Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска, эндотелиальная дисфункция и их динамика в зависимости от лечения у больных стабильной стенокардией напряжения II - III функционального класса на фоне подагры

На правах рукописи

Феофанова Елена Сергеевна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА, ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ИХ ДИНАМИКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ П-Ш ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА НА ФОНЕ ПОДАГРЫ

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2007

003177786

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Князева Лариса Александровна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна доктор медицинских наук, профессор Черноусое Александр Дмитриевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им И М Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «/¿?» Я^^уЗАЛ- 2008 г в часов на заседании

диссертационного совета Д 208 039 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 305041, г Курск, ул Карла Маркса, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан «/Р»

2007 г

Ученый секретарь /

диссертационного совета, У^

доктор медицинских наук, профессор ^^ /УКалуцкий П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Ишемическая болезнь сердца стойко занимает первое место в структуре смертности от кардиоваскулярной патологии Известно, что ее распространенность при подагре, а также риск сердечно-сосудистых событий при подобных сочетаниях выше, чем в популяции в целом (Логинова Т К с соавт , 2005)

Заболеваемость подагрой составляет около 1% и продолжает неуклонно расти (Барскова В Г , Насонова Н А , 2003; Насонов Е Л., 2006) К середине XX века установлено, что 66% больных подагрой погибают вследствие кардиова-скулярных осложнений, обусловленных атеросклерозом (Елисеев М С с соавт , 2006) Сочетание ишемической болезни сердца и подагры представляет собой важную медико-социальную проблему, поскольку обе патологии в результате тесной патогенетической связи и взаимного отягощения ухудшают качество жизни больных, несут угрозу преждевременной инвалидизации и смерти пациентов от многочисленных осложнений

Накапливается все больше фактов, указывающих на значимость воспалительных изменений сосудистой стенки как фактора атерогенеза и связанного с этим более раннего и частого развития атеросклероза у больных подагрой (Дря-женкова И В., 2005) Установлено, что ряд показателей воспаления (цитокины, факторы роста, растворимые молекулы адгезии и др ) ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых осложнений при кардиальной патологии (Крем-нева Л В , Шалаев С.В , 2003, Ridker Р et al, 2000) При этом следует отметить, что данные механизмы являются практически не изученными при сочетании стенокардии и подагры

В связи с чем перспективным является изучение иммунных маркеров кар-диоваскулярного риска и функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне подагры Очевидно, что уточнение механизмов формирования сердечно-сосудистой патологии у данной категории пациентов будет способствовать оптимизации терапии и улучшению прогноза заболевания Тем более что сочетание ишемической болезни сердца и подагры обусловливает трудности лечения и обосновывает необходимость дальнейших исследований в этом направлении Все вышесказанное определило цель и задачи работы Цель работы: изучение влияния терапии ингибитором ангиотензинпрев-ращающего фермента (зофеноприлом) и блокатором ангиотензиновых рецепторов (лозартаном) на экспрессию иммунологических маркеров кардиоваскуляр-ного риска и показатели функционального состояния эндотелия сосудов, у больных ишемической болезнью сердца- стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры

Задачи исследования

1 Изучить функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца- стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса, ассоциированной с подагрой

2 Исследовать содержание в сыворотке крови больных сочетанной патологией интерлейкина-lß, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста ßi и молекул адгезии sVCAM-1

3 Изучить активность иммунного воспаления и функциональное состояние эндотелия сосудов у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры в зависимости от уровня гиперури-кемии, наличия ожирения и/или артериальной шпертензии

4 Определить взаимосвязь между иммунологическими маркерами сердечно-сосудистого риска и нарушениями функционального состояния эндотелия сосудистой стенки при сочетанной патологии

5 Провести сравнительную оценку эффективности корригирующего влияния зофеноприла, лозартана и их комбинации на цитокиновый статус, экспрессию sVCAM-1 и эндотелиальную дисфункцию сосудов у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры

Положения, выносимые на защиту

1 Сочетание ишемической болезни сердца стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, более выраженной в сравнении с больными ишемической болезнью сердца без признаков подагры

2 При сочетании стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса и подагры имеет место прямая зависимость между экспрессией в сыворотке крови иммунологических маркеров кардиоваскулярнош риска (ин-терлейкинов-1 ß, -6, -8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста ßl, молекул адгезии sVCAM-1) и тяжестью нарушений функционального состояния эндотелия сосудов

3 Наибольшая выраженность иммунного воспаления и эндотелиальной дисфункции имеет место у больных ишемической болезнью сердца стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры при наличии высокой гиперурикемии, ожирения и артериальной гипертензии

4 Включение в базисную терапию больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры зофеноприла или лозартана приводит к сопоставимым противовоспалительному и вазопротек-тивному действиям, наиболее эффективным у пациентов с легкой и средней степенью тяжести дисфункции эндотелия

5 Комбинированное применение зофеноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния терапии на гиперэкспрессию иммунологических маркеров кардиоваскулярнош риска и дисфункцию эндотелия сосудистого русла у больных стабильной стенокардией напряжения, ассоциированной с подагрой

Научная новизна

В работе впервые изучено сывороточное содержание иммунологических маркеров кардиоваскуяярного риска и представлена характеристика функционального состояния эндотелия сосудов у больных стабильной стенокардией на фоне подагры Выявлено, что сочетание стабильной стенокардии напряжения и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением эндотелийзависимой вазодилатации, увеличением сывороточных концентраций эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов Данные изменения более выражены при сочетанной патологии в сравнении с больными ишемической болезнью сердца без нарушений пури-

нового обмена Установлено, что иммунные нарушения, включающие гиперэкспрессию ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста 01 и молекул адгезии вУСАМ-!, являются одним из основных механизмов формирования дисфункции эндотелия у данной категории больных

Выявлено, что активность иммунного воспаления, прогрессирование эндотелиальной дисфункции сосудистого русла у больных стабильной стенокардией, ассоциированной с цодагрой, определяются уровнем гиперурикемии и, в меньшей степени, наличием артериальной гипертензии и ожирения Наибольшая сывороточная концентрация иммунологических маркеров кардиоваскуляр-ного риска (ИЛ-1(5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, вУСАМ-1) и тяжесть дисфункции эндотелия имеют место у больных стабильной стенокардией на фоне подагры при сочетании высокой гицерурикемии, ожирения и артериальной гипертензии

Впервые показано, что зофеноприл и лозартан обладают сопоставимыми по активности иммунокорригирующим и эндотелиопротективным влияниями у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры Установлено, что преимущественным механизмом реализации противовоспалительного и вазо-протективного действия лозартана является его гипоурикемическая эффективность, зофеноприла - антиоксидантная активность

Практическая значимость Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и активацию иммунного воспаления у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса, ассоциированной с подагрой Выявлено, что гиперурикемия является одним из ведущих факторов риска развития иммунной и эндотелиальной дасфункций при сочетанной патологии Полученные результаты обосцовали целесообразность использования зофеноприла в лозартана в комплексно^ лечении больных шдемической болезнью сердца на фоне подагры для коррекции иммунных нарушений и дисфункции эндотелия

Сравнительная оценка иммунокорригирующего и вазопротективного действия зофеноприла и лозартана показала их сопоставимую активность Выявлено повышение результативности коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции при назначении комбинации зофеноприл+лозартан Обоснована целесообразность включения в-комплексную терапию больных сочетанной патологией зофеноприла или лозартана преимущественно при наличии I и II степени эндотелиальной дисфункции Установлено, что применение комбинации зофеноприл+лозартан српррвождается наибольшим корригирующим влиянием на гиперэкспрессию иммунологических маркеров кардиоваскулярно-го риска и нарушения функционального состояния эндотелия при стабильной стенокардии на фоне подагры и показано при тяжелой дисфункции эндотелия

Апробация работы Основные положения диссертации представлены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2006), 72-й итоговой научной сессии КГМУ (Курск, 2007), I Всероссийской конфе-

ренции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им Н Н Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (Воронеж, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология, наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), Международной российско-японо-американской научно-практической конференции «Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Хабаровск, 2007), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и имму-нофармакологии» (Москва, 2007), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1,2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета

Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, кардиологических отделений МУЗ ГБСМП г Курска, МУЗ ГКБ № I г Курска, городской поликлиники № 2 г Старого Оскола, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1,2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 152 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Библиографический указатель включает 200 литературных источников, в том числе 87 отечественных и 113 зарубежных Работа иллюстрирована 18 таблицами и 13 рисунками

Публикации

Материал диссертации опубликован в 13 научных работах

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных. Обследовано 138 мужчин с ИБС стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК), ассоциированной с первичной подагрой (средний возраст 54,5±7,3 года) Длительность подагры на время обследования составила в среднем 7,6±4,7 года (от 1,5 до 19 лет) Диагноз подагры удовлетвррял классификационным критериям S Wallace с соавт (1977)

Критерии включения пациентов в исследование.

