Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакологическая коррекция иммунных нарушений у больных острым билиарным панкреатитом

004618589

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БИЛИАРНЫМ ПАНКРЕАТИТОМ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 С ДЕК /010

Курск-2010

004618589

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук Парфенов Игорь Павлович кандидат медицинских наук, доцент Ярош Андрей Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Быстрова Наталья Анатольевна доктор медицинских наук, профессор Пархисенко Юрий Александрович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится а^/» 2010 г. в «X/ » часов

на заседании диссертационного совета Д 208.O39.Oj при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан

2010 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острый панкреатит на протяжении последних десяти лет занимает одно из ведущих мест в структуре экстренной хирургической патологии органов брюшной полости, в 60-75 % наблюдений имеет место билиарный острый панкреатит, в 15-20% случаев развитие острого панкреатита носит деструктивный характер (Назаренко П.М. и соавт., 2006; Банченко С.Ф. и соавт., 2009; Иванов C.B., 2009).

Постоянно в периодической печати ведется дискуссия об участии иммунных механизмов в патогенезе острого панкреатита, но, несмотря на существующие некоторые разногласия, однозначно следует говорить о существовании «синдрома системного воспалительного ответа», который является непосредственной причиной развития полиорганной недостаточности (Савельев B.C. и др., 2008; Berezina T.L. и др., 2007). Вне зависимости от формы острого панкреатита иммунные нарушения - это отражение основных звеньев патогенеза заболевания, взаимозависимые и взаимообусловливающие (Назаренко Д.П., 2006).

Таким образом, реабилитация больных острым панкреатитом должна быть дифференцированной, комплексной, преемственной на этапах хирургический стационар - поликлиника. Основными патогенетическими направлениями реабилитации являются: создание наиболее оптимальных условий для восстановления функций поджелудочной железы и предупреждение прогрессирова-ния в ней фибрознодегенеративных изменений, восстановление функций органов и систем, нарушенных на этапах острых воспалительных изменений, а также устранение последствий операционной травмы. Медикаментозная терапия ориентируется на коррекцию нарушений пищеварения, восстановление иммунной и антиоксидантной систем, улучшение кровообращения в органах и тканях. Полноценная комплексная реабилитация при остром панкреатите на амбула-торно-поликлиническом этапе позволяет снизить частоту рецидивов заболевания, способствует быстрой нормализации алиментарного статуса, сокращению сроков нетрудоспособности больных и повышению качества их жизни (Селиверстов П.А. и др., 2007).

Базисная фармакотерапия, проводимая пациентам с ОБП, сопровождается у большинства больных достоверным снижением увеличенных концентраций провоспалительных цитокинов в плазме крови (системный уровень) по сравнению с уровнем, предшествующим лечению, при этом отсутствуют данные о динамике их на местном уровне (в желчи) на фоне проводимого лечения (Локтионов А.Л., 2007).

Несмотря на целесообразность использования иммунокорректоров при остром панкреатите, в частности при билиарной его форме, существует ряд проблемных вопросов: выбор препарата, сроки, показания к их применению у больных с различными формами острого панкреатита, масштабом поражения поджелудочной железы, тяжестью состояния больного. Большинство авторов прибегают к иммунокоррекции только при развитии гнойных осложнений пан-креонекроза, и лишь некоторые из них пытаются использовать методы фармакологической иммунокоррекции на стадии отека поджелудочной железы или до

развития гнойно-септических осложнений. Таким образом, применение имму-номодуляторов перспективно и предоставляет новые возможности в лечении билиарной формы острого панкреатита.

Цель работы: разработка эффективных способов фармакологической коррекции нарушений иммунного статуса у больных с острым билиарным панкреатитом.

Задачи исследования.

1. Выявить степень и характер нарушений иммунного статуса на системном и местном уровнях до и после традиционной фармакотерапии у больных с легким и тяжелым острым билиарным панкреатитом.

2. Оценить влияние иммуномакса и имунофана на показатели иммунного статуса у больных с легким острым билиарным панкреатитом.

3. Установить иммунокорригирующие эффекты глутоксима, имунофана и галавита у пациентов с тяжелым острым билиарным панкреатитом.

4. Провести суммарную оценку клинической эффективности дополнительного использования в традиционной фармакотерапии иммуномодуляторов у больных острым билиарным панкреатитом.

5. Разработать фармакологические способы коррекции нарушений системного и местного иммунитета у больных с острым билиарным панкреатитом в зависимости от тяжести заболевания.

Научная новизна. Установлены характер и степень иммунных нарушений на системном и местном (в желчи) уровнях у больных легким и тяжелым острым билиарным панкреатитом до и после традиционной фармакотерапии. Впервые определена сравнительная эффективность использования иммуномакса, имунофана, глутоксима и галавита в коррекции иммунных нарушений у больных острым билиарным панкреатитом в зависимости от тяжести заболевания. Впервые выявлено, что имунофан более эффективно, чем иммуномакс, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса и купирует клинические проявления у больных с легким острым билиарным панкреатитом, а в условиях тяжелого острого билиарного панкреатита применение галавита дополнительно к традиционной фармакотерапии более эффективно корригирует нарушенные показатели, чем глутоксим и имунофан.

Практическая значимость. Определена клинико-иммунологическая эффективность включения в комплексную фармакотерапию больных острым билиарным панкреатитом иммуномодуляторов иммуномакса, галавита, глутоксима и имунофана в зависимости от тяжести заболевания.

Разработано устройство «Назобилиарный катетер-дренаж» (патент РФ на полезную модель № 84711), позволяющее проводить изолированный забор про-токовой желчи при эндоскопических транспапиллярных вмешательствах.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных с легким и тяжелым острым билиарным панкреатитом с

включением в традиционную фармакотерапию имунофана и галавита внедрены в работу ОГУЗ «Курская областная клиническая больница», МУЗ «Городская клиническая больница № 1» и МУЗ «Городская клиническая больница № 2» г. Белгорода.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Воронежкого государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Имунофан эффективнее иммуномакса корригирует иммунные нарушения у больных легким острым билиарным панкреатитом.

2. Использование галавита в комплексной традиционной фармакотерапии больных с тяжелым острым билиарным панкреатитом по сравнению с глуток-симом и имунофаном более эффективно нормализует нарушенные показатели иммунитета на системном и местном уровнях.

3. Клинически обосновано применение в комплексной фармакотерапии больных острым билиарным панкреатитом галавита с тяжелым, а имунофана -с легким острым билиарным панкреатитом.

