Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние почек и система гемостаза у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией и их изменения под влиянием терапии нестероидными противоспалительными препаратами

На правах рукописи

РОЗЕНБЕРГ Анна Сергеевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК

И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

И ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

14 00 06 - кардиология 14 00 39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0031Т2

Пермь 2008

003172735

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Росздрава»

Научные руководители:

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

Туев Александр Васильевич Аршин Евгений Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Ховаева Ярослава Борисовна

доктор медицинских наук, зам директора по науке ГУЗ «Пермская краевая клиническая больница №2 «Институт сердца»-филиала НЦССХ

им ак А Н Бакулева РАМН Щербенев Владимир Михайлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «30» июня 2008 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208 067.02 в Пермской государственной медицинской академии (614000, г Пермь, ул Куйбышева, 39)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26)

Автореферат разослан « U-t&if_2008 г

Ученый секретарь

диссертационного совета ^О1 доктор медицинских наук,

профессор Владимир Валерьевич Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Пандемия артериальной гипертензии (АГ) во всем мире приобрела угрожающий характер, ее распространенность в российской популяции составляет около 40%, достигая в отдельных регионах уровня в 60%. Успехи современной терапии АГ, влияя на кардиоваскулярную смертность, продлевают жизнь пациентам Однако, проблема хронической почечной недостаточности (ХПН) как результата гипертонического нефросклероза далека от своего решения. Среди причин ХПН в европейских странах АГ составила 10,2%, занимая третье место [P. Ruggenenti, 1997J.

Поражение почек является значимым независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений и ухудшения прогноза даже при условии контроля над другими факторами риска ССО Доклиническая диагностика поражения почек и современная нефропротективная терапия на ранних стадиях позволяют приостановить, а в ряде случаев вызвать регресс начавшихся изменений (MDRD, IDMT, LIFE).

Если АГ приняла характер пандемии, то ревматоидный артрит (РА) является самым частым заболеванием среди известных нозологических форм артритов, поражающим примерно 1% населения. Несмотря на разработку эффективных методов лечения и реабилитации, РА остается серьезной медико-социальной проблемой в связи с большой распространенностью и высокой инвалидизацией Продолжительность жизни у больных РА ниже популяционной на 10-15 лет В структуре смертности больных РА 33-40% составляет ХПН [Каратеев Д.Е., 1998] У большинства больных РА поражение почек до манифестации ХПН протекает скрыто [Каневская М.З, 2003J. В связи с этим большой интерес представляет изучение показателей, отражающих ранние доклинические нарушения их функционального состояния К таким маркерам, наряду со ставшей «золотым стандартом» микроальбуминурией, относится снижение почечного кровотока [Конечная Е Я, 2001; Grinstem Yul, 2001].

В терапевтической практике РА стал чаще сочетаться с сердечно-сосудистыми заболеваниями, среди которых первенствует АГ. По данным скринингового обследования больных, находившихся на стационарном лечении в Институте ревматологии РАМН,

К

АГ при РА встречается в 36% случаев. Однако работы, посвященные изучению функции почек при ревматоидном артрите в сочетании с артериальной гипертензией, практически отсутствуют. Поэтому представляется актуальным оценить функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных с сочетанием РА и АГ без клинически выраженной нефропатии с целью проведения возможно ранней коррекции нарушений, а также определить вклад каждого заболевания в развитие патологических изменений.

Частота иммуннокомплексных васкулитов при РА составляет 64% по данным биопсии кожи, нарастая по мере увеличения давности болезни [Картамышев С П, 1996]. Результатом вовлечения сосудистого русла и клеток крови в ревматоидное воспаление является развитие хронического ДВС-синдрома различной степени выраженности [Амосова Е.Н, 1993; Еров Н.К., 1991; Насонов EJI, 1993]. Это приводит к нарушению микроциркуляции, что способствует развитию дегенеративно-дистрофических процессов в различных органах и тканях, в первую очередь, в почках, наиболее зависящих от своевременного и значительного обмена газов крови ДВС-синдром у больных РА рассматривается как один из факторов, определяющих хронизацию болезни и ее прогноз [Бокарев И Н , 1980, Сайковская ТВ, 1985]. АГ является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, 84% которых составляют тромботические инциденты, обусловленные нарушением регуляции системы гемостаза [Furchgott R.F., 1989; Linder L , 1990, Vogel R А , 1997]. Несмотря на детальное изучение проблемы при изолированной АГ и изолированном РА, вопросы изменений в системе гемостаза у больных РА в сочетании с АГ остаются неосвещенными.

