Использование препаратов - производных нуклеиновых кислот в лечении острого панкреатита

Анишева, Татьяна Николаевна

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Использование препаратов - производных нуклеиновых кислот в лечении острого панкреатита

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Анишева, Татьяна Николаевна Курск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Использование препаратов - производных нуклеиновых кислот в лечении острого панкреатита

На правах рукописи

АНИШЕВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ -ПРОИЗВОДНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

(экспериментально-клиническое исследование)

14.00.27 - хирургия 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сычов Михаил Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор Конопля Николай Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Горпинич Александр Борисович доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Владимир Алексеевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Зашита состоится «29» сентября 2005 г. в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « » 2005 г.

Шатунов A.A.

fcofr-4 ЛА5ЧОБ2

VbS°> 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Панкреатит и его деструктивные осложнения являются одной из актуальных проблем современной клинической медицины. Общая летальность при панкреатите составляет от 3,5 до 50% (Винник Ю.С. и др., 2001).

Значимость данной проблемы возрастает в связи с заметным увеличением числа больных с деструктивными формами панкреатита, сопровождающимися повышенной частотой развития панкреатического шока, полиорганной недостаточностью и выраженными гнойно-некротическими осложнениями, отсутствием тенденции к стабилизации или снижению, увеличением среди числа заболевших лиц молодого и среднего возраста, что делает эту проблему остросоциальной (Панцырев Ю.М, 2000).

Современные данные свидетельствуют, что в значительной части случаев острый панкреатит начинается и некоторое время протекает в виде отечной формы, достаточно часто вследствие несвоевременной диагностики, неадекватной терапии или сочетания неблагоприятных факторов, способствующих про-грессированию отека, стаза и ферментативного повреждения ткани поджелудочной железы, процесс переходит в деструктивную форму (Брискин Б.С., 2001).

Результаты лечения больных с острым панкреатитом остаются мало удовлетворительными, что делает необходимостью поиск новых путей в решении данной проблемы. На данном этапе развития медицины широкое внедрение в клиническую практику иммунологических и биохимических методов исследования позволило улучшить раннюю диагностику заболевания, более глубоко .понять патогенетические механизмы, протекающие в организме во время заболевания и, как следствие этого, обеспечить более адекватную лечебную тактику.

Клинические исследования показывают, что при применении антиокси-дантов и иммуномодуляторов отмечается улучшение динамики клинического течения заболевания, сокращаются сроки госпитализации и восстановления трудоспособности больных, снижается частота гнойно-некротических осложнений при остром панкреатите (Толстой А.Д. и др., 2000).

Дальнейшая целенаправленная разработка на экспериментальном и клиническом уровнях вопросов применения антноксидантов и иммуномодуляторов

тип острого ппшфгптптл. что обеспе-

предоставляет новые возможности в лече

чит повышение уровня лечебных меропри патологией.

О» ЧОфштОД |

Цель работы - клинико-экспериментальное обоснование применения препаратов-производных нуклеиновых кислот в лечении острого панкреатита.

Задачи исследования:

1. Оценка иммуномодулирующих эффектов нуклеината натрия, дерината и ридостина в условиях экспериментального острого панкреатита.

2. Уточнение характера и степени нарушений иммунного статуса у больных отечной формой острого панкреатита.

3. Выявление иммуномодулирующей активности препаратов-производных нуклеиновых кислот у больных острым отечным панкреатитом.

4. Клиническая оценка эффективности применения дерината и ридостина у больных острым отечным панкреатитом.

Научная новизна. Установлены особенности корригирующего влияния препаратов-производных нуклеиновых кислот на нарушения иммунной реактивности и функциональной активности нейтрофилов периферической крови при экспериментальном остром отечном панкреатите. Применение нуклеината натрия, ридостина и дерината как иммунокорректоров на экспериментальной модели острого панкреатита выявило большую эффективность ридостина и дерината. Показана высокая иммунокорригирующая активность ридостина, в большей степени дерината, на нарушенные показатели иммунного и цитокино-вого статусов у больных острым отечным панкреатитом. Клинически обоснованы методы иммунореабилитации с применением дерината и ридостина в комплексном лечении больных острым отечным панкреатитом.

Практическая значимость. На экспериментальной модели острого отечного панкреатита определены препараты нуклеиновых кислот, обладающие наибольшим эффектом в коррекции нарушений гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа, функциональной активности нейтрофилов периферической крови. Выявлен ряд показателей иммунного статуса, имеющих наибольшую диагностическую ценность при остром отечном панкреатите в клинике для использования своевременной диагностики состояний, требующих включения в комплексную терапию средств фармакологической иммунокор-рекции. Разработанные рекомендации внедрены в работу МУЗ городской клинической больницы № 2 и НУЗ клинической отделенческой больницы ОАО РЖД на станции Курск, Курской и Орловской областных клинических больниц.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского,

Российского, Воронежского государственных медицинских университетов и медицинских факультетах Орловского и Белгородского государственных университетов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение препаратов нуклеиновых кислот корригирует показатели гуморального иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа, функциональной активности нейтрофилов периферической крови при экспериментальном остром отечном панкреатите.

2. В условиях экспериментального острого панкреатита по возрастанию степени эффективности, препараты нуклеиновых кислот можно представить в следующей последовательности: нуклеинат натрия —► ридостин —»деринат.

3. Включение в комплексную терапию дерината, в меньшей степени, ри-достина оказывает корригирующий эффект на нарушенные показатели иммунного статуса у больных острым отечным панкреатитом.

4. Клинически обосновано применение дерината и ридостина в комплексном лечении больных острым отечным панкреатитом.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2000-2005), конференциях Российской академии естествознания: «Гомео-стаз и инфекционный процесс» (Италия, 2003), II конференции «Практикующий врач» (Греция, 2003); конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004) и межкафедральном заседании кафедр хирургических болезней ФПО, №1 и №2, онкологии, биологической химии Курского государственного медицинского университета (2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ в центральной и местной печати, в которых содержится полный объем информации, касающийся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 стр. машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 5 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 141 отечественных и 50 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования.

Экспериментальные исследования. Опыты проведены на 218 крысах Вистар массой 120-180 г, при этом использовали животных, прошедших карантинный режим вивария Курского государственного медицинского университета и не имевших внешних признаков каких-либо заболеваний. Все животные содержались в одинаковых условиях, на обычном пищевом режиме. Для получения статистически достоверных результатов группы формировали из 8-10 животных. В контрольные и опытные группы входили животные одного возраста, полученные из питомника одновременно. Разброс в группах по исходной массе не превышал Г10%. Все исследования проводили в одно и то же время суток с 8 до 12 ч с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (г. Страсбург, Франция, 1986). Животных выводили из опыта декапитацией под эфирным наркозом. Для исследования от опытных животных получали нейтро-филы периферической крови, ткань селезенки, подколенные лимфатические узлы1.

Острый панкреатит моделировали по Шалимову С.А. и соавт. (1989), в модификации Чуевой Т.В. (2002). Экспериментальным крысам проводили лапаро-томию, затем, при помощи жидкого азота производили криогенное воздействие на головку поджелудочной железы, через 3 часа развивался острый отечный панкреатит, подтвержденный морфологически2.

В эксперименте использовали нуклеинат натрия, таблетки (ОАО «Биосинтез», Россия), ридостин, раствор для инъекций (ОАО «Вектор», Россия) и дери-нат, раствор для инъекций (ЗАО ФП «Техномедсервис», Россия). Способ введения препаратов соответствовал рекомендациям, приведенным в пособии по фармакотерапии М.Д. Машковского «Лекарственные средства» и аннотациях к использованию препаратов. Схема эксперимента была расписана таким образом, что последнее введение осуществляли за 24 часа до умерщвления.

В качестве антигена в опытах на крысах использовались эритроциты ба-

Прнмечание:

экспериментальные исследования проведены в лаборатории иммунофериентного анализа (зав проф Бобынцев И И ) НИИЭМ КГМУ,

морфологические исследования выполнены на кафедре гистология КГМУ при помощи зав кафедрой профессора А А Должиковв, за что мы выражаем ему и сотрудникам лаборатории иммуноферментного анализа признательность и благодарность.

рана. Для развития гуморального иммунного ответа ЭБ вводили внутрибрю-шинно однократно из расчета 2 х 109 клеток на 1 кг массы тела. Выраженность ГИО оценивали на пятые сутки после иммунизации путем определения в селезенке числа антителообразующих клеток (Мальберг К., Зигль Э., 1987).

О выраженности ГЗТ на ЭБ судили по разнице масс регионарного и контрлатерального лимфатических узлов и по разнице количества в них кариоцитов (Федосеева В.Н. и др., 1993).

Фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови оценивали по ФИ, ФЧ и ИАФ (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991). Кислородзависимую активность нейтрофилов определяли по реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-сп., НСТ-ст.). Кроме того, подсчитывали индекс стимуляции нейтрофилов и функциональный резерв нейтрофилов (Щербаков В.И., 1989).

Клинические исследования. Клинические исследования проведены на базе хирургического отделения МУЗ ГБ СМП г. Курска с 2001 по 2003 гг.

В анализируемую группу, на основании осознанного информированного согласия пациентов, включались больные с диагнозом острый отечный идеопа-тический панкреатит. Постановку диагноза осуществляли на основании жалоб, анамнеза заболевания, объективного и лабораторного обследования, инструментальных данных: наличию на УЗИ увеличения, размытости контуров, повышения или понижения эхогенности поджелудочной железы, на ФГДС - косвенных признаков панкреатита, на обзорной рентгенографии органов брюшной полости по наличию признаков динамической кишечной непроходимости, симптому «дежурной петли» и т.д.

Тяжесть состояния больных острым панкреатитом оценивалась при помощи специальной шкалы, разработанной на кафедре хирургических болезней №2 КГМУ. Она создана при помощи метода последовательной диагностической процедуры (Гублер Е.В., 1973), основанной на методике последовательного (секвенциального) анализа, предложенного А. Вальдом (1969). На основании данных ретроспективного анализа была построена специальная диагностическая таблица, позволившая выделить наиболее информативные критерии для оценки тяжести состояния больного острым отечным панкреатитом, соответственно разделяя пациентов с тяжелым, средней степени тяжести и легким состоянием в прогностическом плане.

При оценке поступающих больных по предложенной шкале оказалось, что у 52% в прогностическом плане было легкое состояние, у 31% - средней тяже-

ста и у 17% - тяжелое. В наше исследование включались пациенты с предположительно средней тяжести течением или легким, причем из всех больных (37 человек) таких было 40% и 60% соответственно. На протяжении всего времени пребывания в стационаре пациентов дальнейший прогноз заболевания оценивался в динамике по той же шкале.

