Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:ПОДАГРА И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ИНСТИТУТ БИОРЕГУЛЯЦИИ И ГЕРОНТОЛОГИИ СЗО РАМН

На правах рукописи КУНИЦКАЯ НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ПОДАГРА И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ПАЦИЕНТОВ

ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Специальность 14.01.30 - геронтология и гериатрия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор А.Л. Арьев Доктор биологических наук, профессор Л.С. Козина

Санкт-Петербург, 2013

<0 <0

ю со

со

о см

СМ §

ю

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................3

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................13

1.1 ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА...............................................13

1.2 ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ПОДАГРОЙ...................................39

1.3 ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ

ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ПОДАГРОЙ...............................................45

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................................49

2.1 Нозологическая диагностика.........................................................52

2.2. Методы расчета применяемых в работе шкал................................................53

2.3. Клинические методы исследования.................................................................55

2.4 Лабораторные методы..................................................................55

2.5 Инструментальные методы исследования.......................................................63

2.6 Статистическая обработка результатов...........................................................69

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.......................72

3.1. Общая характеристика.......................................................................................72

3.2. Клиническая характеристика группы в зависимости от параметров

метаболического синдрома................................................................88

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ПОДАГРОЙ И

МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ...............................................................104

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО

ВОЗРАСТА С ПОДАГРОЙ ..................................................................................123

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ОЦЕНКИ ВЫРАЖЕННОСТИ ПОДАГРЫ...............................................................................................................130

6.1. Определение факторов, отражающих выраженность подагры, и их клиническая оценка.................................................................................................130

6.2. Взаимосвязь возраста с особенностями клинической картины подагры

как критерия для ее оценки...............................................................137

6.3.Построение заключительного набора признаков индекса

выраженности подагры....................................................................140

6.4 Взаимосвязь индекса выраженности подагры с различными

клиническими и лабораторными признаками......................................................148

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ...................................155

ВЫВОДЫ.................................................................................................................174

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................176

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................177

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АПФ - ангиотензинпревращающий фермент ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГУ - гиперурикемия

ДАД - диастолическое артериальное давление ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинрезистентность

КДОИ - конечный диастолический объем левого желудочка КИМ - комплекс интима-медиа

КСОИ - конечный диастолический объем левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МК - мочевая кислота

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

МУН - моноурат натрия

ОБ - окружность бедер

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОТ - окружность талии

ОТС - относительная толщина стенки левого желудочка ПОЛ - перекисное окисление липидов САД - систолическое артериальное давление СД 2типа - сахарный диабет 2-го типа

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭКГ - электрокардиограмма

HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) - индекс

CARO - индекс F. Саго

Ig- иммуноглобулины

IL - интерлейкин

Mm - доверительный интервал

рН- водородный показатель

TTVF-альфа - фактор некроза опухоли альфа

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в Российской Федерации наблюдается значительное увеличение лиц пожилого возраста в структуре населения. Уже сегодня пятую часть населения нашей страны составляют лица пенсионного возраста, около 11 % - старше 80 лет.

По данным литературы, доля людей старше 60 лет с метаболическими нарушениями составляет 42%. Артериальная гипертензия является одним из важных звеньев патогенеза метаболического синдрома [Colvine К. et al., 2008; Harris D.J. 2010; Chen H.S.et al., 2011; Ichikawa N.et al., 2011]. Частота повышенного артериального давления (АД) у пациентов с данным синдромом составляет 30,5% и в большинстве случаев (90%) сопряжена с разными его компонентами - инсулинрезистентностью, дислипидемией и ожирением [Choi H.K.et al., 2008; Fraile J.M.et al., 2010; Majdan M.et al., 2010; Ichikawa N.et al., 2011].

У пациентов пожилого возраста артериальная гипертензия встречается в 65% и, приблизительно, в % случаев диагностируется изолированная систолическая артериальная гипертензия. У пациентов пожилого возраста особое место занимают так называемые коморбидные состояния, одним из наиболее ярких примеров которых является сочетание метаболического синдрома и подагрического артрита.

В последние годы и подагрический артрит рассматривается с точки зрения метаболического заболевания. В сообщении ВОЗ от 2000 года подагра была отнесена к ряду заболеваний, связанных с ожирением, таких как артериальная гипертензия, инсульт, коронарная болезнь сердца и сахарный диабет 2-го типа.

Известны эпидемиологические исследования, подтвердившие взаимосвязь уровня мочевой кислоты и сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и цереброваскулярной болезни, деменции и патологии почек [Schretlen D.J.et al., 2007; Lin С.С. et al., 2009; Lin Y.H. et al., 2009].

