Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиотерапия антрациклин-резистентного диссеминированного рака молочной железы

о

3Г6 од

;- ■/. На правах рукописи

БРЕДЕР Валерий Владимирович

ХИМИОТЕРАПИЯ АНТРАЦИКЛИН-РЕЗИСТЕНТНОГО ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(14.00.14 - Онкология)

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997 г.

Работа выполнена в отделении химиотерапии (зав. отделением доктор медицинских наук, профессор В.А.Горбунова) Онкологического Научного Центра РАМН (директор - академик РАМН Н.Н.Трапезников)

Научный руководитель:

профессор, доктор медицинских наук В.А ГорбуЕЮва. Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Московский НИИ Диагностики и Хирургии МЗ МП РФ.

часов на заседании специализированного совета К 001.17.01. Онкологического Научного Центра РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН

профессор, доктор медицинских наук В.И. Борисов профессор, доктор медицинских наук В.П. Летягин

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

В. С. Ту русо в

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рак молочной железы (РМЖ) - одно из самых распространенных злокачественных заболеваний, он развивается у 7% женщин. В России в 1994 г зарегистрировано 37015 новых случаев РМЖ; темп прироста заболеваемости РМЖ с 1980 г. составляет 50,5% и по величине занимает 1-е место среди других злокачественных заболеваний(Двойрин В.В. М, ОНЦРАМН 1995 г).

Прогрессирование болезни фатально определяет неблагоприятный исход. Средняя продолжительность жизни с момента прогрессироваиия заболевания в среднем 18-24 мес., хотя этот показатель широко варьирует в зависимости от характеристики метастатического npouecca(Leonard RCF, BMJ 1994; 309, 1501-1504). 5-ти летняя выживаемость больных РМЖ с отдаленными метастазами составляет 19% и имеет наихудший прогноз в случае висцерального поражения(Воп1^ СС et al, CA Cancer J Clin 1994; 44, 7-26).

Химиотерапия - метод выбора для больных с отрицательным рецепторным статусом опухоли, и в случае рецептор-положительных опухолей, не отвечающих на эндокринотерапию. Общая эффективность первой линии химиотерапии - 40-60%, со средним периодом до прогрессироваиия 6-10 месяцев. Применение доксорубицин-содержащих режимов, как наиболее активных, удлиняет среднюю продолжительность ремиссии до 10-18 мес. и среднюю продолжительность жизни до 18-26 мес.(Sledge JW; Semin in Oncol 1992; 19, 317-332). Но прогрессирование процесса после первой линии лечения неизбежно. Эффективность дальнейшего лечения определяется степенью резистентности злокачественного процесса к антрациклинам. Данные об эффективности цитостатического лечения в подобных случаях не внушают оптимизма. За исключением успешных результатов отдельных исследований, при

лечении резистентного к антрациклинам процесса можно говорить о получении объективных ремиссий лишь в 15-25% случаев.

На этом этапе важно представлять возможные резервы лечения и степень целесообразности активной цнтостатической терапии как для улучшения качества жизни больных, так и увеличения выживаемости в этой группе пациенток. Наиболее целесообразным является применение комбинированной химиотерапии с использованием цитостатиков, не обладающих полной перекрестной резистентностью с антрациклинами. Однако проблема химиотерапии резистентного к антрациклинам диссеминированного РМЖ в отечественной литературе представлена недостаточно. Данная работа посвящена разработке и оценке эффективности и токсичности 3-х новых режимов комбинированной химиотерапии диссеминированного рака молочной железы, ранее леченного антрациклинами.

Цель исследования: выяснить возможности химиотерапии антрациклин-резистентного рака молочной железы.

Задачи исследования.

1. Разработать 3 новых режима химиотерапии диссеминированного РМЖ

а) режим , включающий цисплатин, митомицин С и этопозид

б) режим с митоксантроном и цисплатином

в) режим инфузионной химиотерапии винбластином и 5-фторурацилом в сочетании с митоксантроном

2. Оценить эффективность предложенных режимов при лечении резистентного к антрациклинам диссеминированного РМЖ.

