Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Использование хронотерапевтических подходов в лечении больных с впервые выявленным тубрекулезом легких

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ГРУЗИЯ

ТБИЛИССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ХАТИАШВИЛИ ДОРА ГЕОРГИЕВНА

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ХРОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕШИХ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТБИЛИСИ - 1992

Работа выполнена в научно-исследовательском институте фтизиатрии и пульмонологии МЗ и СО Республики Грузия

Научные руководители : доктор медицинских наук, профессор

О. Г. БАТИАШБШШ

доктор медицинских наук С.И.СТЕПАНОВА Официальные оппоненты : доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация : кафедра фтизиатрии Института усовершенствования врачей МЗ и СО Республики Грузия

в 14 часов на заседании специализированного совета К 078.01.10 Тбилисского государственного медицинского института / 380077, Тбилиси, пр. Важа Пшавела, 33 /.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тбилисского государственного медицинского института.

Т.Б.ЗАКАРИАДЗЕ

кандидат медицинских наук, доцент Л.М.ВАШАКЦДЗЕ

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Г.Н.ПИЧХАЯ

I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные усилия, предпринимаемые противотуберкулезной службой, в последнее время отмечается тенденция к уменьшению темпов снижения показателей заболеваемости и болезненности населения туберкулезом легких, особенно взрослого населения. Среди впервые выявленных больных туберкулезом легких регистрируется большое количество пациентов с деструкцией легких. По данным Республиканского НИИ фтизиатрии и пульмонологии в Республике Грузия в 1990 году удельный вес таких больных составил 49,0$. Туберкулез до сих пор остается непобежденным врагом человечества, борьба с которым требует энергичных, эффективных мер, в том числе направленных на разработку и внедрение в практику более совершенных методов профилактики, диагностики и лечения, а танке на развитие исследований по фундаментальным проблемам фтизиатрии (А.Г.Хоменко, 1988, 1990).

В последние два-три десятилетия в лракпщу различных отраслей медицины активно внедряется своеобразный методический подход к совершенствованию лечебных мероприятий, получивших название хронотерапии. В основу этого подхода положен принцип лечения с учетом ритмичности жизненных процессов.

Организм человека, как и всякого живого существа, в своей деятельности подчинен закону ритма (В.М.Дкльман, 1972, Б.С.Алякринский, 1983). Ритмические колебания жизнедеятельности составляют очень пеструю феноменологическую картину. В ритмической структуре жизненных процессов выделяют циркадианные, или околосуточные ритмы, синхронные с вращением Земли вокруг своей оси, а также окологодовые (сезонные) и околомесячные ритмы. С течки зрения хронотерапии, наибольший интерес представляет циркадианные ритмы чувстви-

тельносги к лечебным воздействиям. В результате многолетних исследований, предпринятых специалистами разных стран, установлено,что эффективность любого терапевтического мероприятия в значительной мере зависит от фазы суточного цикла, с которой совпадает момент его воздействия (введение препарата, получения физиотерапевтической процедуры и др.). Это касается не только позитивной, но и негативной стороны лечения (А.це±пЪега, 1969). Применительно к туберкулезу в опытах на животных продемонстрирован феномен хроно-чувствигельности к противотуберкулезному препарату изониазиду (Э.Г.Онашвили, 1989).

Исходя из вышеизложенного, вопросы повышения эффективности и совершенствования лечения с учетом хроногерапевтических подходов относятся к актуальным проблемам современной фтизиатрии.

Цель и задачи исследования. Целью работы являлось совершенствование методов лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких путем использования хроногерапевтяческого подхода и научное обоснование целесообразности его применения для повышения эффективности лечения.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить особенности утренне-вечерней динамики оксигенации цидеулирухщей артериальной крови, зарегистрированной при поступления в стационар, для проведен«* хронотерапии и в интересах пос-ледупцего анализа материала.

2. Разработать депиюаровакдо хрояогорапватичесвув схему использования противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампи-цина, стрептомицина, атамбутола).

3. Выявить эффективность хронотерапевтического и обычного подходов к лечению больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких.

