Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Функциональное состояние вегетативной нервной системы при сахарном диабете и ее роль в патогенезе диабетической автономной нейропатии

РГ6 од

3 О МАЙ 199*1 российская академия медицинских наук

эндокринологический научный центр

На правах рукописи УДК.616.379-008.64-06:616.839-0853

МАРАППА ЧАНДРАШЕКАРА РЕДДИ

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ЕЕ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ

(14.00.03 — Эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/9

/

Москва 1994 г. /

Работа выполнена в Эндокринологическом научном центре Российской Академии Медицинских наук.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Балаболкин М. И.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Кахновский И. М. доктор медицинских наук, профессор Древаль А. В. Ведущее учрекдение-Московский Медицинский Стоматологический Институт

Защита состоится «^24 » НэЬЬ^и 1994 г. в час.

на заседании специализированного ученого совета

Д.001.13.01 в Эндокринологическом научном центре РАМН (г. Москва, ул. Дм. Ульянова, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан «<Я£> » 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

Игнатков В. Я.

ОБЩАЯ ХАРАКЕРКСГПЖЛ РАБОТЫ

Актуальность темы: Увеличение проджителности жизни больных et [арным диабетом ведет к росту числа пациентов,страдающих поздними осла*.ченч-ями диабета.Нейропатия,ретинопатия и нефропатия являются основной прич-ной ранней инвилидизации и выской смертности больних диабетом.

Сахарный диабет- одна из наиболее частых причин разития автономной нейропатии.

Проблема диабетической автономной нейропатии(ДАН) в последние годы привлилает все большее внимание исследователей.К проявлениям этого осложнеия сахарного диабета относятся без болевой инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия,диабетический гастропарез,диабетическая диарея,дисфункция мочевого пузыря,эректальная импотенция и т.д.(В. М. Прихожан,1981;М.И.Балаболкин,1989;R.W.Bilous,1990;D.A.Greene . et al, 1990;D.Horrobln,1992;).Клиническая диагностика ДАН сложна,так как ее симптоматика неспецифична, а у ряда больных вобще отсуству-ет(К.Е.J.Alraklnsen et al,1992;). Частота встречаемости ДАН может достигать 86% (A.I.Vinik.1992).

В последнее время Есе больший интерес проявляется к состоянию симпато-адреналовой системы(САС) у вольных сахарным диабетом(0.Del-г1о,1989;М.J. Sampson,1990).Известен эффект катеохламинов на повышение уровня сахара в крови(глхжогенолиз и гликонеогенез) и снижение утилизации глюкозы.САС стимулирует липолиз и кетогенез.в результате чего поышаются неэстерифицированные свободные жирные кислоты(НЭЖК) и кетоновые тела.Таким образом,повышение активности САС вместе с дефицитом инсулина может усугублять метаболические нарушения при сахарном диабете на более длитйяьном отрезке времени, а так же принимать участие в патогенезе поздних осложнений сахазного диабета.

Несмотря на значительный прогресс в изучении сложнений сахарного диабета многие вопросы остаются невыясненными.

В настоящее время нет единого прёдставления о функциональном состоянии симпато-адреналовой активности при вегетативной нейропатии у больных сахарным диабетом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Выяснение состояния активности симпато-адреналовой системы при сахарном диабете и ее возможной роли в патогенезе как самого.заболевания, так и его осложнений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: , .

1. Изучить клинические проявления ДАН у больных с инсулинозависишм сахарным диабетом (ИЗД) и инссулинонезависимым сахарным диабетом (ИНЗД).

2.Изучить метаболизм катехолашнов у больных с ИЗД и ИНЗД.

3.Определить особенности секреторнойй функции САС у больных с - различными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета.

4.Изучить секреторную функцию САС в зависимости от тяжести и длительности течения сахарного диабета.

5.Исследовать суточный ритм катехоламинов (КА) у больных с ИНЗД. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

а) Впервые проведено систематическое, комплексное, клинико-гормонально-метаболическое исследование состояния САС у больных сахарным диабетом с целью изучения роли нарушений в этой системе патогенеза осложнений сахарного диабета.

б) Впервые изучен суточный ритм КА у больныхИНЗД без поздних осложнений сахарного диабета.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

а) Разработанные методы диагностики ДАН позволяют проводить широкое выявление этого осложнения сахарного диабета. . •■■'"..

б)Определена ценность диагностических критериев субклинических нарушений САС при различных формах сахарного диабета с целью их раннего выявления и профилактики развития микрососудистых осложнений сахарного диабета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Основные положения и результаты дисссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческих научных конференциях Эндокринологического научного центра РАКШ в 1992,1993 гг.

