Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Гормональный статус и коррекция его нарушений у мужчин при герпетическом кератите

На правах рукописи

■ РГБ ОД 21 ОНТ 2С02

ЗАИНУТДИНОВА ГУЗЕЛЬ ХАЛИТОВНА

гормональный статус и коррекция его нарушений у мужчин при герпетическом кератите

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2002

Работа выполнена в Уфимском научно-исследовательском институте глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан

Научные руководители:

действительный член АН РБ,

доктор медицинских наук, профессор М.Т. Азнабаев

доктор медицинских наук В.Б. Мальханов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук P.A. Азнабаев доктор медицинских наук,

профессор З.Г. Габидуллин

Ведущая организация: Самарский государственный

медицинский университет

Защита состоится « октября 2002 г. в часов на заседании диссертационного совета К 800.004.01 при Уфимском научно-исследовательском институте глазных болезней по адресу: 450025, г.Уфа, ул. Пушкина, 90.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского научно-исследовательского института глазных болезней

Автореферат разослан « » сентября 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук ПЗ.Бахткярова

Рб¥з Гб-3 О

/

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Герпетический кератит (ГК) занимает особое место среди воспалительных заболеваний переднего отдела глаза, так как с вирусом простого герпеса связано 66,8% всей патологии роговицы, 55,1% всех язвенных ее поражений и более 60% роговичной слепоты (Ю.Ф. Май-чук, 2001), для него в 20-75% случаев характерно рецидивирующее течение (А.А.Каспаров, 1994; Т.Б.Гайдамакова и соавт., 2000).

До настоящего времени определены лишь некоторые аспекты патогенеза ГК и представлена только в общих чертах схема защитных иммунных реакций при этом заболевании (Ю.Ф.Майчук, 1981; Х.П. Тахчиди, 1983; А.А.Каспаров, 1994; В.Б.Мальханов, 1997; С.Э.Реук, 2002; Н.Е.Шевчук, 2002; д.Таг^ с1 а1, 1997; .ГПтотая, В.Т.Иошае, 1997; Ст.М.УедапБ е1 а1., 1998; М. Кггугохувка е! а1., 2000). Остается, тем не менее, мало изученной роль эндокринной системы и половых различий в клиническом течении ГК. В немногочисленных научных исследованиях сообщается об увеличении числа рецидивов ГК у женщин при гормональных перестройках (А.А.Каспаров, 1994), при беременности (А.Г.Коломиец и соавт., 1985), некоторых изменениях эндокринной системы при этом заболевании у мужчин (В.Б. Мальханов, 1997), поражении вирусом простого герпеса (ВПГ) желез гипофизарно-адреналовой системы в эксперименте (И.А. Солодовников, Е.Ф. Бочаров, 1981), влиянии уровня тимического сывороточного фактора как показателя эндокринной функции тимуса на развитие гернесвирусной инфекции в эксперименте и клинике (С.Г.Микули, 1985).

В 60-е годы Н.Ьа^оп, .Г.ЬсороЫ и А.Б.Кацнельсоном были представлены факты большей заболеваемости ГК мужчин, а исследованиями В.Б.Мальханова (1997) доказано более тяжелое его течение у них. Ряд наблюдений свидетельствует о том, что половые гормоны определяют различия в чувствительности к вирусной инфекции мужчин и женщин (Э.А.Рудзит, Л.ИЛисица, 1978). Так, в эксперименте установлено, что герпетическая инфекция век протекает тяжелее у мужских особей мышей и у леченных дигидротестостероном женских особей (Х.Нап, Р.ГипЬе^ е1 а1., 2001). В связи с этим можно предположить, что изучение нарушений эндокринной системы наряду с изменениями иммунного статуса у мужчин, больных ГК, будет иметь важное значение для обоснования критериев прогноза его клинического течения и пато-

генетически ориентированной терапии. Выше изложенное обусловило цель и задачи нашего иследования.

Цель исследования: совершенствование диагностики и лечения герпетического кератита у мужчин на основе изучения его клинических особенностей, взаимосвязи функциональной активности коры надпочечников и гормонообразующей функции гонад с иммунной системой, гормонозаместительной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить отличительные особенности клинического течения герпетического кератита у мужчин.

2. Разработать способ, повышающий эффективность биомикроскопической диагностики дефектов роговицы при герпетическом кератите.

3. Исследовать уровни кортизола, альдостерона, тестостерона и про-стагландина Е (ПГЕ) в плазме крови при различных вариантах клинического течения герпетического кератита у мужчин.

4. Установить взаимосвязи концентрации кортизола, альдостерона и тестостерона с содержанием в крови основных субпопуляций лимфоцитов (СОЗ+, С041-, СБ8+, СО 16т, СО 19+, С095+) и цитокинов (1Ь-]р, 1Ь-6 и ТГчГР-а) при герпетическом кератите у мужчин.

5. Провести оценку эффективности лечения тяжелых форм герпетического кератита у мужчин препаратами тестостерона в комплексе с противовирусной и иммунокорригирующей терапией.

Научная новизна исследований

1. Впервые изучены отличительные особенности клинического течения герпетического кератита у мужчин, характеризующиеся большей частотой глубоких форм, затяжным характером течения заболевания, высокой резистентностью к противовирусной терапии, худшими визуальными результатами.

