Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Гастроинтестинальные гормоны в доманифестных стадиях сахарного диабета у детей

РГ6 од

2 7 1М 198В

На правах рукописи

Тыртова Людмила Викторовна

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ ГОРМОНЫ В ДОМАНИФЕСТНЫХ СТАДИЯХ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ.

14.00.09 - ПЕДИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996 г.

Работа выполнена на кафедрах детских болезней N1 к патологической физиологии С.-Петербургской Педиатрической медицинской Академии.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор В.И.Калиничева; доктор медицинских наук, профессор А.М.Зайчик.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор A.B. Папаян доктор медицинских наук, профессор С.Б. Шустов

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская Государственная Медицинская Академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится « » 1996г.

в_часов на заседании Диссертационного Совета Д 084.12.01

С.-Петербургской медицинской Академии, (194100, С.-Петербург, ул. Литовская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доцент

» 1996 г.

В. Л. Лисс

АКТУЛЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние 10 лет отмечается заметный рост заболеваемости сахарным диабетом во всех странах мира. В России не менее 3 — 5% населения больны сахарным диабетом. Среди общей популяции больных 6-8% составляют дети в возрасте до 14 лет.

Ежегодно количество вновь диагностируемых случаев составляет 6 - 10% по отношению к общему числу больных, что ведет к его удвоению каждые 10- 15 лет.

Частота ИЗСД в группе детей до 14 лет в России составляет в последние годы 32-33 на 100000 детского населения.

В связи с ростом заболеваемости сахарным диабетом у детей, выявление диабета на ранних доклинических стадиях является одной из актуальных проблем диабетологии. Исходя из длительного клинически «безмолвного» периода деструкции панкреатических р-клеток, предшествующего их субтотальному разрушению к моменту манифестации заболевания, терапевтическая регуляция имунного ответа представляется перспективной именно в доманифестных стадиях ИЗСД. Это вызывает необходимость поиска не только иммунологических но и новых метаболических маркеров ранних доклинических стадий диабета.

В современной литературе большое внимание уделяется роли контринсулярных гормонов в патогенезе ИЗСД. Однако, практически отсутствуют сведения о функциональных взаимоотношениях островковых и гастроинтестинальных гормонов на разных стадиях развития сахарного диабета у детей.

Давно установлен факт высокой стимуляции секреции инсулина при пероральной нагрузке глюкозой по сравнению с внутривенной (Ре^, 1985). Это доказывает влияние желудочно-кишечного тракта на секрецию инсулина (З^^ег, 1988).

Сумма всех гормональных факторов, которые реагируют на поступление пищи в тонкую кишку и стимулируют выделение инсулина, известна под названием инкретина. Сюда входят га-стрин, гастроинтестинальный пептид, секретин, бомбезин и др.

На сегодняшний день инсулинзависнмый сахарный диабет рассматривает« как аутоиммунное заболевание генетической

природы, при котором длительно текущий хронический ннсу-лит приводит кдеструции р-клеток с последующим развитием инсулиновой недостаточности.

В развитии ИЗСД выделяют 6 стадий:

1 ст. - генетической предрасположенности, характеризующаяся наличием генетических маркеров повышенного риска заболевания;

2 ст. - провоцирующее событие, оказывающее повреждающее действие на р-клетки;

3 ст. - явных иммунологических аномалий с развитием смешанной аутоимунной реакции против р-клеток

4 ст. - прогрессирующего снижения 1 фазы секреции инсулина, стадия латентного сахарного диабета.

5 ст. - явного сахарного диабета с остаточной секрецией С-пептида.

6 ст. - терминальный сахарный диабет, характеризующийся полной деструкцией р-клеток.

Открытие новых метаболических тестов, которые ассоциировались бы с иммунологическими нарушениями и деструкцией р-клеток дает больше возможности в диагностике ранних доманифестных стадий ИЗСД. Острой метаболической декомпенсации, несомненно, предшествуют те или иные изменения гормональных взаимоотношений, возникающие на фоне постепенного снижения секреции инсулина.

