Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Исследование влияния возрастного приобретенного андрогенодефицита на течение и особенности терапии сердечно-сосудистых заболеваний

На правах рукописи

Кравченко Андрей Яковлевич

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ВОЗРАСТНОГО ПРИОБРЕТЕННОГО АНДРОГЕНОДЕФИЦИТА НА ТЕЧЕНИЕ И ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Воронеж-2010

003492552

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава)

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита состоится « 17 » марта 2010 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава по адресу: 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан « (( »

Научный консультант:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Провоторов Вячеслав Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Михин Вадим Петрович

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович

доктор медицинских наук, профессор Сафонов Михаил Юрьевич

Ученый секретарь диссертационного совета

А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) сохраняют свое значение в качестве основной причины смерти во всем мире. В 2005 году от болезней системы кровообращения умерло 17,5 миллиона человек, что составило 30% всех случаев смерти в мире (Информационный бюллетень ВОЗ №317, февраль 2007 г.). Однако при этом в странах Западной Европы и США, начиная с 70-х г.г. прошлого столетия, отмечается снижение смертности от сердечно-сосудистой патологии. Эти тенденции обусловили рост продолжительности жизни населения развитых стран, что способствовало увеличению числа лиц пожилого и старческого возраста (Оганов Р.Г. и соавт., 2007).

В начале XXI века в нашей стране ССЗ продолжают занимать лидирующее место в структуре смертности трудоспособного населения (Чазов Е. И., 2008). При этом существуют большие различия в смертности между мужчинами и женщинами. В 2006 г. общая смертность мужчин трудоспособного возраста превысила аналогичный показатель для женщин в 3,8 раза, а от сердечнососудистых причин - в 4,6 раза (Ступаков И.Н., Зайченко Н.М., 2008).

Поиск причин высокой смертности мужчин привлек внимание исследователей к проблеме раннего возрастного андрогенодефицита как одного из малоизученных факторов риска развития хронических заболеваний и преждевременной смерти (Калинченко С.Ю., 2006; Верткин A.JI. и соавт., 2007; Провоторов В.М. и соавт., 2008.). С одной стороны, постепенное снижение продукции тестостерона после 50-55 лет на 0,4-1% в год может рассматриваться как одно из проявлений процесса старения (Feldman H.A., 2002). С другой стороны, имеются убедительные данные о том, что андрогенодефицитное состояние способствует раннему развитию коронарного атеросклероза, артериальной гипертензии и ИБС (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006; Аметов A.C. и соавт., 2007; Rosano G.M. et al., 2007). Кроме того, андрогенный дефицит сопровождается развитием тревожно-депрессивных расстройств у мужчин. Депрессия, в свою очередь, в последние годы рассматривается в качестве самостоятельного фактора риска ИБС (Погосова Г.В., 2002). В то же время вопросы рациональной коррекции тревожно-депрессивных состояний у мужчин с ССЗ разработаны пока недостаточно.

Крупные популяционные исследования последних лет показали, что более высокие уровни эндогенного тестостерона у мужчин связаны с меньшим риском смерти от всех причин, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний (Khaw К.-Т. и соавт., 2007). Каждое увеличение уровня тестостерона на 6 нмоль/л ассоциировалось с 19%-м сокращением риска смертности. Следовательно, сохранение достаточно высокого уровня эндогенного тестостерона в организме стареющих мужчин можно рассматривать в качестве фактора, препятствующего преждевременному развитию хронических заболеваний (в том числе сердечнососудистых). Что же касается вопроса о том, как в условиях приобретенного дефицита тестостерона заместительная андрогенная терапия будет влиять на течение кардиоваскулярной патологии, то здесь однозначного ответа пока не получено. Имеются отдельные сообщения о том, что применение препаратов тестостерона у больных ИБС способствует улучшению симптоматики и повышению ишемического порога при проведении тестов с дозированной физической нагрузкой (Jaffe M.D., 1977; Wu S.Z., 1993; English K.M. и соавт., 2000). У препаратов тестостерона обнаружены вазодилатирующие свойства (Webb С. и соавт., 1999; Channer K.S., 2003; Hall J. и соавт., 2006). Установлено благоприятное влияние заместительной андрогенной терапии на липидный профиль больных ИБС (Uyanik B.S. и соавт, 1997; Аринина E.H., 2007; Моргунов Л.Ю., 2008). Кроме того, применение ундеканоата тестостерона в комплексной терапии мужчин, страдающих кардиоваскулярной патологией, способствует повышению качества их жизни (Провоторов В.М. и соавт., 2007). При этом остаются малоизученными вопросы безопасности длительного применения авдрогенов.

Таким образом, высокая частота заболеваемости мужчин кардиоваскулярной патологией и ассоциированная с ней смертность диктуют необходимость поиска специфических, тендерных подходов к разработке способов профилактики и лечения наиболее распространенных и социально значимых заболеваний (ИБС, артериальная гипертензия), в том числе и с применением методов заместительной терапии при приобретенном андрогеном дефиците.

Цель работы: повысить эффективность лечения больных, страдающих кардиоваскулярной патологией и имеющих возрастной приобретенный андрогенодефицит.

Задачи исследования: 1. Изучить распространенность андрогенодефицита среди мужчин в возрасте 30-60 лет, страдающих стабильной стенокардией, гипертонической болезнью,

фибрилляцией предсердий.

2. Изучить особенности клиники сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от наличия или отсутствия андрогенодефицита.

3. Исследовать взаимосвязь андрогенодефицита, тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств у мужчин с кардиоваскулярной патологией.

4. Оценить роль андрогенодефицита в снижении качества жизни больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

5. Исследовать влияние заместительной терапии тестостероном на клинические проявления и течение стенокардии напряжения.

6. Исследовать влияние заместительной гормональной терапии на клинические проявления и течение гипертонической болезни.

7. Исследовать влияние заместительной гормональной терапии на клинические проявления и течение фибрилляции предсердий.

8. Изучить влияние заместительной гормональной терапии на выраженность тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств, а также качество жизни мужчин с кардиоваскулярной патологией.

9. Разработать методику применения препаратов тестостерона для повышения эффективности лечения мужчин с приобретенным андрогенодефицитом.

10. Изучить ближайшие и отдаленные результаты заместительной гормональной терапии в лечении больных кардиоваскулярной патологией. Научная новизна:

- изучена распространенность приобретенного андрогенодефицита среди мужчин, страдающих наиболее распространенными видами кардиоваскулярной патологии (стабильная стенокардия напряжения, гипертоническая болезнь, фибрилляция предсердий);

- оценено влияние андрогенодефицита на клиническую картину, прогрессирование и развитие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний;

- установлена связь тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств с сывороточным уровнем андрогенов у мужчин с сердечно-сосудистой патологией;

- установлено значение андрогенодефицита в снижении качества жизни мужчин с кардиоваскулярной патологией;

- предложен способ диагностики андрогенодефицита с использованием рутинных клинических данных;

- изучено влияние заместительной андрогенной терапии на клинико-психологические расстройства, частоту пароксизмов фибрилляции предсердий и качество жизни мужчин;

- установлено благоприятное влияние заместительной андрогенной терапии на уровень артериального давления, гипертрофию миокарда левого желудочка и качество жизни мужчин, страдающих гипертонической болезнью;

- изучено влияние сниженного уровня андрогенов на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин;

- показана возможность уменьшения частоты развития острых форм ИБС у мужчин с андрогенодефицитом с помощью заместительной терапии ундеканоатом тестостерона.

Практическая значимость

Установлена высокая частота встречаемости клинико-биохимических проявлений приобретенного андрогенодефицита у мужчин 30-60 лет, страдающих наиболее частыми видами кардиоваскулярной патологии, которая в 2 раза превышает распространенность данного состояния в мужской популяции.

Андрогенодефицитное состояние у мужчин сопровождается вегетативными и тревожно-депрессивными расстройствами и способствует увеличению частоты атипичных форм стенокардии, что затрудняет раннюю диагностику ИБС и своевременное начало лечебно-профилактических мероприятий. Предложенный способ диагностики андрогенодефицита по клиническим данным может быть использован для выявления пациентов, имеющих повышенный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, и нуждающихся в исследовании гормонального статуса.

Включение заместительной андрогенной терапии в комплекс лечебно-профилактических мероприятий способствует улучшению качества жизни мужчин, страдающих кардиоваскулярной патологией.

Назначение ундеканоата тестостерона мужчинам со стенокардией и андрогенодефицитом сопровождается снижением частоты развития острого коронарного синдрома и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Внедрение в практику методов своевременного выявления андрогенодефицита у мужчин и его коррекции с помощью препаратов тестостерона позволит повысить эффективность профилактики развития инфарюга миокарда и других острых форм ИБС, уменьшить расходы на лечение больных кардиоваскулярной патологией и повысить качество их жизни.

Внедрение в практику. Результаты работы используются в практической деятельности терапевтических и кардиологических отделений городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Воронежа, клинической больницы восстановительного лечения г. Воронежа, городской поликлиники №8 и в учебно-методической работе со студентами, клиническими ординаторами и интернами на кафедре факультетской терапии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко.

Достоверность полученных результатов определялась наличием группы сравнения, репрезентативностью количества больных в группах, стандартизованностью лечения, использованием стандартных методов исследования лабораторного и клинического статусов, способов математической обработки данных обследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Приобретенный дефицит андрогенов является распространенным состоянием у мужчин молодого и среднего возраста, страдающих кардиоваскулярной патологией.

2. Андрогенный дефицит способствует более тяжелому течению сердечнососудистых заболеваний у мужчин (стабильной стенокардии напряжения, гипертонической болезни, фибрилляции предсердий).

3. Гипотестостеронемия сопровождается тревожно-депрессивными и вегетативными расстройствами, ухудшающими качество жизни мужчин.

4. Заместительная гормональная терапия способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения и коррекции психовегетативных нарушений.

5. Коррекция дефицита андрогенов с помощью ундеканоата тестостерона способствует повышению эффективности лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, снижению частоты неблагоприятных исходов и улучшает качество жизни.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены и доложены на Всероссийской конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Воронеж, 2000), Всероссийском симпозиуме «Психосоматические расстройства: системный подход» (Курск, 2001), Всероссийской конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2003), научно-практической конференции неврологов Центрального

федерального округа (Воронеж, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), заседаниях Воронежского областного кардиологического общества.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе 11 в изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, 2 монографии (в соавторстве), получен патент на изобретение.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав с результатами исследования и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 86 таблиц и 75 рисунков. Список литературы включает 302 источника (83 отечественных и 219 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящее исследование по дизайну было рандомизированным, открытым, проспективным. В исследование включено 564 мужчины, средний возраст которых составил 50,2±7,6 лет. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: стабильная стенокардия напряжения Н-Ш функционального класса (ФК) по классификации Канадского кардиоваскулярного общества; артериальная гипертензия 1-П стадии, 1-Ш степени; пароксизмальная форма фибрилляции предсердий.