2. Показана эффективность окраски дефектов роговицы при герпетическом кератите путем применения флуоресцеина на одной из полимерных основ: полиакриламиде, поливиниловом спирте, гид-роксипропилметилцеллюлозе или модифицированном сополимере стирола с малеиновым ангидридом (МССМА), и ее преимущества по сравнению с водным раствором флюоресцеина.

3. Выявлена зависимость изменения содержания в плазме крови у мужчин стероидных гормонов коры надпочечников и гонад, эйкоза-ноида ПГЕ от клинической формы, стадии и продолжительности герпетического кератита у мужчин.

4. Получены новые данные о взаимосвязи гормональной и иммунной систем при герпетическом кератите у мужчин: уровень корти-зола в плазме крови коррелировал с числом С08+-лимфоцитов, содержанием 1Ь-6 и ТЫР-сх, а тестостерона - с числом С08+ и С095+-лимфоцитов, содержанием 1Ь-6.

5. Впервые предложено включать препараты тестостерона в комплексную терапию мужчин с тяжелым течением герпетического кератита.

Практическая значимость работы

1. Разработан способ биомикроскопической диагностики дефектов роговицы при ГК, основанный на применении флуорес-цеина на разных полимерных основах (Патенты РФ № 2097031 и № 2098089 от 1997 г.; № 2142292 от 1999 г.; положит, реш. о выдаче Патента РФ от 29.11.97 г. по заявке № 96100265).

2. Обоснована целесообразность определения содержания тестостерона и ПГЕ в плазме крови у мужчин, больных ГК, для прогнозирования его течения (Патент РФ №.1805403 от 1993 г.).

3. Выявление прямой корреляции увеличения количества кор-тизола в плазме крови у мужчин, больных ГК, с содержанием СБ8+-лимфоцитов, 1Ь-6 и 1№-а или обратной корреляции увеличения содержания тестостерона с количеством С095+- лимфоцитов позволяет прогнозировать благоприятное течение заболевания, в случае снижения уровня тестостерона в плазме крови, отрицательно коррелирующего с количеством СБ8+- лимфоцитов - неблагоприятное.

4. Включение препаратов тестостерона в комплексную терапию мужчин с тяжелым течением ГК повышает эффективность и сокращает сроки лечения данных больных.

Основные положения, выносимые на защиту

♦ Клиническое течение герпетического кератита у мужчин в отличие от женщин характеризуется большей частотой глубоких форм,

затяжного характера заболевания, высокой резистентностью к противовирусной терапии, худшими визуальными результатами.

♦Применение флуоресцеина на одной из полимерных основ (полиакриламиде, поливиниловом спирте, гидроксипропилметилцел-люлозе, МССМА) повышает эффективность диагностики дефектов роговицы при герпетическом кератите.

♦Усиление активности коры надпочечников и угнетение гор-монообразующей функции половых желез у мужчин с герпетическим кератитом выражается в увеличении содержания кортизола и снижении концентрации тестостерона в плазме крови на всех стадиях заболевания, независимо от длительности течения и его формы. Определение изменений уровня тестостерона и простагландина Е в плазме крови позволяет прогнозировать характер течения герпетического кератита у мужчин.

♦Имеется взаимосвязь изменений уровней гормонов кортизола и тестостерона с содержанием субпопуляций Т-лимфоцитов (С08+, СЭ95+) и цитокинов (1Ь-6, ЮТ-а) в крови у мужчин при герпетическом кератите.

♦Тестостерон повышает эффективность комплексной терапии мужчин с тяжелым течением герпетического кератита, сокращая сроки лечения.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные способы диагностики прогноза и лечения ГК у мужчин внедрены в лечебную практику Уфимского НИИ глазных болезней, глазного отделения больницы № 10 г. Уфы, глазных отделений центральных районных больниц в городах Республики Башкортостан (Белорецк, Нефтекамск, Учалы, Октябрьский).

Материалы диссертации включены в программу обучения интернов, студентов, аспирантов, а также ежегодных монотематических курсов по вопросам диагностики и лечения офтальмогерпеса для врачей-офтальмологов РБ и РФ на базе Уфимского НИИ глазных болезней и кафедры глазных болезней БГМУ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции офтальмологов «Проблемы офтальмологии: итоги и перспективы развития», посвященной 75-летию Уфимско-

го НИИ глазных болезней (Уфа, 2001), XVI конференции Ассоциации Офтальмологов Республики Башкортостан (Уфа, 2002), VI Всероссийской научной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2002), научно-практической конференции «Ерошев-ские чтения» (Самара, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 6 - в центральной печати, изданы методические рекомендации «Иммунный и гормональный статус больных герпетическим кератитом и коррекция его изменений», утвержденные МЗ РБ (Уфа, 2001). Получены 4 Патента РФ №. 1805403 от 1993 г.; № 2097031 и № 2098089 от 1997 г.; № 2142292 от 1999 г.; положит, реш. о выдаче Патента РФ от 29.11.97 г. по заявке № 96100265).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 11 рисунками, библиография включает 138 литературных источников.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы и методы исследования