- мужчины в возрасте от 42 до 67 лет,

- наличие первичной подагры в сочетании с ИБС стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, верифицированной клинически (характерный болевой синдром) и по данным велоэргометрии (приступ стенокардии, сопрово-

ждающийся депрессией сегмента вТ горизонтального типа >1 мм продолжительностью более 0,08 сек), суточного мониторирования ЭКГ,

- дебют подагры, предшествовавший выявлению ИБС;

- межприступный период течения подагры, отсутствие воспалительных изменений в суставах,

- пациенты, получающие лечение аспирином в дозе 75 мг/сутки, бисопро-лолом в дозе 7,5±2,5 мг/сутки, нитратами/нитроглицерином по требованию

Для оценки влияния гиперурикемии (ГУ) на исследуемые показатели больные были разделены на 3 группы в соответствии с уровнем мочевой кислоты (МК) в крови 43 (31,2%) больных с ГУ низкой степени выраженности (до 520 мкмоль/л), 56 (40,6%) - с умеренной ГУ (520-620 мкмоль/л), 39 человек (28,3%) - с высокой ГУ (более 620 мкмоль/л) (табл 1) Уровень МК в крови оценивали уриказным методом Длительность ИБС колебалась от 1 до 13 лет (в среднем 4,3±2,5 года)

Таблица 1

Клиническая характеристика больных_

Показатель Больные ИБС и подагрой (п=138) Группы больных ИБС на фоне подагры

Больные с ГУ <520 мкмоль/л (11=43) Больные с ГУ 520-620 мкмоль/л (п=56) Больные с ГУ >620 мкмоль/л (п=39)

Возраст, годы 54,5±7,3 51,3±6,8 54,9±7,4 57,2±7,7

Стенокардия II ФК (чел ) Стенокардия III ФК (чел ) 70 68 38 5 26 30 6 33

ИМТ, кг/м^ 31,8±3,3 29,8 ±3,1 33,9 ±3,4 33,7±3,5

Артериальная гипертензия 1-2 степени - чея (%) 91 (65,9%) 3 (7,0%) 49 (87,5%) 39 (100%)

Поражение суставов « приступное течение артрита (абс/%) - количество приступов в год > хронический подагрический артрит (абс /%) - количество пораженных суставов за время болезни 86(62,3%) 3,2±1,4 52 (37,7%) 6,9±4,4 41 (95,3%) 1,5±0,9 2 (4,7%) 3,2±2,1 45 (80,4%) 3,1±1,8 11 (19,6%) б,7±4,5 39 (100%) 10,8±6,6

Тофусы (абс /%) 49 (35,5%) - 10 (17,9 %) 39 (100%)

Нефролитиаз (абс /%) 78 (56,5%) 6 (14,0%) 33 (58,9%) 39 (100%)

Группу сравнения составили 30 больных ИБС стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, группу контроля - 20 здоровых доноров (мужчин)

Критерии исключения из исследования 1) инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия или наличие указаний на них в анамнезе, 2) нарушения сердечного ритма и проводимости; 3) хроническая сердечная недостаточность выше II ФК по классификации New York Heart Association, 4) артериальная ги-пертензия выше второй степени (по классификации ВОЗ, 2003), 5) острый подагрический артрит, 6) вторичная подагра; 7) хроническая почечная недоста-

точность, 8) сахарный диабет; 9) воспалительные процессы любой локализации, 10) прием аллопуринола в течение 2 месяцев, предшествовавших исследованию, 11) индивидуальная непереносимость зофеноприла и/или лозартана

Критерии рандомизации, функциональный класс стенокардии, тяжесть нарушений сосудодвигательной функции эндотелия, определяемая по степени ди-латации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, наличие/отсутствие факторов сердечно-сосудистого риска

Исходно группы были сопоставимы по всем исследуемым параметрам, включая возраст, клинические данные, уровень пороговой нагрузки при ВЭМ пробе Исходное лечение больных ИБС на фоне подагры включало диету № 6, аспирин в дозе 75 мг/сутки, бисопролол в средней дозе 7,5±2,5 мг/сутки, нитраты/нитроглицерин по требованию Затем больным с сочетанной патологией назначали аллопуринол в индивидуально подобранной дозе под контролем уровня МК в крови (в среднем 250±50 мг/сутки) с включением зофеноприла (Зокардиса, «Берлин-Хеми») (п=51), или лозартана (Козаара, «Merck Sharp&Dohme») (n=52), или их комбинации (п=35) (табл 2)

Таблица 2

Распределение больных ИБС на фоне подагры в зависимости

от проводимой терапии

№ группы п Степень тяжести ЭД (п) Схема лечения

I II III-IV

1 51 19 17 15 Зофеноприл (22,5±7,5 мг/сут)

2 52 18 18 16 Лозартан (125,0±25,0 мг/сут )

3 35 - 19 16 Зофеноприл (15,0±7,5 мг/сут )+ лозартан (75,0±25,0 мг/сут )

Всего 138 37 54 47

Контроль качества проводимой терапии осуществлялся на основании анализа динамики клинической симптоматики (регресс болевого синдрома, уменьшение потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина, нормализация цифр АД, изменение толерантности к физической нагрузке при ВЭМ) после 6 месяцев приема препаратов (по клиническому дневнику) Оценка функционального состояния эндотелия, процессов ПОЛ, иммунологических показателей осуществлялась исходно и через шесть месяцев комплексного лечения Концентрация МК крови исследовалась каждые 2 недели до достижения нор-моурикемии, затем - по окончании 6-месячного курса комплексной терапии

Методы лабораторных исследований. Сывороточное содержание ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8 исследовали методом твердофазного иммуноферментно-го анализа с использованием тест систем Pro Con TNF-a, Pro Con IL-ip, Pro Con IL-6, Pro Con IL-8 (НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) ТФР-Pi определяли иммуноферментным методом (Amersham Pharmacia Biotech, США) Уровень sVCAM-1 в крови оценивали с помощью иммуноферментного анализа (Москва, ЗАО «БиоХимМак»)

Характеристика эндотелиальной функции включала определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток (ЦЭК) и содержания эндотелина-1 (ЭТ-1) в крови обследованных Определение ЦЭК в

крови проводили методом J Hladovec (1978) У пациентов исследуемой группы венозную кровь забирали из локтевой вены утром, натощак, в полиэтиленовые пробирки, содержащие 1 мл 3,8% раствора цитрата натрия После центрифугирования подсчет десквамированных эндотелиоцитов проводили в двух сетках камеры Горяева методом фазово-контрастной микроскопии При учете соотношений между количеством клеток в сетке и объемом камеры Горяева, а также объема полученной суспензии и объема плазмы количество эндотелиоцитов выражали числом клеток в 100 мкл плазмы (Петрищев Н Н с соавт , 2001)

Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови больных определяли с помощью оригинального набора для радиоиммунного анализа фирмы Amersham (США) Содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме исследовали при помощи реактивов для определения ТБК-активных продуктов (фирма «Агат-Мед», г. Москва) спектрофотометрическим методом и выражали в мкмоль/л Уровень диеновых конъюгатов (ДК) определяли путем их предварительной экстракции смесью гептан, изопропанолом (1.1) с последующим измерением оптической плотности при 233 нм на спектрофотометре СФ-26 и выражали в мкмоль/л

Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой

артерии. Данная проба с созданием реактивной гиперемии предназначена для оценки ЭЗВД плечевой артерии путем определения прироста ее диаметра в ответ на механический стимул Методика разработана в 1992 г. D S Celermajer, модифицирована О В Ивановой с соавт. (1998) Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата «Vingmed CMP 800» (США) Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ Исследование проводили в триплексном режиме Эн-дотелийнезависимую вазодилатацию оценивали по описанной методике через 5 минут после приема пациентом 500 мкг нитроглицерина сублингвально.