4. Динамика уровня ФНОа, Сз-компонента комплемента и НСТ-сп. ней-трофилов в крови, а ИЛ-6 и С4-компонента комплемента в желчи у больных острым билиарным панкреатитом свидетельствует о глубине нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XVI Международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Екатеринбург, 2009), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа «Актуальные вопросы хирургии» (Белгород, 2010) и совместном заседании кафедр фармакологии, хирургических болезней №1, биологической химии, хирургических болезней № 2 Курского государственного медицинского университета (2010 г.).

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 11 работ, 5 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в том числе издано практическое руководство и получен патент на полезную модель. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 147 отечественных и 85 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. В исследуемую группу вошли 127 пациентов с острым билиарным панкреатитом, обусловленным ущемленным конкрементом БСДК, находившихся в 2006-2009 гг. на стационарном лечении в Межтерриториальном центре хирургии печени и поджелудочной железы Черноземья (руководитель - д.м.н. И.П. Парфенов) на базе Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа (гл. врач - заслуженный врач РФ, профессор В.Ф. Куликовский).

Основанием для установления диагноза «острый панкреатит» считали сочетание минимум двух из следующих выявленных признаков: типичная клиническая картина (интенсивные боли опоясывающего характера, неукротимая рвота, вздутие живота); УЗИ (увеличение размеров, снижение эхогенности, нечёткость контуров поджелудочной железы; наличие свободной жидкости в брюшной полости); лабораторные показатели (гиперамилаз- и липаземия).

Всех больных разделили на две группы согласно классификации (Атланта, 1992). В первую группу вошло 56 больных, во вторую - 71 пациент, у которых при поступлении в клинику соответственно был диагностирован легкий и тяжелый ОБП. В качестве контроля была группа, состоящая из 17 здоровых доноров.

Распределение больных по полу и возрасту в исследуемых группах представлено в табл.1.

Таблица 1

Распределение больных исследуемых групп по полу и возрасту

Возраст, лет (ВОЗ, 1963) Легкий ОБП Тяжелый ОБП

Муж. Жен. М рс. Жен.

абс. % абс. % абс. % абс. %

30-44 1 8,3 4 9,1 - - 6 11,1

45-59 6 50 2 4,5 9 53 10 18,5

60-74 5 41,7 18 40,9 5 29,4 21 38,9

75-89 - - 20 45,5 3 17,6 17 31,5

90 и более - - - - - - - -

ВСЕГО: 12 100 44 100 17 100 54 100

Из приведенной таблицы видно, что среди больных преобладали лица пожилого и старческого возраста, т.е. 60-74 и 75-89 лет соответственно, которые в сумме составили 70% от числа всех заболевших (89 пациентов).

Средний срок от начала заболевания до поступления в клинику составил 2,65±0,36 суток и колебался от нескольких часов до 5 суток. При оценке сроков от начала заболевания до поступления в клинику нами были выявлены следующие закономерности (табл. 2). Из приведенных данных видно, что основная масса больных поступала в стационар в сроки до 72 часов от момента начала заболевания. Выявленная закономерность характерна как для больных первой группы (71,4%), так и для больных второй группы (67,6%). Проведенные статистические расчеты в исследуемых группах позволяют нам констатировать тот факт, что исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту и срокам госпитализации.

Таблица 2

Распределение больных но срокам от начала заболевания до поступления в

стационар

Сроки поступления в стационар Легкий ОБП Тяжелый ОБП

абс. % абс. %

до 24 часов 19 33,9 19 26,8

24-72 часа 21 37,5 29 40,8

более 72 16 28,6 23 32,4

ВСЕГО: 56 100 71 100

При поступлении болевой синдром различной интенсивности был отмечен во всех наблюдениях (п=127), при этом у 15,4% боли были незначительные, у 76,7% - умеренные и у 7,7% - интенсивные. Повышение температуры тела выявлено у 9 больных (37,4±0,45°С) первой группы и у 16 больных (37,6±0,7°С) второй группы. При общем осмотре желтушность кожных покровов наблюдалась у 18 больных первой группы (32,1%) и 56 больных второй группы (78,9%).

Всем больным в экстренном порядке было проведено ультрасонографи-ческое исследование органов гепатопанкреатодуоденальной зоны (табл. 3).

Таблица 3

Ультрасонографическая семиотика

у больных с ущемленным камнем БСДК при поступлении

Параметры Легкий ОБП Тяжелый ОБП

абс. % абс. %

Холецистолитиаз 53 94,6 69 97,2

Острый холецистит 1 1,8 4 5,6

Билиарная гипертензия 52 92,9 68 95,8

Изменения поджелудочной железы 52 92,8 71 100

Гипертензия ГПП 2 3,6 56 78,9

Острые скопления жидкости в сальниковой сумке - - 12 16,9

Наличие конкрементов в желчном пузыре выявлено у 53 больных первой группы (94,6%) и 69 больных второй группы (97,2%), а признаки острого холецистита - у одного больного (1,8%) первой и четырех больных (5,6%) второй группы. Билиарная гипертензия диагностирована у 52 больных (92,9%) первой и у 68 больных (95,8%) второй групп, при этом средний диаметр общего желч-

ного протока в первой и второй группах достоверно не отличался и, в среднем составил 11,56±0,76 и 13,78±1,47 мм соответственно. Изменения поджелудочной железы, характерные для острого панкреатита (увеличение размеров, снижение эхогенности, нечёткость контуров) обнаружены нами у 52 больных первой группы и у 71 больного второй группы, из них гипертензия главного панкреатического протока выявлена у 2 больных (3,6%), и у 71 больного (78,9%) соответственно.

Острые скопления жидкости в сальниковой сумке имели место у 12 больных второй группы (16,9%), при этом в первой группе больных жидкостных образований обнаружено не было.

Диагноз «ущемленный конкремент БСДК» вне зависимости от тяжести состояния больного и характера сопутствующей патологии считали показанием для выполнения транспапиллярного декомпрессивного вмешательства в кратчайшие сроки от момента госпитализации (5,9±1,45 часов). При этой манипуляции всем больным в обязательном порядке осуществляли забор протоковой желчи.

Ультрасонографию органов гепатопанкреатодуоденальной зоны проводили на аппаратах «Logiq 400 CL» и «Logiq 9000» экспертного класса, фирмы «General Elektric» с универсальным конвексным мультичастотным датчиком с частотой генерируемых ультразвуковых колебаний 3,5-5 Мгц и линейным мультичастотным биопсийным датчиком.

