусковым фактором патогенеза флеботромбоза являются связанные с синдромом повышенной вязкости крови нарушения ее реологических свойств.

Морфологическими признаками СПВК является образование в микроциркуляторном венозном русле агрегатов эритроцитов, тромбоцитов и фибрина в различных сочетаниях.

В результате проведенного исследования в развивающихся при флеботромбозе процессах обнаружено участие тканевых базофилов, которое характеризовалось повышением их количества в периваскулярной

соединительной ткани, изменением их функционального состояния с преобладанием дегранулирующих и дегранулированных форм.

Изменения в системе гемостаза сопровождаются разнонаправленными сдвигами в разных фазах, которые отличались однотипностью у больных с ВТЭО и без них. При этом в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза изменения включали укорочение времени кровотечения по Дыоку и тромбоцитопению, что указывало на активизацию процессов внутрисосудистого свертывания крови с увеличением потребления тромбоцитов (коагулопатия потребления). Со стороны коагуляционного гемостаза в свертывающей системе отмечались разнонаправленные пофазовые изменения показателей клоттинговых тестов (увеличение времени рекальцификации плазмы в первой фазе, снижение протромбинового индекса во второй фазе, увеличение фибриногена и появление фибриногена В в третьей фазе). Это позволило сделать предположение о том, что не все принятые коагулологические показатели адекватно характеризуют систему гемостаза. По-видимому, в коагуляционном звене гемостаза большое значение имеют процессы потребления прокоагулянтов, что в каждой фазе свертывания крови при адекватном (или не адекватном) восполнении их убыли создает своеобразный гемокоагуляционный фон, определяемый не только направленностью, но и скоростью развертывающихся процессов. Их скорость зависит от генетически обусловленной длительности полужизни (полураспада) конкретных факторов (гликопротеинов или белков-ферментов). Мы приходим, таким образом, к заключению, что этот фон характеризует стационарное состояние свертывающей системы в части, касающейся конкретной фазы. Факторы, участвующие в первой фазе свертывания (образование активного тромбопластина), имеют период полураспада, измеряемый часами, во второй (образование из протромбина тромбина) — 2-мя сутками, в третьей (превращение фибриногена в фибрин) — 3 — 4-мя сутками (Иванов Е. П., 1991).

Исходя из этого, после активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза должна происходить пофазовая активация его коагуляционного звена — свертывающей системы. При этом в первую очередь должны расходоваться прокоагулянты, имеющие наиболее короткий период полураспада, т. е. прокоагулянты 1 и 2 фаз свертывания крови (коагулопатия потребления).

У лиц, получавших гепарин в стандартных дозировках, последний не препятствовал активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с повышенным расходованием тромбоцитов.

ВЫВОДЫ:

1. Основным контингентом больных, у которых развились ВТЭО, были оперированные по поводу различных заболеваний, определяющих развитие синдрома повышенной вязкости крови. Установлена частота скрытого флеботромбоза у умерших, которая в различных выборках составила от 52 % до 69 %. При анализе частоты смертельной тромбоэмболии легочных артерий на материале выбывших с определившимся исходом с 1989 по 1998 годы в ВМедА установлено снижение ее частоты с 0,13 % в 1989 году до 0,07 % в 1998 году.

2. Изменения в системе гемостаза при флеботромбозе характеризуются разнонаправлснностыо, имеет место увеличение времени рекальцификации плазмы в первой фазе, снижение протромбинового индекса плазмы во второй фазе, рост уровня фибриногена и появление фибриногена В в третьей фазе свертывания крови. Это ставит под вопрос целесообразность выделения понятий «нормо-», «гипер-» и «гипокоагуляция» на основе постановки так называемых клоттинговых тестов, так как понижение уровня прокоагулянта может свидетельствовать, как о понижении свертываемости крови, так и о повышении, и наоборот.

3. Как показывают результаты гистологического исследования, в патогенезе флеботромбозов важную роль играют нарушения реологических

свойств крови, имеющие собственные морфологические субстраты: «монетные столбики» эритроцитов, эритроцитарно-лейкоцитарные агрегаты, лейкоцитарно-тромбоцитарные агрегаты.

4. Флеботромбоз сопровождается отчетливым достоверным повышением содержания тканевых базофилов в периваскулярной соединительной ткани в основном за счет накопления дегранулирующих и дегранулированных форм.

5. Математическая модель, полученная с помощью логистической регрессии, позволяет констатировать факт возникновения флеботромбоза. Факторная модель может быть использована для прогнозирования срока возникновения ТЭЛА после операции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностике ТЭЛА следует использовать как клинические (рентгенография грудной клетки, ЭКГ, дуплексное ангиосканирование, коагулологические исследования), так и гистологические методы исследования.

2. Инцизионный забор материала икроножных мышц с последующим гистологическим исследованием может быть использован для диагностики латентного флеботромбоза.

3. Динамика коагулирующей активности крови должна определятся с использованием ключевых показателей системы гемостаза и расчета гемокоагуляционного потенциала крови.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. О содержании тучных клеток в стенках подкожных вен, удаленных у больных варикозным расширением вен нижних конечностей // Материалы VI межвузовской науч.-практ. конф. студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы грудной и сердечно-сосудистой хирургии». — СПб., 1999, — С. 13—14.

2. К вопросу об участии тканевых базофилов в процессах латентного микросвертывания // Тез. докл. науч. конф., посвящ. 80-летию со дня рождения

и 50-летию работы в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования з. д. н. РФ, члена-корр. РАМН, профессора Хмельницкого О. К. — СПб., 2000 г. — С. 84. (Соавтор: Клочков Н. Д.).

3. Изменения в системе гемостаза при флеботромбозах и тромбоэмболии легочных артерий // Избранные вопросы клинической хирургии. Тез. докл. III науч.-практ. конф. хирургов Северо-Запада России и XXIV конференции хирургов Республики Карелия. — Петрозаводск, 2001. — С. 176 — 177. (Соавторы: Стойко Ю. М., Клочков Н. Д.).

4. Морфометрический анализ микроциркуляторного русла скелетных мышц голени у умерших от различных заболеваний // Конф. молодых ученых и специалистов Воен.-мед. акад. Тез. докл. — СПб., 2000. — С. 92.

5. Изменения в системе гемостаза при флеботромбозах и тромбоэмболии легочных артерий // Тез. докл. итог. конф. воен.-науч. о-ва слушателей и клинических ординаторов факультета руководящего медицинского состава. — СПб., 2001. — С. 41.

6. Частота тромбоэмболии легочных артерий по материалам ВМедА с 1989 по 3998 годы // Тез. докл. итог. конф. воен.-науч. о-ва слушателей и клинических ординаторов факультета руководящего медицинского состава. — СПб., 2001, — С. 42.

7. Пункционная биопсия скелетных мышц голеней в диагностике флеботромбоза // Тез. докл. V Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». — СПб., 2001. — С. 243. (Соавторы: Стойко Ю. М., Клочков Н. Д.).

8. The role of mast cells in phlebothrombosis // 14 World congress of the Union internationale de Phlebologie. •— Romc-Italy, 2001. — Abstr. 8. (Stoiko Y. M., Klochcov N. D„ Shiadacov E. V.).

Подписано в печать i9.03.os Объем ilz. п л._

Типография ВМедА

Формат 60х84/|ь Заказ № 373