Определяли параметры диаметр плечевой артерии d (см) (исходный - do, при компрессии - di при реактивной гиперемии — d2, при приеме нитроглицерина - ds), скорость кровотока в плечевой артерии У (см/сек) (исходную - Vo, при реактивной гиперемии-V2.) Производили расчет показателей степень изменения диаметра плечевой артерии Ad (%)(при KOMnpeccHH-Adoi=(do-di)xlOO/do, при реактивной ranepeMHH-Ado2=(do-d2)>< ЮО/do, при приеме нитроглицерина -Ad03=(do-d3)x 100/d<i), степень изменения скорости кровотока в плечевой артерии ДУ(%)(при реактивной гиперемии ДУог^ V0-V2)x 100/V0), напряжение сдвига на эндотелий т (дин/см2), исходное - To=4T|Vodo, при реактивной гиперемии -T2=4iyV2d2, где т]=0,05 Пз (вязкость крови), чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (уел ед ) K^(d0-d2)/do)/((T(rT2)/To)

Методика исследования почечного кровотока. Оценка почечного кровотока проводилась на ультразвуковом диагностическом сканере с применением фазированного датчика 3,2 МГц для почечных артерий. Анализ доплеров-ского спектра включал измерение Vmax, м/сек — максимальной систолической скорости кровотока, Vmin, м/сек - конечной диастолической скорости, отношения Vmax/Vmin, RI - индекса резистентности, PI - пульсационного индекса

Оценка толерантности больных к физической нагрузке. Толерантность к физической нагрузке оценивали ç помощью ступенчатых прерывистых парных ВЭМ проб Исследование проводили натощак или через 1,5-2 часа после приема пищи, промежуток между парными пробами составлял не менее 24 часов. Расчет субмаксимальной нагрузки производили по таблицам Sheppard с учетом возраста, веса обследуемых пациентов мужского пола

Примечание лабораторные исследования выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 5 0 for Windows ХР За уровень значимости принимали р<0,05 Количественные данные представлены в виде средних значений±стандартное отклонение Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стью-дента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп Для оценки различия между центральными параметрами несвязанных выборок применялся непараметрический критерий Манна-Уитни Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Показатели функционального состояния эндотелия у больных ише-мической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса, ассоциированной с подагрой. В ходе исследования вазорегулирующей функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией установлено статистически значимое снижение относительной дилатации плечевой артерии у больных ИБС, ассоциированной с подагрой, в сравнении с контрольной группой (13,64±2,30%) и больными стенокардией без нарушений пу-ринового обмена (б,98±0,90%) У больных ИБС на фоне подагры при проведении манжеточной пробы наблюдалось менее значительное (в среднем на 37,4% ниже контрольного показателя) изменение скорости кровотока Средний уровень вызванной потоком дилатации у больных с сочетанной патологией был в 2,7 и 1,4 раза ниже, чем в группах контроля и сравнения соответственно У всех больных стабильной стенокардией напряжения в сочетании с подагрой имело место снижение вазодилататорного ответа (Ad) менее 10%, причем у 15 (10,9%) больных данной категории наблюдалась вазоконстрикторная реакция (в группе сравнения парадоксальная вазоконстрикция отмечена в 6,7% случаев)

По степени дилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией все больные ИБС на фоне подагры были рандомизированы на 3 группы, соответственно I, II и III-IV степени тяжести ЭД Анализ полученных результатов

показал, что у большинства обследованных больных (39,1%) имела место И ст ЭД (Дс! 7,4-3,0%) Лишь у 37 (26,8%) больных стенокардией на фоне подагры было выявлено минимальное снижение ЭЗВД (Дс1 9,9-7,5%) У больных стенокардией на фоне подагры наблюдалось также уменьшение нитроглицерин-индуциройанной дилатации по сравнению с контролем и больными ИБС

Для оценки функционального состояния эндотелия проводили исследование уровня ЭТ-1 и количества ЦЭК в сыворотке крови больных ИБС на фоне подагры Содержание ЭТ-1 в сыворотке крови больных стенокардией без подагры в среднем было на 47,3% ниже, чем у больных с сочетанной патологией Максимальный уровень ЭТ-1 выявлен у больных ИБС на фоне подагры с III-IV ст тяжести нарушений ЭЗВД (50,3±2,1 нг/л, р<0,05) (табл 3)

Таблица 3

Сывороточное содержание эндотелина-1 и десквамированных

циркулирующих эндотелиоцитов у больных ИБС на фоне подагры

N8 п/п Группы обследованных п Показатель

ЭТ-1, нг/л ЦЭК, клеток /100 мкл

1 Контроль 20 14,3±0,5 2,9±0,3

2 Больные ИБС без нарушений пури-нового метаболизма 30 22,4±1,3*' 5,4±0,5*'

3 Больные стабильной стенокардией и подагрой с ЭД I ст 37 35,9±1,6*12 7,2±0,4*'2

4 Больные стабильной стенокардией и подагрой с ЭД II ст 54 41,3±1,8*' 3 8,9±0,6*'3

5 Больные стабильной стенокардией и подагрой с Ш-1У ст ЭД 47 50,Э±2Л*М 12,7±0,9*1"4

Примечание *- различия между группами достоверны (р<0,05)

Количество ЦЭК в крови больных стенокардией в сочетании с подагрой и Ш-ГУ ст ЭД, значимо превышая аналогичные показатели групп контроля и сравнения, также превосходило количество ЦЭК у больных с I и II ст ЭД в 1,8 и 1,4 раза соответственно Установлена достоверная обратная корреляционная связь между содержанием ЦЭК, ЭТ-1 в сыворотке крови обследованных больных и величиной ЭЗВД (г=-0,61, р<0,05 и г=-0,79, р<0,01 соответственно)

Поскольку окислительный стресс рассматривается как важнейший механизм развития дисфункции эндотелия, изучалось содержание конечных продуктов ПОЛ в плазме крови у больных ИБС на фоне подагры У больных ИБС, ассоциированной с подагрой, наблюдалось статистически значимое повышение содержания МДА и ДК в плазме крови - в отличие от групп контроля и сравнения Данные изменения нарастали параллельно с увеличением степени ЭД Так, при Ш-ГУ ст ЭД содержание МДА (7,39±0,61 мкмоль/л) превышало контрольные значения в 3,2 раза, группы сравнения - в 1,8 раза, уровень МДА при I и II ст ЭД соответственно в 1,4 и 1,2 раза Следовательно, окислительный стресс играет существенную роль в развития ЭД при сочетании ИБС и подагры

Результаты исследований параметров почечной гемодинамики у больных ИБС на фоне подагры выявили достоверное увеличение Ушах, отношения Утах/Ушт, И и Р1 в магистральных почечных артериях в сравнении с контро-

лем. Полученные данные свидетельствуют о значимой роли ЭД в формировании нарушений внутрипочечной гемодинамики у больных ИБС в сочетании с подагрой. Более выраженные изменения почечной гемодинамики определены у больных сочетанной патологией с III-IV ст. ЭД. Установлена прямая корреляция между величиной Vmax/Vmin, характеризующей периферическое сопротивление почечной артерии, и степенью ЭД (г=0,78, р<0,01), уровнем ЭТ-l и отношением Vmax/Vmin (г=0,74, р<0,01), количеством ЦЭК и величиной Vmax/Vmin (г=0,53, р<0,05).