Следует ожидать ответную реакцию со стороны тех систем, которые участвуют в регуляции секреции инсулина. С точки зрения патогенеза ИЗСД большое значение имеет нарушение взаимодействия между а, р, Д, клетками поджелудочной железы. Уменьшение количества р-клеток в процессе развития ИЗСД сопровождается увеличением относительного процентного содержания а и А клеток.

В литературе достаточно много внимания уделено повышению активности глюкагона при инсулиновой недостаточности.

Идея уточнить, какое участие принимают регуляторные пептиды энтериновой системы в развитии ИЗСД привела нас к мысли о необходимости изучения функциональных взаимосвязей островковых гормонов и гастроинтестинальных пептидов.

Цель работы:

Выяснить роль гастроинтестинальных гормонов в патогенезе инсулинзависимого сахарного диабета путем изучения их функциональных взаимоотношений с группой гормонов островково-го аппарата поджелудочной железы у детей из групп риска по сахарному диабету.

Задачи исследования:

1. Определить содержание в крови иммунореактивного инсулина, С-пептида, глюкагона у детей из групп риска по сахарному диабету.

2. Определить содержание в крови гастрина, пепсиногена, бомбезина у детей из групп риска по сахарному диабету.

3. Провести пероральный глюкозо-толерантный тест детям из групп риска по сахарному диабету.

4. Провести функциональное исследование желудка и двенадцатиперстной кишки детям из групп риска по сахарному диабету.

5. Провести анализ полученных гормональных показателей по группам, сформированным в зависимости от результатов глюкозо-толерантного теста и функционального состояния желудочно-кишечного тракта.

6. Выявить особенности функциональных взаимосвязей островковых гормонов с гастроинтестинальными в зависимости от глюкозо-толерантного теста.

Новизна исследований:

- С помощью радиоиммунологического метода впервые выявлены особенности секреции группы островковых гормонов (ИРИ, С-пептида, глюкагона) и гастроинтестинальных пептидов (гастрина, пепсиногена, бомбезина) у детей из групп риска по сахарному диабету с нормальной толерантностью к глюкозе и с интолерантностью к глюкозе.

- Выявленные особенности взаимосвязей панкреатических и гастроинтестинальных гормонов, ассоциирующиеся с аутоиммунными нарушениями в р-клетках, дают больше возможностей дифференцированно рассматривать детей, имеющих нарушение толерантности к глюкозе по диабетическому типу.

- Выявленная повышенная активность регуляторов секреции инсулина (глюкагона, гастрина, пепсиногена, бомбезина) на фоне снижения содержания ИРИ, С-пептида в сочетании с инто-лерантностью к глюкозе свидетельствует об участии гастроинтестинальных пептидов в патогенезе инсулинзависимого сахарного диабета.

Практическая значимость работы:

Показатели снижения секреции инсулина (ИРИ, С-пептида) и повышения активности его регуляторов (глюкагона, гастрина, пепсиногена, бомбезина) ассоциирующиеся с деструкцией Р-клеток, в сочетании с интолерантностью к глюкозе могут служить метаболическими тестами доманифестных стадий инсулинзависимого сахарного диабета.

Определение содержания ИРИ, С-пептида, глюкагона, гастрина, пепсиногена, бомбезина у детей с интолерантностью к глюкозе позволит прогнозировать вероятность развития инсулинзависимого сахарного диабета.

Внедрение в клиническую практику нового метаболического теста при отсутствии возможности генетического и иммунологического исследований позволяет:

- диагностировать доманифестные стадии инсулинзависимого сахарного диабета;

- уточнить риск манифестации сахарного диабета;

- своевременно начать терапию, направленную на купирование деструкции р-клеток ;

- предупредить или задержать манифестацию сахарного диабета;

Апробация работы:

Основные теоретические положения и практические рекомендации используются:

1) в работе II госпитальной клиники С-Петербургской Педиатрической Медицинской Академии, специализирующейся по эндокринным заболеваниям у детей;

2) в процессе преподавания вопросов эндокринологии студентам, клиническим ординаторам, аспирантам, слушателям ФПК.

По материалам диссертации опубликованы 2 работы. Результаты работы доложены:

1) на республиканском совещании эндокринологов (г.Тула, 1995 г.) ;*

2) на заседаниях кафедры детских болезней №1 и кафедры патологической физиологии С-Петербургской Педиатрической Медицинской Академии.