В лечении больных РА широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Все НПВП («стандартные» и ЦОГ-2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения Эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов, то есть с такой же частотой, что и гастроэнтерологические побочные эффекты, и нередко требуют стационарного лечения. [Жарова Е.А, 1990, Насонов Е Л., 2003; Mukhegee D, 2001, Whelton А , 2000] Поэтому углубленное изучение влияния НПВП на работу почек и гемостаз у больных РА с АГ остается актуальным в аспекте оптимизации терапии коморбидных состояний

Цель работы

Изучить функциональное состояние почек, почечный кровоток и основные параметры системы гемостаза у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертекзией на доклинической стадии нефропатии и оценить их изменения под влиянием терапии нестероидными противовоспалительными препаратами разного уровня селективности.

Задачи исследования

1 Изучить функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных ревматоидным артритом, артериальной гипертензией и у больных с сочетанной патологией

2 Оценить сопоставимость результатов определения скорости клубочковой фильтрации с помощью расчетных формул MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study или Модификация диеты при заболеваниях почек) и Кокрофта-Гаулта, а также по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева с наиболее точным клиренс-методом - сцинтиграфией почек с "Tc-DTPA ^ больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией

3 Представить характеристику основных звеньев системы гемостаза у больных ревматоидным артритом, артериальной гипертензией и у больных с сочетанной патологией.

4 Определить зависимость изучаемых параметров гемостаза и функции почек от клинических характеристик ревматоидного артрита и артериальной гипертензии

5. Изучить влияние неселективных и ЦОГ-2 селективных нестероидных противовоспалительных препаратов

на функциональное состояние почек и основные звенья гемостаза у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией

6 Разработать рекомендации для применения нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня селективности у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией с учетом функционального состоянии почек и системы гемостаза

Научная новизна

Впервые у больных ревматоидным артритом, артериальной гипертензией и при сочетании этих нозологий проведено

комплексное исследование функционального состояния почек и почечного кровотока на субклинической стадии без клинико-лабораторных проявлений почечной патологии, а также изучены основные показатели системы гемостаза.

Определен однонаправленный характер изменений почечного кровотока, клубочковой фильтрации и агрегации тромбоцитов при изолированном РА, изолированной АГ и усугубление указанных нарушений при сочетании заболеваний. Выявлена зависимость нарушений в системе гемостаза и функций почек от степени активности, серопозитивности, продолжительности РА, продолжительности АГ, а также от возраста больных.

Впервые проведено сравнительное исследование точности определения СКФ различными методами у пациентов с РА в сочетании с АГ. Показано, что расчетный метод МЭ1Ш является наиболее информативным и доступным.

Впервые выявлено негативное влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на функциональное состояние почек и агрегационную функцию тромбоцитов у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией и обозначена зависимость этого влияния от уровня селективности препаратов.

Практическая значимость работы

Полученные в комплексном исследовании данные о снижении перфузии почек у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией на субклинической стадии без клинико-лабораторных проявлений почечной патологии указывают на необходимость раннего мониторинга функционального состояния почек у данной категории больных с применением изотопной реноангиографии и динамической сцинтиграфии почек Ранним и надежным показателем поражения почек является снижение СКФ, рассчитанной по формуле МОКХ).

Следует учитывать различное воздействие ЦОГ 2-селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов на функциональное состояние почек и агрегационную функцию тромбоцитов при терапии больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией

Положения, выносимые на защиту

1 У больных ревматоидным артритом и артериальной гипертензией закономерно формируется замедление почечного кровотока и снижение клубочковой фильтрации При сочетании заболеваний эти процессы нарушены в большей степени, чем при каждом заболевании в отдельности и зависят от выраженности клинических характеристик артрита и гипертензии

2. Для артериальной гипертензии и ревматоидного артрита характерны однонаправленные тромбофилические изменения в системе гемостаза Они представлены активацией внутреннего коагуляционного каскада, повышением уровня фибриногена, повышением агрегационных свойств тромбоцитов, выраженным угнетением фибринолиза Усугубление гемостазиологических нарушений при сочетании артрита с гипертензией соответствует хроническому ДВС-синдрому в фазе гиперкоагуляции

