Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Изменения липидного состава эритроцитарных мембран при сахарном диабете и возможности диетической и медикаментозной их коррекции

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕЛШЯ ИМЕНИ И. Л\. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

БУЙДИНА Татьяна Алексеевна

УДК 616.379—008.64—08: 616.153.915

ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДН0Г0 СОСТАВА ЭРИТРОЦИТАРНЫХ МЕМБРАН ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ДИЕТИЧЕСКОЙ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ

ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.03 — Эндокринология

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва — 1991

Работа выполнена в Ярославском государственном медицин, ском институте.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Г. С. Козлов

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор М. И. Балаболкин

Официальные оппоненты,-

доктор медицинских наук, профессор И. М. Кахновский, доктор медицинских наук Г. Г. Мамаева

Ведущее учреждение: Белорусский ГИДУВ

Защита диссертации состоится « 14 »1991г. в ХЬ часов на заседании специализированного совета К.074.05.02 в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (г. Москва, ул. Б. Пироговская, 2).

С диссертацией можно ознакомиться с библиотеке Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (г. Москва, Зубовская площадь, 1).

Автореферат разослан « 21 » 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор В. П. Ф н с е н к о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблема^ По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения в последние десятилетия заболеваемость сахарным диабетом неуклонно прогрессирует. Около 2-3 процентов населения мира страдает этим недугом и примерно столько ко имеют потенциальные возможности его возникновения ( Мазовецкий А.Г., Беликов Б.И., 1987; Касаткина Э.П., 1990; БОЗ, 198? ).

Большая распространенность, хронический характер течения, многообразие оргаянкх нарушений, развивающихся яри сахарном диабете и Нередко приводящих я илвачвдизадац и даже гибели больных, определяет социальное значение углубленного изучения этой патологии ( Ба-ЯабОЛКЯЯ Ы.И., IS89; Jan ?.. 1936;Chanson Ph., Mtali J.R., IS8S).

Несмотря на значительные научны а достигания в диабегологм, наиболее актуальная с медицинской точки зрения проблема в этой области - поражение сосудов - не решена I Ефимов A.C., 1989; v?meg " rad А. 7, 1987; Slpereteln M.D.., 1988 ).

В связи с отсутствие/ этиотропной терапии сахарного диабета, единственной реальной-профилактической мерой возникновения и раз- , ватия данных осложнений на современной этапе является максимальная компенсация разнообразных метаболических яарувеяиЗ, свойственных этому заболеванию (Berne В. , I965;Godlne J4 1988, lewren-ое Л »Ii., I9SS ).

Особое место в патогенезе сосудистых поражений при сехвулои диабете занимают изменения в обмене липидов, причем не только жидкой части крови, но я ее формеянкх элементов,п прежде всего, эритроцитов ( Ефимов a.c.,ISS9,<Gibbona O.P. , I9S6; Kern Ph. А. , 1987). .Сдвиги в жаровом метаболизме, обуславливая дестабилизацию цито-плазыатичесяих мембран эритроцитов, могут приводить к изменению функциональной активности клэток красной крова и вторично - к рас-

стройству вдпгцсосудиотса мшсрошркуляшл, являющейся неспецифичео-кm компонентом диабетотесяой ггикроаягиоиатгп С Галенок Б.А. и .др, 1987; Coeble K.M., Laneor К.О. .1983« Stuer J. ,1986). Кроме того, функциональная нзооогоятельнссть плазматических мембран ( а оритроцатарнув считаот их универсальной модель» ) оказывает \ влияние на изменение реакции клеток по отношению к эффектам рада' . биологически активных вещзстз, ь том числе и гормонов ( Гребенщиков Ю.Б., Мош&овскиА Ю.Ш., ISS6; Егуткия Г.Г. в др., IS89; БасаболвинUM ■ 1990 ). При сахарном диабете это мокет стать фактором, усугубляющим ; сущесягувщие углеводные и белковые нарупения, также участвующие в формирования сосудистых ослохнений.

Изучевиа времени возникновения, глубиян адбравныхлиплдЕщх , сдвигов, свойственных различным формам заболевания, исследование возможностей их коррекции о помощью традацвонких или комплексных видов лечения - новое звено в совершенствования патогенетической тера- • пня сахарного диабета.

Немногочисленные и-разноречивые литературные данные о фосфсша-пвдной структуре, пяазмзняо-эритроцятярных лапидякх соотношениях при этом заболевании в основной касаются ынсулиязавиоиыого ( ЙЗСД ) его типа или болышх с шсулиннвзависшнм ( ШЗСД ) типом, пыепцих определенную давность терапии сахаросяижащими средствами ( Mïtexap Ii. и др., 1989; Максимова 0J3., Солун М.Й., 1989; Kordowlak А., Мо-loohkina Е> I9S0 ).

В литературе практически отсутствуют работы о состоянии основных компонентов лшгадной составляющее эритроцитарных мембран в условиях впервые выявленного ИНЗСД, возмоаяостях коррегирувдего воздей- : ствия на их иаменэния различных видов гкиоглйкшааарунцей терапии, об эффектах оахаросииханцих препаратов при хроническом применении; нет рокомендациа по длительное та комплексного леченая этих яарутении.