Лабораторные исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, согласно международной системе единиц (СИ) в экспериментально-клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Периферическую кровь доноров и больных собирали из локтевой вены в стерильные пробирки, содержащие гепарин из расчета 20 ЕД/мл крови. Выделение лимфоцитов из полученной крови проводили на градиенте плотности фиколл-урографин (Федосеева В.И. и др., 1992). В работе исследован иммунный статус больных и здоровых лиц с помощью наборов тестов I и II уровней по Р.В. Петрову (1984, 1987).

Фенотип лимфоцитов определяли иммунфлюоресцентным методом с использованием коммерческих наборов для оценки иммунного статуса фирмы «Сорбент» (г. Москва, РФ). Использовались моноклональные антитела к следующим мембранным структурам - СЭЗ+, С04+, СЭ8\ С016+, С025+, СЭ22+. Учет флюоресцентной реакции вели на предметных стеклах с использованием флюоресцентного микроскопа «Люмам Р-8». Подсчет «положительных» клеток в процентах вели относительно 200 клеток (как «положительных», так и «отрицательных»), наблюдаемых в поле зрения микроскопа.

Содержание ^М, ¡¿в, а также С3, С4-компонентов комплемента

определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, используя диагностический набор ООО НПЦ «Медицинская иммунология» (г. Москва).

Количественная оценка уровней ИЛ-1р, ФНОП, ИЛ-6 и ИЛ-4 проводилась с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Кроме того, определялась функциональная активность нейтрофилов периферической крови по ФИ, ФЧ, ИАФ, НСТ-сп., НСТ-ст., ФРН, ИСН.

Все больные были разделены на 3 рандомизированных по полу, возрасту, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению группы: 1-ю группу составили пациенты, получавшие традиционное лечение (инфузионная терапия со спазмолитиками и аналгетиками; антиферментные препараты - гор-

доке, контрикал; антибактериальная терапия - гентамицин, цефазолин); 2-ю группу — больные, которые в составе традиционного лечения дополнительно получали ридостин (8 мг, разведенных в 2 мл 0,5% раствора новокаина, внутримышечно 4 раза через 48 часов); в 3-ю группу вошли пациенты, дополнительно получавшие деринат (1,5% - 5,0, внутримышечно 5 раз через 48 часов).

Контрольная группа состояла из 12 здоровых доноров-добровольцев.

Статистическая обработка материала. Степень иммунных расстройств иммунологических показателей рассчитывали по формуле (Земсков А. М., Зем-сков В. М., 1994):

Показатель конкретного больного Показатель, принятый за норму

□ 100

Когда полученная величина лежит в интервале от 1 до 33%, то это соответствует первой степени иммунных расстройств, от 34 до 66% — второй, более 66% — третьей

По всем лабораторным показателям рассчитывали коэффициент диагностической ценности (Земсков A.M. и др., 1997):

Kj =

2(0,2+С!22)

(М, - М2)2

где □ 1, Сг - среднее квадратичное отклонение, Mi и Мг - средняя арифметическая величина показателя.

С помощью коэффициента диагностической ценности определяли формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных лабораторных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы (Земсков A.M., Земсков В.М., 1994).

Рейтинговый алгоритм устанавливали по величине степени расстройств, для чего исследованные иммунологические показатели выстраиваются в порядке снижающейся значимости отличий от заданных значений (Земсков A.M., Земсков В.М., 1995).

Степень изменения иммунологических показателей под влиянием использованных методов фармакологической коррекции определяли по формуле Земскова A.M. (1994):

% больных со 2-3 СИР показателей после лечения разработанными методами % больных со 2-3 СИР показателей после традиционного лечения

I 1ДОО%

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью

программ «Statgraphics», «Microsoft Excel» и «Biostat», используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона, Крускала-Уоллиса, Фишера, Фридмана и непараметрический вариант критерия Ньюмена-Кейлса, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Состояние иммунной реактивности и функциональной активности нейтрофилов в условиях экспериментального острого панкреатита. ГИО оценивался на 1, 3, 5, 7, 9, 12 и 17 сутки после воспроизведения ЭОП. Выявлено, что на 1-е сутки количество иммунных АОК в селезенке опытных крыс не отличается от группы контрольных животных (интактные или подвергнутые изолированной лапаротомии). Достоверное снижение показателя ГИО начинается с 3 дня воспроизведения острого панкреатита, а максимальная иммуносу-прессия отмечается на 5 и 7 сутки. На 12 день после развития ЭОП количество иммунных АОК в селезенке было на том же уровне, что и на 3 сутки после ЭОП. К 17 суткам среди 25% выживших опытных животных показатель ГИО на ЭБ не отличался от контроля.

Исследование развития ГЗТ выявило аналогичную с ГИО динамику изменений показателей, но обращали на себя внимание несколько смещенные во времени изменения изучаемых процессов. Установлено, что на 1 и 3 сутки после индукции ЭОП показатели не отличаются от контроля, существенные различия проявляются только на 5 день после моделирования ЭОП. Максимальная супрессия показателей обнаружена на 7 и 9 сутки, то есть наблюдается запаздывание развития иммунодефицита по клеточному типу в сравнении с гуморальной формой иммунного ответа. К 12-му дню с момента моделирования "ЭОП формирование ГЗТ соответствовало третьим суткам. Нормализация показателей среди выживших крыс происходила на 17 сутки после моделирования ЭОП.

При изучении состояния нейтрофильного звена антиинфекционной защиты выявлено, что достоверное снижение ФИ и ФЧ начинается только с 3-их суток после моделирования ЭОП. Максимальное снижение ФИ отмечалось на 5 и 7 дни. В отношении ФЧ максимально низкий уровень наблюдался с 5-х вплоть до 9-х суток моделирования ЭОП. На 12 день ФИ, ФЧ и ИАФ так же как и во всех предыдцщих случаях повышались до уровня 3-х суток, а на 17-е происходила полная нормализация изученных показателей функциональной активности нейтрофилов у экспериментальных животных.

На 1-е сутки после развития ОП показатели кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови не отличались от здоровых животных и крыс после изолированной лапаротомии, на 3-й сутки отмечалось достоверное снижение по отношению к этим группам, а максимальное снижение отмечалась на 5 и 7 день развития ОП. В последующем показатели кислородзависи-мых механизмов активности полиморфноядерных лейкоцитов постепенно возрастали: на 9 сутки НСТ-сп., НСТ-ст., ИСН и ФРН повышались до уровня 3^-их суток после моделирования ЭОП, а на 17 день происходила нормализация НСТ-сп., при этом НСТ-ст, хотя и повышался, но не достигал уровня здоровых животных и крыс после изолированной лапаротомии, в связи с чем оставались низкими ИСН и ФРН.

Таким образом, описанные нарушения ГИО, ГЗТ и факторов неспецифической резистентности организма служат предпосылками развития осложнений ОП, в первую очередь гнойно-воспалительных, которые являются основной причиной летальности, что подтверждено при вскрытии погибших животных с ЭОП. Все это делает проблему поиска новых способов фармакологической и нефармакологической иммунокоррекции особенно актуальной.

Коррекция нарушений иммунной реактивности и функциональной активности нейтрофилов препаратами нуклеиновых кислот в условиях экспериментального острого панкреатита. В настоящее время большой интерес авторов привлекают препараты нуклеиновых кислот, хорошо зарекомендовавшие себя в качестве иммуностимуляторов при различных видах патологии: натрия нуклеинат (Брискин ВС., 2001), ридостин (Романцов М.Г., 2001) и деринат (Отчет о применении препарата «Деринат». ЗАО ФП «Техномедсер-вис». М., 2004).

Так как достоверное снижение показателей иммунной реактивности при ЭОП начинается с 3-их суток, а максимальная супрессия наблюдается на 5-9 сутки, сравнительный анализ иммуномодулирующего влияния препаратов нуклеиновых кислот проводился на 5,9 и 12 сутки после воспроизведения острого панкреатита.

Применение нуклеината натрия оказалось мало эффективным в отношении ГИО на 5 и 9 сутки после воспроизведения ЭОП. Нормализация количества АОК в селезенке экспериментальных животных происходила только на 12 день эксперимента. Более эффективное действие, чем нуклеинат натрия, на содержание иммунных АОК в селезенке экспериментальных животных оказывали ридостин и деринат.

Число выживших животных к 12 дню при использовании нуклеината натрия составило 53%, а ридостина и дерината - 67% и 74% соответственно, в отличие от группы крыс, которым препарат не вводили, где выжило 25% особей.

При изучении показателей ГЗТ оказалось, что нуклеинат натрия недостаточно эффективен, так как после его введения, даже на 12 сутки хотя и отмечается повышение РМЛ и РКЛ, но не до уровня здоровых животных.

Введение ридостина на 5 и 9 сутки, так же как и нуклеината натрия, оказало незначительный эффект на формирование ГЗТ, но к 12 дню после индукции ЭОП, в отличие от нуклеината натрия, установлена нормализация показателей ГЗТ.

Самым эффективным препаратом оказался деринат. После его введения не наблюдается развития иммуносупресии на 9 сутки, так как происходит повышение показателей до уровня контроля.

После применения нуклеината натрия различий в изменениях неспецифического звена антиинфекционной защиты по сравнению с опытными животными не выявлено, т.е. данный препарат оказался в данном случае неэффективным.

Ридостин на 5 сутки повышает показатели фагоцитарной и кислородзави-симой активности нейтрофилов периферической крови (не до уровня нормы). На 9 сутки после моделирования ЭОП отмечается повышение ФЧ, но уровень ФИ, НСТ-сп. и НСТ-ст. тестов остается на уровне животных, не получавших препараты. Нормализация изученных показателей под влиянием ридостина наблюдается только на 12 сутки после моделирования ЭОП.

Максимальный корригирующий эффект установлен при использовании дерината, так как на 5 сутки после индукции острого панкреатита выявлено достоверное повышение изученных видов активности нейтрофилов (но не до уровня нормы), а на 9 и 12 день развития ЭОП показатели становятся такими же как и в контрольной группе.

Таким образом, исследованные нами препараты нуклеиновых кислот показали различную иммунокорригирующую активность. В целом, по суммарным эффектам и по возрастанию степени эффективности, их можно расположить в следующей последовательности: нуклеинат натрия —» ридостин —♦ деринат.