3 Нестероидные противовоспалительные препараты оказывают негативное влияние на функциональное состояние почек и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией Это влияние зависит от уровня селективности препаратов

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской, ордена «Знак Почета», краевой клинической больницы. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии №1 Пермской государственной медицинской академии

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА им. ак ЕА. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01 2.00305520.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно обозначена актуальная научная проблема, как и поиск методов решения задач исследования. Выполнено общеклиническое, артрологическое обследование, создание компьютерной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов

Апробация работы и публикации

Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом ВПТ ГОУ ВПО «ПГМА им Е.А. Вагнера Росздрава» от 29 апреля 2008 г

По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в список рекомендованных ВАК

Основные положения диссертации представлены на научной сессии межвузовой конференции Пермь-Ижевск по секции кардиология в 2004 году

Структура и объём работы

Диссертация представляет рукопись на русском языке объёмом 128 страниц машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций Список литературы содержит 144 источника отечественных и 141 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 20 таблицами, 18 рисунками и диаграммами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 150 женщин в возрасте от 40 до 65 лет (средний возрасг 55,1±7,1 г.). Доказано, что мужской и женский варианты РА существенно различаются, соотношение РА у мужчин и женщин составляет - VI, поэтому изучение РА у женщин имеет большее социальное значение. На возраст 40-65 лет приходится больше всего больных с РА (64,9% г Перми) Также у пациентов РА старшего возраста значительно чаще встречается АГ (распространенность АГ у больных РА в возрасте 40-65 лет в г. Перми составила 45,8% против 8,26% в возрастной когорте 30-39 лет и против 2,2% в возрастном коридоре 20-29 лет) В тоже время известно, что после 65 лет имеются существенные возрастные изменения, которые могут превышать влияние как РА, так и АГ на изучаемые параметры Больные с протеинурией, креатининемией более 115 мкмоль/л, а также выявленной при обследовании органической патологией почек исключались

В соответствии с поставленной задачей были сформированы 3 группы наблюдения основная - больные РА с АГ (40 человек), первая группа сравнения - больные РА без АГ (40 человек), вторая группа сравнения - 40 женщин с АГ без заболеваний суставов. Группу контроля составили 30 практически здоровых женщин

В исследование включены больные с достоверным диагнозом РА по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 г. и АГ по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999/2001 гг Средняя продолжительность РА в основной группе составила 9,9±9,2 года, АГ - 11,7±9,6 лет. РА с системными проявлениями диагностирован у 21 (52,3%) больного, преобладал серопозитивный вариант (70,9%), медленно прогрессирующее течение (98,2%). 1-я степень активности ревматоидного процесса выявлена у 4 (11%) пациентов, 2-я - у 27 (67%), 3-я - у 9 (22%). I стадия рентгенологических изменений по Штейнброкеру диагностирована у 5 (12%) больных, II - у 17 (43%), III — у 15 (37%), IV - у 3 (9%) По степени функциональной недостаточности преобладали пациенты со 2-й (71%) и 1-й (22%) степенью Практически 4/5 больных не могли обходиться без НПВП и принимали их регулярно. При этом на момент обследования неселективные НПВП принимали 67%, а ЦОГ2-селективные -21% больных.

В основной группе преобладали пациенты со второй стадией АГ (84%). 1 степень повышения АД наблюдалась у 7% больных, 2 степень у 42%, 3 степень у 51% 1 степень риска выявлена у 1%, 2 - у 14%, 3 - у 50%, 4 - у 35%> В исследование были включены пациенты, принимавшие в качестве гипотензивных препаратов ингибиторы АПФ, из них 78%> - капотен. Регулярно принимали гипотензивные препараты только 56% больных, при этом достигли целевого уровня 140/90 мм рт ст лишь 34% пациентов.

Решение задач для реализации поставленной цели осуществлялось применением комплексного клинического обследования больных с одновременным изучением показателей работы почек и всех звеньев системы гемостаза.