Научная новизна работы. Впервые:

- выделены три основных типа кривой утренне-вечерней динамики оксигенации циркулирующей артериальной крови: наиболее частый, "утренний*1, несколько pese встречавдийся "дневной" и самый редкий "вечерний", а также четвертый, "неопределенный", тип кривой оксигенации крови с отсутствием четкой "привязки" низких значений оксигенации крови к утренним, дневным или вечерним часам суток;

- разработана хронотерапевтическая схема лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с учетом индивидуальных особенностей утренне-вечерней динамики оксигенации циркулирующей арГериальной крови;

- выявлена более высокая эффективность хронотерапевтического подхода в сравнении с обычным, выражающаяся в совокупности позитивных эффектов: более активном росте уровня оксигенации циркулирующей артериальной крови (не только по количественным показателям, но и по опережающим срокам проявления), тенденции к более заметному улучшении функции внешнего дыхания, более очевидных признаках положительной динамики легочной микроциркуляции, рентгенологической картины и клинико-лабораторных показателей к концу лечения;

- установлено, что наиболее выраленный рост уровня оксигенации крови отличающий хронотврапевтическую схему лечения от обычной, достигается более активным вовлечением в процесс роста так называемых промежуточных (не самых низких и не самых высоких) значений этого показателя.

Практическая значимость работы. I. Более высокая эффективность хронотерапии в сравнении с общепринятой схемой лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких.

позволяет рекомендовать ее для лечения указанного контингента больных.

2. При проведении хронотерапии, для определения оптимального времени дачи противотуберкулезных препаратов, предварительно следует идентифицировать у больного тип кривой оксигенации цщ>-кулиругаей артериальной крови.

3. В качестве высокочувствительных оценочных критериев эффективности противотуберкулезной химиотерапии следует .использовать показатель оксигенации циркулирующей артериальной крови, регистрируемый в утренне-вечерней динамике, а также уровень микроциркуляции в патологическом очаге и прилежащих к нему отделах легкого (определяемый методом перфузионной сцинтиграфии легких).

4. Хронотерапевтический подход к лечению больных с впервые выявленным туберкулезом легких позволяет сокращать продолжительность пребывания больных в стационаре и соответственно уменьшать суммарные дозы противотуберкулезных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Утренне-вечерняя динамика оксигенации циркулирующей артериальной крови является чувствительным оценочным критерием определения оптимального времени дачи противотуберкулезных препаратов при проведении хронотерапии, а также оценки эффективности противотуберкулезной терапии.

2. При оценке эффективности хронотерапии наибольшую значимость имеют уровень утренне-вечерней кривой оксигенации крови (характеризуемый средней арифметической из всех значений оксигенации крови, полученных в интервале с 8 ч. до 24 ч.) и так называемые промежуточные (не самые низкие и не самые высокие) величины из числа этих показателей.

3. Более высокая эффективность хронотерапевтической схемы ле-

чения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких, предусматривающая однократный прием суточной дозы противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, стрептомицина,. этамбутола) с ориентацией на индивидуально низкие значения оксигенации крови, отмеченные в утренне-вечерней динамике этого показателя, в сравнении с одним из вариантов общепринятой схемы лечения, рассмотренным в качестве контроля, позволяет сократить сроки пребывания больных в стационаре и соответственно уменьшить суммарную дозу противотуберкулезных препаратов.

4. Преимущества хронотерапевтической схемы лечения обеспечиваются назначением противотуберкулезных препаратов в фазе минимума оксигенации циркулирующей артериальной крови и однократным приемом изониазида.

Внедрение результатов работы. Результаты работы используются в клинико-экспериментальннх исследованиях, проводимых в НИИ фтизиатрии и пульмонологии МЗ и СО Республики Грузия, а также внедрены в практику работы Тбилисской противотуберкулезной клинической больницы им.Г.Местиашвили, противотуберкулезного диспансера № I г.Тбилиси и противотуберкулезного диспансера Закавказской железной .дороги.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы доложены на I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания, (Киев, 1990), XIX и XX Республиканских научных конференциях молодых медиков Грузии (Бануриани, 1990, 1991), заседании Ученого совета НИИ фтизиатрии и пульмонологии МЗ и СО Республики Грузия (1991).