Тезисы материалов работы отправлены в организационный комитет Ш Всероссийского съезда эндокринологов.

Основные положения, выносимые на защиту:

- В доманифестных стадиях инсулин за висим ого сахарного диабета у детей выявлены изменения функциональных взаимосвязей между островковыми гормонами и гастроинтестиналь-ными пептидами.

Структура диссертации :

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав (содержащих клиническую и метаболическую характеристику обследуемых детей, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 132 источника.

Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 28 таблицами.

Материалы и методы исследования: Для выполнения задач, поставленных в работе, на базе II госпитальной клиники С-Петербургской Педиатрической Академии обследовано 100 детей из групп риска по сахарному диабету. Из них 44 — в возрасте от 3 до 9 лет, 56 — в возрасте от 10 до

14 лет. 50 девочек и 50 мальчиков. Среди обследованных 46 детей имели нарушение толерантности к глюкозе б анамнезе. Остальные 54 на момент обследования имели один или несколько факторов риска по диабету, но прежде не были обследованы для исключения возможных нарушений углеводного обмена.

Из всех обследуемых ( с учетом интолерантности к глюкозе) 71 ребенок имел только один фактор риска по диабету:

22- наследственность,

11 - крупную массу при рождении,

17- рецидивирующие гнойничковые заболевания кожи,

3 - ацетонемические рвоты в анамнезе,

18- нарушения углеводного обмена в анамнезе.

29 детей из 100 на момент обследования имели несколько факторов риска по сахарному диабету:

8 - наследственность + интолерантность к глюкозе в анамнезе;

1 - наследственность + ацетонемические рвоты;

1 - ожирение + крупная масса тела при рождении;

1 - крупная масса тела при рождении + рецидивирующий фурункулез.

Контрольную группу составили 20 здоровых детей в возрасте от 3 до 14 лет, не имеющих факторов риска по сахарному диабету, с нормальной толерантностью к глюкозе, без каких -либо нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

При обследовании детей были использованы радиоиммунологический, биохимический, клинический методы и методы функциональной диагностики. Всем детям проведены клинические анализы крови и мочи. Исследована кровь на сахар, холестерин, р-липопротеиды. Для выявления возможных нарушений толерантности к глюкозе каждому ребенку проведен глюкозо-толерантный тест. Определение глюкозы крови проводили орто-толуидиновым методом с использованием фотокалориметра.

Содержание иммунореактивного инсулина, С-пептида, глю-кагона, гастрина, пепсиногена, бомбезина в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом на базе лаборатории кафедры патологической физиологии С-Петербургской Педиатрической медицинской Академии (зав.кафедры Д.М.Н.,профессор Зайчик A.M.)

При помощи стандартных иммунологических наборов фирм Byk-Sangtec (Франция), Serono (Германия), Cis-Sorin (Франция), InosTar (Америка), Sorin Biomedia (Италия).

Взятие крови осуществлялось всем детям из локтевой вены в одно и то же время натощак утром. Расчет концентрации гормонов в пробирках проводили с использованием счетчика для радиоиммунологических исследований Ультрагамма LKB-Шве-ция.

Поскольку объективная оценка функциональных взаимосвязей островков Лангерганса с инкретином желудочно-кишечного тракта возможна только при сохраненных регуляторных связях, всем детям для исключения латентной хронической патологии желудка и двенадцатиперстной кишки проводили фиброгастродуоденоскопию, а при необходимости-дуоденальное зондирование.

Фиброгастродуоденоскопия проводилась с .использованием детского фиброгастродуоденоскопа -Olimpus ХР-10-, производство Япония.

Дуоденальное зондирование проводилось тракционным непрерывным методом.

В зависимости от результатов глюкозо-толерантного теста и функционального состояния желудочно-кишечного тракта все обследованные дети из групп риска по диабету были разделены на 4 группы:

1 - с нормальной ПТГ (26),

2-е сомнительным типом ПТГ (38),

3 - с диабетическим типом ПТГ (21),

4 - с.выявленной патологией желудочно-кишечного тракта (15) (4-е нормальной ПТГ, 7-е сомнительной ПТГ, 4-е диабетическим типом ПТГ).

Таблица 1.