3. Оценить токсичность предложенных режимов химиотерапии у больных диссеминированным РМЖ, резистентном к антрациклинам. Научная новнзна.

1. Изучена эффективность 3-х оригинальных схем полихимиотерапии с включением цисплатина, митомицина С, этопозида, митоксантрона и инфузионного длительного введения винбластина с 5-фторурацилом в группе больных, резистентных к антрациклинам, причем оценены не только непосредственные, но и отдаленные результаты лечения. На основании этих данных одна из схем (митомицин С + этопозид + цисплатин) рекомендована для широкого использования в онкологической практике.

2. Оценена токсичность предложенных режимов у многократно леченных больных диссеминированным РМЖ.

3. Обоснована целесообразность активной комбинированной химиотерапии при лечении антрациклин-резистентного диссеминированного РМЖ

Прастлческая значимость.

Внедрена в практику достаточно эффективная схема комбинированной химиотерапии антрациклин-резистентного РМЖ. Представлены результаты анализа, свидетельствующие о целесообразности химиотерапии антрациклин-резистентного процесса для улучшения выживаемости больных. Апробация работы;

Работа апробирована на совместной научной конференции отделений химиотерапии, комбинированных методов лечения и химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, амбулаторных методов диагностики и лечения, однодневной

химиотерапии, опухолей женской репродуктивной системы, опухолей молочной железы.

Структура диссертации:

Диссертация содержит введение, обзор литературы, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы и список литературы. Библиография включает 191 наименование (12 отечественных и 179 зарубежных авторов). Материалы диссертации изложены на 115 страницах машинописного текста, имеют 31 таблицу, 15 рисунков, 8 диаграмм.

Содержание работы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование включено 68 больных диссеминированным РМЖ. Основными критериями включения были: наличие в анамнезе лечебной химиотерапии с использованием антрациклинов по поводу местио-распространенного или диссеминированного РМЖ, объективные признаки прогрессирования заболевания с измеряемыми очагами поражения. Не было ограничений как по числу режимов лечения, курсов химиотерапии, так и по спектру проводившейся гормонотерапии (как адъювантной, так и лечебной). Объективное состояние (ВОЗ): 0-2 степени.

Средний возраст больных 49,5 лет (29 - 68). Только у 2-х пациенток на момент начала лечения менструальная функция была сохранена. У 33 больных менструальная функция была прекращена в процессе лечения рака молочной железы: в плане гормонотерапии овариоэктомия была выполнена 8 больным, лучевая кастрация проведена

у 5 пациенток, 8 больным функция яичников была выключена применением гозерелина (золадекс - 4, простап - 4). В 12 случаях наступление менопаузы зарегистрировано во время химиотерапии по поводу основного заболевания.

40 больных (58,8%) первоначально получили радикальное лечение по поводу РМЖ (медиана длительности безрецидивного периода составила 23,5 месяца (от 2-х до 112 мес.), у 28 больных на момент установления диагноза процесс был неоперабельным или вследствие местной распространенности или из-за отдаленных метастазов.

Таблнца№1.

Структура предшествующего лечения диссеминнрованного процесса

Вид лечения Число наблюдений Примечания

ХУТ+Л/Г+Э/Т 26(38,2%) Х/Т химиотерапия Л/Т лучевая терапия Э/Т эидокринотерапия

э/т+х/т 32(47,1%)

ЛЛГ+Х/Г 3(4,4%)

хлг 7(10,3%)

К моменту включения в исследование по поводу прогрессирования заболевания 2 режима химиотерапии получали 44 больных (64,7%), 3 и более режима - 18 (26,5%). Эффективность химиотерапии в 1-й линии была 23% , во 2-й - 15,6%, для получавших радикальное лечение - 20%. Столь низкий уровень эффективности позволяет считать представленную группу больных относительно резистентной к цитостатической терапии.

Эффективность предшествующей химиотерапии Таблица №

N линии Объективный Полные Частичные Стабшшза Прогрессиро-

ХТ/кол-во эффект регрессии регрессии ция вание

больных (%) (%) (%) (%) (%)

1 -я/68 22,1 1,5 20,6 44,1 33,8

2-я/44 15,9 6,8 9,1 56,8 27,3

З-я/18 0 - - 61,1 38,9

У 53,6% больных в злокачественный процесс было вовлечено больше 2-х органов (или систем организма), причем в группе с поражением 1-го органа (9 чел) у 8 пациенток наблюдались висцеральные метастазы.