Для проведения эндоскопического осмотра пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для проведения эндохирургических вмешательств на большом дуоденальном сосочке и желчевыводящих протоках использовалась видеосистема, комплект которой состоял из гибкого эндоскопа, источника света, электрохирургического блока, аспиратора-ирригатора и набора внутриканального инструментария. Для выполнения эндоскопических вмешательств мы использовали дуоденоскопы ED250XT5 (Fujinon) с боковым расположением оптики. Для осмотра желудка и ДПК применялись эндоскопы со средним наружным диаметром 12 мм. Наличие широкого инструментального канала диаметром 4,2 мм позволяло проводить через него весь имеющийся арсенал инструментов.

Вмешательства на БСДК производили в положении больного на левом боку в условиях операционной, оборудованной рентгеновским аппаратом с электронно-оптическим преобразователем фирмы «PHILIPS» с подвижной лучевой С-дугой, позволяющей производить многоосевые исследования и имеющей более высокие разрешающие способности в аналоговом режиме.

Эндоскопическая папиллосфинктеротомия на конкременте выполнялась торцевым папиллотомом «needle-knife», рабочей частью которого является выдвигающаяся с торцевой части инструмента игла или струна KD-10Q и KD-11Q (Olympus® Corp.). Папиллотомию производили с помощью высокочастотного электрохирургического блока монополярной диатермокоагуляции «OLYMPUS» UES-10. Катетеризация холедоха для введения контрастного вещества выполнялась стандартным катетером для ЭРХГ фирмы «OLYMPUS» PR -104 Q-l. Для захватывания и извлечения конкрементов из желчевыводящих протоков

использовали механический билиарный литотриптор «Olympus» BML-24Q корзинного типа с жесткой наружной оплеткой и усиливающей вращающейся рукояткой.

С целью профилактики заброса содержимого двенадцатиперстной кишки и панкреатического сока в общий желчный проток при процедуре аспирации желчи для исследования использовали разработанное нами устройство «Назо-билиарный катетер-дренаж». Устройство выполнено для подводки через инструментальный канал фиброэндоскопа, при этом катетер-дренаж состоит из полихлорвиниловой трубки с наружным диаметром до 4 мм, внутри которой имеются два канала. Один из каналов, меньший по диаметру, служит для раздувания воздухом латексной манжеты, закрепленной в 50-60 мм от дистального конца трубки. Второй канал необходим для аспирации желчи, причем он открывается несколькими отверстиями на дистальном конце трубки. На проксимальном конце трубки каждый канал начинается канюлями для подсоединения стандартных одноразовых шприцов.

В до- и послеоперационном периоде всем больным проводилась комплексная терапия, включающая инфузионную терапию со спазмолитиками и аналгетиками; блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов; производные соматотропного гормона, антиферментные препараты; антибактериальные средства.

Фармакологические препараты, способы введения и дозировки, использованные у больных острым билиарным панкреатитом. Все больные были разделены на группы, стандартизованные по способу лечения, возрасту, сопутствующим заболеваниям, длительности анамнеза и форме заболевания (табл. 4).

Первая группа больных легким ОБП (21 пациент) получала только комплексное традиционное лечение, в т.ч. и фармакологическое, тогда как во второй группе (18 пациентов) больные легким ОБП получали дополнительно иму-нофан (50 мкг в/м через 24 часа № 15).

Таблица 4

Распределение больных по способу проводимого лечения_

Группы больных Схемы лечения Количество больных

Больные с легким ОБП 1. Традиционное лечение 21

2. Традиционное лечение + имунофан 18

3. Традиционное лечение + иммуномакс 17

Больные с тяжелым ОБП 1. Традиционное лечение 19

2. Традиционное лечение + глутоксим 18

3. Традиционное лечение + имунофан 17

4. Традиционное лечение + галавит 17

ВСЕГО: 127

Здоровых доноров 17

В третью группу включены больные легким ОБП (17 пациентов), которым дополнительно назначался иммуномакс (200 ЕД в/м через 24 часа № 10).

Первая группа больных тяжелым ОБП (19 человек) получала традиционную фармакотерапию, тогда как пациенты второй группы (18 пациентов) дополнительно получали глутоксим (3% - 1,0 в/в через 24 часа № 15), третьей группы (17 человек) - имунофан (50 мкг в/м через 24 часа № 15), а четвертой группы (17 пациентов) - галавит (100 мг в/м через 12 часов первые сутки, через 24 - часа 3-5 сутки, через 4В часов - до Кг 10).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2001) и прилагаемых инструкциях и аннотациях.

Лабораторные методы исследования. Лабораторные показатели определялись в клинико-диагностической лаборатории (рук. - Г.Н. Клочкова) Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа на автоматических анализаторах: газов крови «Easy Stat» (США, фирма «Madica Corporation»), кислотно-щелочного и газового состава крови «ABL77» (Дания, США, фирма «Radiometer ApS») и анализаторе критических состояний «Рош Омни С» (Германия, Австрия, США; фирма «Roche Diagnostics GmbH»),

При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие Международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

В работе фенотип лимфоцитов определялся методом иммунофлюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD 16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный фактор апоптоза), CD22 (В-лимфоциты) (Лесков В.П. и др., 1997).

Содержание С3, С5, С4-компонентов комплемента, фактора H и Ci-ингибитора, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФа, ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 определяли в плазме крови и желчи с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург).

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, выделенных из периферической крови после центрифугирования, оценивали по фагоцитарному индексу, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислородзависи-мых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия, спонтанного и стимулированного зимозаном, с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Примечание. Определение иммунологических показателей проведено в лаборатории иммуноферментного. анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что выражаем сотрудникам соответствующего подразделения глубокую признательность.

Статистическая обработка результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий х2, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммунный статус у больных с легким и тяжелым острым билиар-ным панкреатитом. У больных с легким ОБП по сравнению со здоровыми донорами снижена представительность CD3, CD8, С016-лимфоцитов и повышено количество CD95-лимфоцитов (рис. 1).

CD3

Рис. 1. Показатели адаптивного иммунитета у больных ОБП на системном уровне до лечения. Примечание:

1. Радиус окружиости - показатели у здоровых доноров-добровольцев (1 группа);

2. -- показатели у больных легким ОБП до лечения (2 группа);

3. ..........- показатели у больных тяжелым ОБП до лечения (3 группа);

4. • - р < 0,05 по отношению к показателям 1 группы;

5. О - р < 0,05 между показателями 3 и 2 ]рупи.