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ бьио выявление особенностей изменения липидного состава эритроцитарных мембран, как возможной причины нарушения одного из звеньев вяутрлсосудистой микроциркуляцки - с по -собяости эритроцитов к деформации, у (Зольных сахарным диабетом до и на фоне применения различных сахароснижающих препаратов или комплексного лечения о целью совершенствования методов патогенетичео -кой терапии этой патологии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение липидного состава эритроцитарннх мембран при впервые выявленном сахарном диабете.

2. Оценка значения ляпидннх сдвигов мембранного уровня и факто -ров их обуславливающих в нарушении деформируемости эритроцитов в период диагностики сахарного диабета.

3. Выявление особенностей липидного состава плазматических мембран и способности эритроцитов к деформации у впервые выявленных пациентов и больных о определенной давностью сахарного диабета в завиоимооти от вида получаемой гипогликемизирупцей терапии.

4. Определение показаний к использование и изучение вариантов дифференцированного подбора препаратов специфического иембра-нокоррегирущего воздействия о учетом лмшдонормализущих возможностей традиционных сахаросккжагиих средств.

Натчная новизна. В настоящем исследовании впервые изучено состояние основных компонентов липидной структуры эритропитарных мембран и некоторых обуславливавших их факторов в период диагностики ИКЗСД.

Впервые проанализировала зависимость этих показателей от пола, возраста, установленной наследственности, наличия осложнений, от сопутствующие гипертонической болезни и охиреяия. . Впервые проведено комплексное исследование влияния изменений-в

- 4 - •

липадной организации эритроцитарянх мембран и метаболических сдвигов, определяющих их возникновение, на ухудшение способности эритроцитов к деформации при впервые выявленном ИН8СД.

Вяервне дана сравнительная опенка возможностям различных видов сахароснигшпих препаратов по коррекции липиднах нарушений мембранного уровня и контролю деформируемости эритроцитов в условиях динамического наблюдения.

По результатам проведенгого исследования ос основана необходимость и показания к применению средств шмбраностпбили8ируадего действия.

Практическая ценность. Настоящая раоота расширяет представления о характере нарушений обмена при сахарном диабете и об эффектах коррегирующей терапии.

Липиднне сдвиги в эритроцигарных мембранах при ИНЗСД, благодаря свойственной им специфичности, можно считать своеобразной отличительной особенностью этого типа диабета.

Выявленные взаимосвязи мембранных липидных сдвигов с нарушениями деформируемости эритроцитов указывают на их роль в патогенезе мякроцяркуляторных оа с с тройств при сахарном диабете и требуют адекватной терапевтической коррекции.

Неравнозначные возможности традиционных оахароснижапцих средстг по восстановлен™ нарушений в липвдной организации цитолеммы эритроцитов, обнаруженные в ходе исследования, определяют необходимость ( с цель» повышения эффективности патогенетической терапии) пере -смотра общепринятых рекомендаций по этапности назначения гипоглике-мизируодих препаратов у оольных с КНЗСД и дифференцируют показания I назначению комплексного лечения с включением средств специфического воздействия.

Динамическое наблюдение за сохранением мемораностаоилизирупцег<

действия эссеяциашышх фосфолипидов и антиокоидантов позволяет рекомендовать схемы курсового их применения.

Положения, выносимые на эашиту;

1. У больных ИНЗСД в период диагностики заболевания выявляются характерные изменения в липидном соотаве эритроциториых мембран: повышение холестерина, снижение общих фосфслишщоз и т отношения к холестерину, уменьшение абсолютного количества фосфатидилхолина, сфингомиелита, фосфатидной кислоты при Накоплении лизофосфатидилхо-лина и относительном увеличении фосфагидилэтаноламгша, фосфатидил-серияа+фосфатидитшозита, что являетоя отличительной особенность» данной патологии. Факторами более ранней манифестации этого типа сахарного диабета, с учетом глубины лышдкых нарушений, можно считать установленную наследственность, а также сопутствуйте ~ гипертоническую болезнь и ожирение. .

2. Выявленные липидные сдвиги играют большое значение в развитии изменений функциональной активности эритроцитов в системе кровообращения: нарушит способность их к деформация.

3. Компенсация углеводного обмена не являетоя определяпцим моментом в восстановлении липидного статуса эритроцитарнах мембран. Этот процесс в большей степени зависит от свойств применяемого ги-погликемизируицего оредогва.

4. Выраженным нормализущим действием на нарушен.^ липидного состава цитолеммы эритроцитов и их деформируемость при ИНЗСД обладают: у впервые выявленных больных - препарат группы гликяазвдя -диабетон, у пациентов о определенной давностью заболевания - соче-танная терапия сульфаниламидами и бигуанидами; при ИЗСД эффект по -вытается с увеличением степени очистки или при видовой специфичности применяемого инсулина.