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликованы четыре печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ:

Работа изложена, на 113 страницах машинописи. Включает введение, 2 главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы из 133 публикаций (38 отечественных и 95 иностранных авторов). Рукопись иллюстрирована 20 таблицами, 5 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ II 1.ЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 90 больных сахарным диабетом: из них 58 с ИЗД, 32 - ИНЗД. Среди них - 60 женщин и 30 мужчин. Возраст больных колеблется от 16 до 60 лет. Длительность сахарного диабета - от нескольких месяцев до 20 лет.

Обследуемые больные были распределены на 4 группы:

I группа - 23больных с давностью заболевания до 2 года без 'микрососудистых осложнений (БМСО).

II группа - 22 больных с наличием только диабетическойнейропатией.

III группа - 16 бальных с диабетической нейрои ретинопатиями.

IV группа - 29 больных со всеми диабетическими осложнениями (нейро-, ретино-, нефропатией).

В качесстве контрольной грууппы были обследованы 10 практически здоровых лиц того же возраста. Обследование больных включало: определение содержания КА в крови и их метаболитов в моче. . При использовании жидкостного хроматографа (Beckman, USA), последний укомплектован дозатором, насосом высокого давления и электрохимическим детектором. У 15 больных исследованы суточные ритмы норадреналина (НА), дофамина (ДА) и адреналина (А) в 8, 16, 20 и 8 часов сследующего утра. Больные подверглись обследованию на фоне декомпенсации и компенсации сахарного диабета.

Методика количественной оценки участия сегментарных вегетативных звеньев в кардиоваскулярной системе включала проведение 5 специальных тестов.

1. Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при глубоком медленном дыхании.

2. Изменение ЧСС при вставании.

3. Изменение диастолического артериального давления (АД диаст.) на статическую нагрузку с изометрическим сокращением.

4. Кашлевой тест.

5. Изменение систоличесского артериального давления (АД сист.) на вставание.

Перед проведением этих функциональных тестов нами дополнительно определялось ЧСС в покое у пациента (при помощи отечественного электрокардиографа) .

Определяли гликемию в течение суток глюкозооксидазным методом с помощью автоанализатора Весктап (ФРГ).

Обработка результатов проводилось на персональном компъютере 1ВМ 386 РС/АТ (США) с использованием программ БТАТеИАРШСЗ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное предварительное обследование больных показало, что у них имеют место признаки поражения периферической нервной и вегетативной систем. Наиболее характерными жалобами были слабость и утомля-емляемость в ногах, парестезии, боли в стопах. Все это показывает, что у обследованных больных имеет место длительно протекающая форма диабетической нейропатии. Это подтверждается результатами общеклинического исследования, которые представлены в Табл. 1, 2 .

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных сахарным диабетом в разных группах

1--------- 1 |Характеристика балльных | 1 1 1 1 ------ . ,. . | Группы Больных | 1 "1

1 1 ■ | 1 1 1 1 1 2 I 1 1 3 | | 4 1

1 1 |а) Всего обследовано | 1 23 | 1 22 | 16 | 29 |

| больных I 1 1 1

I б)Длительность I 0-2 | 3-5 | 6-10 | 11 > I

I забалевания(лет) | 1 1

I в)Сопутствующее ожирение | 10 | 12 I 8 1 10 |

I (Всего=40) | 1 1 1

I г)Артериальное давление | 1 1

1 АД сист. мм рт.ст. I 100+10 | 110+11 | 110+12 1 140+20 |

I АД диаст.мм рт.ст. | 1 1 70+10 | 1 80+11 | 1 80+12 | 1 85+10 |

|д)Уровен глюкозы(мм/л) | 1 1 1 1 1 1

I среднесуточный |7 1 1 8+1.2 | 1 8.6+1.4 | 1 8.9*1.61 1 9.6+1.2|

1 1 |е)Количество больнихимеющих| 1 1 1 1 1 1

| осложнение ( всего 67 в 7. )| 1 1 1

|1.Нейропатия | нет | 24.44 | 17.77 | 32.22 |

|а)Дистальнаяполинейропатия | 0 I 18.33 | 11.11 | 20.00 |

|б)Автономная нейропатия, | 0 1 6.11 | 6.6 | 12.22 |

|2.Рекнопатия . | 0 I 0 | 17.77 | 32.221

|З.Нэфропатия | 0 1 Р 1 0 I 48.88|

|а)Протеинурия | 0 1 . о 1 0 1 32.22|

|б)снижение концентрационной! 0 I 0 I 0 1 16.66|

| способности почек | 1— - | 1 ........ 1 1 | 1 ..... ......... 1 1

Группы больных: 1- с давностью заболевания до 2 года ЕМСО.