Клинико-анамнестическая характеристика обследуемых детей а зависимости от типа пробы на толерантность к глюкозе

Нормальная Сомнительная проба на толерант- проба на толерантность к глюкозе ность к глюкозе Диа&етическая проба на толерантность к глюкозе

Возраст 3-9 лет (41) 10-14 лет (59) 9 21 17 28 15 10

Диабетическая наследственность(52) 15 (63%) 18 - 40% 19 - 76%

Патология беременности у матери (28) 10 10 8

Крупная масса тела при рождении (20) 6 11 3

Искусственное вскармливание (52) 10 (33%) 30 (66%) 12 (49%)

продолжение таблицы 1.

Провоцирующие вирусные инфекции (корь, краснуха, эпидпаротит, коксаки) (70) 13 (43,3%) 35 (77°0) 22 (88°0)

Аппендэктомия(3) 1 1 1

Избыточная масса тела' на момент обследования (13) 6 5 2

Сопутствующая эндокринная патология (аутоиммунный тиреоидит,. гиперплазия щитовидной железы I—II ст.) (15) 3 (из них 1 аутоиммунный тиреоидит с латентным гипотиреозом) 7 5 (из них 3 аутоиммунных тире оидита с латентным гипотиреозом)'

Сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта (15) 4 7 4

Впервые выявлены нарушения углеводного обмена (54) 41 13

Ацетонемические рвоты в анамнезе (5) 3 2

Рецидивирующий фурункулез и другие пиодермии (23) . 9 7 7

Результлты исследования и обсуждение.

Ключевым звеном патогенеза ИЗСД является прогрессирующая гибель ß-клеток островков Лангерганса.

В нашей работе нас интересовали функциональные взаимоотношения островковых гормонов с группой гастроинтестиналь-ных пептидов, изменения которых могут ассоциироваться с до-манифестными стадиями инсулинзависимого сахарного диабета, характеризующимися прогрессирующим снижением секреции инсулина.

Мы не ставили задачи установления конкретных корреляционных взаимоотношений между секрецией инсулина и отдельным гормоном энтериновой системы, поскольку гораздо большую роль играют пермиссивные эффекты гормонов.

Распределение обследованных детей по группам проводилось на основании результатов перорального глюкозо-толерантного теста и функционального состояния желудка и двенадцатиперстной кишки.

Мы отдавали себе отчет в том, что не каждая интолерант-ность к глюкозе после пероральной нагрузки является показателем доманифестной стадии инсулинзависимого сахарного диабета.

Необходимо, чтобы измененный по диабетическому типу глю-козо-толерантный тест сочетался с другими метаболическими изменениями,ассоциирующимися с нарастающей инсулиновой недостаточностью на фоне аутоиммунной деструкции ß-клеток. Активация регуляторных пептидов (глюкагона, гастрина, пеп-синогена, бомбезина) на фоне снижения содержания в крови ИРИ, С-пептида, могла бы являться метаболическим показателем доклинических стадий ИЗСД, но только при сохраненных регуляторных связях между поджелудочной железой и желудочно-кишечным трактом, следует вспомнить о существовании так называемых функциональных «осей», среди которых энте-роинсулярная и энтероацинарная ( Фокина A.A., 1982, Климов П.К., 1982), энтеропанкреатическая трофическая ось( DovLing, 1982),энтерогастральная ось ( Фокина A.A., 1982, Барашкова Г.М., 1982), энтероколекинетическая ( Соловьева И.А., 1980, Климов П.К, 1983).

Хронические заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки могут быть причиной нарушений выше названных регу-ляторных связей. Принимая это во внимание, для выявления возможной хронической латентной патологии со стороны желудочно-кишечного тракта всем детям была проведена фибро-гастродуоденоскопия. При выявленных отклонениях от нормы детям проводили фракционное дуоденальное зондирование с определением секреторной активности желудка.

15 детей из 100 обследуемых с выявленной хронической патологией желудка и двенадцатиперстной кишки были выделены в 4 группу и проанализированы отдельно.

При анализе показателей ИРИ, С-пептида, глюкагона, гаст-рина, бомбезина, пепсиногена, у детей контрольной группы мы не отмечали существенных отклонений от нормативов, предлагаемых в литературе.