Висцеральные метастазы зарегистрированы в 54,4% наблюдений: 25 случаев поражения легких (множественные - у 6 больных, лимфангоит - 1 случай), 11 - плевры (сопутствующий плеврит - 9), 13 -печени, 1-яичника, 1 - хориоидеи, 1- перикарда. Множественный характер висцеральных поражений (более 1-го органа) отмечен у 18 (26,5%) больных.

При оценке непосредственных результатов лечения и токсичности использовались критерии ВОЗ.

Была выделена группа больных, леченных с минимальным эффектом, при уменьшении измеряемых очагов в размерах меньше 50% и больше 25%, и положительной динамике со стороны неизмеряемых очагов. В оценке эффективности использовался интегрированный показатель контроля роста опухоли (КРО), который рассчитывался как сумма случаев, леченных с объективным эффектом, и случаев со стабилизацией процесса. Учитывая предшествующее прогрессирование, применение показателя контроля роста опухоли позволяло судить о торможении роста опухоли.

Выживаемость оценивалась от момента начала лечения до смерти больного. Данные по длительности регрессии и выживаемости, в том числе отдельно для леченных с эффектом и без эффекта, были обработаны на персональном компьютере с помощью Kaplan-Meier life table, достоверность полученных результатов оценена с помощью Logrank теста.

68 больных диссеминнрованным РМЖ включенных в исследование, были разделены на 3 группы соответственно применявшимся режимам химиотерапии. Все пациентки получали системную химиотерапию, составляющие элементы которой обладают умеренной активностью при РМЖ и в режиме монотерапии. Сами режимы были разработаны с учетом данных об отсутствии полной перекрестной резистентности применявшихся химиопрепаратов с антрациклинами.

Учитывая, что 7 пациенток получили последовательно 2 режима, а 1 больная - 3 режима химиотерапии в рамках данного исследования было проанализировано 77 случаев лечения. Всего проведено 165 курсов химиотерапии.

I группа (49 больных). режим МЕР: митомицнн С 10 мг/м2 внутривенно(в/в) в 1 день, этопозид 100 мг/м2 в/в 3,4 н 5 дни, цисплатин 50 мг/м2 в/в капельно 2 и 6 дни. Проведено 114 курсов химиотерапии

//группа (18 больных), релсим MiP: митоксантрон 10 мг/м2, в/в в 1-й день, цисплатин 50 мг/м2, в/в капельно 1-й и 5-й дни. Проведено 34 курса химиотерапии

III группа (10 больных), режим VFM; винбластин 10 мг в/в инфузионно в течение 24 часов в 1-е сутки, митоксантрон 10 мг/м2 в/в струйно в 1-й день, 5-ФУ- 750 мг/м2, в/в/день инфузионно в течение 24-х часов 2-3-4 сутки. Проведено 17 курсов химиотерапии.

Цисплатин вводился после предварительного внутривенного введения физиологического раствора в объеме 1,5-2 литров. Учитывая

высокую эметогенную активность препарата, в каждом случае использовалась премедикация или метоклопрамидом в дозе 1 мг/кг веса или одним из представителей группы блокаторов НТ3 рецепторов серотонина - зофран (8 мг в/в), навобаи (5 мг в/в), латран (8 мг в/в) или китрил (3 мг в/в). По возможности для профилактики отсроченной рвоты использовались таблетированная форма зофрана (4-8 мг 2-3 раза в день в течение 4-5 дней после введения цисплатина) или навобана (5 мг 1 раз в день), у некоторых пациенток в сочетании с метилпреднизолоном (4 мг 2 раза в день).

Интервал между циклами в группах составлял 4-5 недель.

Для проведения лечения в 3-й группе пациенткам устанавливался центральный венозный катетер типа Secalon Universal (ВОС Ohmeda, Швеция), позволяющий проводить неоднократные инфузии в течение нескольких (3-5) месяцев. Для проведения инфузии использовались дозаторы лекарственных веществ: отечественный ДЛВ-2 и компактный шприцевой перфузор фирмы Graseby(Annniw).