Таким образом, результаты нашего исследования показали наличие эндо-телиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне подагры, проявляющейся нарушением вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия, увеличением уровня ЭТ-1, количества ЦЭК, одним из механизмов развития которой является активация ПОЛ.

Иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса в сочетании с подагрой. Исследование содержания провоспалительных цитокинов установило повышение уровней ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови больных ИБС на фоне подагры в сравнении с больными ИБС без нарушений пуринового обмена. Выявлено, что у больных с сочетанной патологией провос-палительная цитокинемия нарастала параллельно степени тяжести ЭД: так, при III-IV ст. ЭД концентрации ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 достоверно превышали данные показатели не только при I ст. ЭД, но и при II ст. нарушения ЭЗВД (рис. 1). У больных ИБС на фоне подагры с III-IV ст. ЭД отмечен максимальный уровень ФНО-а - 283,6±13,2 пг/мл, превышающий его концентрацию при I ст. и II ст. ЭД на 71,8% и 36,5% соответственно.

Рис. 1. Сывороточные уровни провоспалительных цитокинов у больных ИБС на фоне подагры в зависимости от степени ЭД.

Примечание. * - различия между группами достоверны (р<0,05).

Сывороточное содержание ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8 у больных сочетанной патологией с Ш-1У ст. ЭД на 24,8%, 34,7% и 46,7% было выше, чем при II ст. ЭД.

В качестве одного из иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска у больных ИБС на фоне подагры исследовалось содержание в крови молекул клеточной адгезии зУСАМ-1. У пациентов с сочетанной патологией уровень зУСАМ-1 в среднем в 2,2 раза превышал контрольные значения и в 1,5 раза - аналогичный показатель у больных стенокардией без подагры. Содержание зУСАМ-1 в крови больных ИБС, ассоциированной с подагрой, возрастало с увеличением степени тяжести ЭД, достигая максимального значения у пациентов с 111-1V ст. ЭД (722,1 ±45,6 нг/мл, р<0,05).

Увеличение сывороточного содержания ТФР-р, наблюдалось во всех группах больных с сочетанной патологией в сравнении контролем (39,6±3,7 пг/мл) и больными ИБС без подагры (48,4±4,1 пг/мл). Отмечен достоверно более высокий уровень ТФР-Р, у больных ИБС на фоне подагры с Ш-1У ст. ЭД (82,6±6,8 пг/мл, р<0,05). Выявлена прямая корреляция между сывороточным содержанием 1ФР-Р | и провоспалительных цитокинов у больных ИБС на фоне подагры: между уровнем ТФР-Р, и ИЛ-ф г=0,63, р<0,05; ТФР-Р, и ИЛ-6 г=0,69, р<0,01; ТФР-Р, и ФНО-а г=0,71, р<0,01, что свидетельствует о значимой роли гиперпродукции ТФР-Р, в формировании воспалительных изменений в сосудистой стенке при данной патологии.

Корреляционный анализ показал достоверную прямую связь между содержанием ЭТ-1, ЦЭК и концентрацией в сыворотке крови обследованных больных ФНО-а, ИЛ-ф, ИЛ-6, ИЛ-8, ТФР-Р, и обратную - между величиной ЭЗВД и уровнем изучаемых цитокинов, что косвенно подтверждает значимую роль гиперэкспрессии цитокинов провоспалительного действия и ТФР-Р, в формировании дисфункции эндотелия сосудов у больных ИБС в сочетании с подагрой (рис. 2).

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи (г) между параметрами эндотелиальной функции и цитокиновой активностью у больных ИБС на фоне подагры. Примечание. *- р<0,05; ** - р<0,01.

Установлено наличие высокой степени прямой корреляционной связи между уровнями ЭТ-1, ЦЭК и бУСАМ-! (соответственно г=0,72, р<0,05 и г=0,68, р<0,05) и обратной - между величиной ЭЗВД и содержанием вУСАМ-1 в крови больных сочетанной патологией (г=0,70, р<0,05) „ ,

Таким образом, проведенные исследования показали существенную роль иммуновоспалительных механизмов в развитии функциональных нарушений эндотелия сосудов у больных стабильной стенокардией на фоне подагры

Характеристика активности иммунного воспаления и показателей эндотелиальной функции у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры в зависимости от уровня гиперурикемии, сопутствующих ожирения, артериальной гииертензии. Проведена оценка показателей активности иммунного воспаления у больных ИБС на фоне подагры в зависимости от выраженности ГУ, наличия ожирения и АГ Обнаружена гиперэкспрессия ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8 у больных ИБС на фоне подагры, нарастающая с увеличением концентрации МК в сыворотке крови Так, при ГУ>620 мкмоль/л уровень ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8 достоверно превышал данные показатели не только при низкой ГУ, но и при умеренной (на 27,1%, 21,3%, 27,7% и 37,6% соответственно в сравнении с аналогичными показателями у больных со II ст ЭД) Установлено наличие прямой корреляционной связи между концентрацией МК в крови и содержанием иммунологических маркеров сердечно-сосудистого риска ФНО-а (1=0,74, р<0,01), ИЛ-1[3 (г=0,62, р<0,05), ИЛ-6 (г=0,69, р<0,05), бУСАМ-1 (г=0,68, р<0,05) Это косвенно подтверждает значимость ГУ в развитии кардиоваскулярной патологии

Отмечен достоверно более высокий уровень ТФР-Р1 у больных ИБС на фоне подагры с высокой ГУ (89,8±6,8 пг/мл, р<0,05), превосходящий аналогичные показатели при низкой и умеренной ГУ в 1,9 и 1,2 раза соответственно (р<0,05) Определена прямая корреляционная связь между концентрацией МК и уровнем ТФР-Р1 в крови больных ИБС на фоне подагры (г=0,63, р<0,01) Наибольшее содержание ТФР-р) у больных ИБС на фоне высокой ГУ (более 620 мкмоль/л), вероятно, обусловлено наличием у пациентов этой группы сопутствующих АГ и ожирения

У больных ИБС и подагрой оценивалось влияние ожирения и АГ на экспрессию провоспалительных цитокинов и ТФР-Р1 Установлена большая выраженность провоспалительной цитокинемии у больных с сочетанной патологией при наличии ожирения в сравнении с группой больных с АГ Причем у больных ИБС на фоне подагры с признаками ожирения, в сравнении с больными сочетанной патологией, ассоциированной с АГ, наибольшие различия отмечены по уровню гиперпродукции ФНО-а и ИЛ-6 (на 20,0% и 19,2% соответственно)

Установлена гиперэкспрессия вУСАМ-1 в крови больных ИБС на фоне подагры, увеличивающаяся с повышением уровня ГУ Максимальная концентрация бУСАМ-! обнаружена при высокой ГУ (742,4±46,8 нг/мл, р<0,05) Значимых различий между группами больных с АГ и ожирением по содержанию в крови эУСАМ-1 не было обнаружено При сочетании ГУ, АГ, ожирения отмечен наибольший уровень бУСАМ-1 крови (775,6±48,2 нг/мл, р<0,05)

Оценка сосудодвигательной функции эндотелия в пробе с реактивной ги-

перемией у больных ИБС на фоне подагры с различной выраженностью ГУ показала статистически значимое снижение относительной дилатации плечевой артерии в сравнении с контролем (13,6±2,3%), прогрессирующее с увеличением выраженности ГУ При этом сочетание ИБС и подагры с высокой ГУ сопровождалось минимальной величиной ЭЗВ Д (2,3±0,2%)