5. Комплексная курсовая терапия с включением мембраноотаоили-зирукщих средств гтовигпэет метаболическую и клиническую эффективность

традиционной сахароснижапцей терапии, способствуя у части пациентов с впервые выявленной формой ШЭД уменьшению потребности в гидогли-кемизируицих препаратах,

Апробаттгя п внедрение результатов исследования. Результаты проделанной работы доложены на научно-практических конференциях врачей-терапевтов клинической больницы Л 9 в Д987 г., клинической больницы скорой помощи им. Н.Л.Соловьева в 1987 г., МСЧ ТСО в 1990 г., семинаре эндокринологов Ярославской области в 1990г., XIII научно-практической конференции врачей г. Ярославля "Опыт внедрения в практику работы лечебно-профилактических учреждений города рекомендаций ученых ДЛИ" 1990 г.; апробированы и внедрены в практику ревма-эндокринологического и терапевтических отделений клинической больницы окорой помощи им. И.А.Соловьева, МСЧ ТСО, эндокринологов г. Ярославля; используются в лекционном курсе и на практических занятиях на кафедре госпитальной терапии Ярославского государственного института.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 207 страницах машинописи и ссотсит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и основных принципов терапии, раздела, посвященного материалам и методам исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 383 источника, в том числе 149 отечественных и 234 зарубежных наименования. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Ооследовано 159 пациентов. Основной группой наблюдения были 112 сольных с ИНЗСД в возраоте от 35 до 60 лет, из них у 78 - заболевание выявлено Епервые, 34 - имели давность патологии в среднем 6,5+ 0,8 дет.

* В качестве групп сравним обследовало 37 больных ИЗСД в возрасте от 16 до 56 лет, в том числе - 5 о впэрвые выявленной фермой, а 10 пациентов со стационарно подтзеркдекной гипертонической болезнью С возраст 35 - 60 лет ).

Общая численность здоровых доноров - 70 человек. Из ник составлены 3 группы- соответствующее иеслодуемим ноягдагеяточ больных по полу, возрасту к массе тела. При этом обязательным условием отбора являлось отсутствие наследственности по сохарпоиу диабе-, ту или другой эндокринной патологии и нормальные показатели углеводного обмена.

Распределение больных по лслу аэрактерязовояось яреобладшл-ем «ащяя яри ИНЗСД ( 89 яенщяп I! 23 муачинк ), при ИБСД было почти равноценным ( 17 яекада и 20 ыуячш ). Наследственность по сг-' харному диабету отягоиена у 74 пациентов г, ИНЕСД и у 9 - с КЗСД. Среди других факторов риска у больных с ¡ШЗСД преобладали окире-яие (б8,4%) и гипертоническая болезнь (48,7;"?), при ИсСД - связь с вирусной инфекцией (67,7^) и частые стрессовые ситуации (18,9;0.

Начало.; наблюдения являлись 1-2 сутки пребнвш:ия больного в стационаре, прячем все пациенты с определенной давностью сахарного диабета госпитализировалась в состоянии декомпенсации заболевания.' Тщательное гшшико-гтструиенгальнсе обследование и лаборатории о исследования определяли правильность диагноза основного и сопутствующих заболеваний, наличие а характер осложнений, в проводившаяся терапия была направлена на достижение устойчивой компенсация сахарного диабета по углегодному обмену с учетом типа патологии ( яориогликемия и аглшозурия для *йШД а среднесуточные колебания гликемии не более 5 ммоль/л при максимальных показателях ие .выше 9,9 ммоль/л и глюкозурии не более 5 процентов от сахарной ценности а:здв для ИЗСД ).

- s - -

Контрольные осмотры больных в амбулаторных условиях осуществлялась по группа« в зависимости от вида используемой сехаросна-жавдей гераааи. При впервые выявленное ШЗСД 16' цадифиов пслуча-ли только диету, 20 - ее сочетание с глибенк^амидом ( чаяияилом ), 20- с. бигуенадами ( аетфоршшсмглиформином ), 22 - с глпклази-дом ( диабетояси ); 2 диспансерной группе 13 больным продолжен прием ианивяла, 16 - потребовалось его сочетание о бигуанвдши. ' , Из 32 пациентов g. ИЗСД, первоначально скомпенсированных свиным'ия-оуликоы и кясулин-цпнк-суспеткеИ, 16 - переведены ка иясулины Еар и bong ( йгсславая

После 6-6 месячного лсчесия при ИН£СД и 2-3 месячного при 11ЕСД ь денной 1'ерапик у всех больных, за исключением группы получавшей диабетов, добавлен препарат "эсоенциале" по 2 капсулы 4 раза в день 30-ддезшш курсом. В данном случае обследование прово- , дшгось до этой терапии, при завершена месячного праеаа и чераз 3-4 месяца после окончания комплексного лечения. Бпарвые выявленные пациенты с "ШЗСД, ишоишкемизярущая коррекция которых осуществлялась бигуакадами, проведены такта на почесанной мембрано-стаиилизарующей терашш "эссенцкале" С 2 капсулы о раза в день ) и оС -токоферолом ( 0,1*4 раза в день ).

Наряду с клиническими, инструментальными и общепринятыми лабораторными методами в нашей работе использованы г специальные биохимические исследования.