Состояние и коррекция нарушений иммунитета у больных острым отечным панкреатитом. При поступлении в клинику, у больных острым отечным панкреатитом отмечался умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, с палоч-коядерным сдвигом формулы влево, относительная и абсолютная лимфопения

и эозинопения. Относительное содержание моноцитов находилось в пределах диапазона физиологической нормы, но абсолютное было значительно выше, чем у здоровых доноров. Индексы ЛИИ и ИСЛ у пациентов с ОП также были выше, чем у здоровых доноров, что указывало на наличие выраженной интоксикации.

Проводимое традиционное лечение снижало (не до уровня здоровых доноров), относительное и абсолютное содержание лейкоцитов и сегментоядер-ных нейтрофилов, но не влияло на палочкоядерный сдвиг лейкоформулы влево. На фоне традиционной терапии нормализовался относительный, но не абсолютный уровень лимфоцитов и моноцитов, и еще более выраженной становилась эозинопения.

После включения в общую схему терапии ОП ридостина, оказалось, что последний, по сравнению с традиционным лечением, не влиял на абсолютное количество лейкоцитов, но нормализовал относительное и абсолютное содержание палочкоядерных нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов, относительный, но не абсолютный уровень сегментоядерных нейтрофилов. Обращало на себя внимание, что после этой схемы лечения относительный уровень моноцитов оказался ниже, а абсолютный не отличался от группы здоровых доноров. ЛИИ и ИСЛ оставались на уровне показателей больных до лечения. Введение в комплексную консервативную терапию дерината нормализовало общее количество лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание папочко- и сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, индексы ЛИИ и ИСЛ, но не изменяло эозинопению.

Изучение иммунофенотипа лимфоцитов больных ОП выявило, что до лечения /юстоверно было сниженным абсолютное и относительное содержание общих Т-лимфоцитов (СБЗ+), Т-хелперной (С04+) и цитотоксической (С08+) субпопуляций, относительного содержания ЫК-клеток (СЭ16), повышенным процент клеток, экспрессирующих ранние (С025+) маркеры активации, относительный и абсолютный уровень В-лимфоцитов (СБ22+) (рис. 1).

На фоне традиционного лечения отмечается повышение процента и абсолютного числа общих Т-лимфоцитов даже по сравнению со здоровыми донорами, нормализация относительного и абсолютного количества CD4+ и СЭ8+-лимфоцитов, при этом уровень ЫК-клеток, СЭ16+, СЭ25+, С022+-лимфоцитов оставался таким же, как и у больных до лечения (рис. 1).

14 <3)3

Рисунок 1. Коррекция деринатом и ридостином иммунных нарушений у больных острым отечным панкреатитом

Обозначения радиусом окружности показаны показатели здоровых доноров,

_ показатели больных до лечения;

______показатели больных после традиционного лечения,

_________ показатели больных после традиционного лечения + ридостин,

________ показатели больных после традиционного лечения + деринат,

Ф р<0,05, по отношению к показателям пациентов с традиционным лечением

После применения ридостина относительное количество общих лимфоцитов не изменялось, а абсолютное их количество повышалось в меньшей степени, но не нормализовалось по сравнению с традиционным лечением. Так же, как и после традиционного лечения относительное содержание С04+ и СГ)8+-лимфоцитов соответствовало показателям здоровых доноров, не изменялись относительные уровни СЭ16\ СГ)25+ и СГ522+-клеток, но, надо отметить, что абсолютное количество Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов по сравнению с показателями больных до лечения возрастало, но не достигало показате-

лей здоровых доноров. Абсолютное содержание В-лимфоцитов по сравнению с традиционной схемой лечения нормализовалось (рис. 1).

Наибольшим корригирующим эффектом обладал деринат, после применения которого абсолютное и относительное содержание общих лимфоцитов и В-лимфоцитов, относительные уровни С04+, С08+, СЭ16+, СБ25+-клеток не отличались от показателей здоровых доноров, но абсолютное количество С04+ и СЭ8+-лимфоцитов было таким же как и после применения ридостина (рис. 1).

При изучении содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови больных ОП выявлено, что на момент поступления в стационар концентрация ^М достоверно не изменялась, а содержание 1£А и б1§А было повышенным. Традиционная терапия не влияла на содержание ^М, снижала уровень б^А и повышала концентрацию ^А по сравнению с показателями больных до лечения, но при этом нормализации показателей не происходило.

Включение ридостина в схему лечения оказывало сходное с традиционной схемой влияние на концентрацию 1§М, JgG, ^А, но, надо отметить, что уровень в^А по сравнению с показателями больных до лечения возрастал еще в большей степени. Применение дерината так же как и все предыдущие способы не оказывало влияния на концентрацию ^М и з1§А, но отмечалось максимально высокое содержание и 1§А.

На момент поступления у больных ОП обнаружено существенное повышение в плазме крови уровня основной доминирующей секреторной формы ИЛ-1, а именно, ИЛ-1(3 (в 2,1 раза), который является основным медиатором развития местной воспалительной реакции, острофазного ответа на уровне организма, способным запустить продукцию около 100 цитокинов, многих гормонов, ферментов, ростовых факторов, других биологически активных веществ и их рецепторов (Ковальчук Л.В. и др., 1999). Традиционное лечение отдельно или в совокупности с ридостином не изменяло повышенный уровень плазменного ИЛ-1р. Сочетание дерината и традиционного лечения снижало, но не до уровня здоровых доноров концентрацию данного цитокина (рис. 1).

Еще в большей степени у больных ОП повышался (в 6,6 раза) уровень ФНОа - первичного медиатора воспаления, играющего значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада, например, ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-8. Традиционное лечение или таковое с включением ридостина

почти на 50% снижало концентрацию ФНОа, еще эффективнее оказался дери-нат, но при этом также не удалось достигнуть уровня данного цитокина с аналогичным показателем плазмы здоровых доноров (рис. 1).

ИЛ-6 так же относится к группе провоспалительных цитокинов. Выявлено его повышение в плазме крови больных на момент поступления в 2,7 раза. Все использованные способы лечения дали однотипный результат, а именно снижение ИЛ-6, но не до уровня здоровых людей (рис. 1).

Многочисленные биологические функции ИЛ-4 включают индукцию переключения продукции иммуноглобулинов плазматическими клетками на продукцию 1§Е и стимуляцию субпопуляции Т-хелперов (ТЬ2) второго типа, которые регулируют формирование ГИО. Дисрегуляция секреции ИЛ-4 является ключевой в развитии аллергопатологии. В наших наблюдениях уровень ИЛ-4 у больных ОП на момент поступления был выше в 5,7 раз, чем у здоровых доноров. Все способы лечения существенно и одинаково снижали концентрацию цитокина, но не до уровня нормы (рис. 1).

Таким образом, проводимое лечение оказалось положительным по отношению к уровню исследуемых цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 [3, ИЛ-6, ИЛ-4), но наиболее эффективным оказалось включение дерината в комплексную консервативную терапию ОП.

Исследование содержания С3- и С^компонентов комплемента выявило при поступлении их значительное снижение по сравнению со здоровыми донорами. Традиционная терапия повышает их концентрацию, но не до уровня здоровых доноров. При включении в схему терапии ридостина происходила нормализация только С4-компонента комплемента, уровень Сз-компонента, при этом достоверно повышался по сравнению с традиционным лечением. Максимальным корригирующим эффектом обладал деринат, на фоне которого оба показателя достигали значений здоровых доноров.

При изучении состояния нейтрофильного звена антиинфекционной защиты у больных ОП на момент поступления в клинику выявлено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ, ФЧ и ИАФ), при этом, в отношении кислородзависимых механизмов активности (спонтанный и стимулированный зимозаном НСТ-тесты, ФРН), было выявлено повышение (рис. 1), исключение составлял ИСН, который не отличался от группы здоровых доноров. Данная си-

туация, по нашему мнению, объясняется тем, что на фоне воспаления выделяется большое количество медиаторов, которые активируют нейтрофилы, а последние проявляют свою активность за счет кислородзависимых механизмов стресса, так как они по сравнению с процессом фагоцитоза менее энергоемки. Традиционное лечение недостаточно полноценно нормализовало содержание цитокинов ФНОа, ИЛ-1(5, ИЛ-6, ИЛ-4, а также С3- и С4-компонентов комплемента, это закономерно приводит к еще большему угнетению функции нейтро-фильных гранулоцитов, что мы и увидели в своих исследованиях: показатели функциональной активности полиморфноядерных клеток стали ниже, чем в группе больных до лечения.

Включение в схему ридостина позволило предотвратить тотальное угнетение функции нейтрофилов: ФИ оставался на том же уровне, что и до лечения, ИСН как и в предыдущих случаях не изменялся, а остальные показатели, хотя и снижались, но были достоверно выше чем в группе больных, получавших традиционное лечение. Самым эффективным оказалось применение дерината, на фоне которого происходила нормализация ФИ, ФЧ, НСТ-сп. и НСТ-ст. тестов, ФРН, при этом ИАФ повышался, но не достигал уровня здоровых доноров, а ИСН оказался выше, чем в других изученных группах (рис. 1).

При расчете степени иммунных расстройств установлено, что рейтинговый алгоритм лабораторных показателей у больных ОП до лечения со H-III СИР включил 13 показателей из 24 исследованных, при этом в ФРИС входили: ФНОа+3; ИЛ-4+3; ИЛ6+г.

В группе больных, получавших традиционное лечение, также как и до лечения со П-Ш СИР было 9 показателей из 24, ФРИС при этом составляла: ФНОа+з, ИАФ'з, ФИ'2. У больных, получавших в составе комплексного лечения ридостин, в рейтинговый алгоритм со II-III СИР вошло 7 показателей, а ФРИС состояла из: ФНОа*з, ИАФ"3, ФЧ"2. В группе больных, получавших де-ринат, с 111 СИР не было ни одного показателя, а со II СИР - 2 из 24 изученных, ФРИС составила: ИЛ4+2, ФНОа+2.

При сравнении собственных корригирующих эффектов ридостина и дерината, включенных в схему традиционной терапии ОП оказалось, что наиболее эффективным оказался деринат, так как схема терапии, включавшая ридо-

стин, по сумме баллов коррекции по исследованным показателям иммунного статуса набрала 2119, а с применением дерината- 3130 баллов.

При помощи матрицы множественных корреляций нами была оценена связь между изменениями показателей оценки тяжести состояния больных и лабораторными показателями при поступлении.

Выявлена сильная положительная связь между степенью болевого синдрома и уровнем СБ 16, С025-лимфоцитов, С3, ФЧ, ИАФ, ИСН, НСТ спонтанным тестом, между НСТ-стимулированным тестом и частотой возникновения рвотного рефлекса, размером железы и содержание С04-лимфоцитов, сильная отрицательная связь между болевым синдромом и ИЛ-1р, размерами поджелудочной железы и концентрацией в^А, ИЛ-1р, ФНОа, ИЛ-6.