В группах больных с наличием ожирения или АГ обнаружено достоверное снижение вазодилататорного ответа в пробе с реактивной гиперемией, причем при сопутствующей АГ отмечалась тенденция к более выраженному уменьшению ЭЗВД Установлена обратная корреляция между величиной ЭЗВД и степенью АГ (г=-0,72, р<0,01), а также ЭЗВД и ИМТ (г=-0,63, р<0,01)

У больных ИБС на фоне подагры напряжение сдвига (г) достоверно превышало значения контроля и группы сравнения В наибольшей степени этот показатель увеличивался в группах больных с высокой ГУ, АГ и сочетанием всех изучаемых факторов риска В последней группе обследованных коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К) был минимальным и составил 0,029±0,005 уел ед (р<0,05)

В ходе исследования маркеров функционального состояния эндотелия установлено достоверное увеличение эндотелинемии и эндотелиоцитемии у больных ИБС, ассоциированной с подагрой, нарастающее параллельно с выраженностью ГУ Отмечен достоверно более высокий уровень ЭТ-1 в группе больных ИБС в сочетании с подагрой и высокой ГУ (53,2±2,1 нг/л, р<0,01) Косвенным подтверждением негативного влияния ГУ на функционирование сосудистого эндотелия является выявление прямой корреляции между концентрацией МК и содержанием ЦЭК в крови больных ИБС в сочетании с подагрой (г=0,72, р<0,01), а также сывороточным уровнем ЭТ-1 (г=0,68, р<0,01)

Проведено изучение влияния сопутствующих ожирения и АГ на параметры эндотелиальной функции при сочетании подагры и ИБС В группе больных с АГ выявлены более высокие уровни ЭТ-1 и ЦЭК в сыворотке крови, соответственно в 1,5 раза и 1,8 раза превышающие аналогичные показатели больных подагрой и ИБС без АГ Установлено достоверное увеличение эндотелинемии и эндотелиоцитемии у больных с ожирением В сравнении с аналогичными показателями в группе больных с ИМТ<29,9 кг/м2 Однако статистически значимых различий по содержанию ЭТ-1 и ЦЭК в сравниваемых группах больных с ожирением и АГ выявлено не было При сочетании факторов сердечно-сосудистого риска (ожирения и АГ на фоне высокой ГУ) у больных подагрой, ассоциированной с ИБС, наблюдались достоверно наиболее тяжелые нарушения эндотелиальной функции

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что наличие факторов риска активирует пррцессы воспаления и усугубляет эндотелиальную дисфункцию у больных ИБС стабильной стенокардией напряжения Н-Ш ФК на фоне подагры Наиболее выраженные нарушения функционального состояния эндотелия и гиперэкспрессия маркеров воспаления у больных ИБС в сочетании с подагрой отмечены при комбинированном воздействии ГУ, ожирения и АГ Наличие корреляционных связей между показателями эндотелиальной функции, иммунологическими маркерами кардиоваскулярного риска и концентра-

цией мочевой кислоты крови позволяет сделать заключение о патогенетической роли данных изменений в развитии ИБС на фоне подагры

Сравнительная оценка влияния терапии зофеноприлом, лозартаном и их комбинацией на клиническую симптоматику и функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса на фоне подагры. Оценка клинической эффективности терапии зофеноприлом и лозартаном у больных ИБС на фоне подагры показала достижение положительного эффекта во всех группах пациентов с сочетанной патологией. Это характеризовалось субъективным улучшением самочувствия, уменьшением частоты приступов стенокардии и потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина, уменьшением одышки, головных болей, повышением толерантности к физической нагрузке, подтвержденным результатами ВЭМ пробы Включение в терапию больных ИБС в сочетании с подагрой зофеноприла и/или ло-заргана сопровождалось потенцированием антиангинальной и гипотензивной активности проводимого лечения

Оценка влияния терапии на уровень МК в крови больных ИБС, ассоциированной с подагрой, показала, что к концу 6-месячного курса наблюдения у всех больных с сочетанной патологией определялась нормоурикемия У больных ИБС в сочетании с подагрой на фоне терапии, включающей лозартан или комбинацию лозартан+зофеноприл, нормоурикемия достигалась в среднем на 19±4 дня раньше по сравнению с группой зофеноприла Причем после 6 месяцев лечения больных лозартаном, а также лозартаном в сочетании с зофеноприлом, сохранялась достоверно более низкая концентрации МК в крови, чем на фоне терапии зофеноприлом

Анализ результатов тестов сосудодвигательной активности плечевой артерии установил, что у больных ИБС на фоне подагры терапия, включающая зофеноприл, или лозартан, или их комбинацию, сопровождалась статистически значимым увеличением прироста скоростей потока в плечевой артерии без достоверной разницы в сравниваемых группах Величина этих показателей спустя 6 месяцев составила 177,8±24,2%, 186,9±25,5% и 203,3±26,5% соответственно.

Выявлено, что добавление к лечению больных сочетанной патологией с I ст ЭД зофеноприла или лозартана через 6 месяцев терапии приводило к статистически значимому и сопоставимому увеличению относительной вазодилата-ции плечевой артерии, достигающему нормальных значений При использовании данных препаратов у больных ИБС в сочетании с подагрой и II ст ЭД определено достоверное возрастание вазодилатирующей способности эндотелия, однако нормализации данного показателя не отмечалось В этих группах обследованных величина ЭЗВД соответствовала значению показателя при ЭД I ст. (7,8±0,8% и 8,2±0,9% соответственно для групп зофеноприла и лозартана) В то же время комбинированное лечение зофеноприлом и лозартаном больных с ЭД средней тяжести приводило к достоверному увеличению диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией до нормальных значений (9,74=1,1%) Применение как зофеноприла, так и лозартана в комплексном лечении больных ИБС на фоне подагры с Ш-1У ст ЭД не сопровождалось существенным изме-

нением вазодилатации Только терапия, включающая комбинацию зофено-прил+лозартан, оказывала статистически значимый корригирующий эффект на величину ЭЗВД К концу курса лечения, независимо от режимов терапии, ни в одной из обследованных групп не определялась вазоконстрикторная реакция

Результатом включения в исходную терапию зофеноприла или лозартана было увеличение коэффициента К у больных ИБС на фоне подагры с I и II ст ЭД В группе лозартана данный показатель составил 0,205±0,017 и 0,150±0,012 уел ед соответственно при легкой и средней степени ЭД против исходных 0,090±0,014 и 0,048±0,012 уел ед и был сопоставим с коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига в группе зофеноприла У пациентов с сочетанной патологией и Ш-ГУ ст ЭД-только лечение с применением комбинации зофеноприл+лозартан сопровождалось коррекцией чувствительности эндотелия к напряжению сдвига

Изучение динамики сывороточного содержания ЭТ-1 и ЦЭК выявило снижение уровня ЭТ-1 на 57,6% и 58,5% в крови больных ИБС на фоне подагры с легкой степенью ЭД после 6 месяцев терапии с включением зофеноприла или лозартана соответственно При средней тяжести ЭД в группах зофеноприла и лозартана эндотелинемия уменьшалась в значительно меньшей степени (в среднем в 1,3 раза), не достигая уровня контроля Более выраженное снижение сывороточного ЭТ-1 до контрольного уровня имело место у больных ИБС и подагрой со II ст ЭД после применения комбинации зофеноприл+лозартан У больных с Ш-1У ст. ЭД только комбинированная терапия зофеноприл+лозартан приводила к значимому снижению содержания ЭТ-1 в крови, не достигавшее однако уровня контрольных значений (29,8+1,3 против 14,3±0,5 нг/л, р<0,05)

Аналогичной направленностью характеризовалось изменение количества ЦЭК у больных ИБС на фоне подагры после проводимого лечения Только при I ст ЭД наблюдалось достоверное снижение уровня ЦЭК до величины контроля (2,9±0,3 кл/100 мкл) Использование комплексной терапии зофеноприл+лозартан у больных ИБС в сочетании с подагрой приводило к более значимому уменьшению эндотелиоцитемии как при II (3,0±0,3 кл/100 мкл), так и при ПЫУ ст ЭД (8,5±0,6 кл/100 мкл, р<0,05)

С учетом патогенетической значимости интенсификации ПОЛ в прогрес-сировании ЭД у больных ИБС и подагрой, изучалась динамика содержания продуктов ПОЛ на фоне терапии Выявлено достоверно большее снижение уровней МДА и ДК в группе зофеноприла Так, у больных ИБС на фоне подагры при II ст ЭД добавление к лечению зофеноприла приводило к снижению уровней МДА и ДК на 38,2% и 32,3% соответственно, против 17,2% и 16,6% в группе больных, получавших лозартан.