Сравнивая изменения содержания иммунофенотипированных лимфоцитов у пациентов с тяжелым ОБП, выявили, что у последних дополнительно снижается количество CD4 и СВ22-лимфоцитов, а представительность CD3, CD8, С095-лимфоцитов изменена достоверно больше, чем у пациентов с легким ОБП (рис. 1).

Оценивая ФМА нейтрофилов периферической крови у пациентов с ОБП, установили снижение фагоцитарной активности у пациентов с легким ОБП, что проявляется снижением ФИ и ФЧ и снижением НСТ-сп. и повышение НСТ-ст. У больных с тяжелым ОБП еще больше снижены значения ФИ и ФЧ и снижена кислородзависимая активность нейтрофилов периферической крови, что проявляется снижением как НСТ-сп., так НСТ-ст.

В плазме крови у пациентов с легким ОБП повышены концентрации про-воспалительных цитокинов (ФНОа и ИЛ-ip), ИЛ-2 и противовоспалительных -ИЛ-4 и РАИЛ, тогда как у больных тяжелым ОБП дополнительно повышены концентрации ИЛ-6, ИЛ-ip и снижена концентрация ИЛ-10, при этом концентрация ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4 остаются на уровне пациентов предыдущей группы (рис. 1).

Дополнительно у пациентов с ОБП активизируется система комплемента, что проявляется повышением концентрации в плазме крови у пациентов с легким ОБП Cj-компонента системы комплемента, а у больных с тяжелым ОБП дополнительно и С4-компонента, при этом в обеих группах повышена концентрация ингибиторов - фактора Н и Ci-инг.

У больных с тяжелым ОБП по сравнению с пациентами с легким ОБП в желчи выше концентрация ИЛ-ip, Сз и С4-компонентов системы комплемента, фактора Н, но ниже концентрация ИЛ-10, ИЛ-8, РАИЛ, С)-инг. (табл. 5).

Таблица 5

Цитокины, компоненты системы комплемента в желчи у больных ОБП

(М±т)

Показатели Единицы измерения 1 1 2

Больные ОБП

Легкий ОБП Тяжелый ОБП

ФНОа пкг/мл 355,5±45,6 403,3±45,2

ИЛ-1(5 пкг/мл 1789,9±145,1 2345,7±254,4"'

ИЛ-6 пкг/мл 289,9±36,5 304,6±31,1

ИЛ-8 пкг/мл 402,2±31,3 278,8±29,7"'

ИЛ-2 пкг/мл 47,7±7,6 43,4±5,7

ИЛ-4 пкг/мл 202,1±25,4 167,7±20,1

ИЛ-10 пкг/мл 307,2±18,1 23 6,1 ±31,7''

РАИЛ пкг/мл 276,7±18,9 202,7±25,б''

С3 мг/л 102,3±15,1 156,6±18,9''

с4 мг/л 289,6±27,1 389,9±46,6"'

Фактор Н мг/л 302,2±20,3 345,5±21,7"'

Ci-инг. мг/л 307,8±24,1 186,6±18,Г'

Примечание. Здесь и в других таблицах звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия.

Таким образом, у больных ОБП выявлены изменения иммунного статуса как на системном, так и на местном уровне, свидетельствующие о важной роли иммунного статуса в патогенезе данного заболевания, при этом тяжесть состояния больных коррелирует с изменениями в иммунолабораторном статусе.

Влшшнс традиционной фармакотерапии на иммунные нарушения у больных острым билнарным панкреатитом. Использование традиционного лечения у больных легким ОБП приводит к нормализации в крови количества СБЗ, СИ 16, ФЧ нейтрофилов периферической крови и концентрацию РАИЛ (рис. 2).

СБЗ

Рис. 2. Состояние показателей адаптивного иммунитета у больных легким ОБП на системном уровне на фоне традиционного лечения. Примечание:

1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров добровольцев (1 группа);

2 .--показатели у больных легким ОБП до лечения (2 группа);

3. ..........- показатели у больных легким ОБП после ТЛ (3 группа);

4. ® - р > 0,05 по отношению к показателям 1 группы;

5. О - р < 0,05 между показателями 3 и 2 группами.

Кроме этого, использование традиционной фармакотерапии у больных легким ОБП снижает, но не до уровня нормы, концентрацию в плазме крови ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-2 и С4-компонента комплемента.

На местном (в желчи) уровне использование традиционного лечения у пациентов с легким ОБП снижает концентрацию ИЛ-1р, ИЛ-8, СЗ, С4-комнонентов системы комплемента, фактора Н.

Применение традиционной фармакотерапии у пациентов с тяжелым ОБП позволило полностью нормализовать в крови представительность CD3, CD4-лимфоцитов, концентрацию С4-компонента комплемента и частично количество CD8, С095-клеток (табл. 6).

Таблица 6

Показатели иммунного статуса в крови у больных с тяжелым ОБП

на фоне традиционного лечения (М±ш)

Показатели Единицы измерения 1 2 1 3

Здоровые Больные ОБП

До лечении ТЛ

CD3 % 57,5±5,2 30,5±3,7'' 54,2±4,8''

CD4 % 45,1±2,5 17,4±2,4М 41,4±3,7'"

CD8 % 37,0±2,5 16,3±1,9"' 22,7±1,7*'"!

CD22 % 16,1±1,2 23,4±2,2"' 24,1±1,9"'

CD16 % 11,8±1,2 7,2±0,43-1 7,9±1,0-1

CD95 % 9,3±1,1 18,3±2,0"' 14,2±1,3''^

ФИ % 60,2±3,7 42,1 ±2, Г' 50,3±2,7"v

ФЧ абс. 9,1±0,8 3,1±0,5'' 5,7±0,43''^

НСТ-сп. % 15,1±1,5 11,5±1,0*' 26,2±2А'1'1

НСТ-ст. % 48,7±2,8 30,1±5,2"' 56,9±4,2*1,z

ФНОа пкг/мл 61,59,4 368,5±40,8"' 156,9±41,8"l,'i

ИЛ-1(3 пкг/мл 1268,6±127,1 2356,1±217,2"' 1801,3±191,4*'"i

ИЛ-6 пкг/мл 88,1±7,8 276,2±42,2*1 ■131,4±32,2'и

ИЛ-8 пкг/мл 172,8±12,0 212,4±27,1 231,4±37,4''

ИЛ-2 пкг/мл 0,08±0,02 61,7±8,2*' 54,2±7,0*'

ИЛ-4 пкг/мл 0,27±0,03 38,4±5,Г' 40,1±4,7''

ИЛ-10 пкг/мл 39,6±4,2 18,1±3,3"' П,\±2,5~1Л

РАИЛ пкг/мл 444,7±32,1 221,4±23,2*' 300,2±32,4"и

С3 мг/л 92,8±8,8 156,1±6,2"' 98,2±10,2"'!