Результаты лечения представлены в таблице №3.

Результаты лечения в 3-х группах Таблица №3.

Группа Объект эффект ПР* Чр** Стабилиза ция Прогресси рование Контроль роста опухоли

I п*** 7 1 6 28 14 35

% 14,3 2,0 12,2 57,1 28,6 71,4

II п 1 1 - 11 6 12

% 5,6 5,6 0 61,1 33,3 66,7

III п - - - 4 6 4

% 0 0 0 40 60 40

Всего п 8 2 6 43 26 51

% 10,4 2,6 7,8 55,8 33,8 66,2

ПР*- полная ремиссия; 4P**- частичная ремиссия; п*** - число пациенток;

Общая картина результатов лечения, на первый взгляд, малоутешительная. Но, учитывая невысокую эффективность предшествующей химиотерапии, свидетельство развившейся лекарственной резистентности, важна возможность достижения объективной ремиссии в группе многократно леченных больных при применении изучаемых режимов.

Лечение по схеме МЕР было успешным в 14,3±5,0 % - 7 объективных ремиссий - 1 ПР + 6 ЧР. Показатель контроля роста опухоли для этой группы составил 71,43±6,67% преимущественно за счет пациенток, достигших стабилизации процесса -28 (57,14 ± 7,07 %) человек. В группе стабилизации процесса мы выделили 9 (18,37±5,53%) случаев, отвечающих критериям минимальной эффективности и 5 (10,2%) случаев субъективного эффекта.

Статистически достоверно различие между медианами времени до прогрессирования у больных с разной эффективностью лечения. Для группы с прогрессированием процесса медиана составила 4 недели, при стабилизации (без учета минимальных эффектов) - 13,3 недели, при минимальном эффекте -21,6 недель, при объективной ремиссии - 51,2 недели.

Объективные ремиссии зарегистрированы после 1-го курса лечения у 3-х больных (ЧР), после 2-го - у 4-х (3 ЧР и 1 ПР). Средняя длительность объективной ремиссии составила 44 (9 - 106) недели.

Медиана времени до прогрессирования для леченных с эффектом (ПР + ЧР + минимальный эффект) - 40,7 (С1 95% 22-96) недель достоверно выше чем для 1-й группы в целом - медиана 14,9 недель (С1 95% 10-23 нед.), и для подгруппы контроля роста опухоли (КРО) -21,2 недели ( С1 95% 15-28 нед). Период до прогрессирования при достижении минимального эффекта (медиана 21,3 недели, средняя

длительность 32,4 недели) выше аналогичного показателя в группе стабилизации, что еще раз подтверждает целесообразность выделения минимального эффекта при оценке эффективности лечения.

Нами проведен анализ зависимости эффективности лечения от характеристик злокачественного процесса у больных, получавших МЕР-режим. Эффективность лечения в случаях 1-2 проявлений злокачественного процесса достоверно не отличалась от таковой при большей распространенности, что может быть объяснено малым числом случаев эффективного лечения и особенностью представленной группы многократно леченных больных относительно резистентной к цитостатическому лечению. Эффективность режима МЕР существенно не отличалась при висцеральных, мягкотканных или костных метастатических проявлениях злокачественного процесса; КРО колебался в пределах 60-73%. Распространенность процесса также не оказалась в этой группе прогностическим фактором (диаграмма №1).

Диаграмма №1

Влияние распространенности процесса на эффективность лечения в 1-й группе

1-2 орана 3 органа 4 и более суммарно

количество метастатических очагов

Наиболее интересным представляется

сопоставление

Наиболее интересным представляется сопоставление эффективности предшествующей химиотерапии и результатов настоящего лечения в 1-й группе. Диаграмма № 2 графически показывает, что объективные эффекты в нашем исследовании пропорционально регистрировались во всех группах больных независимо от эффективности предшествующего цитостатического лечения. Но прогрессирование заболевания отмечалось в 50% наблюдений при отрицательном результате предшествующего цитостатического лечения - это в 3 раза чаще, чем в случаях объективного эффекта или стабилизации в анамнезе.