Применение флуоресцеина на полимерных основах для диагностики дефектов роговицы при герпетическом кератите

С целью усовершенствования биомикроскопического способа диагностики дефектов эпителия при ГК с использованием 1 % водного раствора флуоресцеина нами сначала при экспериментальном герпетическом кератите у 12 кроликов (24 глаза) обосновано применение флуоресцеина на полимерной основе. Наиболее оптимальными для диагностики оказались следующие концентрации растворов флуоресцеина и полимеров: 0,005-0,1% флуоресцеин и 0,25-1,0% полиакрила-мид; 0,01-0,2% флуоресцеин и 1,0-2,0% поливиниловый спирт; 0,010,1% флуоресцеин и 0,5-1,0% гидроксипропилметилцеллюлоза; 0,01 -0,5% флуоресцеин и 0,2-0,5% МССМА. Диагностика дефектов роговицы с применением 0,1% водного раствора флуоресцеина на

гидроксипропилметшщеллюлозы проведена 54 больным с ПС. При этом сокращалась сама процедура ее окрашивания, с исключением окрашивания лица и век больного, уменьшались расходы импортного красителя, полимерная основа красителя создавала и поддерживала прекорнеальную пленку, пролонгировала время окрашивания пораженных участков роговицы, что повышало точность диагностики.

Клинико-офтальмологические методы исследования

Для решения поставленных задач было проведено комплексное клиническое обследование 254 больных ГК, из них 173 (68,1%) мужчины и 81 (31,9%) женщина в возрасте от 18 до 76 лет, находившихся на стационарном лечении в отделении инфекционных заболеваний глаз Уфимского НИИ глазных болезней в период с 1998 по 2001 годы.

В работе также использованы результаты обследования больных специалистами разного профиля: терапевта, отоларинголога, стоматолога, по показаниям фтизиатра, уролога и невропатолога. У 45 мужчин исследуемой группы обнаружены сопутствующие заболевания половой сферы, в т.ч. у 35 - хронический простатит и 10 - аденома предстательной железы.

Этиологическую диагностику ГК проводили путем обнаружения антигенов вирусов герпеса в соскобах с конъюнктивы (МФА), выявление очаговой реакции на внутрикожное введение герпетической вакцины, обнаружение антител в крови к ВПГ с помощью ИФА.

Лечение 61 больного (мужчины) включало специфическое противовирусное и патогенетическое лечение. Больные были разделены на 3 группы: I группа - (32 пациента) дополнительно к противовирусной (ацикловир или зовиракс) и иммунокорригирующей терапии (тималин) получала препараты тестостерона; 11 группе - (15 пациентов) назначали противовирусное (ацикловир или зовиракс) и иммунокорригирующее (тималин) лечение, III группа - (14 пациентов) получала только противовирусную терапию (ацикловир или зовиракс).

Противовирусную терапию проводили местно 3% мазью зовиракс (виролекс) 5 раз в день в конъюнктивальную полость; системно препаратом зовиракс 250,0 мг внутривенно капельно на физиологическом растворе 200 мл 3 раза в день или зовиракс (ацикловир) в таблетках по 200 мг 5 раз в день. На 5-й день после назначения препарата зовиракс в выше указанных дозах, пациентам, имеющим возраст до 70 лет, вводили препарат тестостерона пропионат 5%- 1,0 в/м на курс № 3-

5, вечером 2 раза в неделю (понедельник и четверг) или пациентам старше 70 лет - метилтестостерон в таблетках по 0,005 г 2 раза в день под язык до полного рассасывания препарата (курс 14 дней). Иммуно-модулиругощая терапия включала инъекции тимапина 1,0 в/м № 10 на курс. Терапию дополняли общеукрепляющими средствами: элеутерококк, АТФ, витамины группы В и С.

Изучение гормонального н иммунного статусов больных

Взятие крови из локтевой вены обследуемых осуществляли в стерильных условиях, утром (натощак). Для проведения исследования 5 мл крови стабилизировали раствором антикоагулянта (гепарин), 2-3 мл крови брали без коагулянта для получения сыворотки.

Уровни стероидных гормонов (тестостерона, кортизола, альдо-стерона) в плазме крови у 47 (94 образца) мужчин и ПГЕ у 18 (36 образцов) мужчин, в возрасте от 18 до 70 лет, исследовали методом радиоиммунологического анализа с помощью стандартных наборов на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Башгосме-дуниверситета совместно с профессором В.В.Сперанским. Среди пациентов 18 человек были с поверхностными, 29 - глубокими формами, 14-е острым и 33 - затяжным течением ГК.

Исследование иммунного статуса включало определение субпопуляций лимфоцитов СВЗ+, С04т, С08\ СО 16+ СО 19+, СБ95+ периферической крови методом непрямого иммунофлуоресцентного окрашивания с применением моноклональных антител серий ЬТ (ООО " Сорбент", НИИ Иммунологии МЗ РФ). Учет результатов проводили с помощью люминесцентного микроскопа (ЛЮМАМ-2) по стандартной методике (С.В.Сибиряк, 1998). Определение уровня интерлейкинов -ИЛ-Щ ИЛ-6, ТГчТ-а в плазме крови больных осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксида-зы хрена в -качестве индикаторного фермента по стандартной методике с использованием тест-систем РгоСоп (ООО "Протеиновый контур", С.-Петербург) (А. Ю. Котов, 1993). Учет результатов проводили с использованием автоматического фотометра '\Multiscan". Показатели иммунного статуса исследовали совместно с к.б.н. Н.Е.Шевчук (Уфимский НИИ глазных болезней) и д.м.н. Л.Ф.Азнабаевой (Республиканская клиническая больница им. Куватова).