с4 мг/л 231,8±26,1 731,8±8б,Г' 581,3±78,7"м

Фактор Н мг/л 112,3±13,1 бз.бхьб.г'1 80,3±7,7'1-!

С г инг. мг/л 222,2 163,2±10,Г' 192,4±12,9"'-'

Кроме этого, применение традиционного лечения у пациентов с ОБП позволило корригировать в крови фагацитарную активность нейтрофилов и концентрацию ИЛ-10, РАИЛ, фактора Н, Сгинг. и повысить метаболическую активность нейтрофилов (НСТ-сп. и НСТ-ст.) (табл. 6).

В желчи у пациентов с тяжелым ОБП на фоне проводимого традиционного лечения наблюдалось снижение концентрации фактора Н, С1-инг., но повышение РАИЛ.

Так, если у пациентов с легким ОБП до лечения изменены 73,7% исследуемых показателей, то у больных тяжелым ОБП - 94,7%, при этом использо-

вание традиционного лечения в обеих группах снижает количество таких показателей до 52,6 и 84,2%, соответственно (табл. 7).

Таблица 7

Эффективность традиционной фармакотерапии у больных ОБП

Показатели (% от общего количества показателей) Легкий ОБП Тяжелый ОБП

Показатели на системном уровне

Отличные от уровня нормы до ТЛ 73,7 94,7

Нормализованные 21,1 10,5

Корригированные 37,3 63,2

Неизмененные 15,3 21,0

Отличные от уровня нормы после ТЛ 52,6 84,2

Показатели на местном уровне

Корригированные 41,2 11,8

Неизмененные 47,1 64,7

Нарастание изменений 11,8 23,5

Аналогичная динамика показателей на фоне традиционного лечения наблюдается и у пациентов с ОБП в желчи: у больных ОБП только 41,2% измененных показателей изменяется, а у больных таких показателей 11,8%, при этом 11,8 и 23,5% показателей соответственно увеличиваются (табл. 7).

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости поиска эффективных средств фармакологической коррекции выявленных нарушений у больных с легким ОБП и особенно у пациентов с тяжелым ОБП.

Использование иммуномакса и имунофана в традиционной фармакотерапии легкого острого билиарного панкреатита. Применение иммуномакса у пациентов с легким ОБП позволило нормализовать в крови количество CD8 и С095-лимфоцитов, при этом большинство других показателей иммунного статуса осталось на прежнем уровне. Что касается местного статуса, т.е. желчи, то на фоне применения иммуномакса у пациентов с легким ОБП выявлено повышение концентрации ФНОа, ИЛ-2, С3-компонента.

Применение у больных легким ОБП имунофана оказалось более эффективным, т.к. его использование позволило нормализовать в крови количество С095-лимфоцитов, показатели кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови, концентрацию Сгинг. Кроме этого дополнительное назначение имунофана у пациентов с легким ОБП повышает концентрацию ИЛ-4.

Назначение имунофана пациентам с легким ОБП снижает в желчи концентрацию ФНОа, ИЛ-ip, повышает концентрацию ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-2, фактора Н.

Суммируя эффективность иммуномакса и имунофана у пациентов с легким ОБП, можно прийти к следующему заключение: эффективность имунофана выше, чем у иммуномакса, т.к. использование имунофана позволило снизить количество измененных показателей с 52,5% после традиционного лечения до 31,6% при использовании имунофана и 42,1% - иммуномакса.

При этом у пациентов с легким ОБП использование иммуномакса позволило быстрее купировать период субъективной симптоматики (с 8,7 дня на фо-

не традиционного лечения до 5,8 дня) и нормализовать лабораторные показатели (с 13,8 до 10,5 дня) (табл. 8).

Применение имунофана у данной категории пациентов снижает период УЗ-картины острого панкреатита до 11,4 суток по сравнению с 14,1 суток после традиционной фармакотерапии (табл. 8).

Таблица 8

Клинико-лабораторная эффективность использованных методов лечения

у больных легким ОБП

Показатели (сут.) Легкий ОБП

ТЛ ТЛ + иммуно-макс ТЛ + имуно-фак

1 2 3

Купирование субъективной симптоматики (болевого синдрома, вздутия живота, тошноты, рвоты) 8,7*1,1 5,8±0,7 ' 5,2±0,9 '

Нормализация лабораторных показателей 13,8±1,1 '1 10,5±0,8 -1 10,5±0,7

Отсутствие признаков панкреатита при УЗИ 14,1±1,2 13,5±0,9 | П,4±0,8'''2

Полученные результаты свидетельствуют о предпочтительности использования для иммунореабилитации пациентов с легким ОБП в послеоперационном периоде имунофана по сравнению с иммуномаксом.

Эффективность включения имунофана, глутоксима и галавита в традиционную фармакотерапию тяжелого острого билиарного панкреатита. Использование глутоксима у больных тяжелым ОБП позволило нормализовать в крови представительность СБ-8 и В-лимфоцитов, ФЧ нейтрофилов, концентрацию ИЛ-10, РАИЛ и фактора Н.

Данная схема лечения дополнительно корригирует в крови у пациентов с тяжелым ОБП С1-инг., НСТ-сп., повышает в крови концентрацию ИЛ-4 и снижает ИЛ-2.

В желчи у пациентов с тяжелым ОБП на фоне применения глутоксима снижается концентрация РАИЛ, тогда как остальные показатели остаются на уровне после традиционного лечения.

Применение имунофана у пациентов данной группы нормализует в крови представительность иммунофенотипированных лимфоцитов, функционально-метаболическую активность нейтрофилов (ФИ, ФЧ, НСТ-сп.), концентрацию ИЛ-8, РАИЛ, фактор Н, С1-инг. и частично нормализует концентрацию ФНОа, ИЛ-2, С4-компонента комплемента, повышает концентрацию ИЛ-4.

Применение имунофана у пациентов данной группы снижает в желчи концентрацию ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-6 и повышает концентрацию ИЛ-10, РАИЛ, фактора Н.

Применение галавита у больных тяжелым ОБП позволило в крови нормализовать не только ФМА нейтрофилов, представительность иммунофенотипированных лимфоцитов, но и концентрацию ряда провоспалительных цитокинов

(ИЛ-б, ИЛ-8), РАИЛ и С[-н;1г., корригировать концентрацию ФНОа, ИЛ-2, С4-компонента комплемента.