Изучение функционального состояния почек включало- ОАМ, анализ мочи по методике С С Зимницкого, определение скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции по клиренсу эндогенного креатинина с использованием методики Реберга-Тареева, расчета скорости клубочковой фильтрации по формулам Кокрофта-Гаулта и MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study

или Модификация диеты при заболеваниях почек), проведение динамической сцинтиграфии почек с гломерулотропным радиофармпрепаратом ""Tc-DTPA на сцинтилляционной гамма-камере фирмы "VNR" (Венгрия) с анализом следующих показателей: время максимального накопления (ВМНс), время снижения накопления на 1/3 (ТЭ1/3), время полувыведения (ТЭ1/2)

Формула расчета СКФ Кокрофта-Гаулта:

КФ (мл/мин) - [(140 - возраст (годы) * вес тела (кг) * 88 *

* 0,85 (для женщин)] / [креатииип сыворотки (мкмоль/*) * 72]

Формула расчета СКФ по упрощенной методике исследования MDRD:

КФ (ш/мин на 1 73 кв м) = 186 * (креатинин сыворотки (мг/дя)л(-1,154) *

* возраст (годы)*(-0,203) * (0,742 для женщин)

Почечный кровоток оценивали по результатам проведения непрямой радиоизотопной ангиографии почек Анализ полученных результатов проводили с учетом следующих показателей, время максимального накопления (ВМНр), средняя скорость накопления (ССН), максимальная активность (МА)

Оценка сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза проводилась по количеству тромбоцитов (х10 9/л) в единице объема крови (подсчет в камере Горяева под иммерсионной средой микроскопа), спонтанной агрегации тромбоцитов (CAT, %) по методу K.K.Wu, Т.С.Ноак (1974) в модификации ЛМ Хараша с соавт (1982), по агрегация тромбоцитов, индуцированной адреналином, АДФ, тромбином, ристомицином (%) (метод А.С Шитиковой, 1984).Состояние коагуляционного гемостаза определялось по аутокоагуляционному тесту (АКТю, сек.) по В. Berkarda с соавт., (1965), активированному парциальному тромбопластиновому времени (АПТВ) по методу J.Caen и соавт. (1968), протромбиновому времени (ПТВ) (A.Quik, 1966) и уровню фибриногена (ФГ) (Р.А Рутберг 1961) Состояние фибринолитической системы оценивалось по ХНа-калликреин-зависимому фибринолизу (ХЗФ) (D Ogston, 1969 в модификации А Г Архипова и Г.Ф. Еремина, 1985)

Дизайн исследования. Выполнено открытое рандомизированное исследование. Все пациенты были обследованы после 30-часового (5 периодов полувыведения препаратов) перерыва в приеме НПВП и гипотензивных средств После исходного

обследования больные основной группы (РА с АГ) были рандомизированы (методом случайных цифр) на 2 подгруппы по 20 человек, сопоставимые по возрасту, клинико-анамнестическим данным

Первая подгруппа в течение 2 недель получала препарат диклофенак (неселективный НПВП) в суточной дозе 100-200 мг Вторая подгруппа получала препарат найз (нимесулид - ЦОГ-2 селективный НПВП) в суточной дозе 100-200 мг. Препараты назначались открытым контролируемым способом, дозы не фиксированные, индивидуальные с исходно определенным коридором. Через 2 недели проводилось повторное обследование, определяющее влияние НПВП разного уровня селективности на изучаемые параметры.

На период наблюдения пациенты сохраняли принимаемые ранее болезнь-модифицирующие препараты и антигипертензивные средства.

Работа проводилась на основе добровольного информированного согласия больного в соответствии с п 4.6 1 приказа № 163 (ОСТ 91500 14 0001-2002) МЗ РФ.

Статистическая обработка материала. Результаты исследования обработаны с использованием статистической программы STATISTICA 6,0 Полученные в результате исследования фактические материалы в виде качественных и количественных клинических и инструментальных признаков регистрировались и составили компьютерную базу данных Количественные признаки с нормальным распределением представлены в виде М±о (среднее ± стандартное отклонение).

При сравнении трех исследуемых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ и при отвержении нулевой гипотезы для анализа различий между группами использовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для равных дисперсий и с поправкой Ньюмена - Кейлса для теста с неравными дисперсиями. Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна-Уитни и критерий Фишера для качественных признаков

Корреляционный анализ проводили с использованием корреляционного критерия г Пирсона для количественных и rs Спирмана для порядковых величин. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБСУЖДЕНИЕ

Функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией

Показатели функционального состояния почек и почечной гемодинамики в изучаемых группах в сравнении с практически здоровыми приведены в таблице 1.