Критерии исключения: инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, врожденные заболевания с гипогонадизмом, гипотиреоз, тиреотоксикоз, хронические заболевания почек и печени с нарушением их функций, онкологические заболевания, доброкачественная гиперплазия предстательной железы с обструкцией мочевыводящих путей.

Диагноз ИБС, стабильной стенокардии напряжения устанавливался на основании типичной клинической картины и положительного результата

нагрузочного теста (развитие типичного ангинозного приступа, сопровождавшегося депрессией сегмента ST на 1 мм и более). В качестве теста с дозированной физической нагрузкой применялась велоэргометрия по методике ступенчатой, непрерывно возраставшей нагрузки (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2003). Диагноз изолированной фибрилляции предсердий ставился при исключении заболеваний, способствующих ее развитию (ИБС, митральные пороки сердца, кардиомиопатии, тиреотоксикоз).

Артериальную гипертензию диагностировали по результатам офисного измерения АД в соответствии с Национальными рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии 2004 г. АД измеряли не менее двух раз с двухминутными интервалами в положении пациента сидя, фиксировали среднеарифметические значения систолического и диастолического АД. Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) проводилось при помощи системы «Кардиотехника-4000» («Инкарт», Санкт-Петербург).

В табл. 1 представлено распределение больных по нозологическим формам.

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате Sonoline G50 компании Siemens. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek (1977). Индекс ММЛЖ определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела.

Для выявления клинических признаков андрогенодефицита использовали опросник AMS (Aging Male's Symptoms' Rating Scale), предложенный L.A.Heinemann и соавт. в 1999 г. Концентрацию тестостерона в крови определяли иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Immulite 2000 компании DPC. Уровень свободного тестостерона определяли расчетным методом по номограмме A.Vermeulen и соавт. (1999).

Таблица 1.

Нозологическая характе ристика групп наблюдения

Нозологическая форма Количество больных Средний возраст, лет Средняя продолжительность заболевания, лет

п %

ИБС, стабильная стенокардия напряжения 214 37,9 51,1±6,1 4,6±4,1

Гипертоническая болезнь 162 28,7 48,9±9,2 6,8±4,3

Фибрилляция предсердий 188 33,4 52,5±6,5 5,3±3,8

Для расчета биодоступного тестостерона использовалась методика, разработанная в University Hospital of Ghent, Бельгия на основе работы A.Vermeulen и соавт. (1999) и представленная на сайте ISSAM. Индекс свободных андрогенов (ИСА) рассчитывали следующим образом: уровень общего тестостерона в крови делили на уровень ГСПС и умножали на 100%. Забор крови для исследования уровней общего тестостерона и ГСПС производился с 8 до 9 утра. Андрогенным дефицитом считали, согласно рекомендациям ISSAM (2006), концентрацию тестостерона ниже 12 нмоль/л при наличии симптомов гипогонадизма. Холестерин (ХС) общий и ХС липоротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли фотометрически на приборе КФК-3 (Россия) с использованием набора реактивов Lachema (Чехия). Уровень ХС липопротеинов низкой плотности (J111H11) определяли по формуле W. Friedewald (1972).

Абдоминальный тип ожирения определяли при окружности талии более 102 см. Содержание жировой ткани в организме в процентах от массы тела определяли биоимпедансным методом с помощью прибора Body Fat Monitor BF 306 (OMRON, Япония). Для оценки выраженности абдоминального ожирения был предложен показатель, характеризующий распределение жировой ткани в области талии. С этой целью вначале определяли массу жировой ткани (МЖТ), а затем вычисляли отношение МЖТ к окружности талии (ОТ) в г/см.

Определение уровней депрессии и тревоги проводилась с помощью Госпитальной шкалы HADS (The Hospital Anxiety and Depression scale), разработанной A.S. Zigmond и R.P. Snaith в 1983 г. Вегетативные нарушения изучались с помощью методики А.М. Вейна (1998). Дня оценки выраженности стресса в повседневной жизни использовали шкалу, разработанную Т.Н. Holmes и R.H. Rahe в 1967 г.

Качество жизни (КЖ) больных стенокардией и артериальной гипертензией оценивали по методике Д.М.Аронова и В.П.Зайцева (2002). Для оценки КЖ пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий, использовалась анкета "Качество жизни больных с аритмиями", разработанная P.A. Либис с соавт. (1998).

В качестве средства для коррекции андрогенодефицитного состояния использовалась пероральная форма ундеканоата тестостерона (УТ) - препарат Андриол (ORGANON, Нидерланды) в капсулах по 40 мг. Перед назначением ЗГТ и через 90 дней проводилось пальцевое ректальное исследование предстательной железы урологом, а также определение сывороточной концентрации простат-специфического антигена (ПСА) для исключения новообразования. Оценка

влияния ЗГТ на сывороточный уровень общего, свободного и биодоступного тестостерона и ГСПС производилась через 30, 90 и 180 дней лечения.

Для установления достоверных различий в эффекте лечения больных, страдающих стенокардией и имеющих андрогенодефицит, случайным образом были сформированы основная группа и группа сравнения. Необходимое число пациентов рассчитывалось с помощью двустороннего теста 90%-й мощности и 5%-го уровня значимости для альтернативного распределения признака согласно методике, приведенной В.И.Сергиенко и И.Б.Бондаревой (2000). Пациенты основной группы (п=71) получали, наряду со стандартной антиангинальной терапией, УТ в начальной дозе 120 мг/сут с переходом через 4 недели на поддерживающую дозу 80 мг/сут. Больные, вошедшие в группу сравнения (п=70), получали только антиангинальную терапию. Группы были сопоставимы по возрасту, функциональным классам стенокардии и сердечной недостаточности, сопутствующей патологии. До назначения лечения и через 3 и 6 месяцев терапии проводились велоэргометрическая проба и СМ ЭКГ. Пациенты в дневнике отмечали характер деятельности, количество ангинозных приступов и их характер в течение суток.

Для суждения о влиянии андрогенодефицита и его коррекции на течение гипертонической болезни были сформированы основная группа и группа сравнения (по 42 человека в каждой). Пациенты обеих групп, отобранных методом генерации случайных чисел, получали антигипертензивную терапию, включавшую 10-20 мг эналаприла и 12,5 мг дихлотиазида в сутки. Больные из основной группы получали также УТ в суточной дозе 80 мг. Эхокардиографическое исследование с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) осуществлялось на 90-й и 180-й дни наблюдения.

Влияние андрогенного дефицита и заместительной гормональной терапии на особенности клиники фибрилляции предсердий (ФП) изучалось в двух группах пациентов. В основную группу включено 47 больных, в группу сравнения - 46. Обследуемые лица в качестве антиаритмической терапии получали амиодарон (максимальная суточная доза 1200 мг в период насыщения, затем 600 мг в сутки в течение 10 дней с переходом на поддерживающую терапию 200 мг в сутки). В ходе дальнейшего наблюдения пациентам первой группы дополнительно назначался ундеканоат тестостерона в начальной дозе 120 мг в сутки с переходом через 4 недели на поддерживающую дозу 80 мг в сутки. СМ ЭКГ с определением

параметров ВРС проводилось на 180-й день от момента включения в исследование, ЭхоКГ- исследование - на 90-й и 180-й дни.

Оценка антропометрических данных, симптомов андрогенного дефицита, качества жизни, уровней тревоги и депрессии проводилась на 90-й и 180-й дни наблюдения.

В течение 1 года с момента включения в исследования проводилась регистрация сердечно-сосудистых событий и исходов: острого инфаркта миокарда, инсульта, госпитализаций, операций коронарной реваскуляризации, летальных исходов.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ STATISITICA v. 6.0 (StatSoft Inc, 1984-2001). Количественные данные (при нормальном распределении признака) представлены в виде M±SD, где М - выборочное среднее, SD (standard deviation) - стандартное отклонение. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, данные представлены как Me (25%;75%), где Me - медиана, 25%;75% - интерквартильный размах в виде 25% и 75% процентилей. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия %2 или точного метода Fisher. Сравнение количественных показателей проводили с помощью t-критерия Student или рангового метода Wilcoxon (для зависимых переменных) и U-теста Mann-Whitney (для независимых групп). Для сравнения нескольких независимых групп использовали тест Kruskal-Wallis, нескольких зависимых переменных - ранговый критерий Friedman. Для анализа связей между изучаемыми признаками (корреляций) применяли параметрический метод Pearson и непараметрический - Spearman. Снижение относительного риска развития неблагоприятных событий (смерть, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) и отношение шансов рассчитывались согласно подходу, опубликованному в работе П.Н. Бабич и соавт. (2005).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические проявления недостаточности андрогенов были выявлены с помощью опросника AMS у больных стенокардией в 85,5% случаев, у пациентов с гипертонической болезнью - в 86,4% случаев, у мужчин, страдающих фибрилляцией предсердий - в 81,4% случаев. Средний балл по шкале опросника AMS достаточно тесно коррелировал с уровнем тестостерона (г = - 0,49, р<0,001). Концентрация общего тестостерона в обследованной группе мужчин с кардиоваскулярной патологией (10,7±4,2 нмоль/л) оказалась ниже того уровня (12

нмоль/л), с которого начинают проявляться клинические симптомы андрогенной недостаточности. Дефицит тестостерона определялся у 299 (53 %) больных, что превышает распространенность данного состояния в популяции в 2 раза (Ри^ РЛ. 2003). Андрогенодефицитное состояние, установленное по показателю ИСА, выявлялось еще чаще - у 69,3% обследованных мужчин. Самый низкий уровень тестостерона определялся у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения -9,8±4,3 нмоль/л. У пациентов с гипертонической болезнью и фибрилляцией предсердий концентрация тестостерона составила 10,3±3,7 и 12,0±4,9 нмоль/л соответственно.

При корреляционном анализе между возрастом обследованных больных и концентрацией тестостерона была выявлена слабая связь (г = 0,14, р>0,05). При этом содержание глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), с возрастом увеличивалось (г=0,47; р=0,009). Следовательно, у мужчин с ССЗ с возрастом происходит снижение индекса свободных андрогенов. В результате даже при нормальном уровне тестостерона у больного может существовать андрогенодефицитное состояние.

Установлено, что больные с андрогенодефицитом чаще вели малоподвижный образ жизни, имели большую стрессовую нагрузку в течение предшествовавшего года и более высокие показатели уровня тревоги и депрессии, чем мужчины с нормальным уровнем тестостерона. По-видимому, хронический психосоциальный стресс, для которого характерно развитие тревожно-депрессивных расстройств, в сочетании с низкой физической активностью создает условия для преждевременного снижения выработки андрогенов.