Полученные данные обрабатывали стандартными методами параметрической и непараметрической статистики в рамках программы Statsoft Windows, версия 4,0.

2.2. Результаты исследований 2.2.1. Клиническая характеристика больных герпетическим

кератитом

В результате нашего исследования, по данным стационара Уфимского НИИ глазных болезней, установлено, что мужчины болели Г'К в 2,1 раза чаще женщин. Этот факт совпадал с данными других исследователей (H.Laibson., J.Leopold, 1964; А.Б.Кацнельсон, 1969; В.Б.Мальханов, 1997). Основные жалобы, предъявляемые больными при поступлении в стационар, как и основные клинические симптомы, существенно не различались у мужчин и женщин. Обнаружен половой диморфизм в частоте факторов риска развития ГК. При первой атаке заболевания по частоте факторов риска развития ГК у мужчин преобладали переохлаждения (33,9%), у женщин - ОРЗ (76,0%). При рецидиве ГК у мужчин основными причинами в равной степени являлись ОРЗ и переохлаждения (39,1% и 43,7% соответственно), тогда как у женщин - только переохлаждения (48,9%).

Обследуемые больные были разделены по клиническим формам ГК в соответствии с классификацией А.А.Каспарова (1994). У 28 (43,9±6%) из 64 мужчин в ходе течения заболевания наблюдали переход поверхностных форм ГК в глубокие, что было на 28,7% больше, чем у женщин (15,2±5%) (р<0,001).

Более тяжело протекающие глубокие формы ГК у мужчин регистрировали на 22,3% (р<0,002) чаще по сравнению с женщинами (соответственно 63,0% и 40,7%), как при рецидиве, так и первой атаке заболевания (соответственно на 21,7% и 18,2%; р<0,05). Затяжное течение ГК среди мужчин на 29,3% встречалось чаще, чем среди женщин (р<0,05) (табл.1). При рецидивах ГК удельный вес глубоких форм, по сравнению с поверхгюстными, у мужчин при затяжном течении воспалительного процесса был достоверно выше (40,2±5% и 13,8+7%; р<0,05).

Таблица 1

Сопоставление особенностей клинического течения

герпетического кератита у мужчин и женщин_

Дли- Развитие заболевания

Пол тельность 1 атака Рецидив Итого

заболевания, в днях Поверхностные Глубокие Поверхностные Глубокие

аб с % абс % аб с % аб с % абс %

М До 30 22 25,6 20 23,3 18 20,9 26 30,2 86 49,7

Более 30 12 13,8 28 32,2 12 13,8 35 40,2 87 50,3

Ж До 30 21 32,8 11 17,2 17 26,5 15 23,4 64 79,0

Более 30 3 17,6 3 17,6 5 29,4 6 35,3 17 21,0

Всего 58 22,8 70 27,6 52 20,5 74 29,1 254 100

Анализ частоты заболеваемости ГК в разных возрастных группах показал, что если мужчин оказалось больше в возрасте 4150 лет (27,2±5%) и старше 60 лет (27,2±5%) с высокой частотой встречаемости глубоких форм у них также в эти возрастные периоды, то распределение женщин с ГК было равномерным в разных возрастных группах, при этом глубокие формы заболевания у них отмечались достоверно чаще в 51-60 лет (33,3%).

При исследовании остроты зрения у больных, одного из показателей эффективности проводимой терапии и тяжести болезни, выявлено следующее. В разгар болезни при поверхностных формах ГК удельный вес женщин с остротой зрения в диапазоне 0,05-0,2 достоверно превосходил удельный вес мужчин с таким же зрением (соответственно 4,7±3% и 23,4±5%). При глубоком же процессе в роговице статистически значимых различий в показателях остроты зрения у пациентов разного пола не обнаружено. На стадии ранней реконвалесценции число пациентов с низкой остротой зрения, т.е. 0,2 и ниже, среди мужчин было больше, чем среди женщин (52,3+5% и 36,4+8% соответственно; р<0,05) (рис.1).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

33 36,4 \

37 е т ',30,3 \

:

' г

1...... -1

мужчины женщины

□ рг.1.сеИае-0,04 ПО,05-0,2 ПО,3-1,0

100% 80% 60% 40% 20% 0%

мужчины женщины

Шрг.|.сег1ае-0,04 □ 0,05-0,2 □ 0,3-1,0

47,7 63,6

33,9

Рис.1. Острога зрения у мужчин и женщин при глубоких формах герпетического кератита до (А) и после (Б) лечения

2.2.2. Гормональные отклонения и их взаимосвязь с показателями иммунного статуса при герпетическом кератите у мужчин

ГК у мужчин сопровождался усилением секреции гормона коры надпочечников - кортизола и угнетением секреции гормона половых желез - тестостерона в острой стадии заболевания и при выздоровлении. Средний уровень кортизола в крови пациентов достоверно повышался на всех стадиях заболевания независимо от клинической формы и длительности течения по сравнению с контролем (табл.2).