Сосудистые заболевания развиваются не только при наличии явной гиперурикемии (уровень мочевой кислоты в сыворотке крови >6 мг/дл (>360цто1/1) у женщин и >7 мг/дл у мужчин (420fimol/l)), но также и при нормальных значениях мочевой кислоты (5,2-5,5 мг/дл - 310-330р.шо1/1) [Graver P.S. et al., 2010]. Значения этого сочетания для течения непосредственно подагры не изучено, хотя гиперурикемия является одним из маркеров метаболического синдрома.

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в разных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [Насонова В. А., 2004].

Актуальность работы обусловлена современными эпидемиологическими данными, свидетельствующими об истинном увеличении распространенности подагры и метаболического синдрома.

Согласно этим данным, заболеваемость подагрой значительно выросла, что может быть связано с высокой распространенностью гиперурикемии в результате диетических изменений, модификации образа жизни, улучшения медицинского обслуживания и увеличения продолжительности жизни в целом [Lee S.J. et al., 2009; Chen H.S. 2011; Ichikawa N. et al., 2011; Jin M. et al., 2012].

По данным, предоставленным страховыми компаниями США и проанализированным K.L. Wallace и соавт. (2004) с 1990 по 1999 годы распространенность подагры увеличилась на 60 % у пациентов старше 65 лет и в два раза среди больных старше 75 лет. В британском исследовании, основанном на данных врачей общей практики, распространенность подагры у взрослого населения составила 1,4 %, с пиком более чем до 7 % у мужчин старше 75 лет. Эти показатели свидетельствуют, что подагрический артрит является наиболее распространенной формой воспалительного артрита у взрослого населения. Данная тенденция к увеличению распространенности

подагры затрагивает не только развитые, но и развивающиеся страны Азии [Lin S.D. et al., 2006].

Известно, что клинические проявления подагры не ограничиваются поражением опорно-двигательного аппарата и почек. В настоящее время подагру рассматривают как полиорганное заболевание, серьёзную первично хроническую системную патологию, протекающую с постоянным образованием микротофусных депозитов в различных органах и тканях организма. Аспект кардиоваскулярной патологии при подагре непосредственно связан с изучением роли воспалительного процесса в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и артериальной гипертензии [Montalcini T.et al, 2007; Edwards N.L.et al., 2008, 2009; Gruenewald T.L. et al 2009; Hernández-Cuevas C.B. et al., 2009; Riches P.L., et al., 2009; Zuliania G.et al., 2009; Moebus S.et al., 2010; Brook R.D. et al., 2011]. Известно, что взаимодействие кристаллов моноурата натрия с клетками сустава приводит к синтезу большого спектра цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, протеиназ, супероксидных кислородных радикалов, которые принимают участие не только в развитии подагрического артрита, но и имеют немаловажное значение в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов [Насонов E.JI. и соавт., 2006; Барскова В.Г. и соавт., 2010; Hernández-Cuevas C.B. et al., 2009].

Исходя из описанных выше данных, изучение связи подагры с метаболическим синдромом и его компонентами по отдельности, определение выраженности подагрического артрита, а также анализ вклада коморбидной патологии в характер суставного синдрома являются очень актуальными.

Цель исследования

Определение клинико-функциональных особенностей и взаимосвязи подагры, метаболического синдрома и кардиоваскулярной патологии у

пациентов пожилого возраста, разработка индекса выраженности подагры и алгоритма комплексного обследования данного контингента больных.

Задачи исследования

1. Изучить метаболические нарушения при подагре, выделив «типы метаболического синдрома» и его особенности у больных пожилого возраста.

2. Исследовать особенности кардиоваскулярной патологии у больных пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом.

3. Охарактеризовать повреждение сосудистой стенки и функцию эндотелия у больных подагрой пожилого возраста с метаболическими нарушениями.

4. Уточнить характер взаимосвязей повреждения эндотелия, нарушения его вазорегулирующей функции с кардиоваскулярной патологией у данного контингента больных.

6. Выявить встречаемость кардиоваскулярных факторов риска у больных подагрой, их взаимосвязь с вазорегулирующей функцией и повреждением эндотелия, а также особенности развития атеросклероза у пациентов пожилого возраста.

7. Сформулировать алгоритм обследования пациентов с подагрой и метаболическими нарушениями и разработать индекс выраженности подагры.