Выделение эрктрсилтарнах мембран цроизводали в соответствии' с рекомендациями Петровой U.U. (1276) и flodge G.T. et ai. (IS63). Экстракцию лгшидов из этих структур осуществляли методами Polch J. et ei.(1957), Кейтс M. (ISB3). Разделение фосфолкпидов по Фракциям проводили с помощью двумерной хроматографии на-пластинах "Suiu-foi VF ( предприятие Kavalier , ЧССР) по методу Реуззра (Шар— сунова М. с соавт., I98G), Количественное определение общих фосфо- '

ЛЕГЙЩОВ % ИХ фПаКВДЙ ВЫПОЛНЯЛИ ПО .МеТОДУ Bowyer;>D.b., King G.P.

(1977), холестерина по Иоа 3. (1962), диеновой конъюгации и дие-вокетонов по Стальнбй И.Д. 11977), Паваг z. (IS66), белка по Лоури (1951), гликоззлированвого гемоглобина по standifer j.c. Baton R.J. (1933) в модификации Меньшикова Б.В, (1937). Лефортяруе-, месть эритроцитов определяли в соответствии с рекшендадиямя Левина П. Л. с соав. (1981). Для анализа в сыворотке крови больных сахарным диабетом к доноров инсулина и С-пептида применяли стандартные наборы реактивов Р'ЛО-ЖС-ПГ-I125 и Ria-mat c-peptid II (ВУК-Sangteo Diagnostica , ФРГ). Полученные дапннч обрзботсны с использованием следущих стагпстаческлх показателей: среднее ь^ифыё-• тическое значение (W), среднее кзадратячесяое отклонение средняя ошибка средней величины ( ю), показатель достоверности (р). Достоверным считали различие при р < 0,05. Для определения йорреля-циояных зависимостей-использован коэффициент корреляции ( г ).

РЕЗУЛЬТАТУ ССБСТЕШНЫХ ЯСОЩШАШ

Первым направлением проведанных исследований было изучение особенностей структурной оргаяи&адии липидной составляйся эрптро-цитарных мембран и деформируемости эритроцитов в период диагност»!' ■ ки сахарного диабета. При ИЗСД нами тая за, как и друтши авторами, не выявлено достоверных изменений в изучаемых показателя?:. Сложность изучения мембранных сдвигов у пациентов при -заявления ИНЗЩ обусловлена характерным для них сопутотвухяда фоном,, в частности ожирением и гипертонической болезнью» с присущими им изменениями жирового метаболизма.

Анализ лияидаого состава эрптроцитаршх мембран, проведенный нами на достаточно большой группе больных (78 человек), показал наличие а олецафичвость ряда иаругаекаЗ, возникающих в липидкой композиции при этом типе сахарного диабета, и презде всего эо фракционном составе фосфолплвдов. Данный внвод подтвержден комплексом нь-ч блюдеяий сравнения. Бо-аервых, доказанной достоверностью различия

Таблица I

Сравнительная оценка фосфолшидного состава эритроцитарных мембран у больных с вперете выявленным ИНЗСД, ожирением и гипертонической болезнью

Группы Общие _

фосфолипида ^

мг/г белка смг/г белка

Фракции фосфоьлпидов

<ИМ1^Г С.^

белке , белка ФИбелка' белка белка белка

Коаароль 57д 1+18 о 26.3+0.3 30.2+0.4 25.44-0.4 13.&-0.4 1.2+0.2 0.7+0,1 2,2.4-0,2 (п 22) * ~ ' 152,5+5,8 174,8+5,2 1 146,8^5,2 79,5+3,0 7,2+1,0 5,1+0,4 13,3+1,5

Ояшредие 559 5+12 6 25.6*0,3' 29.2+0тЗ 26,3+0.4 14,ОнЗ,4 1.4+0.2 . 2.1+0.2

Сп = 25) ~ ' 147,2+5,0 166,4+4,5 150,6+4,0 80,5+2,7 ?,€+!,I 7,0+1,1 12,5+1,5

е

I

Гилертояп- +

чзская бо- 508,9+23,1 леэнь ~

(п = 10)

506,1+7,V диаоет ' »

(п = 78)

24..&+0.Й 28.5+0.6 26.1+0,8 14.2+1.1 2.9-1-0.^ 2.6+0.3 1.4+0.3"

126,6+6^ 144,4+5;'? 133,2+7,8 71,6+5,5 П,7+4,7 14,2+1, б"1 7,2+177

29.2+0^* 26.&+0^* 24.1+0^ 15.6+0^ 2.Р«-0.Т 0.9+0.1 1.3ч0.1

146,6+2,5 136,6+1,4* 122,0+2, 70,6+1,71^4+0,8 .4,6+0,5 6,6+0,7

Примечание. Достоверность по отношению к ,контраш*р<. 0,05, ч-ч- р < 0,01, +++р< 0,001 . Ф- - фосфатадшгатанолашш, ФХ - фосфатвдилхолив, СМ - сфингомиел-а, ®С+И - фосфатидилсерив+ фосфатидшшнозит, №Х и ЛФЭ - лизоформа, ФК - фосфатидная яиолота.