2- с наличием толка диабетической нейропатии.

3- с диабетической нейро- и ретинопатией.

4- со всеми диабетическими осложнениями (нейро-, регино-.нефропатией.)

- б -

Таблица 2

Результата общеклинического исследавния болшп.

1 ..... — | Симптоми ипризнаки Число больных I 1 |Со отношение!

1 1 (всего 90) 1 в % |

1 I 1. Неврологическая жалобы

| в нижних коничностях.

I а) Боли 1 30 | 33.33 |

1 | б) Парестезия 1 45 | 50.00 |

1 | 2. Дефицит чувствительности.

I а) Бодивая 12 | 13.33 |

| б) Тактильная 12 | 13.33 |

| в) Вибрационная 36 | 40.00 1

| г) Температурная 1 20 | 22.22 |

| 3. Снижение ивипадение 36 | 40.00 |

| ахшгавых рефлексов.

1 | 4. Синдром диабетической стопы 1 | 10 I 11.11 I 1 1

На основании полученных данных ожно сделать вывод о том, что у 50% больных имела место периферическая полинейропатияб проявляющаяся парестезией, снижением вибрационной чувствительности и ахилловых рефлексов.

Общая оценка (по баллам) результатов клинического обследования;: 0- отсутствие заболевания у 25,55% • 1-9 - легкая степень у 32, .'2%; 10-18 - средняя степень у 24,44% и 19-33 - тяжелая степень у 17,17%.

В общей группе были выявлены микрососудистые осложнения сахарного диабета. Дистальная полинейропатия - 49,99%; автономная нейропатия -25,93%; ретинопатия - у 49,99%; нефропатия - 48,88%; синдром диабетической стопы - у 11,11%.

Оценка состояния вегетативной нервной системы проводилась по данным ЧСС в покое и кардиоваскулярными тестами.

1) ЧСС при глубоком дыхании, 2) ЧСС при вставании, 3) Кашлевой тест, •!) ДЛ днаст.мм.рт.ст., 5) АД ссист.мм.рт.ст.

таты кардиоваскулярного состояния представлены в Табл. 3.

Таблица 3

Результаты кардиоваскулярного теста у больных сахарным диабетом в зависмости от степени поражения вегетативной нервной системи.

1 1 1 | Кардиоваскулярный | тест | (Со отношение в %) 1 1 1 ! | Без поражения i i Поражения |

I 1 i Пограничное i Грубое |

1 | 1.ЧСС в покое 1 1 | 30(66.66) i 11(24.44) 4(8.8) |

| 2.4сс при глубоком | " дыхании 1 1 I 32(71.11) 1 1 9(20.00) 4(8.8) |

1 | З.ЧСС при ставвнии 1 1 I 26(47.77) 1 13(28.88) 6(13.33) |

| ¿.Катаевой тест 1 1 I 30(66.66) 1 9(20.00) 6(13.33) |

1 I 5.АД диасг.мм рт.ст. 1 1 | 28(62.22) i 15(33.33) 2(4.44) |

1 | 6.АД сист.мм рт.ст. 1 1 | 30(66.66) i 12(26.66) 4(8.8) | i

На основании полученных данных можно заключить, что частота поражения вегетативной нервной системы у нашей группы больных встречается в 32,33% случаев.

У больных сахарным диабетом выявлено грубое нарушение кардиовас-кулярных рефлексов, свидетельтсвующее о поражении вегетативных волокон сердца и периферических сосудов. Наиболее характерным в плане отражения этих нарушений оказались пробы с глубоким медленным дыханием, с изменением ЧСС при переходе в вертикальное положение, с изометрической нагрузкой. У 2/3 больных выявлена тахикардия покоя. Тесты оказались информативными как в отражении клинических проявлений, так и субкЛини-чесских изменений. •

- а -

Выявлено преимущественное нарушение при диабете парасимпатических нервов. Однако тот факт, что у большинства больных с ортостатическими симптомами отмечено наибольшее число положительных и пограничных резу-ультатов "АД тестов", свидетельствует, возможно, о достаточно частом вовлечении и симпатических эфферентных путей. Но степень этого вовлечения не столь велика, чтобы у больного мог развиться классический ор-тостатический обморок. В большинстве случаев были зарегистрированы пограничные результаты (падение АД сист. на 11 - 24 мм.рт.ст.). Это позволяет говорить об информативности теста с изометрической нагрузкой в оценке ранних проявлений периферической нагрузкой в оценке ранних проявлений периферической симпатической недостаточности. Кардиоваску-лярные тесты отражают в определенной степени и состояние вегетативной иннервации в других системах, что подтверждается нарастанием разнообразных клинических симптомов с ухудшением результатов вегетативного теститрования.