При оценке динамики клинической симптоматики больных ОП нами выявлено, что в целом изменения общего состояния в изученных группах соответствовали изменениям показателей иммунного статуса после различных схем лечения.

Как уже было отмечено ранее, из всех больных (37 человек) при поступлении с прогнозируемым состоянием средней степени тяжести было 40%, а с легким - 60%. Оценка тяжести состояния в динамике заболевания показала, что при всех способах лечения потенциально тяжелых больных не было. Оставались больные с прогнозируемым состоянием средней тяжести: на фоне традиционной терапии - 25% пациентов, при применении ридостина - 10%, а после включения дерината - 6%, соответственно остальные больные были с легким течением заболевания.

Динамика клинической симптоматики у больных ОП на фоне различных схем лечения отражена на таблице.

Из таблицы видно, что все способы лечения купировали рвоту, вздутие живота, выпот в брюшной полости и сальниковой сумке. На фоне традиционного лечения снизилось количество пациентов с тахикардией до 4, выраженного болевого синдрома не отмечалось, умеренный болевой синдром был у 4 пациентов, незначительный - у 10, иктеричная окраска кожных покровов сохранялась у 6 пациентов, явления папиллита у 5.

После включения ридостина пациентов с тахикардией было 2, с умеренным болевым синдромом - 3, незначительным - 8 человек, истеричность кожных покровов сохранялась у 5 человек, явления папиллита - у 3.

Таблица 1

Изменение клинической симптоматики у больных ОП __на фойе различных схем лечения._

Критерий до лечения традиционное лечения до лечения традиционное лечение + ридостин до лечения традиционное лечение + деринат

1 2 3

Выраженность болевого синдрома

- незначительный 3 10 2 8 2 9

- умеренный 7 4 6 3" 7 3"

- выраженный 4 0 3 0 3 0

Рвота

- нет 0 14 0 11 0 12

- однократная рвота 8 0 5 0 5 0

- многократная рвота 5 0 5 0 6 0

- неукротимая рвота 1 0 1 0 1 0

Окраска кожных покровов

- обычная 7 14 4 11м 5 12

- иктеричная 7 0 7 0 7 0

Пульс

-90-100 в мин. 9 10 6 9'' 7 12

- 100-110 в мин 5 4 5 2*' 5 о'и

Вздутие живота

- нет 8 14 6 11 7 12

-есть 6 0 5 0 5 0

Размеры железы по УЗИ

- нормальных размеров 3 5 2 4 3 7

- увеличенная 11 9 9 7" 9

Наличие свободной жидкости, в брюшной полости и сальниковой сумке по УЗИ

- нет 9 14 1 7 11" 8 12"

- есть 5 0 | 4 0 4 0

Данные ФГДС

- патологии БСДК нет 2 9 2 8'' 3 II"2

- папиллит 12 5 9 з'1 9 Ги

Примечание: для оценки достоверности различий между группами больных, получавших различные схемы лечения использовались непараметрические критерии для выборочных совокупностей с малым числом наблюдений, * - р<0,05, цифра рядом со звездочкой указывает, по отношению к показателю какой группы различия достоверны

На фоне применения дерината пациентов с тахикардией не было, с умеренным болевым синдромом - 3, с незначительным - 9, желтушность кожи и слизистых наблюдалась у 4 больных, явления папиллита были у 1.

По УЗИ наблюдалась следующая картина: на фоне всех схем лечения отмечалось уменьшение отека поджелудочной железы, размеров до нормального на фоне традиционного лечения - у 5 больных, при применении ридостина - у 4, а при использовании дерината - у 7.

Оценка среднего количества койко-дней в группах больных на фоне различных схем лечения показала, что у пациентов, получавших традиционное лечение этот показатель составлял 12,5, в группе, которой в комплексную консервативную терапию включался ридостин - 9,5, а у больных, дополнительно получавших деринат - 8,96.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о значительных нарушениях иммунного статуса у больных ОП. Изучение собственных корригирующих эффектов препаратов нуклеиновых кислот показало большую эффективность дерината, что, кроме того, подтверждалось динамикой клинической симптоматики и снижением среднего количества койко-дней. Выявленные корреляционные связи между клиническими симптомами и иммунным статусом пациентов с ОП, позволяют предложить использовать лишь некоторые иммунологические показатели из спектра изученных. Кроме этого, положительное влияние ридостина и дерината на нарушенные функции иммунной системы убеждает в необходимости включения иммунокорректоров в комплексную консервативную терапию больных ОП.

Выводы

1. Смертность среди животных с острым отечным панкреатитом к 17 суткам воспроизведения эксперимента составила 75%, к этому же сроку происходит восстановление нарушенных показателей иммунной реактивности и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у выживших животных.

2. Препараты нуклеиновых кислот оказывают корригирующее влияние на формирование гуморального иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа, функциональную активность нейтрофилов у экспериментальных животных. По возрастанию степени эффективности препараты можно представить в виде следующей последовательности: нуклеинат натрия —> ридостин —* деринат.

3. У больных с острым отечным панкреатитом рейтинговый алгоритм изменений показателей иммунного статуса со II-III степенью расстройств, включающий 13 из 24 исследованных, наибольшие изменения выявлены со стороны цитокинового статуса. После проведенного традиционного лечения количество измененных параметров иммунного статуса снизилось до 9.

4. Включение в традиционное лечение дерината, в меньшей степени ри-достина, приводит к полному или частичному восстановлению в крови содержания цитокинов, иммунофенотипированных лимфоцитов, фагоцитарной и ки-слородзависимой активности нейтрофилов периферической крови.

5. Оценка среднего количества койко-дней выявила, что у пациентов, получавших традиционное лечение этот показатель составил 12,5, в группе, которой в комплексную консервативную терапию включался ридостин - 9,5, а у больных, дополнительно получавших деринат - 8,96.

6. Наиболее сильные и достоверные корреляционные связи обнаружены между ФНОа, ИЛ-lß, Cj-компонентом комплемента, фагоцитарным числом, НСТ-сп., НСТ-ст. и степенью болевого синдрома, рвотой, размерами поджелудочной железы по УЗИ.

Практические рекомендации

1. Использовать деринат (1,5% - 5,0, внутримышечно 5 раз через 48 часов) и ридостин (8 мг, разведенных в 2 мл 0,5% раствора новокаина, внутримышечно 4 раза через 48 часов) в комплексном лечении больных с острым отечным панкреатитом.

2. Изучение иммунокорригирующей и клинической эффективности применения дерината и ридостина при осложненных формах острого панкреатита.

3. Определение ФНОа, ИЛ-lß, Сз-компонента комплемента, фагоцитарного числа, спонтанного и стимулированного теста восстановления нитросине-го тетразолия для выявления необходимости включения в комплексную терапию средств и способов иммунокоррекции.

4. Использование в учебном процессе медицинских вузов знаний о характере и степени нарушений иммунного и цитокинового статусов у больных острым панкреатитом и способах коррекции этих нарушений производными нуклеиновых кислот.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Нарушения фагоцитарного звена системы антиинфекционной зашиты при экспериментальном холангите и панкреатите /АЛ Локтионов, А И Конопля, Т Н Анишева и др // Успехи современного естествознания Москва,-2003 -№8 -С 61

2 Использование дерината и иммунофана для коррекции врожденного иммунитета в условиях острого экспериментального панкреатита / Д В Пехов, Т Н Анишева, А Л Локтионов, А И Конопля //Успехи современного естествознания Москва,-2003 -№12 -С62

3 Анишева, Т Н Применение макролидов для коррекции нарушений иммунитета при экспериментальном панкреатите / Т Н Анишева, Ю В Хмелевская, Д В Пехов // Сб тез «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», М . Издательский дом «Русский врач» -2004-С 110

4 Анишева, Т Н. Влияние препаратов нуклеиновых кислот на иммунную реактивность в условиях экспериментальною острого панкреатита / Т Н Анишева, А Л Локтионов, Н А Конопля // Сб грудов юбилейной научной конференции КГМУ и сессии ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ Университетская наука взгляд в будущее - Курск -2005 -С 81

5 Анишева, Т Н Влияние нуклеината натрия, ридостина и дерината на функциональную активность нейтрофилов периферической крови при экспериментальном остром панкреатите / Т Н Анишева, Н А Конопля, А Л Локтионов // Сб. трудов юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ Университетская наука взгляд в будущее - Курск - 2005 - С 82

6 Иммунокорригирующие эффекты препаратов нуклеиновых кислот при экспериментальном остром панкреатите / Т Н Анишева, Н А Конопля, А Л Локтионов, М Д Сычов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» - 2005 - №2 - С 55-64

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АОК - антителообразующие клетки, 103/еелезенку ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа ГИО - гуморальный иммунный ответ ИАФ - индекс активности фагоцитоза ИЛ - интерлейкин

ИСЛ -индекс сдвига лейкоцитов по Н.И Ябучинскому ИСН - индекс стимуляции нейтрофилов ЛИИ - лейкоинтоксикационный индекс

НСТ-сп. - тест восстановления нитросинего тетразолия спонтанный, %

НСТ-ст. - тест восстановления нитросинего тетразолия стимулированный, %

ОП - острый панкреатит

РКЛ - разница кариоцитов лимфоузлов, 106

РМЛ - разница массы лимфоузлов, мг

Сэ, С4 - компоненты комплемента

СИР - степень иммунных расстройств

ФМА - функционально-метаболическая активность

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФРИС - формула расстройств иммунной системы

ФЧ - фагоцитарное число (среднее количество поглощенных

частиц латекса на один фагоцит) ЭБ - эритроциты барана ЭОП - экспериментальный острый панкреатит

Лицензия ЛР№ 2125 oi 25 01.7001 i Сдан» в набор 05 07.2QQ5 г Подписано в печать 11 07 2005 i Формат 30x42'/х Бумага офсетная I арнитура Times New Rom Печа1Ь офсешая. Усл. печ Л. 1,0 Тираж 100 зкз Зака!№86А И златечьегво Opc.il А У 302028. Орел. Ь\дьвар Победы. 19

i Ï

»14503

PHB PyccKHH (j)OHfl

2006-4 ,

8959

Оглавление диссертации Анишева, Татьяна Николаевна :: 2005 :: Курск

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Изменения иммунной системы при остром панкреатите

2. Коррекция нарушений иммунного статуса при остром панкреатите

РАЗДЕЛ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. Материал и методы исследования

4. Состояние иммунной реактивности и неспецифических факторов антиинфекционной защиты в условиях экспериментального острого панкреатита

5. Коррекция нарушений иммунной реактивности и показателей врожденного иммунитета препаратами нуклеиновых кислот в условиях экспериментального острого панкреатита

6. Состояние и коррекция нарушений иммунитета у больных острым отечным панкреатитом

Введение диссертации по теме "Хирургия", Анишева, Татьяна Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы. Панкреатит и его деструктивные осложнения являются одной из актуальных проблем современной клинической медицины. Больные с острым панкреатитом составляют 5-10% от общего числа пациентов, причем в 15-20% наблюдается тяжелый деструктивный характер заболевания (Резолюция Волгоградского IX Всероссийского съезда хирургов) [55, 113]. Общая летальность при панкреатите по Российской Федерации за последние годы составляет от 1,94 до 2,08 на 1000 населения. Некоторые авторы указывают на то, что доля инфекционных осложнений среди причин смертности больных с деструктивным панкреатитом составляет 80% [116].