Результаты исследования представлены в таблице 2.

На основании полученных результатов можно говорить о нормальных взаимоотношениях гормонов островкового аппарата поджелудочной железы с пептидами желудочно-кишечного тракта. Данные показатели служили контрольными для характеристики исследуемых гормонов в остальных группах обследуемых детей.

В группе обследуемых детей с нормальным глюкозо-толерант-ным тестом и не имеющих хронической патологии со стороны желудочно-кишечного тракта мы не выявили каких-либо особенностей во взаимосвязи панкреатических гормонов и гастро-интестинальной системы.

Результаты исследований представлены в таблице 3. На основании полученных результатов можно думать о нормальной секреторной активности р-клеток, что косвенно исключает выраженные иммунологические нарушения в островках Лангер-ганса.

Несомненно, в диагностике самых ранних стадий ИЗСД (1 -2 стадий) может помочь только НЬА-типирование и иммунологическое тестирование, но это не являлось задачей наших исследований.

Таблица 2.

Содержание ИРИ, С-псппшда, глюка^она, гастрина, 6омбе:шн а а сыиоропже здоровых детей.

ИРИ нмоль/л С-пептид нмоль/л Глюка гон пм оль/л Гастрин пмоль/л Пепсиноген Бомбезин пг/мл пг/мл

Контрольная группа 63,3±5,7 0,36±0,05 25,0±1,3 43,2±0,4 50,3+3,2 70,9±5,0

Норма (по 19,2-128,0 0,15-0,9 16,8-56,0 13,2-86,9 20-80 20-100

литературным даннымТаблица 26.

Таблица 3.

Содержание ИР И, С-пептида, глюкагонч гасшрина, пенсиногена, бомбе:,'ин а в сыворотке детей с нормальной пробой на толерантность к глюкозе

ИРИ нмоль/л С-пептид нмоль/л Глюкагон пмоль/л Гастрин пмоль/л Пепсиноген Бомбезин пг/мл пг/мл

Дети с нормальной ПТГ (26 детей) 58,5±6,1 0,43±0,04 42,4+2,7 45,9±4,4 45,6±2,8 70,5±3,8

Контрольная группа (20 детей) 63,3±5,7 0,36±0,05 25,0±1,3 43,210,4 50,3±3,2 70,9+5,0

Достоверность различий р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Примечание: р — достоверность различий с контрольной группой

Интолерантность к глюкозе после пероральной нагрузки может быть следствием выраженных иммунологических нарушений в р-клетках и соответствовать согласно современной стадийной концепции развития ИЗСД (Е15епЬагТЬ, 1986-1992) 3-ей -4-ой стадии развития болезни.

Однако основываясь на одном глнжозо-толерантном тесте, прогнозировать инсулинзависимую форму сахарного диабета не представляется возможным. При отсутствии генетического и иммунологического тестирования помочь в решении этой задачи могут дополнительные метаболические маркеры, ассоциирующиеся с 3 - 4 доклиническими стадиями сахарного диабета. При нашем исследовании мы попытались найти эти метаболические маркеры.

Во 2 группу вошло 38 детей с сомнительным глюкозо-толе-рантным тестом.

Анализ полученных гормональных показателей позволил разделить эту группу на две подгруппы (мы обозначили их как С-1, С-2)"

С-1 - с измененными показателями панкреатических и гаст-роинтестинальных гормонов (28 детей - 60%)

С-2 - с показателями гормонов, достоверно не отличающимися от контрольных (14 детей - 40%).

Результаты исследований в этой группе представлены

в таблице 4.

Из анализа результатов видно, что в подгруппе С-1 на фоне сниженных показателей ИРИ, С-пептида, имеет место повышение активности глюкагона, гастрина, пепсиногена при нормальных показателях бомбезина следует отметить, что при анализе глюкозо-толерантного теста у этих детей гипергликемия регистрировалась через 2 часа после нагрузки глюкозой, что более неблагоприятно в отношении прогноза ИЗСД.

Нельзя упускать из внимания, что у 18 из 24 детей отягощенная наследственность, у всех детей этой подгруппы в анамнезе так называемые «диабетогенные>> вирусные инфекции (корь, краснуха, эпидпаратит), благоприятствующие аутопре-зентации поверхностных антигенов р-клеток и аутоиммунному цитолизу.