Диаграмма №2

Сопоставление эффективности предшествующей химиотерапии н настоящего лечення(МЕР-групня)

прогрессирование стабилизация объеютивиий

эффект

эффект 1-й линии ХТ

Медиана выживаемости при прогрессировашш - 3,7 (С! 95%, 3 -14) мес. достоверно ниже, чем при стабилизации процесса-7,8 мес (С1 95%, 6-14 мес.) и при достижении минимального (16,8 мес., С1 95%, 8 -14 мес) или объективного эффекта (15,6 мес., С1 95% 11 - 27+мес).

Разница между графиками выживаемости при минимальном и объективном эффекте недостоверна. (рИС. Лр1)

ВЫЖИВАЕМОСТЬ В МЕР-группе рисунок № 1 в зависимости от эффекта

О 3 б 9 12 15 18 21 24 27 30 сроки наблюдения (мес)

■ прогрессир. -А- стабилизация -О- миним. эффект — ПР + ЧР

Значительное совпадение между двумя этими кривыми подтверждает правильность выделения из группы стабилизации в отдельную группу минимальных эффектов. Достоверно различие выживаемости между МЕР-группой в целом - медиана 10,4 мес. (С1 95%, 8-14 мес.) - и группой леченных с эффектом (минимальный + объективный) - медиана 16,7 мес. (С1 95%, 11 - 27 мес.), 1-годичная выживаемость при

эффективном лечении 71%.

Результаты лечения во 2-й группе

Во 2-й группе лечение проведено 18 больным, которые получили 34 курса химиотерапии. Лечение было менее неэффективным - 5,6% объективных ремиссий (1 ПР - длительность 48 недель), чем в 1-й группе. Но, с учетом 2-х минимальных эффектов (из группы стабилизации), непосредственная активность М1Р-режима отмечена в 16,7±9,07% наблюдений. Следует отметить, что показатель контроля роста опухоли оказался достаточно высоким - 66,7±11,43% со средней

длительностью периода без прогрессировать 31,5 недель. Медиана выживаемости во 2-й группе составила 9,8 мес. Различие данного показателя для группы в целом и для прогрессирования процесса (5,3 мес) статистически достоверно (р < 0,05).

ВЫЖИВАЕМОСТЬ в М1Р-группе рисунок № г В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭФФЕКТА

О 5 10 15 20 25 30

сроки наблюдения (мес)

-Ш- прогрессирование О подгруппа КРО -к- вся группа Результаты лечения в 3-й группе.

Всего 10 пациенток получали лечение по схеме \ТМ, им проведено 17 курсов химиотерапии. Лечение в 3-й группе было неэффективно - не зарегистрировано ни одного объективного эффекта, показатель контроля роста опухоли составил 40%. Четверо больных из подгруппы КРО живы в течение 1 года после начала лечения режимом \ТМ, у 1 больной на последующей химиотерапии зарегистрирован полный эффект. У остальных дальнейшее цитостатическое лечение было неэффективно. Медиана выживаемости в группе - 13 месяцев, 1-годичная выживаемость в группе - 53%. В связи с низкой непосредственной эффективностью режима мы сочли нецелесообразным продолжать набор пациенток для лечения режимом \ФМ, но невысокая

токсичность и удовлетворительная выживаемость позволяет рассчитывать на увеличение активности режима при его модификации.

Изучение токсичности 3-х режимов химиотерапии

С учетом сниженных функциональных резервов организма вследствие предшествующей массивной цитотоксической терапии и распространенности процесса токсичность при проведении 165 курсов химиотерапии мы расцениваем как умеренную.