По теме диссертации опубликовано 3 работы и методические рекомендации "Хронотерапия.противотуберкулезными препаратами больных с впервые выявленным туберкулезом легких" (Тбилиси, 1991).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 128 стр. машинописи и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего III отечественных и 48 иностранных источников. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

С целью изучения эффективности хронотерапевтического подхода к лечению больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких были проведены клинические наблюдения на 147 больных, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИ фтизиатрии' и пульмонологии Республики Грузия в 1988-1990 гг. Основную, хроно-терапевтическую группу составили 82 больных, которым противотуберкулезное лечение проводилось с нацеливанием химиотерапевтиче-ского "удара" на низкие (минимальные и ближайшие к ним) значения оксигенации крови, регистрируемые в утренне-вечерней динамике этого показателя у каждого больного при поступлении в стационар. Эта схема разрабатывалась с учетом установленной Э.Г.Онашвили (1989) закономерности, согласно которой наиболее активный рост оксигенации крови у больных с впервые выявленным туберкулезом легких, отмечается в районе минимумов. Для обеспечения максимальной мощности "удара" предусматривался однократный прием всей суточной дозы противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифам-пицина, стрептомицина, этамбутола). Контрольную группу составили 65 больных, которым лечение проводилось без учета циркадианных ритмов по традиционно используемой в НИИ фтизиатрии и пульмонологии Республики Грузия, схеме противотуберкулезной терапии, предусматривающей распределение суточной дозы изониазида на два приема - утренний и вечерний, в сочетании с однократным утренним

приемом остальных противотуберкулезных препаратов.

В соответствии с клинической классификацией туберкулеза были выделены следующие группы больных: очаговый туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада - 49 больных, инфильтративный в фазе распада и обсеменения (распространенный процесс, с поражением более 3-х сегментов) - 53 больных, а диссеминированный в фазе инфильтрации и распада - 45 больных.

Из 147 больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких музяин было - 91, женщин - 56. По возрасту больные распределялись следутацим образом: до 20 лег - 6 чел., от 20 до 40 лет - 114 чел., свыше 40 лет - 17 человек.

В соответствии с задачами работы комплекс специальных исследований вклзчал изучение оксигенацтш циркулирующей артериальной крови (оксигемометршэ), проводимое с использованием Оксигемомет-ра комбинированного, модель 057 М производственного объединения "Красногвардеец".

Измерения проводились в режиме индикации изменения степени насыщения кислородом крови по стандартной методике с помощью ушного датчика. Ушная раковина нагревалась в течение 5-10 ми н. от дампы датчика. После прекращения смещения стрелки ее устанавливали на величину исходного насыщения (уровень оксигенации 96%) и ожидали, когда она установится неподвижно (перед установкой стрелки исследуемый делал 3-4 глубоких вдоха). Результат фиксировали в протоколе.

Каждый больной обследовался по этой методике 9 раз в течение дня, с 8.00 до 24.00 включительно с 2-х часотт интервалами. Обследование выполнялось при поступлении спустя 1,5-2,5 мес. от начала лечения, и перед выпиской из стационара.

На основаниии результатов первоначального обследования, в со-

ответствии с расположением минимальных и ближайшие к ни: значений оксигенации крови, больного относили к одному из трех типов: "утреннему" (с утренними минимумами в интервале 8.00-12.00), "дневному" и "вечернему" (соответственно с дневными в интервале 14.00-16.00 и вечерними, в интервале 18.00—22.00 ч. минимумами). Большая часть больных распределилась по этим типам естественным образом, но 7 человек были все же отнесены к четвертому, "неопределенному", типу, получившему такое название в связи с тем,что кривые оксигенации крови этих лиц не имели четкой "привязки" минимумов к утренним, дневным или вечерним часам.

Показатель оксигенации циркулирующей артериальной крови использовался не только для группировки больных, но и для оценки эффективности последующего лечения. При этом использовались сле-дувдие характеристики утренне-вечерней кривой:

- уровень (средняя арифметическая из всех девяти показателей, зарегистрированных у больного в рамках утренне-вечернего периода);

- исходно низкие значения (минимальные и близкие к ним величины оксигенации крови, зарегистрированные у каждого отдельного больного при поступлении в стационар, т.е. величины,характеризующие минимальную фазу утренне-вечерней динамики этого показателя у данного пациента);

- исходно высокие значения (максимальные и близкие к ним величины оксигенации крови, зарегистрированные у каждого отдельного больного при поступлении в стационар, т.е. величины, характеризующие максимальную фазу утренне-вечерней динамики у каждого отдельного больного при поступлении в стационар);

- "промежуточные" значения (все показатели, зарегистрированные при поступлении в стационар, кроме исходно низких и исходно высоких).

Критериями эффективности лечения служили показатели, характеризующие динамику уровня, исходно низких, "промежуточных", исходно высоких значений.