Определения уровня гликемии в течение суток выявило, что уровень, отражающий степень выраженности гипергликемии на ранних этапах нарушения кардиоваскулярных рефлексов, оказался относительно высоким, но стадии поражения вегетативных структур сопровождались высокой гипергликемией (среднесуточная гликемия 10,4+3,2 ммоль/л (по сравнению с больными с гликемией менее 7,8 +1,2 ммоль/л, что,вероятно, свидетельствует об определенной роли гипергликемии в патогенезе ДАН.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

За последние 10 - 15 лет в довольно многочисленных, преимущественно экспериментальных исследованиях было показано, акттивация симпато-адреналовой системы поддерживает гипергликемию как за счет гликоге-молитического и липолитического действия КА, так и в результате подавляющего влияния ихна секрецию, осуществляемого через адренорецепторы. В настоящее время клиника располагает достоверным методом оценки сосс-тояния симпато-адреналовой системы - определение суточного содержания КА в плазме. Вопрос о функциональном состоянии САС у больных сахарным диабетом изучен недостаточно. Данные литератууры об уровне содержания КА у этих больных немногочисленны, а результаты их противоречивы.

Содержание в плазме НА и ДА в стадии компенсации и декомпенсации у больных сахарным диабетом

. (-Ю0

Г™

нг/мл

НА дек..

НА'\ом; I м ^

ДА дек. ^ Г I ДА КОМ.

о

■а

5

н

О, 1!

■в" А

<у —

г »я

I -

а

Р

а |

о

группы больных

□ НА дек. □ НА ком. 2 ДА да.-. [Ц ДА ком.

- 10 -

Результаты наших исследований представлены на рис.1. На основании анализа динамики содержания КА (НА, А) у больных сахарным диабетом в зависимости от течения заболевания и его поздних осложнений, можно заключить,что у больных БМСО в стадии декомпенсации сахарного диабета имело место достоверное увеличение содержания НА, ДА по сравнению со здоровыми лицами (Pi< 0,05). В группах больных сс нейро-, ретино- и нефропатией отмечено понижение НА, ДА по сравнению с группой БМСО (Р2<0,001).

Полученные результаты в стадии декомпенсации указывают на усиление функциональной активности САС у больных БМСО и понижение функциональной активности САС у больных в группе с нейро-, ретино- и нефропатией. При достижении компенсации содержание КА (НА, ДА) отмечалась тенденция к нормализации содержания КА у больных в группах БМСО сахарного диабета больше, чем в других группах больных. Эти данные говорят о том, что функциональная активность САС у больных с нейро-, ретино- и нефропатией в стадии декомпенсации изменяется лишь незначительно и выявленная небольшая разница статистически достоверна.

СУТОЧНЫЙ РИТМ СОДЕРЖАНИЯ КА У БОЛЬНЫХ СО ИНЗД ШСО.

Заслуживает внимание тот факт, что у большинства больных сахарным диабетом с сопутствующим ожирением имело место снижение активности САС на фоне декомпенсации сахарного диабета по сравнению с соответствующими данными у больных сахарным диабетом с нормальной массой тела. Для выявснения причин нами обследовано 15 больных ИНЗД БМСО и длительностью сахарного диабета от нескольких месяцев до 2 лег. Результаты исследования представлены в табл.4.и рис.2,3,4. Согласно этим данным наиболее демонстративные нарушения суточного ритма содержания КА (НА,А,ДА) характерны для больных ИНЗД.

Ритм адреналина у больных ИНСД без микрососудистых осложнений

200--'' 180-1 1<НМ

140< 120

пг/мл 100 4 | !

804 1

I I

■ 1

.. . [:

(ЧА 1 ' II 1 ! I-"'

40-4 I ! I ; • и •

20-1! М И I г

1X1 \ Л, I И !

I и

04-'

8ч -т-

1Сч

вр<?мя

I

20ч

-Н ! И- ! ;

| ;

! Н- ■

.! Л 1ШСД

/у' А норна

сл.8ч

1

и Л. норма Л нпсд

Ритм норадреншнша у больных ИНСД без микрососудистых осложнений

^ / НА 1шсд НА норма

время

сл.8ч

П НА норма Ш НА 1шсд

Ритм дофамина у больных ИНСД бел микрососудиетых осложнений

180 т-

100т] , 120 4 I . 100-1 I

иг/мл 80_1 1

! ! I

ца.