-И -

липндншс измеаений при ИНЗСД от грушш здоровых доноров нормального веоа; во-вторых, сравнительной оценкой обнаруженных сдвигов о результатами исследования у тучннх пециентов, но страдающих сахар-• еыы диабетом и не имеюцшс к нему генетической предрасположенности; в-третьих! сопоставлением выявленных карушений с показателями у больных с гипертонической болезнью. При этом, несмотря пи однонаправленный характер изменений, выявленных'при ИНЗСД,' гипертонической болезни и ожиреют в содержании основных липидов эритроштар-тх мембран ( соответственно холеотсрияз - 245.2 £ 3,4; 241,0 + ' 13,6; 219,1 + 4,0, общих фосфолипадов - 506,1 + 7,9; 508,9 £ 23,1; •559,5 + 12,6, их соотношения •• 2.0 + 0,1; 2,2+ 0,1; 2,6 + 0,1 ) сахарный диабет характеризовался большей глубиной этих нарушений и специфичностью -фосфолипадних фракционных перемещений: количественным снижением липвдов преимущественно наружного слся мембраны -фосфатпдилхолина и сфингомиелина, а также и фосфатядной кислоты,: при наличии тенденции х; повышению лизс^осфатядшшшша (см. тдб.1).

Налы наблодеяря показали, что изменения мембранных фосфолипи-дов как общих, .так и лракгшонких корреляционно связсгш с усилением процессов их окислительной деградации ( коррелятивная зависимость мезду общими фосфолипздамя и продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) - диеновыми коньотатами равна с -0,5?3), возможно с повышением фосфелмгазной активности ( прирост лиз&фосфатидилхолкна ), в меньшей степени - с балансом лепедое плазмы ( обшие фосфолипяды плазмы и мембран = +0,369, отношение фосфолшады: холестерин плазг.'г. к аналогичному показателю мембран Г" => +0,413).. При этом не обнаружено усутубляшегс влияния на лппидные сдвиги мембранного уровня пола, возраста и начальных проявлений ангиопатии, хотя в последнем случае у больных с впервые выявленным ШЗСД ямеетоя тенденция к повышенна ГШ, что может стать одной из причин более выраженных обменных нарушений у пациентов при хронизации заболевания.

Схема I

Факторы, влияющие на деформируемость эритроцита при

впервые выявленном инсулиннезавиаимом сахарном диабете

Переяисноз окисление дипвдов в мембранах

Уровень конъюги-рованннх диенов $ 233/г белка Г- 0,788

Уровень диенокетонов 274/г белка Г- 0,331

Липццный состав аритро-

цитарпых мембран

____—■—' ■

1 Отношение 1 Общие

1 общиэ фосфзлштды ' фосфолипида

I . холестерин '

1 : г+ 0,297 1 . Г+ 0,326

Гликозшгаровандай гемоглобин Г- 0,609

Г-0,527| (г+0,26В| [г+0,41В I

1 г " Т

I Фосфатпдшг- |

ходил |

| Г + 0,283 |

Общие фосфолипиды Г + 0,331

--) Г-0,265| ) 1"»0,339

В то же время распределение больных на группы в зависимости от наличия у них установленной наоледотвекности по диабету, сопут-ствупцих гипертонической болезни и ожирения позволию определить, что ведущим фактором риска в развитии липидной дезорганизации мемб-;равного уровня является генетическая обусловленность сахарного диабета. й данном случае заболевание манифестирует на фоно самых малых, но строго специфичных изменений в липидной композиции эритроцитарных мембран. Потверждавтся также и значение в развитии зтих нарушений гипертонической болезни и оаирения. Для пациентов, у которых отсутствуют названные фактора риска, возникновение симптомов заболевания связано со значительной глубиной мембранного поражения. В цитолеымв эритроцитов данной группы больных достоверность снимания общих фосфолшшдов ( 474,0 ± 9,6 и 511,3 + 7,1, р< 0,05) и их отношения к холестерину С 1,9 + ОД и + 0,1, р<^ ОД) прослеживается не только по сравнении с контролем, но и с показателями у остальных пациентов с впервые диагностированным ИНБСД.

.Данные литература и обнаруженные нами в результате корреляционного анализа зависимости деформируеыооти эритроцита не только от состояния углеводного обмена ( количества гликозшшрованного гемоглобина ), но и от структурных особенностей лшшдаого состава и интеасивноста перекисного окисления лигюдов в его плазматической мембране, подтверждают предположение о выявленных в период диагностики ЙЕЗСД лшгидных сдвигах как патологических нарушениях, шею -щих.значение в развитии ранних этапов микроциркуляторвыя расстройств при этой патслогш а обуславливающих необходимость поиска средств для их своевременной коррекции (с«, схему I).

В 9тах условиях первым возможным уровнем нормализации иа*лене-ний лштадного состава эритроцитарных мембран ыоаат стать компенса-. ция углеводного обмена, для достижения которой у Есех олъных са-

харннм диабетом используется гилоглик«мизирупцая терапия.