Для определения эффективности проведенной терапии наряду с оксигемометрией осуществлялось динамическое клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование больных, исследовались показатели функции внешнего дыхания, определяемые с помощью спирографа "Метатест-2", а также изучалась легочная микроциркуляция методом радиокзотопной сцинтиграфии МАА-Тс®^"1. Все исследования проводились в динамике: при поступлении, через 1,5-2,5 мес от начала лечения и перед выпиской больных из стационара.

Материал обрабатывался с использованием специализированного программируемого устройства "Электроника МК-46". Статистическая обработка материала проводилась с использованием непараметрических критериев: парного критерия Вилкоксона, критерия знаков, серийного критерия Вальда-Вольфовица, хритерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

После идентификации типа утренне-вечерней динамики оксигена-ции'крови, приступали к лечению больного по одной из двух временных гаем: общепринятой в клинике института (условно называемой нами "стандартной", "обычной"), предусматривающей однократную дачу суточной дозы ргфампицнна, стрептомицина, этамбутола, наряду с дробной дачей изониазида, без учета особенностей утренне-вечерней динамики оксигенацхга крови, тага хронотерапевтической схемой лечения, предускатряваЕпзй однократную дачу суточно2 дозы этих противотуберкулезных препаратов в минимальной фазе утренне-вечерней динамики оксигенадии крови, т.е. в утренние, дневные или вечерние часы, в соответствии с типом кривой оксигенации.

Ниаз приводится детализированное описание обеих схем лечения.

А. Общепринятая схема лечения.

Изониазид: по 0,3 г. два раза в лень (утром и вечером),после еды.

Рифампицин: 0,45-0,60 г. (в зависимости от массы тела), утром, за 30 мин. до еды.

Стрептомицин: 1,0 г. в день, утром.

Эгамбутол: 0,8-1,2 г. (в зависимости от массы тела),утром после еды Витаминотерапия.

Гормонотерапия: короткий,месячный курс с применением преднизолона в дозе 15-20 мг. в сутки, с последующим убыванием дозы до полной ее отмены.

Б. Хронотерапевтическая схема лечения. Изониазид: 0,6 г., рифампицин, стрептомицин, зтамбутол в тех же дозах, с той же "привязкой" к приему пищи, соответствувщему индивидуальному типу кривой оксигенации (при "утреннем" типе - к завт-' раку, при "дневном" - к обеду, при "вечернем" - к ужину). Витаминотерапия также приурочивалась к минимальной фазе утренне-вечерней динамики оксигенации крови.

Гормонотерапия проводилась по вышеизложенной схеме, без изменений.

Лица, получавшие лечение по обычной схеме, составили контрольную группу, а'вольные, лечившиеся по хронотерапевтической схеме -основную.

Распределение больных осуществлялось таким образом, чтобы в составе обеих групп были представлены все три типа утренне-вечер-ней кривой оксигенации крови (лиц "неопределенного" типа отнесли к контрольной группе) и все три клинические формы туберкулеза легких.

Окончательное распределение больных по группам с учетом диагноза представлено в таблице.

Таблица

Группировка больны:-: по результатам оксигемомзтрил, полученным при поступлении

Группы обследуемых лиц

гита* т,п Распределение больных по ленность клиническим формам забо-группы

левания

очаго- инфильт- диссеми-вая ративная нирован.

"утренняя"

"дневная"

"вечерняя"

45 24 13

14 9 4

19

12 7 5

"утренняя" "дневная" "вечерняя" "неопределенная"

25 21 12 7

4 I

7 7

4

5

9 6 4 I

Основным направлением анализа материала явилась сравнительная оценка особенностей утренне-вечерней динамики оксигенации крова при поступлении больных в стационар и перед их выпиской. К концу пребывания в стационаре у больных как основной, так и контрольной групп отмечался прирост уровня оксигенацш крови. Однако у больных основной группы прирост уровня оксигенацин явился более выраженным по сравнении с контрольной группой и оказался статистически достоверным, в то время, как в контрольной группе в ряде случаев он не получил статистического подт-зерлздения.

Указанный статистически достоверный рост уровня оксигенации крови у больных основной группы отмечался уже через 1,5-2,5 мес. от начала лечения, в то время как в контрольной группе прирост его либо практически отсутствовал, либо оказывался статистически недостоверным.