Таким образом, включение зофеноприла и/или лозартана в терапию больных ИБС на фоне подагры сопровождается коррекцией нарушений функционального состояния эндотелия у данной категории пациентов

Для оценки органопротективного действия зофеноприла й лозартана проводилось изучение эффективности влияния данных препаратов на показатели почечной гемодинамики. После лечения зофеноприлом и лозартаном выявлена нормализация показателей почечного кровотока у больных ИБС на фоне подаг-

ры с I и II ст. ЭД, характеризовавшаяся снижением исходно повышенной Утах кровотока на уровне магистральных почечных артерий, изменением индексов И, Р1, что привело к улучшению перфузии почечной паренхимы и функционального состояния почек. У больных сочетанной патологией с ЭД Ш-1У ст. определено достоверное снижение периферического сопротивления почечных сосудов только на фоне применения комбинации зофеноприл+лозартан.

Эффективность коррекции иммунных нарушений зофеноприлом и лозартаиом у больных стабильной стенокардией напряжения И-Ш функционального класса, ассоциированной с подагрой. Лечение больных сочетанной патологией с I ст. ЭД зофеноприлом или лозартаном сопровождалось достоверным снижением уровня провоспалительной цитокинемии. Содержание ФНО-а составило 32,3±3,5 пг/мл, ИЛ-1 р - 27,2±3,1 пг/мл, ИЛ-6 - 29,5±3,4 пг/мл, ИЛ-8 - 1б,5±2,8 пг/мл на фоне терапии зофеноприлом и значимо не отличалось от аналогичных показателей у больных после лечения лозартаном и группы контроля. Включение в терапию больных ИБС на фоне подагры со II ст. ЭД зо-феноприла или лозартана характеризовалось достоверным уменьшением гиперпродукции цитокинов провоспалительного действия (рис. За).

ФНО-а ФНО_,

-Контроль

" ~ Исходно

—& - Терапия с включением зофеноприла

-Терапия с включением лозартана

Зофеноприл+лозартан

"'"Контроль ™ ~ Исходно

" Терапия с включением зофеноприла

-Терапия с включением лозартана

■ ""Зофеноприл+лозартан

а) б)

Рис. 3. Влияние терапии с включением зофеноприла и лозартана на показатели цитокинового статуса у больных стенокардией на фоне подагры со II (рис. а) и Ш-1У ст. ЭД (рис. б).

В группе зофеноприла концентрация ФНО-сс снизилась на 15,2%, ИЛ-lß -на 15,6%, ИЛ-6 - на 20,0%, ИЛ-8 - на 17,9% Снижение сывороточного содержания цитокинов провоспалительного действия имело место также в группе больных, получавших терапию лозартаном. уровень ФНО-а уменьшился на 15,5%, ИЛ-lß - на 16,2%, ИЛ-6 - на 21,8%, ИЛ-8 - на 17,3%. При использовании комбинации зофеноприл+лозартан достигнута нормализация исследуемых показателей У больных ИБС, ассоциированной с подагрой, при III-1V ст ЭД назначение зофеноприла или лозартана сопровождалось тенденцией к редуцированию провоспалительной цитокинемии Применение комбинации зофеноприл+лозартан приводило к значимому уменьшению уровня провоспалитель-ных цитокинов, не достигающему однако значений контроля (рис 36)

Добавление к схеме терапии зофеноприла или лозартана пациентам с I ст. ЭД сопровождалось нормализацией уровня ТФР-ßi в сыворотке крови больных ИБС в сочетании с подагрой после 6-месячного лечения Та же терапия, но при II ст ЭД, приводила к достоверному уменьшению сывороточного содержания ТФР-ßi на 17,9% и 19,0% соответственно (рис За) Присоединение к зофено-прилу лозартана сопровождалось снижением уровня ТФР-ßi до контрольных значений (р<0,05) в группах больных со II ст ЭД и достоверным уменьшением его содержания при III-IV ст ЭД до 52,4±4,1 пг/мл, р<0,05

После 6 месяцев лечения зофеноприлом больных стенокардией на фоне подагры с I ст ЭД уровень sVCAM-1 у них в крови достоверно снизился на 43,7%, при II ст - на 16,1%, однако значимых изменений концентрации sVCAM-1 при III-IV ст достигнуто не было Результаты 6-месячного курса лечения, включающего лозартан, достоверно не отличались от таковых после терапии зофеноприлом уровень sVCAM-1 в крови больных ИБС на фоне подагры с I ст ЭД уменьшился с 545,8±35,6 до 306,2±17,8 нг/мл, что составило 43,9% от исходного, при Д ст. ЭД - на 15,0% В группе больных, получавших комбинацию лозартана с зофеноприлом, установлены нормализация содержания sVCAM-1 при ЭД II ст (302,2*17,6 нг/мл) и достоверное снижение концентрации sVCAM-1 на 24,4% от исходных значений при III-IV ст Таким образом, зофеноприл и лозартан обладают сопоставимым по эффективности иммунокор-ригирующим действием у больных стабильной стенокардией напряжения И-Ш ФК на фоне подагры, более выраженным при I ст ЭД Отмечено увеличение результативности влияния терапии на изучаемые показатели при назначении комбинации зофеноприл+лозартан

Выводы

1 Сочетание ишемической болезни сердца стабильной стенокардии напряжения II-III ФК и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия-сосудов, увеличением сьщороточного содержания ЭТ-1, ЦЭК, достоверно более выраженных в сравнении с больными стабильной стенокардией без нарушений пуринового обмена

2. У больных ишемической болезнью сердца стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с подагрой имеет место гиперпродукция иммунологических маркеров сердечно-сосудистого риска (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6,

ИЛ-8, ТФР-ßi, sVCAM-1), нарастающая с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции

3 Активность иммунного воспаления, прогрессирование функциональных нарушений эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с подагрой, в большей степени коррелирует с уровнем гипе-рурикемии, в меньшей — с наличием ожирения, артериальной гипертензии

4 Включение в базисную терапию зофеноприла или лозартана приводит к сопоставимому по эффективности противовоспалительному, вазопротектив-ному и органопротективному действию у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне подагры, наиболее выраженному при легкой и средней степени тяжести эндотелиальной дисфункции

5 Комбинированное применение зофеноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния терапии на провоспалительную цитокинемию, гиперэкспрессию ТФР-ßi и sVCAM-1, нарушения функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, что характеризуется купированием данных нарушений у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне подагры со II степенью дисфункции эндотелия и их коррекцией при III-IV степени эндотелиальной дисфункции

Практические рекомендации

1 С учетом значимости иммунного воспаления в формировании эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры при назначении терапии следует использовать препараты, обладающие иммунокорригирующим и эндотелиопротективным действием (зофеноприл, ло-зартан)

2 Больным стабильной стенокардией напряжения П-Щ ФК на фоне подагры с I степенью эндотелиальной дисфункции обосновано назначение зофеноприла или лозартана в качестве противовоспалительной, вазопротективной и органопротективной терапии

3 Больным стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, ассоциированной с подагрой, при II степени эндотелиальной дисфункции и умеренной гиперурикемии без ожирения и артериальной гипертензии показано назначение зофеноприла, при высокой гиперурикемии - лозартана