Таблица 2

Содержание гормонов в плазме крови мужчин в зависимости от периода заболевания, нмоль/л (М±т)

Гормон Контроль, п=15 Периоды заболевания

Острый п=47 Реконвалесценция п=47

Кортизол 327,0±32,0 671,9±60,7* 740,0±55,1*

Альдостерон 159,5±17,0 J24,4±37,5 157,3±65,2

Тестостерон 18,0±1,2 9,5±1,4* 8,7±1,3*

* - достоверность различай по сравнению с контролем (р<0,05)

п - количество больных

»

Вместе с тем на стадии реконвалесценции содержание кортизо-ла было значительно выше при непродолжительном (до 30 дней) течении ГК и его поверхностных формах (875,8+79,2 нмоль/л и 856,9±67,4 нмоль/л), чем при затяжном течении и глубоких его формах (658,9^57,0 нмоль/л и 680,4±56,1 нмоль/л; р<0,05) (рис.2). Причем, на этой же стадии заболевания уровень кортизола у пациентов с непродолжительным (до 30 дней) течением поверхностных форм ГК повышался более выражение, чем у больных с непродолжительным течением глубоких его форм (985,4±92,5 нмоль/л и 752,6±64,1 нмоль/л; р<0,05).

нмоль/л 1000

800

600

400

200

0

поверхностные формы глубокие формы острое течение датяжное течение

■до лечения □ после лечения □ контроль

Рис. 2. Содержание кортизола в плазме крови у больных в зависимости от клинической формы и длительности течения герпетического кератита

Повышение уровня кортизола можно трактовать как положительный признак в динамике ГК у мужчин, направленный на поддержание системного гомеостаза, что согласуется с данными других авторов (НозЫпо-Уйа!, 1997).

В отличие от кортизола, содержание тестостерона у пациентов снижалось на всех стадиях заболевания независимо от продолжительности болезни и его клинической формы (табл.2). В период ранней ре-конвалесценции его уровень у больных снижался более выраженно по сравнению с периодом разгара у больных с глубокими формами (6,6+1,2 нмоль/л и 10,8+1,4 нмоль/л; р<0,02) и затяжным его течением (7,3+1,0 нмоль/л и 10,1+1,2 нмоль/л; р<0,02) (рис.3).

нмоль/л

20-1 1

15-

10 |

5

0 Л

шш

поверхностные формы глубокие формы

острое течение втяжное течение

1до лечения

□ после лечения

□ контроль

Рис.З. Содержание тестостерона в плазме крови у больных в зависимости от клинической формы и длительности течения герпетического кератита

Средний уровень тестостерона у пациентов в разгар ГК при недлительном характере течения глубоких форм был достоверно более снижен по сравнению с его средним содержанием в остром периоде болезни у пациентов с поверхностными формами при таком же характере течения (7,3+1,1 нмоль/л и 13,1±1,2 нмоль/л; р<0,001).

Восстановление уровня тестостерона до диапазона нормы наблюдалось уже на стадии ранней реконвалесценции при поверхностной форме ГК. Тогда как при глубокой форме показатели его концентрации в плазме крови нормализовались только в периоде ремиссии, спустя 6 месяцев после клинического выздоровления. Нарушение гормональной

регуляции наблюдали и при другой вирусной инфекции - геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС). Однако, динамика изменения уровней аналогичных гормонов при ГЛПС была иной (О.Л.Андрианова, 1998).

Статистически значимых изменений средней величины содержания альдостерона r плазме крови обследуемых мужчин мы не обнаружили.

В реализации действия гормонов важное место занимают про-стагландины (в частности, ПГЕ), являющиеся медиаторами (посредниками) между гормонами и информационными молекулами, трансформирующими «гормональный сигнал» в «гормональное действие» (М.И.Балаболкин, 1998). Исследования уровня ПГЕ у мужчин с ГК выявили, что при поверхностных формах заболевания характерно более раннее, чем при глубоких формах повышение его уровня (табл.3).

Таблица 3

Содержание простагландина Е в плазме крови у мужчин,

больных герпетическим кератитом, нмоль/л (М±т)

Период болезни Клинические формы Контроль, п=10

Поверхностные, п=7 Глубокие, п=И

Разгар 902,5±73,1* 495,7±43,2 399,3±26,0

Ранняя реконва-лесценция 819,2±72,0* 729,2±57,1*

*- достоверность различий со значением контроля (р<0,01) и** - р<0,05; п - число больных

На основе полученных результатов, совместно с В.Б. Мальха-новым и соавторами, был разработан способ прогнозирования клинического течения ГК у мужчин (Патент РФ №1805403 от 1993 г.), основанный на определении у больных концентрации тестостерона и простагландина Е в плазме крови. При значении уровня тестостерона 8,3 нмоль/л и более прогнозировали непродолжительное течение заболевания. Когда концентрация тестостерона в крови была в пределах значений 6,8-7,9 нмоль/л дополнительно определяли содержание ПГЕ. В разгар болезни при уровне ПГЕ 944±32,5 нмоль/л или 749±35,1 нмоль/л прогнозировали затяжное течение ГК у мужчин. Данный прогноз течения ГК у исследуемых больных был правилен в 94±6% случаев.