Было установлено наличие обратной корреляции между концентрацией тестостерона и индексом массы тела (г = - 0,42; р<0,001). Кроме того, обнаружено наличие связи андрогенодефицита с абдоминальным ожирением, определявшимся при окружности талии более 102 см (г = - 0,49; р <0,001). В данном исследовании была предпринята попытка установить связь гипотестостеронемии с увеличением содержания жировой ткани (СЖТ) в организме, а также с её накоплением в области живота. Измерение СЖТ производилось биоимпедансным методом, с помощью которого можно получить достаточно точные данные о жировой массе тела (Воуапоу У.А. и соавт., 2003). Было установлено наличие обратной корреляционной связи уровня тестостерона с СЖТ (г = - 0,52; р<0,001). Следовательно, избыточная масса тела у больных ССЗ и андрогенным дефицитом действительно ассоциируется с увеличением массы жировой ткани (ЖТ). Было

обнаружено, что наибольший коэффициент корреляции с уровнем тестостерона (г = - 0,6; р<0,001) имеет отношение массы ЖТ (МЖТ) к окружности талии (ОТ).

Уровень тестостерона в крови обратно коррелировал с ЧСС при госпитализации, концентрацией в крови холестерина, ХС ЛПНП, протромбиновым индексом и ИММЛЖ. Было установлено наличие прямой корреляционной связи уровня тестостерона с качеством жизни (КЖ) мужчин (г = 0,33; р=0,004). Снижению КЖ мужчин способствовали повышенные уровни тревожности, депрессии, вегетативной дистонии, нарушения физического функционировании и сексуальные расстройства при гипотестостеронемии.

Особенности клинической картины стенокардии в зависимости от наличия или отсутствия дефицита андрогенов

Для изучения влияния андрогенного дефицита и его коррекции на течение стенокардии напряжения было обследовано 214 мужчин, средний возраст которых составил 51,1±6,2 года. У 65,9% больных было установлено наличие андрогенодефицитного состояния. При андрогенодефицитном состоянии ангинозный синдром часто имел атипичный характер, когда боль в грудной клетке носила колюще-давящий характер и сопровождалась чувством жара в груди (с распространением на лицо) и потливостью.

Приступы стенокардии у таких больных возникают на фоне выраженных вегетативных расстройств с сердцебиением, чувством жара, нехватки воздуха, гипергидрозом. Атипичный характер ангинозной боли в случаях с андрогенным дефицитом встречался в 35,1% случаев, а при его отсутствии - в 19,2% (р = 0,01).

В группе мужчин с андрогенным дефицитом существенно выше была доля больных с частыми (3-5 раз в сутки) приступами стенокардии по сравнению с пациентами без дефицита тестостерона (45,4% и 30,1% соответственно). Обратила на себя внимание в 2 раза большая частота выявления низкой толерантности к физической нагрузке (приступы стенокардии при ходьбе на расстояние менее 100 м) у больных с андрогенным дефицитом.

Был проведен анализ результатов нагрузочного теста у мужчин с различным уровнем тестостерона (табл. 2). Больные с андрогенодефицитом были способны выполнять менее продолжительную работу и в меньшем объеме по сравнению с пациентами того же возраста без дефицита тестостерона. У них также отмечалась более низкая средняя ЧСС, при которой развивался приступ стенокардии либо появлялась депрессия сегмента вТ ишемического типа. Кроме того, у больных

стенокардией с дефицитом андрогенов значительно чаще развивалась избыточная гипертензивная реакция на нагрузку.

Таблица 2.

Результаты ВЭМ-пробы у больных с различным уровнем тестостерона

Показатели ВЭМ На высоте нагрузки

ДН, сек ПМ, Вт ОВР, Вт ЧСС, (депрессия БТ на 1 мм) САД, мм. рт.ст. ДП, усл. ед.

Группа с андрогенодефицитом (п=141)

302±2б 98±10 401±51 | 112±11 178±11 199±18

Группа без андрогенодефицита (п=73)

353±31* 120±13* 466±62* 118±12* 1б6±10* 19б±1б

Примечания: ДН - длительность нагрузки, ПМ - пороговая мощность, ОВР - объем выполненной работы, ДП - двойное произведение; * - значимость различий р<0,001.

Под данным СМ ЭКГ, у больных с андрогенным дефицитом в сравнении с пациентами с нормальным уровнем тестостерона отмечалось большее количество эпизодов ишемической депрессии сегмента БТ (5,3±1,5 против 4,7±1,3, р=0,01). Эпизоды безболевой депрессии сегмента БТ наблюдались у 38% мужчин с андрогенным дефицитом, а у пациентов с нормальным уровнем тестостерона -только в 24% случаев (р < 0,001).

У больных стенокардией с дефицитом тестстерона отмечались более высокие показатели общего ХС, ХС ЛПНП и более низкие - ХС ЛПВП. Наличие гиперхолестеринемии (более 5,0 ммоль/л) установлено у 90,4% мужчин с дефицитом тестостерона и у 69,9% - без андрогенного дефицита (р<0,001). Кроме того, у мужчин с дефицитом тестостерона выше были среднее значение протромбинового индекса (93,4±7,5 и 91,1±3,7%, р=0,008) и глюкозы крови (6,05±0,95 против 5,22±0,29 ммоль/л, р< 0,001), чем в группе без андрогенного дефицита.

У больных стенокардией с андрогенной недостаточностью показатель качества жизни (КЖ) был существенно ниже, чем у пациентов без дефицита тестостерона: - 7,9±3,61 и - 5,6±3,72 балла соответственно (р<0,001). У больных с андрогенодефицитом чаще выявлялись нарушения физического функционирования, ограничения, связанные с необходимостью лечиться, изменения в половой сфере. Также больные из этой группы достоверно чаще испытывали затруднения во взаимоотношениях с близкими, переживали необходимость ограничений в питании, курении и в проведении досуга.

Влияние заместительной гормональной терапии на клиническую картину стенокардии и андрогенный статус мужчин

Показатели, характеризующие андрогенный статус больных на 90-й и 180-й день наблюдения и лечения, представлены в табл. 3. Было установлено снижение при ЗГТ уровня ГСПС, который через б месяцев терапии был ниже исходного на 21,5%, что привело, при одновременном увеличении концентрации общего тестостерона, к росту ИСА на 54,7%. Через 6 месяцев приема УТ 92% пациентов отметили повышение либидо, частоты ночных эрекций, повышение способности к проведению половых актов и их частоты, возрастание удовлетворенности половой жизнью. У мужчин группы сравнения, не получавших УТ, выраженность клинических признаков гипогонадизма осталась прежней.

В основной группе на 180-й день произошло снижение частоты ангинозных приступов в сравнении с исходными данными на 50,7% (р<0,05). В группе сравнения частота приступов также уменьшилась, однако в меньшей степени - на 22,5% через 6 мес, что статистически значимо отличалось от результатов лечения больных основной группы (р<0,05).

Таблица 3.

Динамика показателей, характеризующих андрогенный статус, у больных

стенокардией

Показатель Основная группа Группа с равнения

Исходно 6 мес Исходно 6 мес

AMS, баллы 42,4±7,8 27,3±6,8 43,1±8,2 44,5±8,3

Тестостерон, нмоль/л 7,8±3,0 13,2±2,9 7,6±3,1 7,5±3,0

ГСПС, нмоль/л 32,1±6,7 25,2±5,3 32,7±6,3 32,9±6,1

ИСА, % 31,б±8,2 48,9±7,9 32,2±8,8 32,1±8,6

Тестостерон свободный, пмоль/л 172±45 248±54 170±51 173±49

Тестостерон биодоступный, нмоль/л 3,1±1,4 4,1±1,3 3,2±1,5 3,2±1,2

Примечание: показатели пациентов основной группы на 180-й день статистически значимо отличались от исходных данных и результатов 3-х месяцев (р<0,05) по ранговому критерию Friedman для нескольких независимых переменных, а также от показателей группы сравнения в соответствующие периоды согласно тесту Kruskal-Wallis (р<0,05).

Количество потребляемых в неделю таблеток нитроглицерина в основной группе уменьшилось 56,9%, в группе сравнения - на 30,8% (р<0,05) Клинический эффект применения препарата тестостерона выразился также в изменении функционального класса (ФК) стенокардии. Отмечено, что у 34,3% пациентов основной группы произошло уменьшение ФК на 1 ступень, у 4,3% - на 2 ступени. При этом в группе сравнения ФК уменьшился на 1 ступень лишь у 15,2% пациентов, на две - ни в одном случае, а у 4,5% - увеличился на 1 ступень.

На 180-й день всем пациентам было проведено СМ ЭКГ. Изменения частоты и продолжительности ишемических эпизодов отражены в табл. 4. На фоне приема УТ через 6 месяцев отмечено статистически значимое снижение количества и продолжительности эпизодов депрессии сегмента БТ (как болевых, так и безболевых). В группе сравнения также наблюдалось снижение выраженности исходных ишемических изменений, однако, в меньшей степени по сравнению с основной группой (р<0,05).

Таблица 4.

Результаты суточного мониторирования ЭКГ у больных стенокардией

Показатель Основная группа (п=69) Группа сравнения (п=65)

Исх. 6 мес Исх. 6 мес

Среднее кол-во эпизодов болевой и безболевой ишемии со снижением сегмента БТ 5,1±1,5 2,2±0,4* 5,2±1,4 4,3±1,2#

Средняя продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии со снижением сегмента БТ, мин 87±6 36±5* 89±7 75±8#

Среднее кол-во эпизодов безболевой ишемии с длительным (более 10 мин) снижением сегмента БТ 1,8±0,41 1,0±0,3 1,9±0,39 1,6±0,2#

Среднее количество эпизодов болевой ишемии с длительным (более 10 мин) снижением сегмента БТ 3,3±0,22 1,3±0,14* 3,2±0,21 2,9±0,23#

* - р<0,05 по сравнению с исходными показателями основной группы; # - р<0,05 по сравнению с показателями основной группы через 6 мес.

По данным ВЭМ-пробы, на фоне лечения УТ наблюдалось статистически значимое повышение толерантности к физической нагрузке, как по мощности, так

и по объему выполненной работы (табл. 5). В основной группе отмечен статистически значимый прирост через 6 мес лечения (по сравнению с исходными) таких показателей, как длительность нагрузки, пороговая мощность, объем выполненной работы, «двойное произведение».

Таблица 5.

Результаты ВЭМ-пробы в сравниваемых группах

Показатели ВЭМ На высоте нагрузки

Период обследования ДН (сек) ПМ (Вт) ОВР (Вт-мин) ЧСС, (депрессия вТ на 1 мм) АДс (мм рт.ст.) ДП (усл. ед)

Основная группа (андриол)

До 302±26 90±7 401±51 118±11 166±10 195±11

лечения

6 мес 389±25* 135±10* 857±49* 129±12* 152±10* 210±12*

Группа сравнения

До 289±25 92±8 409±52 120±12 158±11 189±13

лечения

б мес 290±23# 98±6# 438±51# 122±11# 159±12 191±14#

Примечания: ДН - длительность нагрузки, ПМ - пороговая мощность,

ОВР - объем выполненной работы, ДП - двойное произведение; *- р<0,05 по сравнению с исходными данными в основной группе; # - р<0,05 по сравнению с показателями 6 мес основной группы Пороговая ЧСС, при которой развивалась депрессия БТ на 1 мм, возросла через 6 мес до 129±12 уд/мин (р<0,05). Хотя у больных, принимавших УТ, проба прекращалась из-за появления аншнозного болевого синдрома, последний, как правило, развивался на фоне большего, по сравнению с исходным, объема выполненной работы.