Учитывая очень скудный арсенал литературных данных по мемб -ранным липэдным эффектам сахаросшшшцих средств, большей частью отрицающих это влияние, мы проанализировали динамику выявленных нарушений у пациентов с впервые диагностированным ШЗОД ве только при компенсации углеводных сдвигов, но а в процессе 6-8 месячного яе -чения, а такие у больных с определенной давностью сахарного диабе- ' та I и II типов в зависимости от вида сахароснижаодей терапии.

Оценивая результаты проведенных в этом направлении исследований следует отметить, что стабилизация углеводного обмена как у впервые выявленнкх пациентов, так и у больных с длительным диабетическим анамнезом, не нормализует нарушений в лишщнок составе эрг '.роцитарных мембран и обусловленного ими ухудшения деформируемости этих клеток крови.

Динамическое наблюдение показало, что на данные сдеиги оказывает влияние вид применяемого сахароснижапцего средства.

Самостоятельные эффекты на изменения в липвдной составляющей эритроцитарнюс мембран отмечены нами для сульфаниламидного препарата глиядаэида ( диабетояа ) и бигуаявдов.

*

У диабетояа это положительное нормализ} лцее действие на липид-ный состав и способность эритродатов к деформации проявляется в коррекции содержания мембранного холестерина ( 255,3 + 7,8 мг/г белка до лечения и 213,3 + 4,8 мг/г белка через 6-8 месяцев терапии при норме с учзтои; веса 219,1 + 4,0 мг/г белка ), повышением содержа -ния общих фосфолипидов ( 463,2 + 18,6 мг/г белка и 540,3 + 10,0 мг/г белка, р<0,05 при норме 559,5 ± 12,6 мг/г белка ) и улучае-яием их соотношения ( 2,0 ± 0,1 и 2,5 ± ОД, р< 0,001 при нерме 2,6 ¿0,1 ), восстановлением структурной композиции мембранных фосфолишщов аналогично данным у здоровых доноров. Улучшаются

- к-

плазмеибые показатели дшнддого метаболизма, снимается вес пациентов, а также у 81 процента больных - потребность в препарате на 1/3 - 1/2 первоначальной дозы через 6-8 месяцев лечения. Бремя фильтрации эритроцитарной взвеои уменьшается в течение этого периода с 418,9 + 13,5 оек. до 312,3 + 12,9 сек., р< 0,001, Наблюдение за отдельными пациентами в течение последующих 2-3 лет показало сохранение этого положительного действия.

Первоначально положительные эффекты бигуанидов к 6-8 месяцу, несмотря на восстановление холестеринового статуса эритроцитарной мембраны С 250,1 + 6,9 мг/г белка до лечения и 214,3 ± 5,8 мг/г белка черев 6-8 месяцев приема препарата, р 0,01), характеризуются ухудшением ее фосфолипидной организации: снижением общих фос-фолихшдов, их основных фракций, и в первую очередь фосфатидилэтанол-амина ( 151, 4 + 5,5 мг/г белка до лечения и 124,0 + 4,7 мг/г белка к 6-8 месяцу наблюдения, р<[ 0,01 ). Одной из возможных причин этого можно считать интенсификацию ПОЛ с приростом уровня диеновой конъюгации ( 134,9 + 5,8 и 155,6 + 6,8 ^ 233/г белка, р<0,01). Данные изменения сопровождаются аналогичной, но менее выраженной динамикой деформируемости эритроцитов ( 430,4 + 12,3 сек. до и 367,3 + 24,6 оек. после курса лечения ).

Диетотерапия оказывает положительное влияние на содержание основных липидов эритроцитарных мембран ( холестерина - 249,9 + .' 5,0 и 230,6 + 7,7 мг/г белка, р< 0,05; соотношения фосфолипэды: холестерин - 2,1 + 0,1 и 2,3 + 0,1, р< О,С» ), но полностью их не нормализует так же, как не ликвидирует фракционный дисбаланс фос-. фолзпвдов. Это, вероятно, может стать условием прогрессирогглия ли-пидных нарушений, а вторично - и заболевания,в будущем.

Не обладает самостоятельным коррегирухдим воздействие« и даже увеличивает ме»бранные липидные сдвиги препарат груши. глч(5енкла -мида - манияил, В процессе динамического наблюдения выявлено, что

ва фоне его приема снижается количественное содержание в мембране такого ..ланенно важного для клетки и резервного для фосфатидшхо-дина компонента как фосфатидилэтаноламин ( 147,1 +'5,0 и 133,3 + 4,0 мг/г белка, р<0,05), провоцируется недостаточность фосфатидия--серина+фосфатидшшшшта ( 76,7 + 2,4 и 65,7 + 2,6 ыг/г белка, р< 0,01), происходит накопление сфингошелива ( 118,2 + 3-,6 и 162,9 + 5,3 мг/г белка, р<0,001). Особенность» являетоя тот фант, что эти; изменения развиваются в условиях, хоть и небольшого, но прироота .'. общих фосфолшшдов а уменьшения холестерина. Определенная специфичность обнаруженных сдвигов яе только к данным у доноров, но и-к показателям у больных с впервые выявленным ШЗСД, а также высокие коррелятивные связи меззиу количеством липидов мембран, интенсивность!): прстгзссов ПСШ и уровнем базального инсулина (ИРИ) и С-пептида ( отношение фосфолшпиды:холестерин и ИРИ Г -0,718, - и С-пептвд Г' - 0,609; кояъюгированные диены и ИРИ Г +0,671, - и С-пептидГ +0,588; диенокеюны и ИРИ Г +0,672, - и С-пептид Г +0,545 ) позволяют- вне--казать предположение об определенной заинтересованности в. их возникновении (прямо или опосредовано) гормонального компонента. Это подтверждается и- большей выраженностью липидяых нарушений в подгруппе больных у имевших ии фоне приема манкнила "прибавку в весе и более высокий уровень базального инсулина.