Известно, что защита организма от инфекционных агентов не происходит без взаимосвязанного участия иммунной и эндокринной систем. Установлено, что ГК у мужчин характеризовался достоверным увеличением относительного числа С095+-лимфоцитов и содержания IL-6 во все периоды заболевания независимо от длительности его течения, IL-Iß - при глубоких формах, TNF-a при поверхностных и глубоких формах соответственно на стадии разгара и ранней реконвалесцен-ции, а также уменьшением CD41 -л имфо цитов крови при глубоких формах и затяжном течении.

Корреляционный анализ выявил при непродолжительном (до 30 дней) течении ГК в периоды его разгара и ранней реконвалесценции прямую связь между содержанием кортизола и числом цитотоксиче-ских лимфоцитов (CDB+-) (г=0,53 и г=0,59 соответственно; р<0,05), что является прогностически благоприятным признаком и согласуется с данными о том, что лимфоциты с С08+-рецепторами ингибируют аутоиммунный процесс и обеспечивают защитный эффект при вирусной инфекции (Б.В.Пинегин и соавт., 1997; Н.Н.Носик, 2000; Di Piro J.T., 1997). Прогностически благоприятной является корреляция между содержанием в плазме крови кортизола и провоспалительного цитокина IL-6, характеризующая поверхностные формы ГК и непродолжительное его течение в разгар инфекции и при выздоровлении (соответственно г=0,81 и г=0,55; р<0,05 и г= 0,82 и г=0,63; р<0,02). Однако, при глубоких формах на стадии выздоровления выявлена отрицательная сильная связь между содержанием этого гормона и IL-6 (г=-0,79; р<0,05). О «синхронной» активации иммунной и гормональной систем в ответ на повышение интенсивности репродукции ВПГ свидетельствует установленная взаимосвязь содержания кортизола с уровнем 1L-6, направления вектора которой, как установлено, различаются в зависимости от глубины воспалительного процесса в роговице.

Обнаруженная прямая связь значений кортизола с содержанием TNF-a при поверхностных формах ГК (т=0,9 и г=0,63; р<0,05) и в случае непродолжительного его течения (г=0,96 и г=0,66; р<0,05) на всех стадиях заболевания, скорее всего является показателем полноценного иммунного ответа, достаточного для подавления репродукции ВПГ и ограничения воспалительной реакции. Не препятствует этому развивающаяся физиологическая иммуносупрессия, обусловленная, как из-

вестно, глюкокоргикоидным гормоном и Т№-а (Р.М.Хаитов и соавт., 2000).

Корреляционный анализ выявил у мужчин с ГК в период выздоровления отрицательную связь между концентрацией тестостерона и содержанием, экспрессирующих на мембране рецептор апоптоза (программированной клеточной гибели), С095+-лимфоцитов при непродолжительном его течении (г=-0,68 и г—0,36; р<0,05) и поверхностных формах (г=-0,6 и г=-0,5; р<0,05), а также прямую связь - с содержанием 1Ь-6 при поверхностных формах, что отражает отличительную для изучаемой инфекции структуру взаимосвязи гормональной и иммунной систем, ответственную за их баланс, приводящий к выздоровлению.

Известно, что тестостерон активизирует питотоксические лимфоциты (С.А.Шардин, 1994), поэтому, установленное нами снижение уровня гормона в плазме крови обратно коррелирующее с СБ8+-лимфоцитами при затяжном течении ГК (г=-0,5; р<0,05) свидетельствует, скорее всего, о неблагоприятном течении заболевания и обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию данных пациентов препаратов тестостерона.

2.2.3. Применение препаратов тестостерона в комплексной терапии тяжело протекающего герпетического кератита у мужчин

В результате применения препаратов тестостерона (схемы их применения описаны в разделе 2.1.) одновременно с противовирусной (ацикловир или зовиракс) и иммуномодулирующей (тималин) терапией у больных исследуемой группы наблюдали более раннюю эпителиза-цию дефектов роговицы по сравнению с контрольной группой II (монотерапия ацикловиром или зовираксом) (р<0,05) и резорбцию инфильтратов по сравнению с обеими группами контроля I (ацикловир+тималин) (р<0,05) и II (р<0,001) (табл.4). Сразу следует заметить, что сроки лечения женщин при монотерапии ацикловиром были меньше по сравнению со сроками лечения у мужчин в группе контроля II (р<0,05), т.е. у мужчин отмечалась большая резистентность к противовирусной терапии. Острота зрения после лечения у больных исследуемой группы повысилась на 0,3±0,003 (р<0,05), что было достоверно выше, чем в контрольных группах. Положительный терапевтический эффект в исследуемой группе наблюдали у 31 (96,9±3%) пациента из 32. Тогда, как в контрольной группе I лечение было эффективным у

13 (86,7±9%) из 15 и во И - у 10 (71,4±12%) из 14 пациентов. Кроме того, в исследуемой группе сроки лечения в стационаре сократились на 3,8 и 4,6 дня по сравнению с таковыми в I и II контрольных труппах.