В табл. 6 отражены изменения липидного спектра, уровня глюкозы и протромбинового индекса в сравниваемых группах. Было установлено, что уровень общего холестерина (ХС) и ХС ЛПНП за 6 месяцев наблюдения и лечения снизился как в основной группе, так и в группе сравнения, поскольку больным при включении в исследование был назначен прием статинов. Однако степень этого снижения была различной. Так, у пациентов, получавших УТ, через 6 месяцев уровень ХС уменьшился на 24,1%, ХС ЛПНП - на 33,3%, в то время как в группе сравнения это снижение составило 14,7% и 17,1% соответственно.

Сывороточная концентрация ХС ЛПВП в основной группе повысилась за время лечения с 0,92±0,12 до 1,2±0,11 ммоль/л, а в группе сравнения существенно

меньше - с 0,9±0,12 до 0,97±0,1 ммоль/л (значимость различий с основной группой р=0,01).

Таблица б.

Динамика биохимических показателей у больных стенокардией за 6-ти месячный период

Показатель Основная группа Группа с равнения

Исходно 6 мес Исходно 6 мес

Холестерин, ммоль/л 6,2±1,4 4,7±1,2# 6,1±1,3 5,2±1,3*

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,2±1,2 2,8±1,2# 4,1±1,3 3,4±1,2*

ХС ЛПВП, моль/л 0,92±0,12 1,2±0,11# 0,9±0,11 0,97±0,1*

Гемоглобин, г/л 136±7,8 140±7,7 137±7,б 135±7,5

Протромбиновый индекс, % 94,1 ±8,2 91,1±8,0 93,7±8,0 93,9±8,2*

Глюкоза, ммоль/л б,0±0,9 5,2±0,7# 5,9±0,8 5,6±0,5

* - отличия от показателей основной группы на 180-й день статистически значимы (р<0,05); # - р<0,05 для отличия от исходных данных основной группы.

При анализе эффективности липид-снижающей терапии необходимо принять во внимание уровень комплаентности пациентов. Если в начале терапии статины были предписаны для амбулаторного приема всем больным, то опрос участников исследования на 180-й день показал, что в основной группе (ЗГТ) через 6 месяцев продолжали принимать аторвастатин 32% мужчин, в группе сравнения (без ЗГТ) -35% пациентов. Это не могло не сказаться на относительно небольшом снижении уровней ХС и ХС ЛПНП у пациентов группы сравнения. По данным К.Г. Гуревич и Ю.Б. Белоусова (2004), Репгеаик в. с соавт. (2009) приверженность приему статинов в реальной клинической практике невелика. В то же время приверженность приему ундеканоата тестостерона в основной группе была близка к 100%. Следовательно, достигнутое на фоне приема андриола снижение уровней ХС и ХС ЛПНП, а также повышение ХС ЛПВП нельзя объяснить только действием статинов.

Был проведен анализ влияния ЗГТ на ряд показателей, характеризующих статус ожирения (табл. 7). Установлено, что на протяжении 6-ти месячного периода у пациентов основной группы происходило постепенное снижение избыточной массы тела, причем именно за счет уменьшения содержания жировой ткани в организме (преимущественно в области живота).

При лечении больных стенокардией и андрогенодефицитом с применением УТ отмечено снижение уровня депрессии с 10,8±3,7 до 5,9±3,1 баллов (р<0,001). В

клиническом плане это означало уменьшение выраженности таких симптомов, как тоска, апатия, чувство бесперспективности лечения, а также улучшение сна. Снижение суммарного балла по шкале тревожности проявлялось в уменьшении внутреннего напряжения, чувства беспокойства (в том числе за состояние своего здоровья).

Таблица 7.

Динамика показателей, характеризующих избыточную массу тела

Показатель Основная группа Группа сравнения

Исх. бмес Исх. 6 мес

ИМТ, кг/м2 31,2±7,5 27,5±7,2 31,1±7,7 32,5±7,4*

ОТ, см 111±16 103±13 110417 112±15*

ОТ/ОБ 1,0±0,06 0,92±0,04 1,0±0,05 1,1±0,05*

СЖТ, % 30,4±5,5 26,4+5,2 30,6±5,2 31,2±5,5*

МЖТ/ОТ, г/см 274±39 231±30 271±37 278±30#

* - р<0,05; # - р<0,01 по сравнению с показателями основной группы на 180-й день; СЖТ - содержание жировой ткани (в организме); МЖТ - масса жировой ткани.

Менее выраженными стали в основной группе также и проявления синдрома вегетативной дистонии (СВД). У 78,7% мужчин значительно уменьшилась потливость, у 62,2% больных наблюдалось уменьшение неприятных ощущений в области сердца, у 47,5% пациентов - ощущения сердцебиения, «замирания» сердца, у 43,4% - чувства похолодания и онемения конечностей, у 40,3% -приступообразных головных болей. В группе сравнения повторное тестирование на 180-й день не показало статистически значимых изменений уровней тревоги, депрессии и вегетативной дистонии.

Мужчины, принимавшие УТ, отмечали постепенное уменьшение ограничений в образе жизни, вызванных основным заболеванием, в результате чего уровень их ЮК повысился с - 8,0±3,7 балла (исходно) до - 5,7±2,5 балла на 180-й день (р<0,01). В то же время в группе сравнения динамики КЖ отмечено не было. При анализе отдельных причин снижения КЖ было установлено, что у мужчин, получавших ЗГТ, реже выявлялись нарушения физического функционирования, ограничения во взаимоотношениях с близкими и негативные изменения в половой сфере, чем у пациентов, у которых не проводилась коррекция андрогенного дефицита.

За период наблюдения неблагоприятные коронарные события в основной группе отмечены в 2,8% случаев, в то время как в группе сравнения - в 18,6% случаев (значимость различия р=0,002). В отношении частоты летального исхода

между группами статистически значимых различий установлено не было. Однако у пациентов, получавших УТ, отмечена меньшая частота госпитализации по поводу нестабильной стенокардии (5,6% 17,1%; р=0,03), а также тенденция к меньшей частоте развития ИМ (р=0,058). Для больных, получавших УТ, было рассчитано снижение относительного риска (СОР) неблагоприятных событий, которое составило 0,54 по отношению к группе сравнения (р=0,0022).

Механизмы клинического эффекта ЗГТ у больных ИБС, по-видимому, не ограничиваются влиянием только на липидный спектр крови. Имеются данные о том, что гипотестостеронемия способствует воспалительному процессу в атероскперотической бляшке, тем самым, ускоряя её рост и повышая ранимость (Сопьет Я.А. и соавт., 1999; Юдок Б. и соавт., 2002). В работе Е.Н Арининой (2007) было показано, что при заместительной андрогенной терапии снижаются уровни провоспалительных цитокинов - С-РБ, ТНФ-а, ИЛ-6. Следовательно, длительная ЗГТ у больных стенокардией и андрогенным дефицитом может оказывать благоприятное влияние на течение и исходы ИБС посредством торможения воспаления и повышения устойчивости атеросклеротической бляшки к повреждению.

Особенности клинической картины гипертонической болезни в зависимости от наличия или отсутствия дефицита андрогенов

Под наблюдением находилось 162 мужчины с гипертонической болезнью, средний возраст которых был 48,9±9,2 года. Давность заболевания в среднем составила 7,1±4,2 года. Гипертоническая болезнь (ГБ) I стадии была у 35 больных (21,6%), II стадии - у 127 (78,4%). Артериальная гипертензия 1-й степени отмечалась у 19 (11,7%) больных, 2-й степени - у 82 (50,6%), 3-й степени - у 61 (37,7%) пациентов.

Клинические симптомы гипогонадизма определялись у 60% мужчин. Андрогенодефицитное состояния по уровню общего тестостерона выявлено у 51,9 % больных, а по показателю ИСА - у 58,7% мужчин. Снижение тестостерона ассоциировалось с курением (г=0,32; р=0,021), гиподинамией (г=0,34; р=0,02), абдоминальным ожирением (г=-0,63; р=0,008), повышенными уровнями стрессовой нагрузки (г=-0,4; р=0,012), тревоги (г=-0,32; р=0,021), депрессии (г=-0,34; р=0,02), вегетативной дистонии (г=-0,36; р=0,022).

Выявлена сильная обратная корреляция уровня тестостерона с показателями гипертрофии миокарда левого желудочка - толщиной задней стенки (г=-0,72;

р<0,001) и межжелудочковой перегородки (г=-0,77; р<0,001), а также ИММЛЖ (г=-0,8; р<0,008). КЖ больных при снижешш тестостерона ухудшалось. Средний уровень АД у больных с дефицитом тестостерона (САД 170,2±19,1 мм рт.ст., ДАД 102,9±13,8 мм рт.ст.) был статистически значимо более высоким, чем в группе с нормальным уровнем андрогенов (САД 161,3±18,7, ДАД 98,4±12,6 мм рт.ст.; р<0,05).

В целом, для мужчин, страдающих ГБ и приобретенным андрогенодефицитом, свойственна большая выраженность стрессовой нагрузки, тревоги, депрессии, вегетативной дистонии, абдоминального ожирения и гипертрофии миокарда левого желудочка, что находит свое отражение в снижении качества их жизни по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень тестостерона.

Результаты коррекции андрогенного дефицита у больных гипертонической болезнью

Для суждения о влиянии заместительной гормональной терапии на течение ГБ 84 пациента с андрогенным дефицитом были случайным образом разделены на 2 группы по 42 человека в каждой: основную (антигипертензивная терапия + УТ) и группу сравнения (только антипгаертензивное лечение). ЗГТ способствовала повышению уровней общего тестостерона с 9,0 (7,1-11,2) до 13,1 (11,6-15,2) нмоль/л и свободного - с 3,3 (2,9-3,6) до 3,9 (3,5-4,1) нмоль/л. Клинические проявления андрогенного дефицита, определяемые с помощью анкеты АМБ, значительно уменьшились за время лечения: с 38,2 (32-49) баллов исходно 26 (24-29) баллов через 6 мес. В группе сравнения статистически значимых изменений концентрации андрогенов в крови и суммарного балла шкалы АМБ выявлено не было (р>0,05). У мужчин, принимавших андриол, значительно улучшились сексуальные функции. Так, если до начала лечения 80% мужчин отмечали снижение либидо, частоты эрекций, увеличение длительности полового акта без удовлетворения, то через 6 месяцев терапии - лишь 45% (р<0,001).

Уровни САД и ДАД в каждой из наблюдаемых групп значимо снизились по сравнению с исходными показателями. Однако, у мужчин, получавших УТ, уровень САД через 6 месяцев оказался более низким, чем у пациентов из группы сравнения (р<0,01). Изменения АД по сравнению с исходным уровнем представлены в табл. 8. В основной группе целевой уровень АД (согласно Российским национальным рекомендациям экспертов ВНОК 2004 г.) был

достигнут в 82,9% случаев, в группе сравнения - в 67,3% случаев (р<0,001). Механизмы влияния тестостерона на регуляцию уровня АД в организме изучены пока явно недостаточно. Однако, как показали экспериментальные исследования (Channer K.S., Jones Т.Н., 2003), с определенностью можно сказать, что тестостерону присуще прямое вазодилатирующее действие, которое связано с блокадой медленных кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов.