Отмеченный рост уровня оксигенации крови обеспечивался нарастанием исходно низких и "промежуточных" (не самых низких и не самых высоких) значений Нв02, Причем, исходно низкие значения Нв02 как в основной, так и контрольной группах возрастали примерно -одинаково. Можно полагать, что отмеченное повышение исходно низких значений Нв02 у больных как основной, так и контрольной групп связано с ликвидацией наименее инертных, быстро возникающих и столь же быстро исчезающих воспалительных явлений, легче всего поддающихся воздействию антибактериальной терапии (эксудация и связанные с ней обструктивные и рестриктивные' изменения).

При анализе "промежуточных" значений, отчетливо выявилась разница между основным и контрольным контингентами больных. В абсолютном большинстве случаев нарастание "промежуточных" значений Нв02 у больных основной группы было более выражено и как правило статистически достоверно. В контроле же прирост "промежуточных" значений Нв02 оказался менее выраженным и статистически подтвердился лишь в единичных случаях.

Можно полагать, что более выраженное нарастание "промежуточных" значений оксигенации крови при проведении хронотерапии в отличие от общепринятой схемы лечения больных свидетельствует о вовлеченности в процесс ииволщии более глубоких нарушений воспалительного, а возможно и дистрофического характера. Не исключено, что при хронотерапии происходит более активное восстановление сурфактантной системы.

Было установлено, что исходная форма кривой оксигенации крови довольно устойчива, хотя в ряде случаев подвержена изменениям в процессе лечения. Ее исходная форма через 1,5-2,5 мес. от начала лечения сохранялась неизменной у 85? больных, а к концу стационарного лечения - у 68$.

Сравнение результатов исследования функции внешнего дыхания позволили говорить не о закономерных различиях между основным и контрольным контингентами больных, а лишь о тенденции к более заметным сдвигам показателей при проведении хронотерапии по сравнению с общепринятой схемой лечения.

Согласно данным динамического рентгенологического обследования при очаговом туберкулезе легких у всех больных отмечалась положительная динамика, однако выраженность ее у больных основного контингента была вале по сравнению с контрольным. При использовании хронотерапии у больных реле развивались метатуберкулезнке изменения.

При инфильтративяом туберкулезе у больных основной группы положительная рентгенологическая динамика наступала раньше (на 22,5 нед.), быстрее уменьшались в размерах и рубцевались полости распада.

Наименьшие различия в рентгенологической динамике между больными основного.и контрольного контингента отмечались при диссеми-нированном туберкулезе легких. При этой форме заболевания рентгенологические данные убедительно не подтвердили преимущества хроно-терапевтического подхода.

Изучение легочной микроциркуляции методом перфузионной сцин-тиграфии наиболее наглядно выявило разницу в состоянии легочного кровотока между основннм и контрольным контингентами больных, и не столько в самом очаге поражения, сколько в прилежащих к нему отделах пораженного легкого.

У больных всех групп основного контингента, в том числе и диссеминированнкм туберкулезом легких, на фоне лечения был выявлен существенный рост уровня микроциркуляции в прилежащих к очагу поражения отделах легких.

На наш взгляд, именно с более быстрой нормализацией легочной микроциркуляции связана меньшая выраженность метатуберкулезнкх изменений у больных основного контингента в сравнении с контрольным.

Обобщая полученные результаты, можно заключить, что при хронотерапии у больных основной группы в сравнении с контрольной быстрее и значительно выраженнее нарастал уровень оксигенации крови, раньше наступала положительная рентгенологическая динамика, раньше уменьшалось и прекращалось бакгериовыделение, быстрее восстанавливались легочная микроциркуляция и показатели функции внешнего дыхания.

Применение хронотерапии способствовало сокращению сроков лечения больных в стационаре на 2 недели, что позволило уменьшить суммарные дозы противотуберкулезных препаратов. Сокращение сроков пребывания больных в стационаре и уменьшение суммарных доз противотуберкулезных препаратов обусловливают очевидный экономический эффект хронотерапии.

У некоторых больных форма кривой оксигенации крови в процессе лечения изменилась и, следовательно, изменилось положение минимумов. Отсюда следует, что схема.лечения таких больных должна учитывать эту динамику, и если мы хотели сохранить общий принцип хронотерапии - нацеливание на фазу минимума, то следовало смешать момент приема лекарственных средств в соответствии со сдвигом минимумов вдоль временной шкалы.