Таблица 4

Оценка клинической эффективности препаратов тестостерона при герпетическом кератите у мужчин, (М±ш)

Группы больных Чис по боль ных Полная эпи-телизация дефектов роговицы, в днях Начало резорбции инфильтратов, в днях Сроки лечения, в днях Терапевтическая эффективность, %

Исследуемая 32 10,3±1,2* 11,4±0,8** 14,2±0,8*** 96,9±3"

Контроль I 15 12,6±2,8 15,8±2,0 18,0±1,2 86,7±9

Контроль П 14 15,6±1,2 16,2±0,9 18,8±0,9 71,4±12

Группы 6-х: исследуемая - ацикловир+тимапин+тестостерон; Контроль I - ацикловир+тималин; контроль II - ацикловир. * - достоверность различий со значениями в контрольной группе II (р<0,001); **-1 (р<0,05), II (р<0,001); ***- I ф<0,05), II (р<0,001); " -II (р<0,05).

Таким образом, в клиническом течении ГК у мужчин имеются отличительные особенности. Это заболевание сопровождается усилением гормонообразующей функции коры надпочечников (повышение концентрации кортизола) и угнетением ее у половых желез (понижение содержания тестостерона в плазме крови). Данные эндокринные нарушения, взаимосвязанные с изменениями иммунного статуса, могут быть одним из важных патогенетических звеньев в течении герпетической инфекции глаз у мужчин. Все это обосновало целесообразность проведения у мужчин с глубокими формами ГК заместительной гор-монокоррекции тестостероном в комплексе с противовирусными и им-мунокорригирующими препаратами, что повышало эффективность лечения данных больных.

выводы

1. Клиническое течение герпетического кератита у мужчин в отличие от женщин имеет следующие особенности: увеличение числа случаев в возрасте 41-50 и старше 60 лет, больший удельный вес глубоких форм, чаще наблюдаются затяжной характер течения заболевания, высокая резистентность к противовирусной терапии, более низкими визуальными результатами.

2. Разработан эффективный способ диагностики дефектов роговицы у больных при герпетическом кератите на основе применения флуо-ресцеина на одной из полимерных основ - полиакриламиде, поливиниловом спирте, гидроксипропилметилцеллюлозе или модифицированном сополимере стирола с малеиновым ангидридом.

3. Герпетический кератит у лиц мужского пола характеризуется увеличением уровня кортизола, простагландина Е и понижением концентрации тестостерона а плазме крови в разгар заболевания и при выздоровлении, независимо от длительности течения и его клинической формы. При непродолжительном характере течения герпетического кератита изменения концентрации кортизола более выражены у пациентов при поверхностных формах заболевания, а тестостерона - при глубоких. Определение уровней тестостерона и простагландина Е позволяет прогнозировать характер течения заболевания. Статистически значимых изменений содержания альдо-стерона в крови не выявлено.

4. Установлена взаимосвязь изменения показателей гормональной и иммунной систем при герпетическом кератите у мужчин: уровень кортизола в плазме крови коррелирует с числом С08+-лимфоцитов, содержанием 1Ь-6 и Т№-а, а концентрация тестостерона - с числом С08+ и С095+-лимфоцитов, содержанием 1Ь-6, что имеет прогностическое и клинико-патогенетическое значение.

5. Включение в комплексную противовирусную терапию герпетического кератита препаратов тестостерона мужчинам с тяжелым течением этого заболевания увеличивает ее эффективность, повышая остроту зрения в среднем на 0,3 и сокращая сроки лечения на 3,84,6 дня.

Практические рекомендации

При биомикроскопической диагностике ГК рекомендуется использовать для выявления дефектов роговицы флуоресцеин на одной из полимерных основ: полиакриламиде, поливиниловом спирте, гидро-ксипропилметилцеллюлозе или модифицированном сополимере стирола с малеиновым ангидридом, это сокращает время ее окрашивания и расход красителя, способствует восстановлению прекорнеальной пленки.

Для прогноза клинического течения ГК у мужчин показано определять содержание тестостерона и ПГЕ (с учетом определенных их концентраций) в плазме крови. При значении уровня тестостерона 8,3 нмоль/л и более прогнозируют непродолжительное течение заболевания. Затяжное течение ГК у мужчин прогнозируют при концентрации тестостерона в пределах 6,8-7,9 нмоль/л и уровне ПГЕ 944±32,5 нмоль/л или 749±35,1 нмоль/л.

Анализ взаимосвязи изменений содержания кортизола и тестостерона с числом СБ8+ и С095+-лимфоцитов и уровнем 1Ь-6 и Т№-а позволяет прогнозировать у мужчин клиническое течение ГК: благоприятное - в случае прямой корреляции увеличения количества кортизола в плазме крови с содержанием С08+-лимфоцитов, 1Ь-6 и ТОТ-а, или обратной корреляции увеличения содержания тестостерона с количеством СБ95+- лимфоцитов, и, напротив, неблагоприятное - при снижении уровня тестостерона в плазме крови, отрицательно коррелирующее с количеством С08+- лимфоцитов.