Таблица 8.

Динамика АД в сравниваемых группах за 6-ти месячный период

Показатель Основная групп па Группа сравнения

Исходно 6 мес Исходно 6 мес

САД, мм рт. ст. 171 (159-184) 132 (124-141)* 169(157-186) 141(135-149)"

ДАД, мм рт. ст. 102(95-106) 84 (80-89) 103(96-108) 85(81-92)

* - различия с исходными данными значимы (р<0,001) по критерию Wilcoxon; # - различия с результатами 6-ти мес основной группы значимы (р<0,01) по критерию Mann-Whitney.

Для оценки влияния терапии тестостероном на состояние выраженности гипертрофии левого желудочка через 6 месяцев всем пациентам было проведена ЭхоКГ. Установлено, что у пациентов обеих групп на 180-й день произошло уменьшение КДР ЛЖ и снижение ИММЛЖ, поскольку все они получали антигипертензивную терапию. Однако, в основной группе отмечено более значительное снижение такого важного показателя гипертрофии миокарда, как ИММЛЖ, которое составило 13,7% против 9,9% в группе сравнения (р<0,001).

Результаты клинико-психологического тестирования показали, что в основной группе произошло статистически значимое снижение уровней тревоги и депрессии по сравнению с исходными показателями (табл. 9). Кроме того, было получено достоверное уменьшение выраженности синдрома вегетативной дистонии (СВД) в группе пациентов, получавших УТ. В группе сравнения не отмечено значимой динамики исходных уровней тревоги, депрессии и вегетативной дистонии.

Наряду со снижением уровня АД у мужчин, получавших УТ, отмечено снижение ИМТ и содержания жировой ткани в организме (СЖТ), уменьшение ОТ и показателя МЖТ/ОТ (рис. 1).

Таблица 9.

Результаты клинико-психологического тестирования больных ГБ на 180-й день

Показатель Основная группа Группа с равнения

Исходно 6 мес Исходно 6 мес

Тревога, балл 12,4 (ЮД-13,6) 6,9* (5,1-7,3) 12,3 (10,4-13,5) (10,2-14,1)

Депрессия, балл 9,7 (8,1-11,4) 7,1* (5,3-8,0) 9,8 (8,3-12,1) 9,7" (8,3-12,1)

СВД, балл 33,4 (27,2-35,5) 24,3* (21,4-27,2) 33,1 (26,2-35,4) 33,5* (25,9-36,1)

* - различия с исходными данными значимы (р<0,01) по критерию Wilcoxon; # - различия с результатами 6-ти мес основной группы значимы (р<0,01) по критерию Mann-Whitney.

Основная группа

имт от сжт мжт/от

Прим.: СЖТ - содержание жировой ткани (в организме); МЖТ - масса жировой ткани.

Рис. 1. Динамика показателей, характеризующих избыточную массу тела, у пациентов с ГБ основной группы.

Были проанализированы изменения отдельных ограничений, влияющих на общий уровень КЖ. Наиболее выраженные различия между группами были установлены по субшкале «негативные изменения половой сферы».

До включения в исследование доли мужчин, имевших сексуальные проблемы, были сопоставимы (73,8% в основной группе и 76,2% в группе сравнения). При опросе на 180-й день оказалось, что доля мужчин, имевших затруднения в половой сфере, на фоне приема андриола снизилась до 47,6% (р<0,001), а в группе сравнения - статистически значимо не изменилась (р>0,05).

По истечении 6-ти месячного периода лечения было проведено исследование КЖ пациентов сравниваемых групп. Как показано на рис. 2, у пациентов, получавших УТ, произошло статистически значимое повышение исходного уровня КЖ (р<0,001), в то время как в группе сравнения исходные показатели не изменились (р>0,05).

Основная группа I Группа сравнения

Рис. 2. Изменения КЖ у больных ГБ сравниваемых групп на 180-й день.

Появившиеся в последнее время сообщения (Уеар В.В. и соавт,, 2009) о том, что низкий уровень тестостерона является предиктором развития инсультов и транзиторных ишемических атак, делают актуальными дальнейшие исследования, призванные установить, может ли андрогенная заместительная терапия предупреждать развитие цереброваскулярных заболеваний у мужчин, страдающих ГБ.

Особенности клинической картины фибрилляции предсердий

в зависимости от наличия или отсутствия дефицита андрогенов

Было обследовано 188 мужчин, средний возраст которых составил 52,5±6,5 лет. Все больные страдали пароксизмами ФП с частотой возникновения (по анамнестическим данным) от ежедневных до 3-4 раз в год, продолжительностью от нескольких минут до 48 часов. Давность заболевания составила от 1,5 до 11 лет (в среднем - 5,3±3,8 лет). У большинства обследованных (81,4%) выявлены клинические симптомы недостаточности андрогенов различной степени. Уровень тестостерона ниже 12 нмоль/л выявлен у 93 (49,5%) мужчин. По уровню ИСА доля мужчин с андрогенной недостаточностью была еще больше - 55,9%.

Корреляционный анализ позволил установить, что сниженный уровень тестостерона ассоциировался с избыточной массой тела, абдоминальным ожирением, курением, повышенными уровнями тревоги, депрессии, вегетативной дистонии, стрессовой нагрузки, протромбина и увеличением левого предсердия. При снижении концентрации тестостерона ухудшалось КЖ больных. Уровни депрессии и тревоги у больных с андрогенодефицитом были выше, чем у лиц с нормальным уровнем тестостерона (табл. 10).

Таблица 10.

Психовегетативный статус больных ФП с различным уровнем тестостерона

Показатель Больные с Больные без Р

андрогенодефицитом (ч=93) андрогено-дефицита (п=95) (1- критерий)

Тревога, баллы 12,8*2,1 8,9±1,7 <0,001

Депрессия, баллы 13,242,0 9,2±2,2 <0,001

Синдром вегетативной дистонии, баллы 36,3±8,2 23,4±6,8 <0,001

Стресс-события, баллы 242±71 118±54 <0,001

Кроме того, пациенты с дефицитом тестостерона имели значительно большую стрессовую нагрузку в течение года до включения в исследование, а также более выраженные вегетативные расстройства по сравнению с мужчинами, у которых уровень андрогенов был нормальным.

По данным ЭхоКГ, у больных с андрогенным дефицитом размер левого предсердия (ЛП) и ИММЛЖ были больше, чем у пациентов с нормальным уровнем тестостерона (табл. 11).

У пациентов с андрогенным дефицитом среднее значение показателя КЖ было 35,5±4,2 балла, а у мужчин с нормальным уровнем тестостерона - 30,7±3,4

балла (р<0,05). Это означает, что наличие андрогенодефицитного состояния сопровождается большим количеством ограничений, ухудшающих КЖ.

У мужчин с андрогенным дефицитом основными причинами ухудшения КЖ были нарушения сна, проблемы в сексуальной сфере, затруднения в поездках из дома куда либо. Обратило на себя внимание значительное различие между группами по такому пункту, как затруднения в сексуальной сфере. При наличии андрогенодефицита проблемы в интимной жизни, ухудшающие КЖ, отметили 74,6% мужчин против 38,3% пациентов с нормальным уровнем тестостерона (р<0,001).

Таблица 11.

Данные эхокардиографии у больных ФП сравниваемых групп

Показатель Больные с Больные без Р

андрогено-дефицитом (п=93) андрогено-дефицицита (п=95) (t-критерий)

АО, мм 29±5 27±4 >0,05

ЛП, мм 41±3 33±3 0,003

КСР ЛЖ, мм 43±5 42±4 >0,05

КДР ЛЖ, мм 57±4 55±6 >0,05

ТМЖП, мм 11±2 10±2 >0,05

ТЗСЛЖ, мм 10±3 10±2 >0,05

ИММЛЖ,г/м" 132±21 118±20 0,02

Результаты коррекции андрогенного дефицита у мужчин с фибрилляцией

предсердий

Среди 188 мужчин, страдавших пароксизмальной формой ФП, 93 человека имели приобретенный дефицит тестостерона. Данная когорта случайным образом была поделена на основную группу (47 больных, получавших антиаритмическую терапию и ЗГТ) и группу сравнения (46 пациентов, получавших только антиаритмическое лечение). Группы были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, наличию сопутствующей артериальной гипертензии, ХСН.

Проведение ЗГТ в течение 6-ти месячного периода сопровождалось повышением уровня общего тестостерона, а также его свободной и биодоступной фракций (табл. 12). Снижение концентрации белка, связывающего половые стероиды (ГСПС), на фоне повышения уровня общего тестостерона привело к

существенному росту индекса свободных андрогенов. Клинические проявления андрогенного дефицита, выраженные суммой баллов опросника АМБ, стали значительно менее выраженными. Напротив, в группе сравнения исходные показатели андрогенного статуса не изменились.

На фоне приема УТ пациенты основной группы отмечали увеличение выносливости и мышечной силы, повышение физической и умственной активности, улучшение сна, значительное уменьшение таких симптомов, как потливость, ощущение жара, сердцебиение, головные боли. К 180-му дню лечения большинство пациентов сообщили о повышение либидо, частоты ночных эрекций, способности к проведению половых актов и их частоты, возрастанию удовлетворенности от сексуальных контактов. Так, если на момент включения в исследование 79% мужчин испытывали затруднения в половой жизни, то через 6 месяцев ЗГТ - только 42% опрошенных (р<0,001).

Таблица 12.

Показатели андрогенного статуса больных ФП на 180-й день

Показатель Основная группа Группа с равнения

Исходно бмес Исходно бмес

AMS, баллы 45,9 (37,1-48,8) 29,1# (26,2-34,4) 46,2 (37,849,5) 46,0* (40,2-49,1)

Тестостерон, нмоль/л 8 9 (6,1-9,8) 13,4# (11,8-15,9) 8,8 (5,9-10,0) 8,7* (6,2-10,1)

ГСПС, нмоль/л 52,4 (47,6-55,2) 41, W (37,4-45,6) 52,7 (46,2-54,1) 52,4* (48,5-54,9)

Тестостерон свободный, пмоль/л 219 (206-227) 277# (258-294) 213 (203-231) 211* (201-230)

Тестостерон биодоступный, нмоль/л 3,3 (2,4-3,6) 4 1# (3,6-4,8) 3,2 (2,2-3,5) 3,2* (2,4-3,7)

ИСА, % 28,6 (24,4-31,7) 51,3# (49,4-55,1) 28,1 (24,9-33,2) 29,0* (24,8-33,5)

* - значимость различий по сравнению с основной группой р<0,01 по критерию Mann-Whitney; # - значимость различий по сравнению с исходными данными в основной группе р<0,01 по критерию Wilcoxon.