Аналогичные исследования лштдного. состава эритроцитарных мембран у пациентов с определенной давностью ИНБСД подтверждают: во-пзр-вых, сохранение специфичности выявленных сдвигов е зависимости от вида терапии, но их углубление в количественном выражении, особенно в условиях прогресснрования диабетических осложнений; во-вторых, утрату положительного влияния диабетона на изменения в липидной • составляющей мембран эритроцитов при назначении ого пациентам , ранее леченвлм другими сульфаниламидными ' сахаросниргоими .

Рио.1 -17-

вдиянив сочетанной и ионотерапии сшроснизащиш препарата,® на «осфолишщшя состав эритрощтарных мембран при хроническом шсулшнезавишлом сахарком диабйте.

II. КОМПЕНСАЦИЯ МАНИНИЛОМ

фэ фх см фс+фя лфх лфэ фк

фэ фх см фс+фй лфх т фк

мг/гБ

КОМПЕНСАЦИЯ ишнияш + ШГУАНИДЫ

•ыг/tB - •

фэ фх с/1 фс+фи лфх лфэ фк

фэ фх см фс+фи лфх лфэ фк

Примечание.--- контроль

---- абсолютные значения (росйолтшгздов (мг/г «Золка/

--- относительные значения «¡onü-nrnm-irnn ( '1. \

препаратам; в-третьих, высокую эффективность коррекции ддпидянт нарушений у этой категории больных при использовании сочвтанной терапии гипогликемизирупцима сульфаниламидами и бигуанадами (ом.рис.5

Лиш"Еые сдвигу в эритроцитарных мембранах у больных ИЗСЩ появляются и прогрессируют с увеличением ставд заболевания. Они лучше контролируются яри применении в лечении высокоочищенных и видо-специфичных шсулинов, однако полной нормализации фосфолипидных нарушений даже в условиях данной терапии добиться не удается, тогда как уровень холестерина снижается до показателей в груше доноров.

Таким образом, наши исследования позволили не только выявить и оценить особенности в/чяная различных сахароснизавдих средств на изменения в лшщцной составляющей эритроцитарных мембран, но, учитывая ее универсальность как модели всех плазматических мембран человеческого организма, рекомендовать новые подходы к эталнооти назначения сре .стб гапоглккемизирующего воздействия у пациентов с впервые выявленным ЙНЗОД, а также дифференцировать показания к назначению специфической мембранокоррегируицей терапии.

Для комплексного лечения у всех пациентов, за исключением больных, получавших диайетон, использован препарат эспенциалышх фосфо-липидсв - "эссенциале"'. Дшнал терапия позволила почт/.' полностью восстановить фракционный состав фосфолапидов в цитолемме эритроцитов больных с впервые диагностированным ТШЗСД, исходно получавших только диетотерапию. 'Динамическое наблюдение за сохранением полученных эффектов показало значительное их уменьшение к 3-4 месяцу пссле завершения курсового лечения. Подобные же результаты получены е на других ввдах сахароснижавднй терапия, что позволило рекомендовать повторные курсы применения "эссенциале" не реже 2-3 раз в год.

Положительные, но менее выраженные изменения наблюдаются в эритроцитарных мембранах при сочетании "эссенцаале" с -маяинялом и бигуа-яидеми. Однако, если в первом случае резервом эффективности в коррек-

пли липидяых о квитов можно о читать комбинированную терапию с бигуа-яидама, то при использовании последних в качестве базисного лечения такое сочетание желател. яо не воегда, особенно у тучных пациентов. В данном случае нами доказана возможность большего эффекта в лечении от сочетания "эссенциале" о <* -токоферолом.

Таким образом, результата проведенных нами исследований указывают на присутствие нарушений липидного статус ей эритроцита^цх мембран ухе на ранних этапах развития ИНЗСЩ. Они сопровоадаются лилидо-зависимым нарушением деформируемости эритроцита, что диктует необходимость поиска средств для своевременной коррекции этих сдвигов.

Нормализация углеводного обмена о помощью традиционных оахаро-снижаидих препаратов и иноугтша не воегда сопровождается восстановлением липидных нарушений мембранного уровня, а знания яо ее дифференцированным эффектам, обусловленные конкретным видом гипогликеми-зируицей терапии, способствуют подбору наиболее адекватной комплексной программы лечения.