4 При сочетанной патологии, осложненной артериальной гипертензией, ожирением, гипеурикемией, обосновано применение комбинированной терапии зофеноприл+лозартан

5 Больным ишемической болезнью сердца на фоне подагры для оценки эффективности проводимого лечения целесообразно исследование маркеров иммунного воспаления и показателей эндотелиальной функции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Феофанова, Е С Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры /ЕС Феофанова, Л.А Князева // Материалы I Нац конгр терапевтов — М., 2006 - С 224

2 Характеристики эндотелиальной функции у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с подагрой /ЕС Феофанова, Л А Князева,

Л И Князева, И И Горяйнов // Тез. докл. XIII науч -практ конф с междунар участием «Актуальные вопросы кардиологии» - Тюмень, 2006 - С 163-164

3 Уровень эндотелина-1 и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры / Е.С Феофанова, Л.А Князева, ЛИ Князева, ИИ Горяйнов // Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистая патология. Материалы III заоч электрон межвуз науч конф - Курск КГМУ, 2007 - С 42-43

4 Феофанова, Е С Маркеры эндотелиальной дисфункции и трансформирующий фактор pocra-ßi у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры /ЕС Феофанова, Л А Князева // Материалы I Всерос конф молодых ученых, организрванной Воронеждкой гос мед академией им H H Бурденко и Курским гос мед. ун-том - Воронеж, 2007 - Т 1 -С 135-141

5 Особенности цитокинового статуса у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры / Е.С Феофанова, Л.А. Князева, Л И Князева и др // Тез докл XIV Рос нац конгр «Человек и лекарство» - M , 2007 - С 325

6 Феофанова, Е С Влияние терапии зофеноприлом на сосудо-двигательную функцию эндотелия плечевой артерии у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с подагрой /ЕС Феофанова, Л А Князева // Молодежная наука и современность 72-я итог межвуз конф студентов и молодых ученых В 2-х ч Ч I - Курск. КГМУ, 2007 - С 243

7 Феофанова, Е С Функциональное состояние эндотелия сосудистого русла у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры в зависимости от наличия ожирения и артериальной гицертензии /ЕС Феофанова, Л А Князева // Молодежная наука и современность 72-я итог межвуз конф студентов и молодых ученых В 2-х ч. Ч I. - Курск. КГМУ, 2007 - С 244

8 Эндотелиальная дисфункция и провоспалительная цитокинемия у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры /ЕС Феофанова, Л А Князева, Л И Князева и др // Вестн Санкт-Петербург гос академии им И.И Мечникова. - 2007. - № 2(2) - С. 183-184

9 Феофанова, Е.С Влияние зофеноприла и лозартана на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры /ЕС Феофанова, Л.А Князева, Л И Князева // Естествознание и гуманизм Сб науч тр «Современный мир, природа и человек» -Томск, 2007 - Т 4, № 2 - С 55

10 Динамика показателей функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с подагрой, на фоне терапии лозартаном / Е С Феофанова, Л,А Князева, Л И Князева, А А Лукашов // Дальневосточный мед журн - 2007 - № 2 - С 96

11 Феофанова, Е С Содержание ивтерлейкина-10 и трансформирующею фактора роста-ßi в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с подагрой /ЕС Феофанова, Л А Князева // Рос аллергология журн. - 2007 - № 3 - С 67-68

12 Феофанова, ЕС Цитокиновый профиль у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с подагрой /ЕС Феофанова, Л А Князева // Вестн. новых мед технологий -2007 -Т 14, № 2 - С 34-37

13 Феофанова, Е С Показатели эндотелиальной функции сосудистой стенки у больных подагрой, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / Е С. Феофанова, Л А Князева // Науч.-практ ревматология - 2007 - N° 3 -С 21-27

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

ВЭМ - велоэргометрия

ГУ — гиперурикемия

ДК — диеновые конъюгаты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМТ — индекс массы тела

МДА — малоновый диальдегид

МК - мочевая кислота

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ст - степень

ТФР-Р — трансформирующий фактор роста бета

ФК - функциональный класс

ФНО-сс - фактор некроза опухоли альфа

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭЗВ Д - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 — эндотелии-1

(1 — диаметр плечевой артерии

К - коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига Р1 - пульсационный индекс

Ы - индекс периферического сопротивления (резистентности) V - скорость кровотока

УСАМ - васкулярная молекула клеточной адгезии Ушах - максимальная систолическая скорость кровотока Утт — конечная диастолическая скорость кровотока т - напряжение сдвига на эндотелий плечевой артерии

Лицензия ЛР № 020862 от 30 04 99 г Сдано в набор 07 12 2007 г Подписано в печать 13 12 2007 г Формат 30х42'/8 Бумага офсетная Гарнитура Times New Rom Печать офсетная Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ № 22 А Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г Курск, ул К Маркса, 3

Актуальность исследования

В последние годы в России темпы роста заболеваемости и смертности от фатальных осложнений болезней системы кровообращения приобретают характер эпидемии [38]. Почти 10 миллионов трудоспособного населения Российской Федерации страдают ишемической болезнью сердца, более трети из них имеют стабильную стенокардию [21]. Ишемическая болезнь сердца стойко занимает первое место в структуре смертности от кардиоваскулярной патологии. Известно, что ее распространенность при подагре, а также риск сердечно-сосудистых событий при подобных сочетаниях выше, чем в популяции в целом [43].

Заболеваемость подагрой составляет около 1% и продолжает неуклонно расти [4, 5, 32, 63, 78]. К середине XX века установлено, что 66% больных подагрой погибают вследствие кардиоваскулярных осложнений, обусловленных атеросклерозом [26].

Сочетание ишемической болезни сердца и подагры представляет собой важную медико-социальную проблему, поскольку обе патологии в результате тесной патогенетической связи и взаимного отягощения ухудшают качество жизни больных, несут угрозу преждевременной инвалидизации и смерти пациентов от многочисленных осложнений. Согласно результатам экспериментальных исследований, имеется определенная общность механизмов возникновения и развития подагры и атеросклероза [41].

Накапливается все больше фактов, указывающих на значимость^воспалительных изменений сосудистой стенки как фактора атерогенеза и связанного с этим более раннего и частого развития атеросклероза у больных подагрой [25]. Установлено, что ряд показателей воспаления (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли а, растворимые молекулы адгезии и др.) ассоциируются с риском развития сердечно-сосудистых осложнений при кардиальной патологии [40, 113]. Если доказательства ведущей роли дисфункции эндотелия и иммуновос-палительных механизмов в патогенезе ишемической болезни сердца в настоящее время весьма убедительны, то изменения функционального состояния эндотелия и иммунного статуса в условиях подагры, и гиперурикемии остаются невыясненными.

В связи с чем перспективными являются исследования по изучению эн-дотелиальной функции и иммунных маркеров кардиоваскулярного риска у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры. Очевидно, что уточнение механизмов формирования сердечно-сосудистой патологии у данной категории пациентов будет способствовать оптимизации терапии и улучшению прогноза заболевания. Тем более что ассоциация ишемической болезни! сердца, и подагры, являющаяся ярким примером ассимиляции микрокристаллического воспаления и выраженных метаболических нарушений [4, 5], обусловливает трудности лечения и обосновывает необходимость дальнейших исследований.в этом направлении:

Следует отметить, что совершенствование методов лечения»'ишемической болезни сердца относится1 к приоритетным направлениям? современной кардиологии, так как хирургические вмешательства не решают эту проблему в целом, поскольку не оказывают влияния на течение атеросклероза [1]. Поэтому, представляется: актуальным проведение сравнительной оценки иммунокорри-гирующих и вазопротективных эффектов; ингибиторов, ангиотензинпревра-щающего- фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов;- используемых в терапии сердечно-сосудистых заболеваний; что позволит разработать дифференцированные подходы к лечению сочетанной патологии. I !