В желчи применение галавита позволило снизить концентрации ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, повысить ИЛ-10, РАИЛ, С,-инг.

Полученные результаты свидетельствуют о недостаточной эффективности у пациентов с тяжелым ОБП глутоксима по сравнению с имунофаном и га-лавитом: использование первого позволило снизить количество измененных после традиционного лечения показателей с 84,2% до 63,2%, тогда как использование последних уменьшает их количество до 36,8% и 31,6%. Аналогичная динамика прослеживается и на местном уровне: использование глутоксима корригирует 17,6% показателей, тогда как имунофан и глутоксим - 70,6 и 64,7%, соответственно (табл. 9).

Таблица 9

Эффективность глутоксима, имунофана и галавита у больных тяжелым

ОБП

Показатели (% от общего количества по- ТЛ + глу- ТЛ + имуно- ТЛ +

казателей) токсим фан галавит

Показатели на системном уровне

Отличные от уровня нормы после ТЛ 84,2

Нормализованные 31,6 57,9 63,2

Корригированные 42,1 31,6 31,6

Неизмененные 21,1 5,2 -

Отличные от уровня нормы после ТЛ 63,2 36,8 31,6

Показатели на местном уровне

Корригированные 17,6 70,6 64,7

Неизмененные 64,1 23,5 29,4

Нарастание изменений 17,6 5,9 5,9

Кроме этого, у пациентов с тяжелым ОБП применение глутоксима достоверно снижает лишь период клинической субъективной симптоматики, тога как использование имунофана дополнительно ускоряет нормализацию лабораторных показателей, а максимальной эффективность у пациентов данной группы обладает галавит, использование которого снижает период субъективных проявлений с 27,2 до 23,3 дня, длительность периода лабораторных изменений - с 28,9 до 20,1 дня и период УЗ-проявлений острого панкреатита с 28,2 до 20,1 дня (табл. 10).

Полученные результаты наглядно свидетельствуют о совпадении имуно-лабораторной и клинической эффективности использованных схем иммунокор-рекции у пациентов как с легким, так и тяжелым ОБП.

Таблица 10

Клинико-лабораторная эффективность использованных методов лечения у __больных ОБП

Показатели (сут.) Тяжелый ОБП

ТЛ ТЛ + глутоксим ТЛ + имунофан ТЛ + галавит

1 2 3 4

Купирование субъективной симптоматики (болевого синдрома, вздутия живота, тошноты, рвоты) 27,2±2,4 24,8±2,2 ' 24,0±2,0 ' 23,3±1,7 1

Нормализация лабораторных показателей 28,9±2,1 25,6±2,0 21,6±1,6 ч 20,1±1,5

Отсутствие признаков панкреатита при УЗИ 28,2±2,2 26,5±1,8 27Д±1,8 20,1±2,0 '

При помощи вычисления коэффициентов корреляции Спирмена была построена матрица множественных корреляций. Выявлено, что болевой синдром и инфильтрат, определяемый пальпаторно, имеют сильную достоверную отрицательную связь с содержанием С04, С3-компонента комплемента и сильные достоверные положительные - с уровнями ИЛ-8 и ФНОа. Диспептический синдром имел только одну достоверную сильную положительную связь с ИЛ-4 и отрицательные с С3-компонентом комплемента и НСТ-сп. Симптомы интоксикации статистически значимо были зависимы сильной отрицательной связью от изменения уровня эозинофилов, и сильной положительной - от изменения концентрации ФНОа, ИЛ-8.

Между симптомами ферментативного перитонита и СОЗ, С022-лимфоцигами, ФНОа, ИЛ-8, КСФ, АГП выявлены сильные достоверные положительные связи, а с количеством эозинофилов, С04-клеток, НСТ-ст. - сильные отрицательные.

Исследование данных инструментального обследования и лабораторных показателей вывило, что отек поджелудочной железы коррелирует аналогично боли и инфильтрату, определяемому пальпаторно.

Инфильтрат по УЗИ был связан положительной сильной и достоверной связью с уровнем СОЗ, и отрицательной - с уровнем эозинофилов. Между отеком БСДК и уровнем С04, а также С3-компонента комплемента выявлена отрицательная достоверная связь, а с количеством сегментоядерных нейтрофилов -положительная.

Таким образом, полученные корреляции позволяют использовать такие лабораторные показатели, как концентрация ФНОа, С3-компонента комплемента и значение НСТ-теста спонтанного нейтрофилов для косвенной оценки динамики клинической симптоматики у больных острым билиарным панкреатитом.

выводы

1. Традиционная фармакотерапия у пациентов с легким острым билиар-ным панкреатитом снижает с 73,7% до 52,6% количество нарушенных показателей иммунного статуса, а у больных с тяжелым острым билиарным панкреатитом с 94,7% до 84,2%.

2. Применение имунофана по сравнению с иммуномаксом у пациентов с легким острым билиарным панкреатитом более эффективно, т.к. снижает количество измененных показателей иммунного статуса с 52,6% после традиционной фармакотерапии до 31,6 и 42,1%, соответственно.

3. Использование глутоксима, имунофана и галавита у больных тяжелым острым билиарным панкреатитом оказалось более эффективным, чем традиционная фармакотерапия, так как глутоксим дополнительно уменьшает число измененных показателей с 73,7% до 63,2%, имунофан - до 36,8%, галавит - до 31,6%.

4. По степени иммунологической эффективности использованные в комплексном лечении больных с острым билиарным панкреатитом иммуномодуля-торы располагаются в следующем порядке по мере убывания при легком: имунофан иммуномакс, а при тяжелом: галавит имунофан глутоксим.

5. Иммунокорригирующая эффективность глутоксима, галавита, имунофана и иммуномакса коррелирует с клиническими данными.

6. Динамика изменений уровней ФНОа, С3-компонента комплемента и НСТ-сп. нейтрофилов в крови, а ИЛ-6 и С4-компонента комплемента в желчи у больных острым билиарным панкреатом свидетельствует об эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную фармакотерапию пациентам с легким острым билиарным панкреатитом имунофан (50 мкг в/м через 24 часа № 15), а тяжелым - галавит (100 мг в/м через 12 часов первые сутки, через 24 часа - 2-4 сутки, через 48 часов - до № 10).

2. Определять у больных острым билиарным панкреатитом уровень в крови ФНОа, С3-компонента комплемента и НСТ-сп. нейтрофилов, а в желчи ИЛ-6 и С4-компонента комплемента до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

3. Для изолированного забора желчи из желчных протоков использовать разработанное устройство «Назобилиарный дренаж-катетер».