Актуальность данной проблемы возрастает ежедневно в связи с заметным увеличением числа больных с деструктивными формами панкреатита, сопровождающимися повышенной частотой развития панкреатического шока, полиорганной недостаточностью и выраженными гнойно-некротическими осложнениями, отсутствием тенденции к стабилизации или снижению,7, увеличением среди числа заболевших лиц молодого и среднего возраста, что деляет эту проблему остросоциальной [131].

Современное прогнозирование и эффективно-интенсивное лечение больных с острым панкреатитом является основным моментом лечения различных форм панкреатита [31, 135, 190].

Современные данные свидетельствуют, что в значительной части случаев острый панкреатит начинается и некоторое время протекает в виде отечной формы, лишь вследствие несвоевременной диагностики, неадекватной терапии или сочетания неблагоприятных факторов, способствующих прогрес-сированию отека, стаза и ферментативного повреждения ткани поджелудочной железы, процесс переходит в деструктивную форму [1, 46, 89,].

Результаты лечения больных с острым панкреатитом остаются крайне неудовлетворительными, что делает необходимостью поиск новых путей в решении данной проблемы [36, 47, 61], однако, на данном этапе развития медицины широкое внедрение в клиническую практику иммунологических и биохимических методов исследования позволило улучшить раннюю диагностику заболевания, более глубоко понять патогенетические механизмы, протекающие в организме во время заболевания и, как следствие этого, обеспечить адекватную лечебную тактику.

В последние годы внедрение в практику иммунологических и биохимических методов исследования позволяет ускорить процесс оказания лечебного пособия больным. Во многих работах большое внимание уделяется процессам перекисного окисления липидов [74, 84]. Отмечается успешное применение антиоксидантов и иммуномодуляторов в сочетании со стандартным комплексом препаратов в лечении острого панкреатита [43, 92, 115].

Клинические исследования показывают, что при применении антиоксидантов и иммуномодуляторов отмечается улучшение динамики клинического течения заболевания, сокращаются сроки госпитализации и восстановления трудоспособности больных, снижается частота гнойно-некротических осложнений при остром панкреатите [75, 118].

Таким образом, применение антиоксидантов и иммуномодуляторов предоставляет новые возможности в лечении острого панкреатита, что обеспечивает повышение уровня лечебных мероприятий, связанных с данной патологией.

Задачи исследования:

2. Уточнение характера и степени нарушений иммунного статуса у больных отечной формой острого панкреатита.

4. Клиническая оценка эффективности применения дерината и ридостина у больных острым отечным панкреатитом.

Научная новизна. Установлены особенности корригирующего влияпия препаратов-производных нуклеиновых кислот на нарушения иммунной реактивности и функциональной активности нейтрофилов периферической крови при экспериментальном остром отечном панкреатите. Применение нуклеината натрия, ридостина и дерината как иммунокорректоров на экспериментальной модели острого панкреатита выявило большую эффективность ридостина и дерината. Показана высокая иммунокорригирующая активность ридостина, в большей степени дерината, на нарушенные показатели иммунного и цитокино-вого статусов у больных острым отечным панкреатитом. Клинически обоснованы методы иммунореабилитации с применением дерината и ридостин^ ь комплексном лечении больных острым отечным панкреатитом.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Воронежского государственных медицинских университетов и медицинских факультетах Орловского и Белгородского государственных университетов.

Основные положения, выносимые на защиту:

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2000-2005), конференциях Российской академии естествознания: «Гомео-стаз и инфекционный процесс» (Италия, 2003), II конференции «Практикующий врач» (Греция, 2003); конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), II конференции «Современные медицинские технологии» (Хорватия, 2005), IV конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Кисловодск, 2005) и межкафедральном заседании кафедр хирургических болезней ФПО, №1 и №2, онкологии, ЛОР-болезней, биологической химии Курского государственного медицинского университета (2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ в центральной и местной печати, в которых содержится полный объем информации, касающийся темы диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Использование препаратов - производных нуклеиновых кислот в лечении острого панкреатита"

ВЫВОДЫ

6. Наиболее сильные и достоверные корреляционные связи обнаружены между ФНОа, ИЛ-lß, Сз-компонентом комплемента, фагоцитарным числом, НСТ-сп., НСТ-ст. и степенью болевого синдрома, рвотой, размерами поджелудочной железы по УЗИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Определение ФНОа, ИЛ-1 (3, Сз-компонента комплемента, фагоцитарного числа, спонтанного и стимулированного теста восстановления нитросине-го тетразолия для выявления необходимости включения в комплексную терапию средств и способов иммунокоррекции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Анишева, Татьяна Николаевна

1. Антибактериальная терапия в лечении деструктивного панкреатита / Б.С. Брискин, H.H. Хачатрян, Г.С. Рыбаков и др. // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.21.

2. Антиоксидантная терапия острого панкреатита / Р.Б. Мумладзе, С.М. Чудных, И.Т. Васильев, Е.П. Тувина // Анналы хирургии. 1997. - №1. - С. 6770.

3. Атанов, Ю.П. Панкреонекроз (клиника, диагностика, лечение): дис. . д-ра мед. наук / Ю.П. Атанов. М.,1986. - 189 с.

4. Ашрафов, A.A. Диагностика и тактика лечения острого панкреатита / A.A. Ашрафов, С.А. Алиев // Материалы 1-го Москов. междунар. конгр. хирургов.-М., 1995. С. 188- 189.

5. Бебуришвили, А.Г. Иммунные нарушения и их коррекция при остром панкреатите и гнойном перитоните / А.Г. Бебуришвили, JI.JI. Пугачева, М.Л. Козлов // Хирургия. 1992. - № 7-8. - С. 114-118.

6. Безгина, C.B. Иммуномодулирующие свойства эритроцитов при остром панкреатите: автореф. дис. . канд. мед. наук/ C.B. Безгина. Курск, 1995.21 с.

7. Белый, И.С. Деструктивный панкреатит / И.С. Белый, В.И. Десятерик, Р.Ш. Вахтангишвили. Киев, 1986. - 128 с.

8. Биохимическая диагностика хронического рецидивирующего панкреатита / Н.Б. Губергриц, Л.А. Штода, К.Ю. Линевская и др. // Клинич. лаб. дело. — 1999.-№8.-С. 3-10.

9. Брискин, Б.С. Хирургическое лечение острого панкреатита / Б.С. Брискин, Г.С. Рыбаков // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. 2000. - №2. - С.67-74.

10. Буянов, В.М., К патогенезу острого панкреатита / В.М. Буянов, Ю.В. Огнев, В.А. Кубышкин // Сов. медицина. 1979. - №2. - С. 27-32.

11. Быстрова, H.A. Иммуносупрессия и ее коррекция при остром панкреатите: автореф. дис. канд. мед. наук / H.A. Быстрова. Курск, 1990.- 21 с.

12. Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. Казань, 1979. - 15 с.

13. Винник, Ю.С. Эффективность применения глутоксима в комплексном лечении больных / Ю.С. Винник, Г.В. Булыгин, С.С. Дунаевская // Сиб. мед. обозрение. -2002. №2. - С.29-32.

14. Винницкий, Л.И. Критерии оценки эффективности иммунореабилитации в хирургической клинике / Л.И. Винницкий, К.А. Бунятян // Междунар. журн. по иммунореабилитации. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 80.

15. Вискунов, В.Г. Панкреонекрозы / В.Г. Вискунов. — Новосибирск: Наука, 1995.-256 с.

16. Влияние липосомальной формы сандостатина на лечение острого панкреатита / В.О. Марков, А.А. Горбинский // VI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (19-23 апреля 1999 г., г. Москва). Одесса, 1999. - С. 150.

17. Влияние сандостатина на эндогенную интоксикацию при панкреонекрозе / П.С. Филлипенко, Е.М. Дразепа // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (9-13 апреля 2002 г.; г. Москва). М., 2002. - С. 475.

18. Воздействие мексидола на течение и исход острого экспериментального^ панкреатита / С.М. Чудных, Г.П. Титова, Е.П. Трухина, М.П. Ерохин // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). — Волгоград, 2000.-С. 127-128.

19. Гельфанд, Б.Р. Абдоминальный сепсис / Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6,№11. - С. 697-706.

20. Гнойно-некротический панкреатит, осложнившийся образованием псевдокисты и забрюшинной флегмоны / Т.А. Кадощук, О.И. Бондарчук, А.В. Фуников, Ю.Т. Кадощук // Клинич. хирургия. 1996. - № 11. - С. 65.

21. Голубцов, В.В. Малообъемная плазмофильтрация в комплексном лечении панкреонекроза /В.В. Голубцов // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.28.

22. Голубцов, В.В. Плазмосохраняющие технологии в лечении панкреонекроза / В.В. Голубцов // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г.

23. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.28.

24. Гордеев, М.С. Опыт лечения больных панкреонекрозом с применением метода экстракорпоральной антибиотикотерапии / М.С. Гордеев, В.И. Тараб-рин // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). -Волгоград, 2000. С.29-30.

25. Гостищев В.К. Деструктивный панкреатит (основные принципы комплексной терапии) / В. К. Гостищев, Н.М. Федоровский, В.А. Глушко //Анналы хирургии. 1997. - №4. - С. 60-65.

26. Губергриц, Н.Б. Панкреатиты / Н.Б. Губергриц. Донецк, - 1998. - 112 с.

27. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. Л.: Медицина, 1973.- 103 с.

28. Даларгин в комплексном лечении панкреонекрозов / Г.С. Кичев, Ю.А. Беляев, И.В. Озерова, A.M. Шерстобитов // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.52.

29. Деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы / С.З. Бур-невич, Б.Р. Гельфанд, Б.Б. Орлов, Е.Ц. Цыденжапов // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова.-2000.-Т. 159, №2.-С. 116-123.

30. Диагностика и лечение острого билиарного панкреатита / Ю.М: Панцырев, А.Г. Мыльников, С.Ю. Орлов, П.Л. Чернякевич // Вестн. Рос. ГМУ. 1996. -№ У2.-С. 34-39.

31. Диагностическая и лечебная практика при различных формах острого панкреатита / В.Т. Зайцев, И.А. Криворучко, Б.И. Пеев, A.B. Молоштан //Кли-нич. хирургия. 1991. -№ 11. - С. 1-3.

32. Димефосфон в комплексной терапии больных острым панкреатитом / И.А. Студенцова, И.Г. Гатауллин, О.С. Кочнев, А.О. Визель, A.A. Муслинкин //

33. V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (21-25 апреля 1998 г.; г. Москва). -Казань, 1998.-С. 207.

34. Динамика показателей пероксидного окисления липидов и состояния анти-оксидантной системы сыворотки крови при остром деструктивном панкреатите / О.Б. Любицкий, Б.В. Давыдов, И.В. Елынанский и др. //Вопр. мед. химии. 1998. - Т.44, вып.6. - С.79-84.

35. Доценко, А.П. Профилактика острого послеоперационного панкреатита /А.П. Доценко, В.Е. Вансович // Клинич. хирургия. -1996. № 11. - С. 4864.

36. Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Зарецкая Ю.М. М.: Медицина, 1983.-208 с.

37. Затолокин, В.Д. Некоторые аспекты острого травматического панкреатита /В.Д. Затолокин, A.C. Тутов // Курский науч. практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2000. - № 3. - С. 25-26.

38. Зауэр, X. Метод иммунных розеток / X. Зауэр // Иммунологические методы: пер. с нем. / под ред. Г. Фримеля. М.: Мир, 1987. - С. 273-282.

39. Земсков, А. М. Дополнительные аспекты оценки иммунного статуса/ A.M. Земсков, В.М. Земсков// Клинич. лаб. диагностика. 1994. - № 5. - С.91 -98.

40. Земсков, А. М. Эффективность иммунокоррекции при многократном применении/ A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.А. Платонова// Междунар. журн. иммунореабилитации. 1995. - № 1. - С. 191.

41. Земсков, B.C. Открытые методы лечения острого разлитого перитонита и гнойного панкреатита / B.C. Земсков, A.B. Процюк // Клинич. хирургия. -1991 -№ 11.-С. 42-45.

42. Значение определения показателей гуморального и клеточного иммунитета у больных с отечной формой острого панкреатита и холецистопанкреатита4 / Е.А. Захария, И.М. Мороз, Р.И. Орач и др. // Лаб. дело. 1987. - № 5. - С. 379-381.

43. Иванов, И.С. Ультразвуковая диапевтика и малоинвазивная хирургия в лечении панкреонекроза: автореф. дис. . канд. мед. наук/ И.С. Иванов. -Курск, 2001.- 23 с.

44. Иванов, Ю.В. Эффективность мексидола при остром панкреатите / Ю.В. Иванов, С.М. Чудных, А.Г. Мозгалин // Клинич. медицина. 2002. — №9. — С.44-46.

45. Изменение некоторых иммунологических показателей при панкреонекрозе и их коррекция / B.JI. Аверкиев, B.C. Тарасенко, Т.В. Латышева и др. // Хирургия. 2003. - №5. - С.31 -34.

46. Изменение органов панкреатогепетодуоденальной зоны при экспериментальном остром липогенном панкреатите / А.Д. Дибиров, В.А. Петухов, М.Д. Донскова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. — Т. 130, №8. - С. 232-236.

47. К вопросу классификации острого панкреатита / A.M. Карсанов,,Ц.С. Ху-тиев, Ш.Н. Аладжиков // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.55.

48. Капшитарь, A.B. Лапароскопия при остром панкреатите у ранее оперированных больных / A.B. Капшитарь // Клинич. хирургия. 1991. — № 2. — С. 24-26.

49. Клинико-морфологическая характеристика острого панкреатита и его осложнений / В.И. Бондарев, Л.Д. Тараненко, Н.П. Аблицов и др. //Клинич. хирургия. 1991. - № 2. - С. 27-29.

50. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, В .Г. Новоженов. М., 1997. - 120 с.

51. Клиническая иммунология и аллергология. Краткий справочник: учеб. пособие / A.M. Земсков, В.М. Земсков, A.B. Караулов, Л.А. Новикова. Воронеж: ВГУ, 1997. - 169 с.о

52. Клиническая иммунология и аллергология: пер. с нем. / под ред. Л. Иегера. -М.: Медицина, 1990. С. 527.

53. Клиническая иммунология: учебник для студентов мед. вузов / под ред. A.B. Караулова. М.: Мед. информ. агенство, 1999. - 604 с.

54. Клиническое значение перитониального выпота у больных острым панкреатитом / C.B. Маль, Г.С. Маль, Р.И. Пузырь, К.Г. Богатырев //Курский науч. практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2000. - № 3. - С. 66-67.

55. Ковальская, К.С. Профилактика панкреатогенных нарушений посредством инфузии мономерно-электролитных растворов в комплексе с даларгином / К.С. Ковальская, С.И. Емельянов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126, № 10. - С. 401-404.

56. Комплексное лечение панкреонекроза / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов и др. // Анналы хирургич. гепатологии. 2000. - №2. - С. 6166.

57. Кон, Е.М. Оценка тяжести заболевания при остром панкреатите / Е.М. Кон,

58. B.А. Черкасов // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). — Волгоград, 2000. С.62.-63.

59. Концентрация и свойства альбумина в крови экссудате при остром панкреатите / Г.В. Родоман, Т.И. Шалаева, Г.Е. Добрецов, А.Л. Коротаев //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - Т. 128, № 12. - С. 660662.

60. Коррекция иммунологических нарушений у больных с панкреонекрозом-/В.Л. Аверкиев, B.C. Тарасенко, Т.В. Латышева, Л.В. Аверкиева // Terra Medica. 2003. - №3. - С.9-12.

61. Коррекция послеоперационных осложнений хирургических больных поли-оксидонием / Л.И. Винницкий, К.А. Бунятян, Е.В. Инвияева // VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (2-6 апреля 2001 г., г. Москва). М., 2001.1. C. 220.

62. Корригирующее влияние аналогов нейропептидов при остром панкреатите / В.М. Демидов, И.Н. Клементьев, C.B. Циповяз, C.B. Кадочников // V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (21-25 апреля 1998 г.; г. Москва). -Одесса, 1998.-С. 58.

63. Криодеструкция поджелудочной железы в хирургическом лечении распространенного геморрагического панкреонекроза / И.И. Затевахин, М.Ш. Цициашвили, Г.С. Гиршин и др. // Клинич. медицина. — 1992. № 7. — С. 2829.

64. Кубышкин, В.А. Дренирующие операции при остром панкреатите. / В.А. Кубышкин // Хирургия. 1996. - № 1. - С. 29 - 32.

65. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина М.: Наука, 1990. - 224 с.

66. Лигоненко, A.B. Экспериментальное обоснование резекции поджелудочной железы при остром деструктивном панкреатите / A.B. Лигоненко, O.E. Бобров. // Клинич. медицина. 1992. - № 9. - С. 21-22.

67. Логинов, A.C. Иммунная система и болезни органов пищеварения / A.C. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина. М.; Медицина, 1986. — 256 с.

68. Лупальцев, В.И. Клинико-иммунологические параллели при остром панкреатите / Лупальцев В.И., Дехтярук И.А., Лупальцев И.В. //Актуальные вопросы неотложной хирургии органов брюшной полости. — Харьков, 1990. С. 40-43.

69. Мальберг, К. Метод локального гемолиза / К. Мальберг, Э. Зигль //Иммунологические методы: пер. с нем. / под ред. Г. Фримеля. М.: Мир, 1987.- С. 57-72

70. Мамакеев, М.М. Хирургическое лечение обширного панкреонекроза /М.М. Мамакеев, A.A. Сопуев, Б.М. Имаиов // Хирургия. 1998. - №7. - С. 31-33.

71. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т / М.Д. Машковский.-М.ЮОО «Издательство Новая Волна», 2000. 540 с.

72. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск, 1989. - 344 с.

73. Маянский, Д.Н. Секреция макрофагов / Д.Н. Маянский // Успехи соврем, биологии. 1982. - Т. 93, вып. 1. - С. 73-88.

74. Маят, B.C. Диагностика и лечение деструктивного панкреатита / B.C. Ма-ят, В.В. Лаптев // Клинич. медицина. 1982. - №9. - С. 99-108.

75. Медведев, А.Н. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза /А.Н. Медведев, В.В. Чаленко // Лаб. дело. 1991. - №2. - С. 19-20.

76. Мембраны эритроцитов и антиоксидантная обеспеченность при экспериментальном остром панкреатите / Ю.А. Калмышова, В.И. Бубнева, JI.B. Свечникова с соавт. // Патол. физиология. 1992. - №3. - С. 27-29.

77. Место Ронколейкина в лечении тяжелого острого панкреатита / А.Д. Толстой, М.Н. Смирнов, Л.П. Пивоварова и др. // Здоровье Вологодчины. — 2000. №7. - С.45-47.

78. Методы детоксикации при панкреатогенном ферментативном перитоните /А.Ф. Медведенко, Л.Д. Тараненко, И.Б. Андриенко, A.A. Медведенко //Бюл. эксперим. биологии и медицины 1992. - № 2. - С. 17-18.

79. Назаренко, П.М. Хирургическое лечение острого билиарного панкреатита /П.М. Назаренко, В.В. Никулин, A.A. Пономаренко // Хирургия. 1997. -№ 9. - С. 23-25.

80. Нарушения и коррекция гомеостаза при панкреонекрозе / А.П. Власов, В.Н. Подеров, И.В. Саушев и др. // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.25.

81. Нарциссов, Р.Л. Диагностическая и прогностическая ценность цитохимического определения дегидрогеназ лимфоцитов / Р.Л. Нарциссов // Вестн. АМН СССР. 1978. -№ 7. - С. 71.

82. Новые подходы к лечению панкреонекроза / О.И. Охотников, И.С. Иванов, Е.П. Розберг, Р.В. Плотников // Курский науч. практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2000. - № 3. - С. 23-25.