С точки зрения механизмов, обеспечивающих преимущества хро-нотерапевтической схемы, ключевым является вопрос об особенностях этой схемы, отличавших ее от обычного терапевтического подхода. Обе схемы, - хронотерапевгическая и общепринятая, - иллюстрируются на рис. Очевидно, разница между ними состояла, во-пер-

ОБЩЕПРИНЯТАЯ СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ

Р.С.Э

Р.С.Э.

Р.С.Э

и. и. и. и.

ХРОНОТЕРАПЕВТЙЧЕСКАЯ СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ

Р.С.Э

Р.С.Э.

• и.

Рис.

Общепринятая и хронотерапевгическая схемы лечения. И. - изониазид. Р. - рифампицин. С. - стрептомицин. Э. - этамбутол. О - минимумы и максимумы оксигенации. время дачи препаратов.

вдх, в особенностях "привязки" моментов приема препаратов к фазам утренне-вечерней динамики оксигенации крови, а во-вторых, в том весьма существенном обстоятельстве, что в условиях обычной схемы суточная доза изониазида принималась больными дробно (два раза в день - утром и вечером), - а в условиях хронотерапевтической - однократно. Как известно, однократный прием изониазида эффективнее дробного. Поэтому можно было бц предположить, что лучший лечебный эффект хронотерапевтического подхода на самом деле не имеет отношения к хронотерапии и объясняется исключительно преимуществом одноразового приема изониазида?

Для проверки этого предположения, мы обратились к -анализу материала, полученного в. контрольной серии исследований, т.е. в условиях обычного подхода, и в рамках каждой клинической формы заболевания сравнили между собой результаты, полученные в "утренней", "дневной" и "вечерней" группах. Ясно, что реальное действие собственно хронотерапевтического фактора, т.е. "привязки" приема препаратов к фазе минимума, должно было, независимо от клинической формы заболевания, выразиться в преимуществе "утренней" группы (с точки зрения эффекта лечения), поскольку йротивотуберкулезные препараты в основной своей массе назначались всегда в утренние часы. Мы отметили в какой из трех.групп были зафиксированы наименьшие значения уровня, исходно низких и "промежуточных" величин оксигенации (с дифференцированным учетом приростов и абсолютных величин, достигнутых к концу лечения), считая, что чем больше таких значений набирается в данной группе, тем хуже эффект лечения. То же самое было проделано и в отношении самых высоких значений оксигенации, полагая, что чем больше таких значений набирается в данной группе, тем лучше эффект лечения.

В результате были получены статистически подтвержденные свиде-

тельства в пользу "утренней" группы; в го же время подобных свидетельств • преимущества "вечерней" или "дневной" групп над "утренней" не было обнаружено.

Общий итог этого анализа показал, что фактор хронотерапии обнаружил. свое действие в контрольной серии исследований, причем характер этого действия в основном соответствовал нашим представлениям, согласно которым совмещение приема противотуберкулезных препаратов с фазой минимума оксигенации должно быть более эффективным, нежели их прием без учета этого фактора.

Если фактор хронотерапии обнаружил свое действие в контрольной серии исследований, есть основания полагать, что он действовал также и в основной серии. В го не время мы не модам отрицать и того, что определенный вклад в эффект лечения больных основного состава принадлежал и фактору однократного приема изониазида.

Используя данные, полученные в основной серии исследований (была сделана попытка отыскать еще один хронотерапевтический фактор, не связанный с приурочиванием приема противотуберкулезных препаратов к фазе минимума оксигенации, но имеющий отношение к проведению лечения в разное время суток, т.е. к утренним, дневным или вечерним часам. Такая связь в принципе возможна; она используется при так называемой групповой хронотерапии, проводимой без учета индивидуальности больного и основанной на том, что в картине заболевания имеются не только индивидуальные, но и общие для всех больных моменты, обусловленные особенностями функционирования организма. Другими словами, мы пытались отыскать зависимость лечебного эффекта противотуберкулезных препаратов от времени суток. В ходе такого анализа мы сравнили между собой (в рамках каждой клинической формы заболевания) эффекты лечения, полученные в "утренней", "дневной" и в "вечерней" группах основного состава. Оче-

видно, между этими группами не было разницы по фактору "привязки" лечения к фазам минимума, но была разница по фактору приема препаратов в утренние, дневные и вечерние часы (рис.). Сколько-нибудь закономерных различий между сдпоставляемыми группами (учитывая не только средние арифметические значения показателей оксигенации, но и результаты статистического сравнения)'в ходе такого анализа мы не получили. Таким образом, нам не удалось обнаружить действие какого-либо другого хронотерапевтического фактора, помимо фактора совмещения приема препаратов с фазой минимума оксигенации.