Данные по токсичности в 1-й группе при проведении 114 курсов лечения представлены в таблице № 4. Согласно полученным данным, гематологическая токсичность была лимитирующей. Редукция доз вводимых цитостатиков на 20% проводилась только в случае развития гематологической токсичности 3-4 степени, что потребовалось при проведении 20,1% курсов. Средняя длительность лейкопении составила 6,3 недели, тромбоцитопении - 4,5 недель. Только в 51,5% случаев лечение было проведено в предусмотренные протоколом сроки, в 30,9% интервал составил 6-7 недель, и в 17,6% - более 8-ми недель. Для гематологической токсичности отмечен кумулятивный эффект: после 1-го курса лейкопения развивалась у 53,1% больных, после 2-го - у 81,8%, а после 3-го - уже у 94% пациенток. Обращает внимание довольно высокая частота развития астении - 35,1%. После 1-го курса лечения она отмечена в 22,4%, после 2-го - в 36,4%, а после 3, 4 и 5-го курсов химиотерапии более чем в 55-60%.

Довольно высокая частота тошноты и рвоты -72,8%- обусловлена, в основном, цисплатином. Применение блокаторов НТ3 рецепторов серотонина позволяло существенно уменьшить как степень, так и частоту развития этого вида токсичности, при применении этих препаратов не зарегистрировано ни одного случая рвоты 3-4 степени.

Токсичность схемы МЕР(%). Таблица №4.

Вид токсичности 1 степень 2 степень 3 степень 4 степень Всего

Гематологическая 72,8

лейкопения 6,1 50,9 14,9 0,9 72,8

анемия 38,6 7,0 0,9 0,9 47,4

тромбоцитопення 12,3 7,0 1,8 0,9 22,0

Алопеция - 10,2 89,8 - 100

Тошнота, рвота 28,1 29,0 13,1 2,6 72,8

Астения 35,1

Нефротоксичность 4,4 - - - 4,4

Нейротоксичность 2,6 - - - 2,6

По сравнению с МЕР-режимом режим М1Р представляется несколько более токсичным - выше частота развития 3-4 степени рвоты, и почти в 2 раза чаще отмечена 3-4 степень лейкопении, что в 2-х случаях (4-я степень лейкопении) при отсутствии объективного эффекта заставила нас прекратить химиотерапию.

Токсичность режима М1Р(%). Таблииа № 5

Вид токсичности 1 степень 2 степень 3 степень 4 степень Всего

Гематологическая 85,3

лейкопения 5,9 50,0 23,5 5,9 85,3

анемия 38,2 11,8 2,9 - 52,9

тромбоцитопення 26,6 2,9 - 2,9 32,4

Тошнота, рвота 26,6 44,4 14,7 11,8 97,5

Алопеция 8,8 8,8 - - 17,6

Астения 29,4

Кардиотокснчность 5,9 - - - 5,9

Ненротоксичность 8,8 - - - 8,8

Нефротоксичность 11,8 - - - 11,8

Токсичность 3-го режима при проведении 17 курсов лечения была умеренной. Не зарегистрировано ни одного случая нефро-, нейро- или кардиотоксичности. Не было осложнений, обусловленных длительным нахождением катетера в подключичной вене.

Токсичность режима \ТМ (%), Таблица № 6.

Вид токсичности 1 степень 2 степень 3 степень 4 степень Всего

Гематологическая 58,8

лейкопения 0 29,4 29,4 - 58,8

тромбоцитопения 17,6 5,9 - - 23,5

анемия 29,4 5,9 35,3

Тошнота, рвота 35,3 5,9 - - 41,2

Астения 11,8

Алопеция 23,5 5,9 - - 29,4

Общие результаты лечения антрациклин-резистентной группы больных (68 чел) Анализ результатов лечения в представленной группе больных выявил достоверное увеличение выживаемости (более чем в 2 раза) при эффективном лечении - медиана 16,9 (С1 95% 12-36+) мес по сравнению с данным показателем для группы в целом - 8,3(С1 95% 7-13) мес. Не выявлено достоверного различия в выживаемости между подгруппами стабилизации и КРО. 1-годичная выживаемость при прогрессировании -16%, при стабилизации и для всей группы -39-41%, при эффективном лечении -69%, различие достоверно. Графики выживаемости для

включенных в исследование пациенток в зависимости от эффективности лечения (по максимальному эффекту) приведены на рисунке № 3

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ, рисунок №3 РЕЗИСТЕНТНЫХ К АНТРАЦИКЛИНАМ

сроки наблюдения (мес) -Д-прогрессирование-О-стабилизация ПР+ЧР+минР {ч} вся группа

Анализ динамики развития рака молочной железы на примере включенных в исследование 68 больных показал: для радикально леченных медиана выживаемости составила 54,5 (С1-95% 42 - 75) месяца с 5-летней выживаемостью 46%, в случаях первично-распространенного процесса медиана составила 24,6 (С1 95% 18 - 42) месяца. С момента выявления метастазов в группе радикально леченных течение заболевания было подобно таковому при первично-распространенном процессе - медиана выживаемости составила 25,5 (С1 95% 16-41) месяца. 5-ти летняя выживаемость также практически не отличалась, составив 18% и 19% больных.