Таблица 1

Функциональное состояние почек и почечная гемодинамика у больных РА, АГ и при сочетании этих заболеваний

Показатель ЗДОР п=30 б АГ(2) п=40 5 РА(3) п=40 д РА+АГ п=4С 5 2-3 Р 2-4 Р 3-4 Р

ВМНр (с) 13,80 1,15 16,47 5,46 16,40 5,85 16,80* 5,27 0,97 0,84 0,81

ССН (и/с*с) 33,87 6,17 28,53* 7,19 27,07* 6,37 25,31* 8,64 0,56 0,20 0,48

МА (и*с) 145 34 143 42 137 24 148 22 0,61 0,64 0,13

Крвагинин (мхмоль/л) 63,35 16,86 62,63 15,59 69,03 13,40 64,02 14,58 0,24 0,76 0,25

СКФ (мп'мин на 1,73 ка м) 1ШФ 106,56 7,24 92,43 18,76 88,05 19,80 84,32 18,06 0,96 0,92 0,94

СКФ (мпАиин) пр.Реберга 110,43 8,02 109,33 28,20 106,73 27,62 105,65 26,87 0,97 0,93 0,90

КР(%) 98,45 0,72 97,98 0,77 98,05 0,80 98,32 0,72 0,82 0,14 0,24

ВМНс (мин) 4,03 1,01 5,94* 1,20 6,17* 1,91 7,06* 1,97 0,09 0,05 0,07

ТЭ1/3 (мин) 9,23 2,56 10,57* 2,70 11,63* 2,70 13,80* 2,68 0,29 0,07 0,08

ТЭ1/2 (мин) 16,34 1,30 17,60 1,67 17,10 1,63 17,68 1,93 0,72 0,66 0,37

тЗпПлот. (це) 1006 2,10 1007 1,80 1006 1,91 1006 2,45 0,21 0,67 0,42

тахПлот 1024 2,13 1021* 3,33 1020* 3,78 1023 3,94 0,48 0,19 0,04

Примечание- * - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Почечный кровоток (ПК) анализировали с использованием двух показателей реноангиографии- времени максимального накопления (ВМНр) и средней скорости накопления (ССН). ВМНр, характеризующее скорость линейного кровотока в почке, в группе больных РА с АГ было достоверно больше, чем в группе практически здоровых (16,8±5,27с и 13,8±1,15с соответственно, р=0,03) ССН рассчитывается как отношение максимальной активности (МА) к указанному ВМНр По МА различий с контрольной группой не было выявлено. Следовательно, укорочение ССН в группе больных РА с АГ до 25,31±8,64 и/с*с (р=0,02) обусловлено удлинением ВМНр Т о. в группе больных с сочетанием РА и АГ отмечается замедление почечного кровотока по сравнению с группой практически здоровых

У больных с изолированной АГ и с изолированным РА ССН достоверно укорочена по сравнению с группой контроля и составляет 28,53±7,19 и/с*с, р=0,04 у больных АГ и 27,07±6,37 и/с*с, р=0,036 у больных РА, что отражает замедление ПК Имеется тенденция к удлинению ВМНр (межгрупповые различия не достоверны) Ряд авторов рассматривает замедление ПК, определяемое у больных АГ в качестве ведущего механизма прогрессирования нефросклероза и рекомендуют использовать этот показатель для ранней диагностики гипертонической нефропатии. Сочетание РА с АГ приводит к усугублению нарушения почечного кровотока, что объясняется феноменом взаимного отягощения. Об этом свидетельствует большее число показателей реноангиографии, достоверно отличающихся от показателей группы контроля (ВМНр и ССН у больных РА с АГ, ССН во 2-й и 3-й группах)

Корреляционный анализ показал зависимость снижения ПК (ВМНр) от повышения активности РА- от индекса DAS28 (Disease Activity Score) - гИ),34, р=0,001 Наличие сильной обратной связи ВМНр с уровнем общего холестерина (г^-0,63, р=0,01) косвенно подтверждает влияние активности РА на ПК, поскольку снижение уровня общего холестерина у больных РА рассматривается в рамках катаболического процесса, присущего высокой активности заболевания. Отмечено, что ухудшение ПК ассоциировано с серопозитивностью РА (г=0,41, р=0,003) Значимых связей ПК с показателями, характеризующими АГ не установлено.