Научная новизна

Впервые проведено изучение метаболического синдрома и выявлены его особенности у больных пожилого возраста с подагрой. Продемонстрирована широкая распространенность метаболического синдрома и его симптомокомплексов у данной категории больных. Получены доказательства усугубления гиперурикемии и, соответственно, увеличение тяжести течения болезни при наличии метаболического синдрома у больных пожилого возраста с подагрой. Впервые показано, что частота метаболического синдрома у больных подагрическим артритом не связана с возрастом. Из всех признаков

метаболического синдрома уровень мочевой кислоты наиболее тесно связан с индексом массы тела и гипертриглицеридемией.

Для больных подагрой также характерен высокий риск развития кардиоваскулярных нарушений, связанных, прежде всего с атеросклеротическим поражением сосудов. Выделены наиболее значимые факторы кардиоваскулярного риска, к которым относятся возраст, ожирение, артериальная гипертензия и дислипидемия.

Впервые установлено наличие синдрома эндогенной интоксикации, связанного, преимущественно, с накоплением в плазме крови токсических соединений промежуточного метаболизма, у пациентов с подагрическим артритом и метаболическим синдромом. В спектре эндотоксинов доминируют спирты и альдегиды. Впервые выявлено наличие

14 токсических соединений промежуточного метаболизма при хроническом подагрическом артрите в плазме крови. Уровень накопления более значителен для спиртов, прежде всего этилового и метилового, альдегидов - ацетальдегида, Н-масляного и кротонового и ацетона.

Практическая значимость

Использование индекса выраженности позволяет объективно оценивать динамические изменения при длительном наблюдении за больными и является удобным средством для сравнения различных групп больных подагрой. Разработанный индекс выраженности подагры включает набор клинических проявлений, в том числе количество критериев подагры, наличие подкожных тофусов, частоту обострений за последний год и кратность увеличения содержания мочевой кислоты.

Выявление метаболического синдрома у больных подагрическим артритом пожилого возраста необходимо не только для наиболее полного представления о клинической картине заболевания, но имеет приоритетное значение для

выделения основных направлений патогенетически обоснованной, рациональной терапии больных подагрой.

Полученные данные о высокой распространенности сердечно-сосудистой патологии свидетельствуют о необходимости определения врачом риска развития кардиоваскулярных нарушений у больных подагрой с метаболическим синдромом, особенно пожилого возраста, для проведения адекватного наблюдения и разработки оптимальной терапевтической тактики.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов пожилого возраста с подагрой наблюдают высокую частоту встречаемости не только полного метаболического синдрома, но и его отдельных компонентов - неполного метаболического синдрома, прежде всего артериальной гипертензии и повышенного содержания глюкозы в сыворотке крови. Для пациентов среднего возраста наиболее характерными являются избыточная масса тела и повышенное содержание триглицеридов в сыворотке крови.

2. Среди всего спектра сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого возраста с подагрическим артритом и метаболическим синдромом чаще всего наблюдают артериальную гипертензию, характеризующуюся нарушением циркадных ритмов артериального давления и суточным профилем с недостаточной степенью ночного снижения артериального давления (non-dipper). Наличие артериальной гипертензии увеличивает вероятность развития у пациентов с подагрой фатальных сердечнососудистых осложнений.

3. Метаболический синдром и связанные с ним обменные нарушения у пациентов пожилого возраста следует рассматривать как частую коморбидную патологию, сопутствующую подагре, что в совокупности определяет тяжесть болезни за счет большей выраженности гиперурикемии и артрита.

4. У пациентов с подагрическим артритом и метаболическим синдромом формируется эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся изменением

эластичности сосудистой стенки, повышенным количеством

десквамированных эндотелиоцитов, наличием бляшек в брахиоцефальных сосудах. Данные изменения следует рассматривать как патогномоничные для пациентов пожилого возраста.

5. При наличии хронического воспаления, наблюдающегося при подагрическом артрите, в плазме крови накапливаются токсические соединения промежуточного метаболизма. Повышение их концентрации влияет как на дальнейшее развитие собственно подагры, так и на прогрессирование сопутствующих заболеваний, в первую очередь - сердечно-сосудистых.

6. Разработанный индекс выраженности подагры является объективным методом как для одномоментной оценки течения болезни, так и для проведения длительных наблюдений, в том числе и для оценки эффективности долгосрочной терапии.

Личный вклад автора

Автор работы принимал личное непосредственное участие в организации исследования, отборе пациентов, выполнении лечебно-диагностических мероприятий больным подагрическим артритом с метаболическим синдромом (выбор и обоснование методик исследования, диагностическая пункция суставов с забором синовиальной жидкости для обнаружения кристаллов мочевой кислоты,). Исследователем самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, детально разработан дизайн исследования. Выполнен анализ с применением современных методов статистической обработки данных.

Публикации

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 17 включенны в Перечень ВАКа Минобрнауки РФ, две главы