Новые аспекты в патогенетической терапии оахарного диабета позволят рационально коррегировать ведущее, а в ряде моментов и самостоятельное, звено липидного метаболизма - мембранно-клаточное, а в применении к эритроцитам - влиять на один из компонентов внутрисосу-дистой микроциркуляции - способность этих клеток крови и деформации.

вывода

1. У больных в период диагностики инсулиннвзависимого типа сахарного диабета в отличии от пациентов с впервые выявленным инсулин-эависимым типом .та е юг ся характерные сдвиги в лигшдном составе эритро-яитарных мембран.

2. Дисбаланс лмгадов плазматических мембран эритроцитов уменьшается, но нэ ликвидируется при компенсации углеводного обмена и зависит от вида используемого сахаросшикающего апедстр~ и давности его

- но -

применения.

3. Циетотерапия, приулучтении количественных показателей липидного оостава эритроцитарных мембран, сохраняет приоущие впервые выявленному сахарному диабету патологические изменения во фракционной структуре фосфодипидов.

4. Диабетов (гликлазид) обладает нормализуюцим влиянием на ли-пидный статус биомембраны у впервые выявленных больных ИГООД. Препарат утрачивает эти качества при использовании у пациентов, ранее леченных другими сульфаниламидными оахаросяилсавдими средствами.

5. Хигуанидц коррегируют уровень мембранного холестерина, но увеличивают фосфолшидные нарушения в датолемме эритроцита.

6. Машшил Сглибенкламид) не обнаруживает самостоятельного восстанавливавшего действия на изменения липидного состава плазматических мембран и деформируемость эритроцита. В то же время стимулируемая препаратом эндогенная гилериисулияемия может отать фактором, дополните "ьно усугубляющим эти сдвиги.

7. Более эффективным в плане коррекции липидных нарушений в цитолемме эритроцита у больных, длительно отрадавдих ИЗСД, можно считать внеокоочищенкые или видоспецифичные инсулины, у пациентов.о

4

ИНЗСД - сочетание сульфаниламидных препаратов и бигуанидов.

8. Момбраностабилизируотая терапия ("вссенциале", «< -токоферол) при дифференцированном подходе и курсовом лечении органично дополняет или увеличивает эффекты средств сахаросяикаюиего действия по восстановлению липидного состава плазматических мембран и способствует улучшению способности эритроцитов к деформации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Изменения липидного состава эритроцитарных меморан и некоторые обуславливающие их факторы, благодаря участию в нарушении функпио -нальной активности эритроцитов в кровеносном русле при сахарном диа бите, треоуйт своевременной и адекватной коррекции.

Наши рекоменд дии по возможным вариантам медикаментозной пато-

- 21 -

генетической терапии этих сдвигов:

I. У больных с впервые выявленные ИНЗСД:

1) преимущественное использование препаратов группы гликла-зцда ( диабетом, диамиярон, предиан );

2) комплексная мемораноотабилизирущая и сахароснижаюцая терапия даже в уоловиях эффективности одной диеты, не позднее 6-8 меоялев от момента диагностики сахарного диабета; дифференцированный подбор;

II, С определенной давностью ИНЗСД:

1) сочетавшая терапия сульфаниламидными препаратами и би-г^анидачи;

2) включение в лечрчие препаратов мембранокоррегируицего дейотвия : "эссенциале" и/или а -токоферол;

III. Комбинированная терапия ИЗСД:

I) использование высокоочищенных и видоспецифичных инсули-нов в комплексе с эосенциальными фэсфояиявдами.

Курсовое лечение "эсоенциале" или "чтиоксидантами должно проводиться по определенной схеме и не реже 2-3 раз в год.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Возможности инсулиновой коррекции некоторых метаболических одвигов при иясулинзазисимом оахаряом диабете. // Хирургические заболевания и сахарный диабет. - М., 1989. - С. 53-56. ( Соавт. Козлов Г.С., Балаболкин М.й. ).

2. Липидный спектр эритроцитарных мембран при различных видах сахароснижагацей терапии. // Советская медицина. - 1S90. - й 6. -С. 10-13. ( Соавт. Козлов Г.С., Балаболкин М.М. ).

3. Влияние инсулина на липидный состав мембаря эритроцитов больных сахарным диабетом. // Врачебное дело. - 1990. - Ji II. - С. 9295. ( Соавт. Козлов Г.С., Прибытков Ю.Н. }.

4. Некоторые особенности липидной структуры гглазмнтнческпх

мембран у пациентов с избыточным весом при наличии сахарного диабета и бея него. // Сахарный диабет. - Ярославль, 1990. - С. 45-49. ( Соавт. Козлов Г.С., Прибытков Ю.Н., Старшова И.А. ).

5. Фосфолипид-холестериковыа отношения а динамика перекисяого окисления липидов еритроцитаркых мембран на фоне оахароснихаюцей терапии при инсулиннезависимом сахарном диабете. // Сахарный диабет. -Ярославль, 1990. - С. 12-16.

Подписано в печать 26.06.91. Формат 60Х841/16. Бумага гаветяая. Офоетная печать.

Печ.л. I. Тирах 100. Same 2266. Бесплатно. Типография Ярославского политехнического института; Ярославль, ул.Советская, 14а.