В комплексную терапию мужчин с тяжелым течением герпетического кератита рекомендуется включать препараты тестостерона, используемые под контролем индикации концентрации этого гормона в плазме крови.

Список трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Иммуномодуляторы при офтальмогерпесе // Сб. науч. тр. «Гер-песвирусные инфекции (диагностика, лечение)». -М., 1990. - С. 122-127 (соавт. В.Б. Мальханов, И.А.Грипась, Н.Е. Шевчук).

2. Применение тактавина и тималина при лечении офтальмогерпе-са // Вестн. офтальмол. - 1991. - № 5. - т. 107. - С. 51-54 (соавт. В.Б. Мальханов, И.А.Грипась, М.А.Белоусова).

3. Применение препаратов гормонов тимуса в лечении офтальмо-герпеса // Сб. науч. тр. «Иммунитет и иммунобиологические

препараты» - Уфа, 1991. - С. 89-91 (соавт. В.Б.Мальханов, Н.Е.Шевчук).

4. Динамика остроты зрения при лечении больных офтальмогерпе-сом II Офтальмол. журн. - 1991. - № 6. - С. 376-377 (соавт. В.Б. Мальханов, Р.М.Гимранов).

5. Гормональный статус больных офтальмогерпесом // Сб. науч. тр. «Современные аспекты клинической офтальмологии». - Уфа, 1992. - С. 78-81 (соавт. В.Б. Мальханов, Т. Хайретдинова, И.А.Грипась).

6. Применение ацикловира при офтальмогерпесе, сопровождающемся вирусемией // Сб. науч. тр. «Современные аспекты клинической офтальмологии». - Уфа, 1992. - С. 69 (соавт. И.А.Грипась, В.Б. Мальханов).

7. Сравнительная оценка эффективности лечения герпетического кератита при системном и местном применении ацикловира // Сб. науч. тр. «Актуальные вопросы офтальмологии». - Уфа, 1995. - С. 17-18 (соавт. А.Э. Бабушкин, В.Б. Мальханов).

8. Флуоресцеин на полимерной основе для диагностики заболеваний и травм роговой оболочки // Сб. науч. тр. «Актуальные вопросы офтальмологии». - Уфа, 1995. - С. 217-221 (соавт. В.Б., Мальханов Г.Г.Хафизов).

9. Тимические пептиды в терапии офтальмогерпеса // Тез. Докл. II Евро-Азиатской конф. - Екатеринбург, 2001. - С. 236 (соавт. З.Р. Марванова, Н.Е. Шевчук).

10. Структура заболеваемости офтальмогерпесом по данным Уф-НИИ ГБ за 1998-2000 гг. // Сб. науч. тр. «Проблемы офтальмологии: итоги и перспективы развития», посв.75-летию УфНИИ ГБ. - Уфа, 2001. - С. 208-211 (соавт. З.Р.Марванова, В.Б.Мальханов, Н.Е. Шевчук)

11. Содержание тестостерона в сыворотке крови у мужчин, больных герпетическим кератитом // Сб. науч. тр. «Проблемы офтальмологии: итоги и перспективы развития», посв.75-летию УфНИИ ГБ. - Уфа, 2001. - С. 212-215 (соавт. В.Б.Мальханов, В.В. Сперанский).

12. Гормональные отклонения у мужчин с герпетическими кератитами // Сб. науч. тр. «Актуальные проблемы воспалительных заболеваний глаз». - М., 2001. - С. 169-171 (соавт. В.Б. Мальханов).

13. Иммунный и гормональный статус больных герпетическим кератитом и коррекция его изменений // Метод, рекомендации -

Уфа, 2001. - 22 с. (соавт. В.Б.Мальханов, Н.Е.Шевчук, З.Р. Мар-ванова).

14. Взаимосвязь эндокринной и иммунной систем у мужчин при герпетическом кератите // Сб. науч. тр. Всероссийской конференции «Геронтологические аспекты офтальмологии». - Самара, 2002. - С. 531-533 (соавт. В.Б.Мальханов).

15. Особенности эндокринной и иммунной систем у мужчин с герпетическим кератитом // Мат-лы Всеросс. научн. конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». - С-Петербург, 2002. -С. 47-49 (соавт. В.В.Сперанский).

Патенты РФ:

16. Способ прогнозирования течения офтальмогерпеса у мужчин / Патент РФ № 1805403. - Б.И. - 1993. - № 12. - С. 97 (соавт. В.Б. Мальханов, И.А.Грипась, Н.Е.Шевчук, Т.Н.Куренкова).

17. Препарат для диагностики заболеваний и травм роговой оболочки / Патент РФ № 20977031. - Б.И. - 1997. - № 33. - С. 272 (соавт. В.Б. Мальханов, Г.Г.Хафизов).

18. Препарат для диагностики заболеваний и травм роговой оболочки / Патент РФ № 2098089. - Б.И. - 1997. - № 34. - С. 171 (соавт. В.Б. Мальханов, Г.Г.Хафизов).

19. Препарат для диагностики заболеваний и травм роговой оболочки / Патент РФ № 2142292. - Б.И. - 1999. - № 34. - С. 172 (соавт. В.Б. Мальханов, Г.Г.Хафизов).