Имеется предположение, что персистирование «медленных»

Таблица 4.

Содержание ПРИ, С-нептида, глюкагона, гастрипа, пепсиногена, бомбе.чина в сыворотке детей с сомнительной пробой на толерантность к глюкозе.

ИРИ С-пептид Глюкагон Гастрин Пепсиноген Бомбезин

кмоль/л нмоль/л пмоль/л пмоль/л пг/мл пг/мл

Дети с сомнительной пробой 19,2±1,8 0,11±0,03 80,1±2,9 88,2±4,2 84,0±0,6 62,8±5,0 натолерант- р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р>0,05 ность к глюкозе (26 детей—60%)

Дети с сомнительной пробой 76,8+0,8 0,43±0,04 29,4±1,2 30,6±2,4 48,4+2,4 62,8±5,0 на толерант- р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 ность к глюкозе (14 детей—40%)

Контрольная

группа 63,3±5,7 0,36±0,05 25,0±1,3 43,2±0,4 50,3±3,2 70,9±5,0

(20 детей)

Примечание: р — достоверность различий с контрольной группой

вирусов в геноме р-клеток ведет к экпрессии на клетках аномальных белков (01с1з*опе, 1992). Принимая во внимание анамнестические данные детей рассматриваемой подгруппы, пониженные показатели ИРИ, С-пептида на фоне нарушенной толерантности к глюкозе, можно думать о имеющихся деструктивных процессах в р-клетках, сопровождающихся постепенным снижением секреции инсулина.

Повышенная активность глюкагона, гастрина, пепсиногена может быть рассмотрена, как ответ гормональных регуляторов секреции инсулина на прогрессирующее ее снижение, что видимо позволяет временно «отдалить» декомпенсацию метаболизма. По-видимому, детей с выявленными изменениями взаимосвязей островковых гормонов и гастроинтестинальных пептидов на фоне интолерантности к глюкозе, следует рассматривать как наиболее неблагополучными в отношении манифестации ИЗСД.

Показатели гормонов в другой подгруппе детей с сомнительным глюкозо-толерантным тестом (14 детей) достоверно не отличались от контрольных. По данным обследования у этих детей секреция ИРИ, С-пептида в пределах нормы. Кроме того, сохранены нормальные регуляторные связи с энтериновой системой. Прогноз этих детей более благоприятен в отношении ИЗСД, но остается сомнительным в отношении сахарного диабета 11 типа.

Секреция инсулина в кровь стимулируется глюкозой и аминокислотами. Отмечаются характерные 2 пика гиперинсулине-мии: ранний (2-10 мин.) и поздний (10-60 мин.), обусловленные, соответственно, выбросом депонированных продуктов и активацией их синтеза (Фелиг, 1985 г.)

При IV доманифестной стадии ИЗСД, характеризующейся прогрессирующим снижением выработки инсулина (латентный сахарный диабет), угнетается реакция инсулина, а затем и С-пептида вначале на нервные стимулы и глюкозу, а потом на аминоки слоты.

Диабетический тип глюкозо-толерантного ассоциируется с выраженными иммунологическими аномалиями в р-клетках.

Однако, это не абсолютно, поскольку диабетический тип пробы на толерантность к глюкозе может быть и в субклинической

стадии сахарного диабета II типа, либо - следствием каких-либо метаболических нарушений.

Поэтому, при отсутствии возможностей генетического и иммунологического тестирования с целью выявления субклпниче-ских стадий ИЗСД целесообразно сочетание интолерантности к глюкозе с другими метаболическими тестами, которые бы ассоциировались с патогенетическими нарушениями при ИЗСД.

Диабетический тип пробы на толерантность к глюкозе лег в основу формирования 3 группы обследованных детей (21 ребенок).

Анализы полученных показателей гормонов, как и в предыдущей группе, выявил их неоднородность, что позволило разделить данную группу на две подгруппы, условно обозначенные как Д-1, Д-2.

Д-1 - с измененными показателями исследованных гормонов (15 чел- 70%).

Д-2 - с показателями гормонов без достоверных различий от контрольных. (6 детей - 30%)

Результаты исследований представлены в таблице 5.