На фоне проводимого лечения количество пароксизмов ФП статистически значимо уменьшилось. По результатам СМ ЭКГ у пациентов основной группы количество пароксизмов ФП в сутки на одного пациента снизилось с 8,78 (6,2-10,1) до 4,3 (3,09-5,12), а в группе сравнения - с 8,69 (6,41-9,96) до 6,2 (4,12-7,36)

(р=0,01) по критерию Mann-Whitney). У больных, получавших УТ, уменьшение количества пароксизмов ФП произошло в 1,9 раза, а в группе сравнения - в 1,4 раза. Общая длительность пароксизмов ФП в сутки на фоне проводимой терапии также снизилась. У пациентов основной группы она уменьшилась с 68,2 (43,7-79,1) до 28,4 (21,6-38,3) мин (снижение в 2,4 раза), а в группе сравнения с 66,9 (47,1-77,4) до 41,8 (33,8-51,2) мин (снижение в 1,6 раза) (р<0,001).

При анализе жалоб больных оказалось, что на фоне ЗГТ удается добиться существенного улучшения следующих расстройств: внутреннее напряжение, беспокойство, снижение работоспособности, головокружение, нарушения сна. К концу 6-го месяцев лечения у 66,7% основной группы пациентов отсутствовали клинически выраженные симптомы тревоги. Положительный эффект терапии в виде исчезновения симптомов депрессии отмечен у 82,7% мужчин, получавших УТ.

Через 6 месяцев терапии было проведено контрольное Эхо-КГ исследование. Было установлено, что в основной группе произошло уменьшение размера ЛП с 40 (36-42) до 37 (34-40) мм, КДР ЛЖ - с 56 (52-59) мм до 53 (49-57), а также ИММЛЖ - с 130 (122-139) до 122 (116-129) г/м2, чего не наблюдалось в группе сравнения.

Анализ клинических эффектов ЗГТ у больных ФП с андрогенным дефицитом показал, что к концу 6-го месяца лечения в основной группе произошло статистически значимое снижение ряда антропометрических показателей, характеризующих статус ожирения - ИМТ и ОТ. Наиболее существенная положительная динамика отмечена со стороны показателей СЖТ и МЖТ/ОТ, которые уменьшились на 16,9% и 18,8% соответственно.

Суммарный показатель КЖ в основной группе статистически значимо снизился - с 35,3 (31,6-40,7) до 21,6 (18,1-25,4) баллов (р<0,001). Применительно к данной методике это означает уменьшение ограничений и переживаний, связанных с заболеванием. В группе сравнения исходный показатель КЖ составлял 35,5 (32,3-37,4) баллов, через 6 месяцев - 36,1 (33,2-38,6) баллов (р>0,05), т.е. значимых различий не обнаружено.

Таким образом, применение УТ для коррекции андрогенной недостаточности у мужчин, страдающих пароксизмальной формой ФП, оказывало благоприятное влияние не только на андрогенный статус пациентов, но и на частоту и продолжительность приступов аритмии, психовегетативные расстройства, качество жизни больных. Полученные результаты свидетельствуют о полезности

дальнейшего изучения гендерных подходов к лечению нарушений сердечного ритма, что согласуется с мнением других исследователей (\Уо1Ьгейе Б-Ь., 2003).

При назначении УТ больным сердечно-сосудистыми заболеваниями и андрогенным дефицитом была установлена хорошая переносимость препарата в использованной дозировке. Нежелательных эффектов, которые бы требовали отмены препарата, отмечено не было. Побочные эффекты (тошнота, повышение полового возбуждения, преходящее головокружение в начале лечения) встречались менее чем в 1% случаев.

Для контроля безопасности ЗГТ проводилось исследование уровня простатического специфического антигена (ПСА) всем больным до начала лечения и на 180-й день. Исходный уровень ПСА у обследованных мужчин составил 0,84 нг/мл (95% ДИ - 0,6-1,2). Через 6 месяцев ЗГТ средний уровень ПСА в крови больных был равен 1,0 нг/мл (0,7-1,23) (р>0,05). Таким образом, использование УТ в суточной дозе 80-120 мг для коррекции приобретенного андрогенного дефицита у мужчин с ССЗ не вызывает статистически значимого повышения уровня ПСА.

ВЫВОДЫ:

1. Приобретенный андрогенодефицит у мужчин в возрасте 30-60 лет, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, встречается с большой частотой (49,5% - 65,9%), что существенно превышает распространенность данного состояния в популяции.

2. Раннее снижение уровня тестостерона у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается увеличением частоты абдоминального ожирения, что является фактором кардиоваскулярного риска.

3. Андрогенный дефицит утяжеляет клинические проявления сердечнососудистых заболеваний, что проявляется увеличением частоты и длительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда и пароксизмов фибрилляции предсердий, а также большей выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка.

4. Андрогенный дефицит является одной из причин высокой распространенности тревожно-депрессивных расстройств и синдрома вегетативной дистонии у мужчин молодого и среднего возраста с сердечнососудистой патологией.

5. Приобретенный дефицит андрогенов существенно снижает качество жизни мужчин, страдающих стенокардией, гипертонической болезнью, фибрилляцией предсердий, в основном, за счет ограничений физического функционирования и негативных изменений в половой сфере.

6. Включение пероральной формы ундеканоата тестостерона в комплекс лечения больных стабильной стенокардией напряжения и андрогенным дефицитом сопровождается уменьшением клинических и электрокардиографических проявлений ишемии миокарда, повышением толерантности к физической нагрузке.

7. Использование ундеканоата тестостерона в комплексном лечении больных гипертонической болезнью и андрогенным дефицитом повышает эффективность антигипертензивной терапии и способствует более выраженному регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка.

8. Коррекция андрогенного дефицита у мужчин, страдающих пароксизмальной фибрилляцией предсердий, способствует повышению эффективности антиаритмической терапии, что проявляется урежением частоты и уменьшением продолжительности приступов аритмии.

9. Заместительная гормональная терапия андрогенной недостаточности у мужчин с кардиоваскулярными заболеваниями способствует снижению выраженности тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств, а также улучшению качества жизни.

10. Оптимизирована методика назначения пероральной формы ундеканоата тестостерона, позволяющая повысить уровень андрогенов в крови без развития потенциально опасных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

11. Отдаленные результаты применения ундеканоата тестостерона в лечении мужчин, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения на фоне андрогенного дефицита, показали возможность снижения частоты развития острого коронарного синдрома (без подъема сегмента БТ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У всех мужчин в возрасте старше 30 лет необходимо оценивать, наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска, также уровень общего тестостерона в крови.

2. Выявление у мужчин молодого возраста, не имеющих клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминального ожирения требует

измерения сывороточной концентрации тестостерона, сниженный уровень которого тесно коррелирует с отложением жировой ткани в области талии.

3. Учитывая повышение с возрастом уровня белка, связывающего половые стероиды, на фоне снижения общего тестостерона при наличии клинических проявлений дефицита половых гормонов и концентрации тестостерона более 12 нмоль/л необходимо определить индекс свободных андрогенов, величина которого менее 50% позволяет диагностировать состояние приобретенного возрастного андрогенодефицита.

4. Включение ундеканоата тестостерона в комплекс лечения больных, страдающих стабильной стенокардией и гипертонической болезнью на фоне андрогенного дефицита, приводит к повышению эффективности общепринятой антиангинальной, антиишемической и антигипертензивной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Монографии:

1. Провоторов В.М. Стенокардия напряжения / В.М. Провоторов, АЛ. Кравченко,

A.B. Будневский. - Воронеж: Изд-во «Супрема». - 2001. - 239 с.

2. Кравченко АЛ. Андрогенодефицит и стенокардия напряжения / АЛ. Кравченко,

B.М. Провоторов. - Воронеж: Кварта. - 2008. - 150 с.

Патент на изобретение:

1. Пат. 2351283 Российская Федерация, МПК А61В 10/00. Способ определения приобретенного гипогонадизма у мужчин с ишемической болезнью сердца /Кравченко АЛ., Провоторов В.М., Мансурова Е.А. - № 2007138982/14; заявл. 19.10.2007; опубл. 10.04.2009, Бюл. № 10. -2 с.

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Кравченко АЛ. Приобретенный андрогенодефицит и ишемическая болезнь сердца / АЛ. Кравченко, В.М. Провоторов // Клиническая медицина. - 2008. - Т.86, №4.-С. 4-7.

2. Кравченко АЛ. Влияние приобретенного андрогенодефицита на психологический статус и качество жизни больных ИБС /АЛ.Кравченко, В.М. Провоторов, Е.А.Мансурова //Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. - Т.6, №2. - С. 286-289.

3. Кравченко АЛ. Метод определения дефицита андрогенов у мужчин / АЛ. Кравченко, В.М. Провоторов, Е.А. Мансурова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т.7, № 1. - С. 125-127.

4. Кравченко АЛ. Андрогенодефицит и ишемическая болезнь сердца у мужчин / АЛ. Кравченко // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2007. - №4. - С. 49-54.

5. Кравченко А.Я. Влияние заместительной гормональной терапии на выраженность депрессивных расстройств у мужчин с сердечно-сосудистой патологией и андрогенодефицитом / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов, И.А.Терновых // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2008.- Т.7,№3.-С. 574-576.

6. Кравченко А.Я. Возрастная андрогенная недостаточность у мужчин с ишемической болезнью сердца / А.Я. Кравченко, Провоторов В.М. // Успехи геронтологии. - 2008 . - Т.21, №2. - С.311-313.

7. Кравченко А.Я. Влияние возрастного дефицита андрогенов на клинико-психологические характеристики больных ишемической болезнью сердца / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов //Терапевтический архив. - 2008. - Т.80, N 12. - С. 1013.

8. Кравченко А.Я. Клинический эффект тестостерона при стабильной стенокардии у мужчин / А.Я. Кравченко, Провоторов В.М. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - №1. - С. 37-41.

9. Кравченко А.Я. Коррекция тревожно-депрессивных расстройств у мужчин с персистирующей фибрилляцией предсердий на фоне приобретенного андрогенодефицита / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов И Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т.7, №4. - 2008. - С. 852-854.

10. Кравченко А.Я. Уровень тестостерона у мужчин с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью / А.Я. Кравченко, В.М. Провотороз //Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 3. - С. 37-40.

11. Кравченко А.Я. Андрогенный статус мужчин, страдающих ИБС и артериальной гипертензией / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов, И.А. Терновых // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2009. - Т.8, № 1. -С. 45-50.

Список статей, опубликованных в других изданиях:

1. Будневский A.B. Особенности психосоматического статуса больных ишемической болезнью сердца / A.B. Будневский, А.Я. Кравченко, С.В. Будневский //Новые методы диагностики и исследования: сб. науч. тр. — Воронеж, 1997. - Вып.З. -С.20.

2. Будневский A.B. Качество жизни пациентов, перенесших инфаркт миокарда / A.B. Будневский, А.Я. Кравченко, С.В. Будневский //Клиническая и экспериментальная медицина сегодня: тезисы межрегион, конф. - Воронеж, 1997. -С.18.