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нокорригирующих эффектах в условиях острого билиарного панкреатита имунофана, глутоксима, галавита и иммуномакса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лечение острого обтурационного билиарного панкреатита / А.П. Седов, И.П. Парфенов, О.С. Сергеев и др. // Анналы хирургической гепатологии, - 2007. - Т. 12, № 3. - С. 226.

2. Прогнозирование острого билиарного панкреатита при ущемленном конкременте БСДК / И.П. Парфенов, A.B. Солошенко, О.С. Сергеев и др. // Тез. докладов XVI Международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». - Екатеринбург, 2009. -С. 88.

3. Организация лечебно-диагностической помощи при неотложных заболеваниях органов брюшной полости: практическое руководство / И.П. Парфенов, М.В. Судаков, О.С. Сергеев и др. - Белгород: Изд-во БУПК, 2009. - 92. с.

4. Оценка вероятности развития острого панкреатита при ущемленном конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки / И.П. Парфенов, A.B. Солошенко, О.С. Сергеев и др. // Курский науч,-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2009. - № 3. - С. 70-73.

5. Назобилиарный катетер-дренаж / И.П. Парфенов, А.Л. Ярош, О.С. Сергеев и др. // Пат. 84711 - Российская Федерация, МПК7 А 61 М27/00; патентообладатель ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет Федерального агентства по образованию». - 2008143099/22; заявл. 30.10.2008; опубл. 20.07.2009. Бюл. № 20. - 2 е., ил.

6. Иммуномодуляторы в лечении больных острым панкреатитом / О.С. Сергеев, А.Л. Ярош, В.П. Гаврилюк, С.А. Долгарева // Материалы IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2010. - Т. 3. - С. 153-155.

7. Ферровир и имунофан в лечении острого билиарного панкреатита / А.Л. Ярош, С.А. Долгарева, О.С. Сергеев и др. // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 156.

8. Иммунокоррекция при остром билиарном панкреатите, вызванном ущемленным конкрементом БСДК / И.П. Парфенов, А.Л. Ярош, О.С. Сергеев и др. // Актуальные вопросы хирургии: науч.-практ. конф. хирургов Центрального федерального округа. - Белгород, 2010. - С. 252-253.

9. Биохимический спектр желчи больных при ущемленном конкременте БСДК / И.П. Парфенов, А.Л. Ярош, О.С. Сергеев и др. // Актуальные вопросы хирургии: науч.-практ. конф. хирургов Центрального федерального округа. -Белгород, 2010. - С. 253-255.

10. Иммунный статус и его коррекция при остром билиарном панкреатите / И.П. Парфенов, А.Л. Ярош, О.С. Сергеев, A.B. Солошенко // Научные ведомости БелГУ. Сер. «Медицина и фармация». — 2010. - № 10 (81). Выпуск 10. - С. 68-72.

11. Прогнозирование острого билиарного панкреатита при ущемленном конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки / И.П. Парфенов, А.Л. Ярош, О.С. Сергеев и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15, № 2. - С. 87-91.

Принятые сокращения

БСДК - большой сосочек двенадцатиперстной кишки

ИАФ - индекс активности фагоцитов, абс.

ИЛ-1Р - интерлейкин-1р, пкг/мл

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пкг/мл

ИЛ-2 - интерлейкин-2, пкг/мл

ИЛ-6 - интерлейкин-6, пкг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пкг/мл

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов по Н.И. Ябучинскому

ИФА - иммуноферментный анализ

НСТ-сп. - тест восстановления нитросинего тетразолия спонтанный, %

НСТ-ст. — тест восстановления нитросинего тетразолия стимулированный, %

ОБП - острый билиарный панкреатит

РАИЛ - рецепторный антагонист ИЛ-1

С]-инг, - ингибитор Сгкомпонента комплемента, нг/мл

С3 . - компонент комплемента С3, мг/л

с4 - компонент комплемента С4, мг/л

с5 - компонент комплемента С5, мг/л

СИР - степень иммунных расстройств

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФРИС - формула расстройства иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов, %

ФЧ - фагоцитарное число

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 15.11.2010 г. Подписано в печать 18.11.2010 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 133"А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. Острый панкреатит на протяжении последних десяти лет занимает одно из ведущих мест в структуре экстренной хирургической патологии органов брюшной полости, в 60-75 % наблюдений имеет место билиарный острый панкреатит, в 15-20% случаев развитие острого панкреатита носит деструктивный характер (Назаренко П.М. и соавт., 2006; Банченко С.Ф. и соавт., 2009; Иванов C.B., 2009).

Постоянно в периодической печати ведется дискуссия об участии иммунных механизмов в патогенезе острого панкреатита, но, несмотря на существующие некоторые разногласия, однозначно следует говорить о существовании «синдрома системного воспалительного ответа», который является непосредственной причиной развития полиорганной недостаточности (Савельев B.C. и др., 2008; Berezina T.L. и др., 2007). Вне зависимости от формы острого панкреатита иммунные нарушения — это отражение основных звеньев патогенеза заболевания, взаимозависимые и взаимообусловливающие (Назаренко Д.П., 2006).

Таким образом, реабилитация-больных острым панкреатитом должна быть дифференцированной, комплексной, преемственной на этапах хирургический стационар - поликлиника. Основными патогенетическими направлениями реабилитации являются: создание наиболее оптимальных условий для восстановления функций поджелудочной железы и предупреждение прогрес-сирования в ней фибрознодегенеративных изменений, восстановление функций органов и систем, нарушенных на этапах острых воспалительных изменений, а также устранение последствий операционной травмы. Медикаментозная терапия* ориентируется на коррекцию нарушений пищеварения, восстановление иммунной и антиоксидантной систем, улучшение кровообращения в органах и тканях. Полноценная комплексная реабилитация при остром панкреатите на амбулаторно-поликлиническом этапе позволяет снизить частоту рецидивов заболевания, способствует быстрой нормализации алиментарного статуса, сокращению сроков нетрудоспособности больных и повышению качества их жизни (Селиверстов П.А. и др., 2007).

Базисная фармакотерапия, проводимая пациентам с ОБП, сопровождается у большинства больных достоверным снижением увеличенных концентраций провоспалительных цитокинов в плазме крови (системный уровень) по сравнению с уровнем, предшествующим лечению, при этом отсутствуют данные о динамике их на местном уровне (в желчи) на фоне проводимого лечения (Локтионов А.Л., 2007).