Из полученных результатов видно, что в подгруппе Д-1 на фоне диабетического глюкозо-толерантного теста имеются пониженные показатели содержания ИРИ, С-пептида, и повышенные показатели глюкагона, гастрина, пепсиногена. Кроме того, по сравнению с детьми из предыдущей группы в данном случае имеется тенденция и к повышению уровня бомбезина, который стимулирует секрецию инсулина в фармакологических концентрациях.

Выявленные особенности взаимосвязей панкреатических гормонов и гастроинтестинальной системы представляют большой интерес. Если учесть, что у 17 из 21 ребенка - отягощенная диабетическая наследственность, 19 детей из 21 в анамнезе имеют так называемые «диабетогенные» «вирусные» инфекции (корь, краснуха, эпидпаротит), болыииинство находились с первых месяцев жизни на искусственном вскармливании ( альбумин молока «фактор риска» по ИЗСД, Vollerthun, 1980, Gers*ein,

Таблица 5.

Содержание ИРИ, С-пептида глюкагона, гастршш, пепсииогена, бомбезина в сыворотке детей с диабетическим шипом пробы на толерантность к глюкозе.

ИРИ С-пептид Глюкагон Гастрнн Пепсиноген Бомбезин

нмоль/л нмоль/л пмоль/л пмоль/л пг/мл пг/мл

Дети с диабетическим типом 22,4+2,5 0,13±0,02 91,3±6,0 98,2±8,8 83,6±1,6 94,0±2,6 ПТГ р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,05 (15 детей—70%)

Дети с диабетическим типом 97,2±0,6 0,69±0,06 55,1±1,4 41,1±0,9 56,8±2,0 68,4±6,0 ПТГ р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 (6 детей—30%)

Контрольная

группа 63,3±5,7 0,36±0,05. 25,0±1,3 43,2±0,4 50,3±3,2 70,9±5,0

(20 детей)

Примечание: р — достоверность различий с контрольной группой

1994), отказаться от вероятных иммунологических аномалий в [3-клетках, постепенно ведущих к манифестации заболевания, достаточно сложно.

Подгруппу Д-2 составили 6 детей, у которых мы не выявили каких-либо особенностей во взаимосвязи островковых гормонов и знтериновой системы. 5 детей этой подгруппы на момент обследования имели избыточную массу тела ( ожирение II степени).

Диабетический глюкозо-толерантный тест у детей с измененными гормональными взаимосвязями островков и знтериновой системы, возможно, прогнозирует не ИЗСД, а сахарный диабет 11 типа.

Как уже указывалось выше, дети из групп риска с выявленной хронической патологией желудочно-кишечного тракта были проанализированы отдельно.

В эту группу вошло 15 детей:

- 4 - с нормальной ПТГ;

- 7 - с сомнительной ПТГ;

- 4 - с диабетической ПТГ.

По результатам проведенных фиброгастродуоденоскопии и фракционного дуоденального зондирования, согласно классификации Апостол ова, диагностированы 9 хронических поверхностных гастрита с нормальной секреторной функцией ; 3 хронических гипертрофических гастродуоденита с повышенной секреторной активностью, 3 хронических гастрита с пониженной секреторной активностью.

Несмотря на небольшое число детей имеющих ту или иную хроническую патологию со стороны желудочно-кишечного тракта, мы все же отметили некоторые особенности взаимосвязей панкреатических и гастроинтестинальных гормонов. В зависимости от секреторной активности желудка и двенадцатиперстной кишки.

По результатам наших исследований хронический поверхностный гастрит с нормальной секреторной активностью практически не отражается на регуляторных взаимоотношениях островков Лангерганса и гастроинтестинальной системы.

Иначе сказывается влияние на функциональные связи островков и энтернновой системы хронического гипертрофического гастродуоденита с повышенной секреторной активностью и хронического гастрита с пониженной секреторной активностью.

У детей с интолерантностью к глюкозе на фоне хронической патологии желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающейся изменением секреторной активности, на фоне пониженных показателей секреции инсулина (ИРИ, С-пептида), мы не отмечали той ответной реакции регуляторных пептидов, которая имела место у детей без гастропатологии.