3. Провоторов В.М. Личность больного гипертонической болезнью / В.М. Провоторов, О.В. Лышова, А.Я. Кравченко // Клиническая и экспериментальная медицина сегодня: тезисы межрегион, конф, - Воронеж, 1997. - С.281.

4. Особенности психосоциального статуса больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.Я. Кравченко [и др. ] // Тезисы докл. I Всеросс. нац. ассамблеи кардиологов. - Саратов, 1998. - С.12.

5. Кравченко А.Я. Связь вариабельности ритма сердца с психологическими особенностями больных инфарктом миокарда / А.Я. Кравченко, A.B. Гайворонский //Кардиология, основанная на доказательствах: тезисы докл. Росс, нац. конгресса кардиологов, Москва, 10-12 октября 2000 г.-М., 2000. - С.155.

6. Кравченко А.Я. Некоторые психологические аспекты качества жизни больных ишемической болезнью сердца / А.Я. Кравченко // Терапия-2000: материалы межрегион, науч. - прак. конф, с междунар. участием. - Воронеж, 2000. - С.43-44.

7. Азаров A.B. Клинико-психологические особенности больных ИБС с нарушениями ритма сердца / A.B. Азаров, А.И. Дмитращук, А.Я. Кравченко // Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины: тр. Всеросс. конф. - Воронеж, 2000.-С. 160-161.

8. Кравченко А.Я. Психологические аспекты клиники инфаркта миокарда / А.Я. Кравченко //Актуальные проблемы здравоохранения областей Центральной России: сб. науч. тр.- Ч. 1. - Липецк, 2001.- С.92-94.

9. Кравченко А.Я. Особенности вариабельности сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от психологического статуса / А.Я. Кравченко, Е.А. Слюсарев// Вестник аритмологии- 2000. - № 17. Современные возможности холтеровского мониторирования: Всерос. науч. -практ. конф. - СПб, 2000,-С. 21.

10. Кравченко А.Я. Психовегетативные корреляции при стенокардии / А.Я. Кравченко, А.И. Дмитрагцук, Е.С. Бурлова // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2001. - №3. - С. 16-20.

11. Влияние некоторых психологических особенностей больных ишемической болезнью сердца на качество их жизни /А.Я.Кравченко //Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2002. - №9. - С.43-47.

12. Прасолова В.Е. Распространенность депрессивных и тревожных расстройств у больных инфарктом миокарда и их влияние на течение заболевания /В.Е. Прасолова, В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко //Проблемы ангионеврологии, эпилептологии и нейроэндокринологии: материалы науч.-практ. конф. неврологов Центр, федеральн. округа, 7-8 октября 2004 г. - С. 127-129.

13. Провоторов В.М. Особенности психосоматического статуса больных ишемической болезнью сердца с нарушением сердечного ритма по типу пароксизмальной мерцательной аритмии /В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко, B.C. Трифонова // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2004. -№15.-С.14-20.

14. Провоторов В.М. Взаимосвязь психологических особенностей и качества жизни больных инфарктом миокарда / В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко, В.Е. Прасолова //Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2003-№14.-С. 27-32.

15. Провоторов В.М. Изучение особенностей психосоматического статуса и качества жизни больных мерцательной аритмией /В.М. Провоторов, А.Я.

Кравченко, B.C. Трифонова //Журнал теоретической и практической медицины. -2004. - Т.2, №4. С. 284-286.

16. Провоторов В.М. Оценка состояния вегетативной нервной системы у больных мерцательной аритмией / В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко, B.C. Трифонова // Журнал теоретической и практической медицины. - 2004. - Т.2, №4.- С. 287-289.

17. Провоторов В.М. Особенности вегетативной регуляции у больных мерцательной аритмией / В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко, B.C. Трифонова //Университетская наука: взгляд в будущее: Сб. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвящ. 70-ти летию КГМУ: в 2 т.-Курск: КГМУ, 2005.-Т.2.-С.73-75.

18. Кравченко А.Я. Типы отношения к болезни при стенокардии /А.Я. Кравченко, Е.А. Мансурова // Стабильная ИБС: особые клинические ситуации. Тактика врача //Материалы 5 межрегион, научно - практ. конф. кардиологов ЦФО России. -Воронеж: Научная книга, 2005 . - С. 40.

19. Кравченко А.Я. Внутренняя картина болезни при стенокардии / АЛ. Кравченко, Е.А. Мансурова//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Приложение 1. -

2006.-Т. 5, №6.-С. 195.

20. Лечение тревожно-депрессивных расстройств у больных острым инфарктом миокарда /А.Я. Кравченко //Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сб. науч.-практ. работ,-Воронеж, 2006. - С.112-113.

21. Кравченко А.Я. Распространенность приобретенного андрогенодефицита при различных формах ИБС /А.Я. Кравченко //Рос. нац. конгресс кардиологов, конгресс кардиологов стран СНГ: материалы конгресса, Москва, 9-11 октября 2007 г.-М., 2007.-С.160.

22. Кравченко А.Я. Влияние приобретенного андрогенодефицита на выраженность тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС /А.Я. Кравченко, Е.А Мансурова// Российский национальный конгресс кардиологов, конгресс кардиологов стран СНГ: материалы конгресса, Москва, 9-11 октября 2007 г. - М.,

2007. -160 с.

23. Провоторов В.М. Приобретенный андрогенодефицит и кардиоваскулярная патология / В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко //Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2008. - №2. - С. 43-45.

24. Кравченко А.Я. Влияние раннего андрогенодефицита на качество жизни больных ИБС / А.Я.Кравченко, Е.А. Мансурова, В.М. Провоторов // Повышение качества и доступности кардиологической помощи: Рос. нац. конгресс кардиологов : материалы конгресса. - М., 2008. - С. 196.

25. Кравченко А.Я. Психосоматические особенности больных персистирующей фибрилляцией предсердий и приобретенным андрогенодефицитом / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов // Повышение качества и доступности кардиологической помощи: рос. нац. конгресс кардиологов: материалы конгресса. -М., 2008.-С. 197.

26. Провоторов В.М. Депрессивные расстройства при инфаркте миокарда у мужчин с ранним приобретенным андрогенодефицитом / В.М. Провоторов,

A.Я.Кравченко, И. А. Терновых / / Повышение качества и доступности кардиологической помощи: рос. нац. конгресс кардиологов : материалы конгресса. -М., 2008-С. 301.

27. Кравченко А.Я. Возрастные аспекты приобретенного андрогенодефицита у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.Я.Кравченко, Е.А. Мансурова,

B.М. Провоторов // Неинфекционные заболевания и здоровье населения России: юбилейная науч.- практ. конф.: материалы конф. - М., 2008. - С. 40.

28. Кравченко А.Я. Ожирение и приобретенный андрогенодефицит у мужчин с ИБС, стенокардией напряжения I А.Я.Кравченко // Неинфекционные заболевания и здоровье населения России : юбилейная науч.-практ. конф.: материалы конф. - М., 2008. -С. 40.

29. Кравченко А.Я. Особенности клиники стенокардии у больных с ИБС и приобретенным андрогенным дефицитом / А.Я.Кравченко, В.М. Провоторов // Неинфекционные заболевания и здоровье населения России : юбилейная науч.-практ. конф.: материалы конф. - М., 2008. - С. 41.

30. Провоторов В.М, Особенности клиники инфаркта миокарда у больных молодого возраста с приобретенным андрогенодефицитом I В.М. Провоторов, ИЛ.Терновых, А.Я. Кравченко // Производственная, клиническая и транспортная трансфузиология: этапы реформирования, инфекционная и иммунологическая безопасность, критерии качества: сб. науч.- практ. работ. - Воронеж, 2008. - С. 167-169.

31. Кравченко А.Я. Феминизация мужчин в современном обществе в свете проблемы приобретенного андрогенодефицита / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов //Философские проблемы биологии и медицины: сб. статей межрегиональной научной конф. /под ред. И.Э Есауленко. - Воронеж: ВГМА, 2009. - Вып. 5. - С. 22-23.

32. Кравченко А.Я. Влияние тестостерона на уровень АД и массу миокарда левого желудочка у мужчин с гипертонической болезнью и приобретенным андрогенодефицитом / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов //Кардиология: реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8, №6. - С. 193.

33. Провоторов В.М. Уровень тестостерона у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями / В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко // Кардиология: реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8, №6. - С. 292.

Подписано в печать 25.12.2009 г. Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,0 Тираж 100 экз. Заказ № 10

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минэнерго России 394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30

Актуальность темы. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) сохраняют свое значение в качестве основной причины смерти во всем мире. В 2005 году от болезней системы кровообращения умерло 17,5 миллиона человек, что составило 30% всех случаев смерти в мире (Информационный бюллетень ВОЗ №317, февраль 2007 г.). Однако при этом в странах Западной Европы и США, начиная с 70-х г.г. прошлого столетия, отмечается снижение смертности от сердечно-сосудистой патологии. Эти тенденции обусловили рост продолжительности жизни населения развитых стран, что способствовало увеличению числа лиц пожилого и старческого возраста (Оганов Р.Г. и соавт., 2007).

В начале XXI века в нашей стране ССЗ продолжают занимать лидирующее место в структуре смертности трудоспособного населения (Чазов Е. И., 2008). При этом существуют большие различия в смертности между мужчинами и женщинами. В 2006 г. общая смертность мужчин трудоспособного возраста превысила аналогичный показатель для женщин в 3,8 раза, а от сердечно-сосудистых причин - в 4,6 раза (Ступаков И.Н., Зайченко Н.М., 2008).

Факторы риска Холестерин

Холестерин липопротеинов низкой плотности Холестерин липопротеинов высокой плотности Циркадный индекс

The Aging Male's Symptoms» - шкала симптомов старения мужчин

The International Society for the Study of the Aging Male -Международное общество по изучению старения мужчин

Поиск причин высокой смертности мужчин привлек внимание исследователей к проблеме раннего возрастного андрогенодефицита как одного из малоизученных факторов риска развития хронических заболеваний и преждевременной смерти (Калинченко С.Ю., 2006; Верткин A.JI. и соавт., 2007; Провоторов В.М, и соавт., 2008.). С одной стороны, постепенное снижение продукции тестостерона после 50-55 лет на 0,4-1% в год может рассматриваться как одно из проявлений процесса старения (Feldman H.A., 2002). С другой стороны, имеются убедительные данные о том, что андрогенодефицитное состояние способствует раннему развитию коронарного атеросклероза, артериальной гипертензии и ИБС (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006; Аметов A.C. и соавт., 2007; Rosano G.M. et al., 2007). Кроме того, андрогенный дефицит сопровождается развитием тревожно-депрессивных расстройств у мужчин. Депрессия, в свою очередь, в последние годы рассматривается в качестве самостоятельного фактора риска ИБС (Погосова Г.В., 2002). В то же время вопросы рациональной коррекции тревожно-депрессивных состояний у мужчин с ССЗ разработаны пока недостаточно.