604 !

4<И I 1 £

204 1 I Гт I

^ У!

8ч

16ч

20ч

время

сл. 8ч

' .Ц-'^-Л-

'. ' ДА инсд у ДА норна

ДА норма ДА шк'д

Учитывая, что циркадный ритм выделения КА регулируется гилоталамичес-кой областью, весьма вероятно, что в патогенезе ИНЗ .особенно при наличии лабильного течения заболевания, имеет значени нарушениее центральных регуляторных механизмов.

Таблица 4

Суточный ритм КА У больных со ИНЗД без микрососудистых сложнений.

1 1 1 1 ВРЕМЯ(Часы)

1 < 1 1 1 8.00 | 16.00 1 120.00 1 СЛ-8 |

1 1 1НОРАДРЕНАЛИН | 1 ' ■* 1 30 I 29 1 I 64 1 164 |

1 I I АДРЕНАЛИН | 1 1 18? | 174 1 | 146 143 |

1 1 I ДОФАМИН • | | ,1. 34 I 33 | I 61 25 |

Выявленные, таким- образом, в результате проведенного сследования механизмы патогенеза ДАН, функциональные состояния вегетат вной неерв-ной системы при сахарном диабете позволили объяснить целый ряд особенностей ее возникновения, клинических проявлений, течения и состояния.

ВЫВОДЫ ■ .

1. Автономная диабетическая нейропатия представляет собой осложнение сахарного диабета. Несомненная клиническая картина диабетической автономной нейропатий (3 и более симптомов) отмечается в 52% случаев, наиболее характерные ее проявления: ' ортостатические нарушения, гипо-гидроз, ангидроз, импотенция.

2. При обследовании больных сахарным диабетом для характеристики функционального состояния симпато-адреналовой системы, необходимо определять содержание КА в плазме крови и их суточный ритм.

3. Выраженная диабетическая автономная нейропатия формируется в 32% у больных.в возрасте старше БО лет, а также у лиц с длительностью заболевания больше 20 лет.

.4. Функциональная активность симпато-адреналовой системы в стадии декомпенсации сахарного диабета усиливается и является одним из патогенетических факторов инсулинорезистентности.

5. У большинства больных в стадии компенсации диабета, содержание КА нормализуется, а у больных с тяжелым течением (с нейро-, ретино- и нефропатией) и длительностью сахарного диабета более 10 лет, уровень КА - ниже нормы, что свидетельствует о снижении резервных возможностей симпато-адреналовой системы.

6. У больных ИНЗД обнаружено нарушение суточного ритма КА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики диабетичесской автономной нейропатии необходимо применение ЭКГ тестов, таких как ЭКГ-покоя,.проба "глубокое ддыхание" , ортопроба и оценка их результатов по изменению ЧСС.

2. Полученные данные позволяют предложить ввести в практику обследования в работе больных сахарным диабетом изучение функционального состояния симпато-адреналовой системы.

стожок <Ж1уецешп1,пршст13с а автореферате

А Адреналин .

ВШЭ Без микрососудистых осложнений

ДА ' . Дофамин .

ДАН Диабетическая автономная нейропатия

ЭКГ Электрокардиограмма

КА . Катехоламины ,

НА. . Норадреналин

ИЗД . Инсулинозависмый сахарный диабет

ШСД ■ Инсулионезавискый сахарный диабет

СД Сахарный диабет

САС Симпато-адреналовая система

ЧСС". Частота сердечных сокращений

СГШСОК НАУЧНЫХ РОБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Поздние сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом и активность симпато-адреналовой системы.(Со авторамы:М.И.Балаболкин и Л.Д. Стоилов ) Тезисы докладов конгресса "Актуальные вопросы эндокринологии" ,Санкт-Петербург,1993.ст-38.

2. Состояние симпато-адреналовой системы у больных сахарным диабетом с поздними осложнениями.(Со авторами М.И.Балаболкин и Л.Д.Стоилов) принята к печати в журнале "Проблемы эндокринологии".1994.

3.Catecholamine profile in patients with diabetes mellitus.(Bala-bolkin M.I..Stoildv L.D.,Chandrashekara reddy K.M.) IV world congress on diabetes in the tropics and developing' countries. India,Bombay. Abstracts. 1993. p-17.

4.Screening for autonomic neuropathy in early diabetes.(Chandrashekara reddy K.M.,Balabolkin M.I..Stoilov L.D.) 13th British endocrine society.Bristol.UK.Abstract 1994.Journal of endocrinology,p-35.

МП «Петит,