Таким образом, при хронических заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающихся изменением секреторной активности, нарушаются функциональные регу-ляторные связи (« энтеринсулярная» ,«энтерогастральная» оси). В связи с этим у детей с интолерантностью к глюкозе, страдающих хронической патологией желудочно-кишечного тракта, выявленные особенности взаимосвязей островковых и гастроин-тестинальных гормонов не могут выступать в качестве метаболического теста ранних стадий ИЗСД.

ВЫВОДЫ

1. По данным исследований четко прослеживается функциональная взаимосвязь между гормонами островков Лангерганса поджелудочной железы и инкретином желудочно-кишечного тракта.

При отсутствии хронической патологии со стороны желудочно-кишечного тракта у детей с нормальной толерантностью к глюкозе сохраняется гармоничная связь между секрецией инсулина и регуляторными пептидами.

Изменения взаимоотношений между островковыми и гастро-интестинальными пептидами отмечаются при снижении секреции инсулина р-клетками и на фоне хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающихся нарушением секреторной функции.

2. Отмечается корреляционная зависимость ответной реакции регуляторных гастроинтестинальных пептидов от результатов глкжозо-толерантного теста. Если при сомнительных пробах на толерантность к глюкозе на фоне пониженных

показателей ИРИ, С-пептида отмечается повышение активности глюкагона,гастрина, пепсиногена,бембезина, то у детей с диабетическим типом глюкозо-толерантного теста кроме указанных выше изменений, имеется тенденция и к повышению активности бомбезина (гормона, который стимулирует секрецию инсулина в фармакологических дозах).

3. Исследование функциональных связей панкреатических и гастроинтестинальных гормонов путем определения их содержания в крови при измененной толерантности к глюкозе позволяет дифференцированно подходить к прогнозам инсулинзави-симого и инсулиннезависимого сахарного диабета.

Выявленные измененные взаимосвязи островковых гормонов и гастроинтестинальных пептидов (пониженные показатели содержания ИРИ, С- пептида в сочетании с повышенными показателями глкжагона, гастрина, бомбезина,пепсиногена) могут ассоциироваться с доманифестной стадией инсулинзависимого сахарного диабета.

4. Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта у детей из групп риска по сахарному диабету исключают возможность использования показателей панкреатических и гастроинтестинальных гормонов в качестве метаболических маркеров доманифестных стадий инсулинзависимого сахарного диабета.

5.Интолерантность к глюкозе, сочетающаяся с нормальными показателями ИРИ, С-пептида и регуляторных пептидов, может ассоциироваться с субклиническими стадиями сахарного диабета II типа или являться следствием каких-то метаболических нарушений.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВНЕДРЕНИЮ В ПРАКТИКУ

1. При обследовании детей из групп риска по сахарному диабету целесообразно проведение не только перорального глюко-зо-толерантного теста, но и исследование функциональных взаимоотношений между панкреатическими гормонами и пептидами гастроинтестиналъной системы (гастрин, бомбезин, пепсиноген).

2. Для объективной оценки функциональных взаимоотношений островков Лангерганса с инкретином гастро-энтериновой

системы детям с интолерантностью к глюкозе рекомендуется обследование для уточнения функционального состояния желудочно-кишечного тракта (фиброгастродуоденоскопия, а при необходимости - дуоденальное зондирование).

3. К измененным по диабетическому типу пероральным глю-козо-толерантным тестам следует подходить дифференцированно, используя при этом исследованные функциональные взаимоотношения гормонов островков Лангерганса и гастроин-тестинальной системы.

При отсутствии возможности генетического и иммунологического тестирования детям с пониженными показателями содержания ИРИ, С-пептида и повышенными показателями глюкагона, гастрина, пепсиногена, бомбезина на фоне нарушения по диабетическому типу пробы на толерантность к глюкозе, целесообразно решить вопрос о назначении препаратов, тормозящих деструкцию р-клеток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1) Инкретин гастроинтестинальной системы у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом // Материалы Европейского Педиатрического конгресса. Париж, 1994. - 2 стр.

2) Гастроинтестинальные гормоны у детей с нарушенной толерантностью к глюкозе // Материалы Всероссийского совещания эндокринологов. Тула, 1995. - 2 стр.