Крупные популяционные исследования последних лет показали, что более высокие уровни эндогенного тестостерона у мужчин связаны с меньшим риском смерти от всех причин, в том числе от сердечнососудистых заболеваний (Khaw К.-Т. и соавт., 2007). Каждое увеличение уровня тестостерона на 6 нмоль/л ассоциировалось с 19%-м сокращением риска смертности. Следовательно, сохранение достаточно высокого уровня эндогенного тестостерона в организме стареющих мужчин можно рассматривать в качестве фактора, препятствующего преждевременному развитию хронических заболеваний (в том числе сердечно-сосудистых). Что же касается вопроса о том, как в условиях приобретенного дефицита тестостерона заместительная андрогенная терапия будет влиять на течение кардиоваскулярной патологии, то здесь однозначного ответа пока не получено. Имеются отдельные сообщения о том, что применение препаратов тестостерона у больных ИБС способствует улучшению симптоматики и повышению ишемического порога при проведении тестов с дозированной физической нагрузкой (Jaffe M.D., 1977; Wu S.Z., 1993; English K.M. и соавт., 2000). У препаратов тестостерона обнаружены вазодилатирующие свойства (Webb С. и соавт., 1999; Channer K.S., 2003; Hall J. и соавт., 2006). Установлено благоприятное влияние заместительной андрогенной терапии на липидный профиль больных ИБС (Uyanik B.S. и соавт, 1997; Аринина E.H., 2007; Моргунов Л.Ю., 2008). Кроме того, применение ундеканоата тестостерона в комплексной терапии мужчин, страдающих кардиоваскулярной патологией, способствует повышению качества их жизни (Провоторов В.М. и соавт., 2007). При этом остаются малоизученными вопросы безопасности длительного применения андрогенов.

Таким образом, высокая частота заболеваемости мужчин кардиоваскулярной патологией и ассоциированная с ней смертность диктуют необходимость поиска специфических, тендерных подходов к разработке способов профилактики и лечения наиболее распространенных и социально значимых заболеваний (ИБС, артериальная гипертензия), в том числе и с применением методов заместительной терапии при приобретенном андрогеном дефиците.

Работа выполнена в рамках программно-целевого исследования ВГМА им. Н.Н.Бурденко «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых, пульмонологических и иных заболеваний».

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОБАВЛЯЯ: повысить эффективность лечения больных, страдающих кардиоваскулярной патологией и имеющих возрастной приобретенный андрогенодефицит.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Изучить распространенность андрогенодефицита среди мужчин в возрасте 30-60 лет, страдающих стабильной стенокардией, гипертонической болезнью, фибрилляцией предсердий.

2. Изучить особенности клиники сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от наличия или отсутствия андрогенодефицита.

3. Исследовать взаимосвязь андрогенодефицита, тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств у мужчин с кардиоваскулярной патологией.

4. Оценить роль андрогенодефицита в снижении качества жизни больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

5. Исследовать влияние заместительной терапии тестостероном на клинические проявления и течение стенокардии напряжения.

6. Исследовать влияние заместительной гормональной терапии на клинические проявления и течение гипертонической болезни.

7. Исследовать влияние заместительной гормональной терапии на клинические проявления и течение фибрилляции предсердий.

8. Изучить влияние заместительной гормональной терапии на выраженность тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств, а также качество жизни мужчин с кардиоваскулярной патологией.

9. Разработать методику применения препаратов тестостерона для повышения эффективности лечения мужчин с приобретенным андрогенодефицитом.

10. Изучить ближайшие и отдаленные результаты заместительной гормональной терапии в лечении больных кардиоваскулярной патологией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

- изучена распространенность приобретенного андрогенодефицита среди мужчин, страдающих наиболее распространенными видами кардиоваскулярной патологии (стабильная стенокардия напряжения, гипертоническая болезнь, фибрилляция предсердий);

- оценено влияние андрогенодефицита на клиническую картину, прогрессирование и развитие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний; установлена связь тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств с сывороточным уровнем андрогенов у мужчин с сердечнососудистой патологией;

- установлено значение андрогенодефицита в снижении качества жизни мужчин с кардиоваскулярной патологией;

- предложен способ диагностики андрогенодефицита с использованием рутинных клинических данных (патент РФ на изобретение №2351283 от 10.04.2009 г.);

- изучено влияние заместительной андрогенной терапии на клинико-психологические расстройства, частоту пароксизмов фибрилляции предсердий и качество жизни мужчин;

- установлено благоприятное влияние заместительной андрогенной терапии на уровень артериального давления, гипертрофию миокарда левого желудочка и качество жизни мужчин, страдающих гипертонической болезнью;

- изучено влияние сниженного уровня андрогенов на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин;

- показана возможность уменьшения частоты развития острых форм ИБС у мужчин с андрогенодефицитом с помощью заместительной терапии ундеканоатом тестостерона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлена высокая частота встречаемости клинико-биохимических проявлений приобретенного андрогенодефицита у мужчин 30-60 лет, страдающих наиболее частыми видами кардиоваскулярной патологии, которая в 2 раза превышает распространенность данного состояния в мужской популяции.

Андрогенодефицитное состояние у мужчин сопровождается вегетативными и тревожно-депрессивными расстройствами и способствует увеличению частоты атипичных форм стенокардии, что затрудняет раннюю диагностику ИБС и своевременное начало лечебно-профилактических мероприятий. Предложенный способ диагностики андрогенодефицита по клиническим данным может быть использован для выявления пациентов, имеющих повышенный риск развития неблагоприятных сердечнососудистых событий, и нуждающихся в исследовании гормонального статуса.

Включение заместительной андрогенной терапии в комплекс лечебно-профилактических мероприятий способствует улучшению качества жизни мужчин, страдающих кардиоваскулярной патологией.

Назначение ундеканоата тестостерона мужчинам со стенокардией и андрогенодефицитом сопровождается снижением частоты развития острого коронарного синдрома и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Внедрение в практику методов своевременного выявления андрогенодефицита у мужчин и его коррекции с помощью препаратов тестостерона позволит повысить эффективность профилактики развития инфаркта миокарда и других острых форм ИБС, уменьшить расходы на лечение больных кардиоваскулярной патологией и повысить качество их жизни.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ СОИСКАТЕЛЯ В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

Автором самостоятельно проведены: отбор больных для включения в исследование, клинико-лабораторная оценка андрогенного статуса, тестирование уровня депрессии и тревоги, определение качества жизни, проспективное наблюдение. Автором лично была проведена статистическая обработка полученных данных, позволившая сделать научно обоснованные выводы и дать практические рекомендации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Приобретенный дефицит андрогенов является распространенным состоянием у мужчин молодого и среднего возраста, страдающих кардиоваскулярной патологией.

2. Андрогенный дефицит способствует более тяжелому течению сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин (стабильной стенокардии напряжения, гипертонической болезни, фибрилляции предсердий).

3. Гипотестостеронемия сопровождается тревожно-депрессивными и вегетативными расстройствами, ухудшающими качество жизни мужчин.

4. Заместительная гормональная терапия способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения и коррекции психовегетативных нарушений.

5. Коррекция дефицита андрогенов с помощью ундеканоата тестостерона способствует повышению эффективности лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, снижению частоты неблагоприятных исходов и улучшает качество жизни.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности терапевтических и кардиологических отделений городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Воронежа, клинической больницы восстановительного лечения г. Воронежа, городской поликлиники №8 и в учебно-методической работе со студентами, клиническими ординаторами и интернами на кафедре факультетской терапии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации представлены и доложены на Всероссийской конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Воронеж, 2000), Всероссийском симпозиуме «Психосоматические расстройства: системный подход» (Курск, 2001), Всероссийской конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2003), научно-практической конференции неврологов Центрального федерального округа (Воронеж, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), заседаниях Воронежского областного кардиологического общества.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе 11 в изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, 2 монографии (в соавторстве).

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав с результатами исследования и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 86 таблиц и 75 рисунков. Список литературы включает 302 источника (83 отечественных и 219 зарубежных).

Выводы:

1. Приобретенный андрогенодефицит у мужчин в возрасте 30-60 лет, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, встречается с большой частотой (49,5% - 65,9%), что существенно превышает распространенность данного состояния в популяции.

2. Раннее снижение уровня тестостерона у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается увеличением частоты абдоминального ожирения, что является фактором кардиоваскулярного риска.

3. Андрогенный дефицит утяжеляет клинические проявления сердечнососудистых заболеваний, что проявляется увеличением частоты и длительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда и пароксизмов фибрилляции предсердий, а также большей выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка.

4. Андрогенный дефицит является одной из причин высокой распространенности тревожно-депрессивных расстройств и синдрома вегетативной дистонии у мужчин молодого и среднего возраста с сердечнососудистой патологией.

5. Приобретенный дефицит андрогенов существенно снижает качество жизни мужчин, страдающих стенокардией, гипертонической болезнью, фибрилляцией предсердий, в основном, за счет ограничений физического функционирования и негативных изменений в половой сфере.

6. Включение пероральной формы ундеканоата тестостерона в комплекс лечения больных стабильной стенокардией напряжения и андрогенным дефицитом сопровождается уменьшением клинических и электрокардиографических проявлений ишемии миокарда, повышением толерантности к физической нагрузке.

7. Включение ундеканоата тестостерона в комплексное лечение больных гипертонической болезнью и андрогенным дефицитом повышает эффективность антигипертензивной терапии и способствует более выраженному регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка.

8. Коррекция андрогенного дефицита у мужчин, страдающих пароксизмальной фибрилляцией предсердий, способствует повышению эффективности антиаритмической терапии, что проявляется урежением частоты и уменьшением продолжительности приступов аритмии.

9. Заместительная гормональная терапия андрогенной недостаточности у мужчин с кардиоваскулярными заболеваниями способствует снижению выраженности тревожно-депрессивных и вегетативных расстройств, а также улучшению качества жизни.

10. Оптимизирована методика назначения пероральной формы ундеканоата тестостерона, позволяющая повысить уровень андрогенов в крови без развития потенциально опасных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

11. Отдаленные результаты применения ундеканоата тестостерона в лечении мужчин, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения на фоне андрогенного дефицита, показали возможность снижения частоты развития острого коронарного синдрома (без подъема сегмента 8Т).

Практические рекомендации:

1. У всех мужчин в возрасте старше 30 лет необходимо оценивать, наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска, также уровень общего тестостерона в крови.

2. Выявление у мужчин молодого возраста, не имеющих клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминального ожирения требует измерения сывороточной концентрации тестостерона, сниженный уровень которого тесно коррелирует с отложением жировой ткани в области талии.

3. Учитывая повышение с возрастом уровня белка, связывающего половые стероиды, на фоне снижения общего тестостерона, при наличии клинических проявлений дефицита половых гормонов и концентрации тестостерона более 12 нмоль/л необходимо определять индекс свободных андрогенов, величина которого менее 50% позволяет диагностировать состояние приобретенного возрастного андрогенодефицита.

4. Включение ундеканоата тестостерона в комплекс лечения больных, страдающих стабильной стенокардией и гипертонической болезнью на фоне андрогенного дефицита, приводит к повышению эффективности общепринятой антиангинальной, антиишемической и антигипертензивной терапии.