Несмотря на целесообразность использования иммунокорректоров при остром панкреатите, в частности при билиарной его форме, существует ряд проблемных вопросов: выбор препарата, сроки, показания,к их применению у больных с различными формами острого панкреатита, масштабом поражения поджелудочной железы, тяжестью состояниям больного. Большинство авторов прибегают к иммунокоррекции только» при развитии гнойных осложнений панкреонекроза, и лишь некоторые из них пытаются использовать методы фармакологической»иммунокоррекции на стадии отека поджелудочной железы или до развития» гнойно-септических осложнений. Таким образом, применение иммуномодуляторов' перспективно < т предоставляет новые возможности в лечении билиарной формы острого панкреатита.

Цель работы: разработка эффективных способов фармакологической коррекции нарушений* иммунного статуса у больных с острым билиарным панкреатитом.

Задачи исследования.

1. Выявить степень и характер нарушений иммунного статуса на системном и местном уровнях до и после традиционной фармакотерапии у больных с легким и тяжелым острым билиарным панкреатитом.

2. Оценить влияние иммуномакса и имунофана на показатели иммунного статуса у больных с легким острым билиарным панкреатитом.

3. Установить иммунокорригирующие эффекты глутоксима, имунофана и галавита у пациентов с тяжелым острым билиарным панкреатитом. ■ ■ ■ • ■

4. Провести: суммарную оценку клинической эффективности дополнительного использования в традиционной фармакотерапии иммуномодуляторов у больных острым билиарным панкреатитом.

5. Разработать фармакологические способы коррекции нарушений системного и местного иммунитета у больных с острым билиарным панкреатитом в зависимости от тяжести заболевания.

Научная новизна. Установлены характерен степень.иммунных нарушений на системном и местном (в желчи) уровнях у больных легким и тяжелым острым билиарным панкреатитом до и после традиционной фармакотерапии. Впервые определена сравнительная? эффективность использования; иммуномакса, имунофана, глутоксима и галавита в коррекции;иммунных нарушений: у больных острым? билиарным панкреатитом в зависимости' от тяжести заболевания. Впервые выявлено, что имунофан более эффективно, чем иммуномакс, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса и купирует клинические проявления у больных с легким острым билиарным панкреатитом, а в условиях тяжелого острого билиарного панкреатита применение галавита дополнительно к традиционной фармакотерапии более эффективно корригирует нарушенные-показатели;, чем глутоксим и имунофан.

Практическая значимость. Определена клинико-иммунологическая эффективность включения в комплексную фармакотерапию больных острым билиарным панкреатитом иммуномодуляторов иммуномакса^ галавита, глутоксима и имунофана в зависимости от тяжести заболевания.

Разработано устройство «Назобилиарный катетер-дренаж» (патент РФ на полезную модель № 84711), позволяющее проводить изолированный забор протоковой желчи при эндоскопических транспапиллярных вмешательствах.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных с легким и тяжелым острым билиарным панкреатитом с включением в традиционную фармакотерапию имунофана и га-лавита внедрены в работу ОГУЗ «Курская областная клиническая больница», МУЗ «Городская клиническая больница № 1» и МУЗ «Городская клиническая больница № 2» г. Белгорода.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского;, Воронежского государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Имунофан эффективнее иммуномакса корригирует иммунные нарушения у больных легким острым билиарным панкреатитом:

2. Использование галавита в комплексной традиционной фармакотерапии больных с; тяжелым острым? билиарным? панкреатитом % по; сравнению с глутоксимом и имунофаном более эффективно нормализует нарушенные показатели иммунитета на системном и местном уровнях.

3. Клинически обосновано; применение в комплексной фармакотерапии больньгх острым билиарным панкреатитом галавита с тяжелым, а имунофана - с легким острым билиарным панкреатитом;

4. Динамика уровня ФНОа, С3-компонента комплемента и НСТ-сп. нейтрофилов в крови, а ИЛ-6 и С4-компонента комплемента в желчи у больных острым билиарным панкреатитом свидетельствует о, глубине нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XVI Международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Екатеринбург, 2009), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа «Актуальные вопросы хирургии» (Белгород, 2010) и совместном заседании кафедр фармакологии, хирургических болезней №1, биологической химии, хирургических болезней № 2 Курского государственного медицинского университета (2010 г.).

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 11 работ, 5 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в том числе издано практическое руководство и получен патент на полезную модель. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 147 отечественных и 85 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Традиционная фармакотерапия у пациентов с легким острым билиар-ным панкреатитом снижает с 73,7% до 52,6% количество нарушенных показателей иммунного статуса, а у больных с тяжелым острым билиарным панкреатитом с 94,7% до 84,2%.

2. Применение имунофана по сравнению с иммуномаксом у пациентов с легким острым билиарным панкреатитом более эффективно, т.к. снижает количество измененных показателей иммунного статуса с 52,6% после традиционной фармакотерапии до 31,6 и 42,1%, соответственно.

3. Использование глутоксима, имунофана и галавита у больных тяжелым острым билиарным панкреатитом оказалось более эффективным, чем традиционная фармакотерапия, так как глутоксим дополнительно уменьшает число измененных показателей с 73,7% до 63,2%, имунофан - до 36,8%, галавит - до 31,6%.

4. По степени иммунологической эффективности использованные в комплексном лечении больных с острым билиарным панкреатитом иммуномодуля-торы располагаются в следующем порядке по мере убывания при легком: имунофан иммуномакс, а при тяжелом: галавит имунофан -> глутоксим.

5. Иммунокорригирующая эффективность глутоксима, галавита, имунофана и иммуномакса коррелирует с клиническими данными.

6. Динамика изменений уровней ФНОа, Сз-компонента комплемента и НСТ-сп. нейтрофилов в крови, а ИЛ-6 и С4-компонента комплемента в желчи у больных острым билиарным панкреатом свидетельствует об эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную фармакотерапию пациентам с легким острым билиарным панкреатитом имунофан (50 мкг в/м через 24 часа № 15), а тяжелым - галавит (100 мг в/м через 12 часов первые сутки, через 24 часа - 2-4 сутки, через 48 часов - до № 10).

2. Определять у больных острым билиарным панкреатитом уровень в крови ФНОа, Сз-компонента комплемента и НСТ-сп. нейтрофилов, а в желчи ИЛ-6 и С4-компонента комплемента до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммуно-корригирующей терапии.

3. Для изолированного забора желчи из желчных протоков использовать разработанное устройство «Назобилиарный дренаж-катетер».

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нокорригирующих эффектах в условиях острого билиарного панкреатита иму-нофана, глутоксима, галавита и иммуномакса.