83. О возможности использования пептида активации трипсиногена в ткани поджелудочной железы в диагностике панкреонекроза / В.А. Пенин, В.А. Тищенко, С.И. Емельянов, Г.Н. Писаревский // Клинич. медицина — 1991. — №5.-С. 27-29.

84. О выборе оптимальной лечебной тактики при остром панкреатите / C.B. Маль, Г.С. Маль, В.В. Куренной, К.Г. Богатырев // Курский науч. практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2000. - № 3. - С. 63-64.

85. Об интоксикационном синдроме при остром панкреатите / C.B. Маль, Г.С. Маль, В.В. Куренной, К.Г. Богатырев // Курский науч. практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2000. - № 3. - С. 67-68.

86. Окислительные методы в лечении панкреонекроза / М.И. Гульман, Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев и др. // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.133.

87. Опыт применения озонированного физиологического раствора как метаболического иммуномодулятора при остром панкреатите в эксперименте / Ю.С. Винник, Г.В. Булыгин, С.С. Дунаевская, C.B. Якимов // Аллергология и иммунология. -2001. Т. 2, № 2. - С. 139.

88. Опыт применения октреотида при деструктивном панкреатите / М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (9-13 апреля 2002 г.; г. Москва). М., 2002. - С. 475.

89. Основные принципы иммунокоррегирующий терапии в хиругической клинике / Т.Л. Щельцына, А.А. Бутаков, Е.В. Марчук, М.Ю. Патютко // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (16-20 апреля 1996 г., г. Москва). М., 1996.-С. 243.

90. Основные принципы лечения больных острым панкреатитом / Ю.А. Несте-ренко, С.Г. Шаповальянц, В.В. Лаптев, C.B. Михайлусов // Хирургия. — 1994, №1.- С. 3-6.

91. Охлобыстин, А.В., Алгоритмы ведения больных острым и хроническим панкреатитом / А.В. Охлобыстин, В.Т. Ивашкин // Consilium medicum. — 2000. Т.2 №7. - С. 17-23.

92. Оценка эффективности современных методов лечения деструктивного панкреатита / B.C. Савельев, М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд с соавт. //Анналы хирургич. гепатологии. 1996. - № 1. - С. 58-61.

93. Патогенетическая консервативная терапия у больных острым панкреатитом тяжелого течения / Г.Г. Порошенко, Е.С. Кижаева // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (9-13 апреля 2002 г.; г. Москва). М., 2002. — С. 361.

94. Патогенетическое, клиническое и диагностическое значение фосфолипазы А2 в патогенезе панкреатитов / Н.Б. Губергриц, Г.М. Лукашевич, Ю.А. За-горенко и др. // Клинич. лаб. дело. -2000. № 5. - С. 3-8.

95. Патофизиологические основы моделирования острого панкреатита / C.B. Маль, Г.С. Маль, В.В. Куренной, A.A. Зверева // Курский науч. ьракт. вестн. «Человек и его здоровье». - 2000. - № 3. - С. 62-63.

96. Первый опыт лечения тяжелого острого панкреатита рекомбинантным человеческим интерлейкином-2 (рИЛ-2) / А.Д. Толстой, М.Н. Смирнов, М.И. Андреев, P.A. Сопия // Междунар. журн. по иммунореабилитации. — 2000. — Т. 2, № 2. С. 79.

97. Перспективные направления терапии острого панкреатита / Р.Б. Мумладзе, С.М. Чудных, O.E. Колесова // Анналы хирургии. — 1996. №3.- С. 37-41.

98. Перспективы применения полиоксидония в комплексной терапии панкрео-некроза / В.Л. Аверкиев, Т.В. Латышева, B.C. Тарасенко, Л.В. Аверкиева // : IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (9-13 апреля 2002 г.; г. Москва). -М., 2002.-С. 11.

99. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М.: Медицина, 1997. - 415 с.

100. Петров, Р.В. Оценка состояния здоровья практически здоровых лиц с помощью иммунологических показателей / Р.В. Петров, A.A. Михайленко // Иммунология. 1990. - № 1. - С. 60-64.

101. Последствия повышения давления в протоках поджелудочной железы /Г.Я. Костюк, С.П. Жученко, Л.И. Лонский и др. // Клинич. хирургия. 1991. -№2.-С. 21-22.

102. Применение интрадуктального введения даларгина при остром панкреатите / М.П. Ерохин, И.Н. Макаров, С.М. Чудных, Ю.Ш. Розиков //IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. -С.41-42.

103. Применение малоинвазивных хирургических методик в комплексном лечении деструктивных форм острого панкреатита / Б.С. Запорожченко, И.Е. Бородаев, В.В. Урядов и др. // Bîchhk морсько!" медицини. — 2001. — Т.2, №14. С.145-148.

104. Применение мексидола в лечении больных с острым холицистопанкреати-том / С.М. Чудных, O.E. Колесова, И.Н. Марков, И.Т. Васильев, М.П. Ерохин // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (8-12 апреля 1997 г., г. Москва). -М., 1997. С. 304.

105. Прогнозирование панкреатогенного шока у больных острым панкреатитом в фазе энзимной токсемии / П.А. Иванов, Г.П. Титова, А.Н. Щербюк и др. //Клинич. медицина. 1991. -№ 10. - С. 19-21.

106. Прокопенко, Л.Г. Развитие вторичного иммунодефицита при остром панкреатите / Л.Г. Прокопенко, Н.А. Быстрова // Патолог, физиология и экспе-рим. терапия. 1991.-№1.-С.54-57.

107. Прокопьева, Н.В. Динамика уровня МДА и а-токоферола в поджелудочной железе крыс в первые часы заболевания острым панкреатитом / Н.В. Прокопьева, Л.Ф. Гуляева, Н.Г. Колосова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т.129, №5. - С. 236-238.

108. Радионов, И.А. Критерии оценки тяжести состояния больных с панкрео-некрозом / И.А. Радионов, А.В. Шабунин, М.С. Гордеев // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. — С.156.

109. Раннее выявление и упреждающее лечение тяжелого острого панкреатита / В.Б. Красногоров, А.Д. Толстой, B.C. Веселов и др. // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.57-58.

110. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М., 2000. - 412 с.

111. Роль изменений окислительных повреждений ДНК клетки в развитии острого деструктивного панкреатита / C.B. Маль, Г.С. Маль, А.С. Трушин, Р.И. Пузырь // Курский науч. практ. вестн. «Человек и его здоровье». — 2000.-№3.-С. 73-74.

112. Роль цитостатиков в комплексном лечении острого панкреатита / В.А. Глушко, В.Н. Мелихов, Ч. Сохал // VI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (19-23 апреля 1999 г.; г. Москва). -М., 1999. С. 145.

113. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях / В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин, J1.B. Ковальчук и др.-М., 1993.-320 с.

114. Савельев, B.C. Панкреонекроз, состояние и перспектива / B.C. Савельев, В.А. Кубышкин // Хирургия. 1993. - № 6. - С. 22-29.

115. Смирнов, Д.А. Диагностика мембранных нарушений при остром панкреатите / Д.А. Смирнов, J1.C. Ходосевич, А.Т. Плащевский //Хирургия. 1990. — №1.- С. 40-52.

116. Смирнов, Д.А. Острый панкреатит и биоантиоксиданты / Д.А. Смирнов //Хирургия. 1994. - №3. - С 30-32.

117. Состояние системы антиоксидантной защиты при остром панкреатите /Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, Н.М. Титова и др. // Сиб. мед. обозрение. — 2001. №2. - С.10-12.

118. Специфическая и неспецифическая иммунокоррекция/ A.M. Земсков, В.М.

119. Земсков, В.И. Золоедов и др. // Успехи соврем, биологии. 1997. — Т.117, вып. 3. — С.261-268.

120. Тактика антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе /Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Ц. Цыденжапов и др. // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.ЗЗ-34.

121. Трухан, Д.И. Панкреатиты у больных желчнокаменной болезнью: антигены системы HLA и аутоиммунные реакции / Д.И. Трухан, А.В. Волковский.

122. Фальк-симпозиум 92. Новые направления в гепатологии: тез. стендовых докладов. - СПб., 1996. - С. 374.

123. Трухан, Д.И. Флогогенные факторы иммунного происхождения при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы / Д.И. Трухан // Топ медицина. 1999. - №6. - С.83-85.

124. Уровень интерлейкина-8 и эндотеллина-1 при инфицированном панкрео-некрозе / В.В. Бойко, И.А. Криворучко, И.В. Гусак и др. // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.88.

125. Фактор некроза опухоли у больных с гнойно-септическими осложнениями терминальных состояний и возможности коррекции его продукции / А.А. Левшин, В.М. Писарев, С.Г. Кремлев и др. // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 2. - С. 32-34.

126. Фармакоррекция окислительного стресса при деструктивном панкреатите / Н.А. Куницкая, А.К. Уткин // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (913 апреля 2002 г.; г. Москва). М., 2002. - С. 248.

127. Федоров, И.В. Острый гангренозный бескаменный холецистит, возникший после закрытия дуоденального свища / И.В. Федоров, М.А. Агеев //Клинич. хирургия. 1996. - № 11. - С. 64-65.

128. Филимонов М.И. Деструктивный панкреатит: комплексная диагностика и лечение / М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич // Новый мед. журн. 1997. - №3. - С. 10-13

129. Филин, В.И. Неотложная панкреатология / В.И. Филин, А.Л. Костюченко — СПб.: Питер. 1994. - 410 с.

130. Хазанов, А.И. Современные проблемы острого и хронического панкреатита / А.И. Хазанов // Рос. мед. вести. 2001. - №2. - С.58-63.

131. Хирургическая тактика и оперативные методы лечения деструктивного панкреатита / Ю.М. Панцырев, А.Г. Мельников, И.В. Царев, А.Г. Паньков // Вестн. РГМУ. 2000. - №.3(13). - С.62-67.

132. Шадевский, В.М. Варианты иммунных реакций к антигенам различных компонентов ацинарных структур поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом и их клиническое значение: дис. канд. мед. наук / В.М. Шадевский. Омск, 1990. - 121 с.

133. Шалимов А.А. Лечение острого панкреатита / А.А. Шалимов, В.В. Кры-жевский, М.Е. Нечитайло // Клинич. хирургия. 2000. - №4. - С. 5-9.

134. Шалимов, С.А. Острый панкреатит и его осложнения / С.А. Шалимов, А.П. Радзиховский, М.Е. Нечитайло Киев: Наукова думка. — 1990. — 272 с.

135. Шевердин, Ю.П. Нейроэндокринные аспекты патогенеза жирового панкре-онекроза / Ю.П. Шевердин // Клинич. хирургия. 1991. - № 2. - С. 29-30.