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.'

Цель работы: изучение влияния терапии ингибитором ангиотензинпрев-ращающего фермента (зофеноприлом) и блокатором ангиотензиновых рецепторов (лозартаном) на экспрессию иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска и показатели функционального состояния эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры.

Задачи исследования

1. Изучить функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ише-мической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса, ассоциированной с подагрой.

2. Исследовать содержание в сыворотке крови больных сочетанной патологией интерлейкина-lß, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста ßi и молекул адгезии sVCAM-1.

3. Изучить активность иммунного воспаления и функциональное состояние эндотелия сосудов у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры в зависимости от уровня; гиперури-кемии, наличия ожирения и/или артериальной гипертензии.

4. Определить взаимосвязь между иммунологическими маркерами, сердечно-сосудистого риска и нарушениями функционального состояния эндотелия, сосудистой стенки при сочетанной патологии.

5. Провести сравнительную оценку эффективности корригирующего влияния зофеноприла, лозартана и их комбинации на, цитокиновый статус, экспрессию sVCAM-1 и эндотелиальную дисфункцию сосудов у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетание ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии на 1 пряжения II-III функционального, класса и подагры сопровождается^ развитием эндотелиальной дисфункции, более выраженной в сравнении с больными ишемической болезнью сердца без признаков подагры.

2. При сочетании стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса и подагрьг имеет место прямая зависимость между экспрессией в сыворотке крови иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска (ин-терлейкинов-1р,-6,-8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста ßi, молекул адгезии sVCAM-1) и тяжестью нарушений функционального состояния эндотелия сосудов.

3. Наибольшая выраженность иммунного воспаления и эндотелиальной дисфункции имеет место у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры при наличии высокой гиперурикемии, ожирения и артериальной гипертензии.

4. Включение в базисную терапию больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры зофеноприла или ло-зартана приводит к сопоставимым по активности противовоспалительному и вазопротективному действиям, наиболее эффективным у пациентов с легкой и средней степенью тяжести эндотелиальной дисфункции.

5. Комбинированное применение зофеноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния .терапии на гиперэкспрессию иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска и дисфункцию эндотелия сосудистого русла, что характеризуется купированием данных нарушений у больных стабильной стенокардией' напряжения, ассоциированной с подагрой, при II степени эндотелиальной дисфункции и* их коррекцией при III-IV степени эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна

В работе впервые изучено сывороточное содержание иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска и представлена характеристика функционального состояния эндотелия сосудов у больных стабильной- стенокардией на фоне подагры. Выявлено, что сочетание стабильной стенокардии напряжения и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением эндотелийзависимой вазодилатации, увеличением сывороточных концентраций эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов. Данные изменения более выражены при сочетанной патологии в сравнении с больными ишемической болезнью сердца без нарушений пури-нового обмена. Установлено, что иммунные нарушения, включающие гиперэкспрессию ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста ßi и молекул адгезии sVCAM-1, являются одним из основных механизмов формирования эндотелиальной дисфункции у данной категории больных.

Выявлено, что активность иммунного воспаления, прогрессирование эндотелиальной дисфункции сосудистого русла у больных стабильной стенокардией, ассоциированной с подагрой, определяются уровнем гиперурикемии и, в меньшей степени, наличием артериальной гипертензии и ожирения. Наибольшая концентрация в сыворотке крови иммунологических маркеров кардиова-скулярного риска (ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, sVCAM-1) и тяжесть эндотелиальной дисфункции имеют место у больных стабильной стенокардией на фоне подагры при сочетании высокой гиперурикемии, ожирения и артериальной гипертензии.

Впервые показано, что зофеноприл и лозартан обладают сопоставимыми по активности иммунокорригирующим и эндотелиопротективным влияниями у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры. Установлено, что преимущественным механизмом реализации противовоспалительного и вазо-протективного действия лозартана является его гипоурикемическая! эффективность, зофеноприла - антиоксидантная активность.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и активацию иммунного воспаления у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса, ассоциированной с подагрой. Выявлено, что гиперурикемия является, одним из ведущих факторов риска развития иммунной и эндотелиальной дисфункций при сочетанной патологии. Полученные результаты обосновали целесообразность использования зофеноприла и лозартана в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры для коррекции иммунных нарушений и дисфункции эндотелия.

Сравнительная оценка иммунокорригирующего и вазопротективного действия зофеноприла и лозартана показала их сопоставимую активность. Выявлено повышение результативности коррекции иммунных нарушений и эндотели-альной дисфункции при назначении комбинации зофеноприл+лозартан. Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию больных сочетан-ной патологией зофеноприла или лозартана преимущественно при наличии I и II степени эндотелиальной дисфункции. Установлено, что применение комбинации зофеноприл+лозартан сопровождается наибольшим корригирующим влиянием на гиперэкспрессию иммунологических маркеров кардиова'скулярно-го риска и нарушения функционального состояния эндотелия при стабильной стенокардии напряжения на фоне подагры и показано при III-IV степени-эндотелиальной дисфункции.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), XIII Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего' Востока» (Тюмень, 2006 г.), 72-й итоговой научной сессии КГМУ (Курск, 2007 г.); I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. H.H. Бурденко и Курским1 государственным медицинским университетом (Воронеж, 2007 г.), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), 72-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2007 г.), Всероссийской1 научно-практической конференции с международным участием «Современная - кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007 г.), Международной российско-японо-американской научно-практической конференции «Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Хабаровск, 2007 г.), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007 г.), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней

1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, кардиологических отделений МУЗ ГБСМП г. Курска, МУЗ ГКБ №1 г. Курска, городской поликлиники №2 г. Старого Оскола, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 152 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 200 литературных источников, в том числе 87 отечественных и 113 зарубежных. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 13 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением сывороточного содержания ЭТ-1, ЦЭК, достоверно более выраженных в сравнении с больными стабильной стенокардией без нарушений пуринового обмена.

2. У больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с подагрой имеет место гиперпродукция иммунологических маркеров сердечно-сосудистого риска (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ТФР-ßb sVCAM-1), нарастающая с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции.

3. Активность иммунного воспаления, прогрессирование функциональных нарушений эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с подагрой, в большей степени коррелирует с уровнем ^ипе-рурикемии, в меньшей - с наличием ожирения, артериальной гипертензии.

4. Включение в базисную терапию зофеноприла или лозартана приводит к сопоставимому по эффективности противовоспалительному, вазопротектив-ному и органопротективному действию у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне подагры, наиболее выраженному при легкой и средней степени тяжести эндотелиальной дисфункции.

5. Комбинированное применение зофеноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния терапии на провоспалительную цитокинемию, гиперэкспрессию ТФР-ßi и sVCAM-1, нарушения функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, что характеризуется купированием данных нарушений у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне подагры при II степени дисфункции эндотелия и их коррекцией при III-IV степени эндотелиальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом значимости иммунного воспаления в формировании эндоте-лиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца на фоне подагры при назначении терапии следует использовать препараты, обладающие иммунокорригирующим и эндотелиопротективным действием (зофеноприл, ло-зартан).

2. Больным стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне подагры с I степенью эндотелиальной дисфункции обосновано назначение зофеноприла или лозартана в качестве противовоспалительной, ва-зопротективной и органопротективной терапии.

3. Больным стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса, ассоциированной с подагрой, при II степени эндотелиальной дисфункции и умеренной гиперурикемии без ожирения и артериальной гипертензии показано назначение зофеноприла, при высокой гиперурикемии — лозартана.

4. При сочетанной патологии, осложненной артериальной гипертензией, ожирением, гиперурикемией, обосновано применение комбинированной терапии зофеноприл+лозартан.

5. Больным ишемической болезнью сердца на фоне подагры для оценки эффективности проводимого лечения целесообразно исследование маркеров иммунного воспаления и показателей эндотелиальной функции.