ВЫЖИВАЕМОСТЬ С МОМЕНТА НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ рисунок №4 диссеминированного процесса

сроки наблюдения (мес)

получавшие радикальное лечение о пеовично-оасгтоостоаненный гтоиесс

На основании результатов проведенного исследования для практического применения может быть рекомендован режим МЕР (Митомицин С + этопозид + цисплатин). Довольно высокий показатель контроля роста опухоли 71,4%, возможность получения объективной ремиссии или минимального эффекта в 32,67% случаев с достоверным увеличением выживаемости и при умеренной токсичности в группе многократно леченных больных, резистентных как к антрациклинам, так и к другим цитостатикам (в комбинации или моно-режиме) позволяет считать этот режим полезным в лечении распространенного РМЖ.

ВЫВОДЫ.

1. Схема митомицин С + этопознд + цисплатин (МЕР) при химиотерапии резистентного к антрацикшшам диссеминированного рака молочной железы эффективна в 14,3% случаев, с учетом минимальных эффектов ее активность составляет 32,67%. Она может быть рекомендована для практического использования в лечении резистентного к антрациклинам процесса.

2. Достижение объективного и минимального эффектов при лечении МЕР-режимом прогностически благоприятно - достоверное увеличение медианы выживаемости до 16,7 месяцев, 1-годичная выживаемость при эффективном лечении составляет 71%.

3. Активная химиотерапия в антрациклин-резнстентной группе больных позволяет увеличить продолжительность жизни: при эффективном лечении 1-годичная выживаемость составляет 69%, что достоверно выше, чем для группы в целом - 41%, и при прогрессировании процесса - 16%, 2-х летняя выживаемость для леченых с эффектом 30%.

4. Лимитирующим видом токсичности МЕР-режима является

гематологическая, отмеченная после 72,8% курсов лечения с преобладанием

(

1-2 степени лейкопении при средней длительности 6,3 недели. При применении антиэметиков - блокаторов НТ3 рецепторов серотонина переносимость режима удовлетворительная, что, в сочетании с умеренной токсичностью, позволяет его амбулаторное использование.

5. Схема Мнтоксантрон + цисплатин (М1Р) при антрациклнн-резистентном процессе малоэффективна - 5,6% объективных регрессий, с учетом 2-х случаев минимальной регрессии суммарная активность режима составляет 16,7%.

6. Апробированный нами инфузионный режим химиотерапии VFM в 4-5-й линии лечения резистентного к антрациклинам процесса оказался неэффективен и требует дальнейшего усовершенствования.

7. Целесообразно использование комбинированных режимов химиотерапии, включающих цисплатин (МЕР и MiP режимы): при прогрессировании резистентного к антрациклинам рака молочной железы это позволяет контролировать рост опухоли в 66-72% случаев.

Синеок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Gorbunova V., Breder V., Orel N. Mitoxantrone plus Cisplatin and MitomycinC, etoposide, cisplatin as a second-line chemotherapy in advanced anthracyclin-resistant breast cancer. 21-st Meeting of the Int. Assos. For Advanced Breast Cancer Research. Paris, France, July 3-5, 1996. Abstr. P-p2-36, pp 99.

2. Breder V., Gorbunova V., Orel N. MitomycinC, Etoposide and Cisplatin as the second line chemotherapy in advanced breast cancer. The Canadian Journal oflnfectious Diseases, vol 6, suppl C, July 1995, abstr.3049

Участок множительной техники ОНЦ РАМН_

Подп. к печати Заказ IО I Тираж (00 экз.