136. Шляпников, С.А. Комплексная терапия острого панкреатита / С.А. Шляпников, В.Ю. Ульченко // IX Всерос. съезд хирургов (20-22 сентября 2000 г., г. Волгоград). Волгоград, 2000. - С.131-132.

137. Щербаков, В.И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности ней-трофилов к стимуляторам / В.И. Щербаков // Лаб. дело. — 1989. — №1. С. 30-33.

138. Экспериментальное обоснование применения димефосфона при остром панкреатите / И.А. Студенцова, И.Г. Гатауллин, О.С. Кочнев и др. // VI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (19-23 апреля 1999 г., г. Москва). — Казань, 1997.-С. 123.

139. Экспериментальное обоснование применения пробиотиков в комплексном лечении деструктивного панкреатита / B.C. Тарасенко, А.А. Стадников,

140. В.И. Никитенко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 129, № 2. - С. 204-207.

141. А monoclonal anti-interleukin 8 antibody (WS-4) inhibits cytokine response and acute lung injury in experimental severe acute necrotising pancreatitis in rabbits / M.O. Osman, J.U. Kristensen, N.O. Jacobsen // Gut. 1998. - Vol.43, №2. -P.232-239.

142. Acosta, J.M. The role of the sphincter of Oddi in acute pancreatitis / J.M. Acosta // Gastroenterol Clin Biol. 1988. - Vol.12, №6-7. - P.533-536.

143. Banks, H.A. Pancreatitis / H.A. Banks. N.Y., London: Plenum Med Book Сотр., - 1979. -236 p.

144. Bhatnagar, A. Immunological findings in acute and. chronic Pancreatitis / A. Bhatnagar, J.D. Wig // ANZ J. Surg. 2003. - Vol.73, №1-2. - P.59-64.

145. Effect of recombinant platelet-activating factor acetylhydrolase on two models of experimental acute pancreatitis / B. Hofbauer, A.K. Saluja, M. Bhatia et al. //Gastroenterology. 1998. - Vol.115, №5. -P.1238-1247.

146. Esposito, S. Immune system and surgical site infection / S. Esposito // J. Chemother 13 Spec No. -2001. -Vol.1, №1.-P.12-16.

147. Expression of the chemokines MCP-l/JE and cytokine-induced neutrophil chemoattractant in early acute pancreatitis / M. Brady, M. Bhatia, S. Christmas et al. // Pancreas. 2002. - Vol.25, №.3 - P.260-269.

148. Forgacs, B. RES function and liver microcirculation in the early stage of acute experimental pancreatitis / B. Forgacs, G. Eibl // Hepatogastroenterology 2003. -Vol.50, №51. -P.861-866.

149. Frossard, J.L. Experimental acute pancreatitis: new insights into the pathophysiology / J.L. Frossard, C.M. Past // Front Biosci. 2002. - №7. - P.275-287.

150. Hac, S. Influence of molecule CD lib blockade on the course of acute ceruleine pancreatitis in rats / S. Hac, M. Dobosz // Exp. Mol. Pathol. 2004. - Vol.77, №1. -P.57-65.

151. Han, X.C. Clinical evaluation of serum interleukin 10 in patients with acute pancreatitis / X.C. Han, Y.C. Zhang // Hepatobiliary Pancreat Dis. Int. 2003. -Vol.2, №1.-P.135-138.

152. Hatano, N. Opsonin receptor expression on peritoneal exudative and circulatory neutrophils in murine acute pancreatitis / N. Hatano, M. Sugiyama // Pancreas -2001.-Vol.23, №1.-P.55-61.

153. Konovalov, E.P. Complex evaluation of the organism's protective systems as the method of prognosis and diagnosis of complicated course of necrotizing pancreatitis / E.P. Konovalov // Klin. Khir. 2003. - №12. - P.14-17.

154. Krivoruchko, I.A. The role of immune disorders in formation of local and systemic complications of severe acute pancreatitis / I.A. Krivoruchko, V.V. Boiko // Klin. Khir. 2003. - №2 - P.20-24.

155. Liu, Q. The effect of interleukin-6 on bacterial translocation in acute canine pancreatitis / Q. Liu, G. Djuricin // Int. J. Pancreatol. 2000. - Vol.27, №2. - P. 15765.

156. Makhija, R. Cytokine storm in acute pancreatitis / R. Makhija, A.N. Kingsnorth // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2002. - Vol.9, №4. - P.401-410.

157. Mergener, K. Acute pancreatitis / K. Mergener, J. Baillie // BMJ.- 1998. Vol. 316.-P. 44-48.

158. Morgenroth, K. Pancreatitis / K. Morgenroth, W. Kozuschek. Berlin, N.Y.: de Gruyter, 1991. - 120 p.

159. Neoptolemos, J. Etiology, pathogenesis, natural history, and treatment of biliary acute pancreatitis / J. Neoptolemos // The Pancreas. Oxford: Blackwell Science, 1998.-P. 521-547.

160. Pancreatic acinar cells produce, release, and respond to tumor necrosis factor-alpha. Role in regulating cell death and pancreatitis / A.S. Gukovskaya, I. Gukovsky, V. Zaninovic et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.100, №7. -P.1853-1862.

161. Pezzilli, R. Early activation of peripheral lymphocytes in human acute pancreatitis / R. Pezzilli, M. Maldini // J Clin Gastroenterol. 2003. - Vol.36, №4. -P.360-363.

162. Platelet activating factor antagonism reduces the systemic inflammatory response in a murine model of acute pancreatitis / J.S. Lane, K.E. Todd, B. Gloor et al. // J Surg Res. 2001. - Vol.99, №2. - P.365-370.

163. Ranson, J.H. The surgical treatment of acute pancreatitis / J.H. Ranson // Bull N Y Acad Med. 1982. - Vol.58, №7. - P.601-614.

164. Regoly-Merei, J. Role of the monocye-lymphocye system and of endogenous mediators in the severity of acute pancreatitis and in development of its septic complications / J. Regoly-Merei, G.C. Kovacs // Magy Seb. 2001. - Vol.54, №5. — P.273-281.

165. Sarles, H. Pancreatitis / H. Sarles. Paris Arnette, 1991.-424 p.

166. Schoenberg, M.H. Phospholipase Ao-from basic research to clinical reality /M.H. Schoenberg, J. M. Mayer, H.G. Beger // Chirurg. 1997. - Vol.68, №11. -P.l 112-1118.

167. Scholmerich, J. Immunosuppressive therapy for chronic inflammatory bowel disease / J. Scholmerich // Digestion. 1997. - Vol.58, №1. - P.94-97.

168. Shokuhi, S. Levels of the chemokines growth-related oncogene alpha and epithelial neutrophil-activating protein 78 are raised in patients with severe acute pancreatitis / S. Shokuhi, M. Bhatia // Br. J. Surg. 2002. - Vol.89, №5. - P.566-572.

169. Sparmann, G. Cytokine mRNA levels and lymphocyte infiltration in pancreatic tissue during experimental chronic pancreatitis induced by dibutyltin dichloride /G. Sparmann, S. Behrend // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol.46, №8. - P-.1647-1656.

170. Steinberg, W. Acute pancreatitis / W. Steinberg, S. Tenner // N. Engl. J. Med.-1994. Vol. 330, № 17. - P. 1198-1210.

171. Sweeney, K.J. Serum antigen(s) drive the proinflammatory T cell response in acute pancreatitis / KJ. Sweeney, M.R. Kell // Br J Surg. 2003 - Vol.90, №3. -P.313-319.

172. Takeyama, Y. Peripheral lymphocyte reduction in severe acute pancreatitis is caused by apoptotic cell death / Y. Takeyama, K. Takas // J. Gastrointest. Surg. -2000. Vol.4, №4. - P.379-87.

173. The role of phospholipase A2 in pancreatic acinar cell injury / A.J. Hietaranta, Z.G. Laszik, H.J. Aho et al. // Int. J. Pancreatol. 1991. - Vol.8, №2. - P. 187201.

174. Tissue-specific cytokine production during experimental acute pancreatitis. A probable mechanism for distant organ dysfunction / J.G. Norman, G.W. Fink, W. Denham et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol.42, №8. - P. 1783-1788.

175. Treatment with lexipafant ameliorates the severity of pancreatic microvascular endothelial barrier dysfunction in rats with acute hemorrhagic pancreatitis / X. Wang, Z. Sun, A. Borjesson et al. // Int J Pancreatol. 1999. - Vol.25, №1. -P.45-52.

176. Trukhan, D.I. Humoral immunity and antigens of HLA system in acute pancreatitis / D.I. Trukhan, V.L. Poluektov // Khirurgiia 2000. - №1. - P.8-10.

177. Trukhan, D.I. Immune and nonimmune variants of acute pancreatitis / D.I. Trukhan, V.L. Poluektov // Vestn. Khir. Im. II Grek. 2000. - Vol.159, №1. - P.17-20.

178. Trukhman, D.I. Immunogenetic aspects in pathogenesis of acute pancreatitis /D.I. Trukhman // Khirurgiia. 2000. - №6. - P.9-11.

179. Uehara, S. Immune function in patients with acute pancreatitis / S. Uehara, K. Gothoh // J Gastroenterol Hepatol. 2003. - Vol.18, №4. - P.363-370.

180. Uhl, W. Infections complication pancreatitis: diagnosing, treating, preventing /W Uhl, R. Isenmann, M. Buchler // New Horiz. 1998. - Vol.6, №2. - P.72-79.

181. Usefulness of serum pancreatic phospholipase A2 determination in patients with various pancreatic diseases / Y. Miyamoto, Y. Kawamata, H. Yokoigawa et al. //Kaku Igaku. 1993. - Vol.30, №9. - P. 1103-1110.

182. Wereszczynska-Siemiatkowska, U. Serum profiles of interleukin-18 in different severity forms of human acute pancreatitis / U. Wereszczynska-Siemiatkowska, B. Mroczko // Scand J. Gastroenterol. 2002. - Vol.37, №9. - P.l097-1102.

183. Widdison, A.L. Pathogenesis of pancreatic infection / A.L. Widdison // Am. R. Coll Surg. Engl. 1996. - Vol.78, №3. - P.250-353.

184. Widmaier, U. Surgical treatment of necrotizing pancreatitis / U. Widmaier, B. Rau, H.G. Beger // Анналы хирургия, гепатологии. — 1997. №2. - С. 47-57.

185. Windsor, J.A. Metabolic management of severe acute pancreatitis / J.A. Windsor, H. Hammodat // World J. Surg. 2000. - Vol.24, №6. - P.664-672.