В целом можно заключить, что преимущества использованной наш хронотерапевтической схемы по отношению к общепринятой были обусловлены действием по крайней мере двух факторов - назначения суточной дозы противотуберкулезных препаратов в фазе минимума оксигенации циркулирую:;ей артериальной крови и однократного приема суточной дозы изониазида.

В заключение нужно отметить, что выполненная нами работа по существу является первым шагом на пути использования хрономеди-цинских подходов, учитывающих циркадианные феномены, в клинике туберкулеза легких, Основное значение работы достоит в том, что она открывает ряд перспективных направлений дальнейшего изучения вопросов хронодиагностики и хронотерапии туберкулеза.

ВЫВОДЫ

I. Индивидуализированная схеиа лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких, предусматривающая однократный прием суточной дозы противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифамшщина, стрептомицина, эгамбутола) в периоды суток, отмеченные индивидуально низкими значениями оксигенации крови, характеризуется более высокой терапевтической эффективное-

ты> в сравнении с одним из вариантов общепринятой схемы, предусматривающей однократный прием суточной дозы рифампицина, стрептомицина и этамбутола в утренние часы наряду с дробным приемом изониазида (по половине суточной дозы в утренние и вечерние часы).

2. В процессе лечения у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких независимо от схемы лечения отмечается рост уровня оксигенацш артериальной крови, который более убедителен и статистически достоверен в случаях хронотерапии и отмечаете

ся уже через 1,5-2,5 месяца от начала лечения.

3. К концу пребывания больных в стационаре рост уровня окси-генации циркулирующей артериальной крови происходит за счет повышения исходно низких значений HBOg при неизменности или некотором снижении исходно высоких значений этого показателя.

4. Количественная выраженность и статистическая надежность роста "промежуточных" (не самых низки и не самых высоких) значений НвО£ более существенна при использовании индивидуализированной схемы лечения, нежели при общепринятой.

5. Исходная форма утренне-вечерней кривой оксигенации циркулирующей артериальной крови в ряде случаев подвержена изменениям, что обусловливает необходпюсгь ее контроля в процессе лечения (спустя 1,5-2,5 месяцев от начала лечения osa сохраняется вмененной у 85$, а в конце лечения - у 68Í больных.

оршйтаскив нхсмвадщж .

1. С целью повышения эффективности противотуберкулезной терапии больных с впервые выявленный деструктивным туберкулезом легких и сокращения сроков лечения больных в стационаре, рекомендуется использовать хронотерапевтический подход к лечению.

2. При проведении хронотерапии для определения оптимального

времени дачи противотуберкулезных препаратов и оценки эффективности стационарного лечения необходимо регистрировать показатель оксигенации циркулирующей артериальной крови в утренне-вечерней динамике от 8 до 24 ч. с 2-х часовыми интервалами. Такое обследование рекомендуется проводить, по крайней мере, три раза на протяжении всего периода лечения: при поступлении, спустя 1,5-2,5 месяца и перед выпиской.

3. Для оценки эффективности лечения по показателю оксигенации циркулирующей артериальной крови следует использовать в первую очередь такие характеристики утренне-вэчерней динамики этого показателя как уровень (средняя из всех зарегистрированных значений) и "промежуточные" (не самые низкие и не самне высокие) величины оксигенации из числа всех результатов, полученных на протяжении ут-ренне-вечернего периода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Эффективность хронотерапии в клинике вновь выявленных форм туберкулеза легких // В кн.: Материалы конференции (тезисы) XIX Республиканской научной конференций молодых медиков Грузии. Тбилиси, 1990. - С.227-228.

2. Хронотерапевтичесхий подход в лечении туберкулеза легких// В кн.: I Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Киев,

1990. - С.417. (В соавт. с Батиашвили О.Г., Шрмисаавили Н.Б.).

3. Коррекция схемы лечения туберкулеза легких с помощью хронотерапии //В кн.: Материалы XX Республиканской научной юбилейно! конференции (тезисы) молодых медиков Республики Грузия. Тбилиси,

1991. - С.196-197 (в соавт. с Онашвшга Э.Г.).

4. Хронотерапия противотуберкулезными препаратами больных с

впервые выявленным туберкулезом легких. - Методические рекомендации// Тбилиси, 1991.