Снижение ПК отражается на клубочковой фильтрации (КФ), но уровень КФ зависит не только от ПК, но и от состояния афферентных и эфферентных артериол клубочка, уровня ауторегуляции сосудов почки. В связи с этим, сниженному ПК может соответствовать повышенная, нормальная или сниженная КФ

СКФ оценивали по упрощенной методике исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), т к она обладает наибольшей точностью и валидирована для исследуемой нами возрастной группы. Анализ результатов проводили с учетом рекомендаций K/DOQI (Клинические Практические Рекомендации по Хроническому Заболеванию Почек- Оценка, Классификация и Стратификация)

У 46% больных РА с АГ имелось незначительное снижение СКФ (60-89 мл/мин на 1 73 кв м), у 26% - умеренное снижение (30-59 мл/мин на 1 73 кв. м), нормальная или повышенная СКФ (90 и более мл/мин на 1 73 кв м) определена у 28% пациентов (рис 1)

О 20 40 60 80 100 %

Рис. 1. Распределение больных в изучаемых группах по уровню клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле МВЯО (мл/мин на 1.73 кв. м).

Важно, что несмотря на нормальный уровень креатинина сыворотки крови (<115 мкмоль/л), в 26% выявлено снижение СКФ менее 60 мл/мин на 1.73 кв. м, что соответствует 3 стадии хронического заболевания почек (К/ООСН), а также 3 стадии АГ и связано с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. При этом в группе больных РА с АГ снижение СКФ менее 60 мл/мин на 1.73 кв. м выявлялась достоверно чаще (26%), чем у больных с изолированной АГ (17%) и у больных с изолированным РА (18%).

Обращает внимание малый удельный вес больных РА с нормальной или повышенной СКФ (90 и более мл/мин на 1.73 кв. м) (15%) относительно альтернативных групп (42% в группе АГ и 28% в группе РА с АГ). Возможно, для развития гипофильтрации при РА не характерно наличие предшествующей гиперфильтрационной фазы, как при АГ.

В основной группе (РА с АГ) была оценена взаимосвязь показателей СКФ, определенных разными методами: расчетными по формулам Кокрофта-Гаулта и МОЮ), по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева, а также измеренная с применением экзогенных маркеров фильтрации (по результатам динамической сцинтиграфии почек с "Тс-ОТРА) (табл. 2).

Установлено наличие средних и сильных корреляций результатов определения СКФ с применением расчетных формул, по пробе Реберга-Тареева и сцинтиграфии почек у пациентов с РА и АГ Полученная сильная связь между СКФ, рассчитанной по формуле МБИТ) и измеренной при сцинтиграфии почек (г=0,78, р=0,005) указывает, что расчетный метод МБИТ) является наиболее информативным и доступным методом оценки СКФ.

Таблица 2

Взаимосвязь показателей СКФ, определенной разными методами в группе

больных РА с АГ

МОРЮ Кокрофт-Гаулт Реберг-Тареев

Сцинтиграфия г=0 78, р=0 005 г=0 63, р=0 001 г=0 52. р=0 001

Реберг-Тареев г=0 49, р=0 01 г=0 61, р=0 0002

Кокрофт-Гаулт Г=0 64, р=0 0001

По результатам динамической сцинтиграфии почек с гломерулотропным радиофармпрепаратом определено достоверное снижение КФ (ВМНс) во всех группах, более выраженное в обеих группах с РА (табл 1)

В основной группе сцинтиграфическое время максимального накопления (ВМНс) увеличено до 7,06±1,97 мин. против 4,03±1,01 мин. в группе практически здоровых женщин (р=0,04). В группе больных РА ВМНс также достоверно больше, чем в контрольной (6,17±1,91 мин , р=0,046), как и в группе больных АГ (5,94±1,20 мин , р=0,048) Обращает внимание наличие достоверной разницы между группами с изолированной АГ и больных РА с АГ, что говорит об усугублении нарушений функционального состояния почек при сочетании заболеваний

Корреляционный анализ основных параметров, характеризующих функциональное состояние почек, с другими параметрами гомеостаза у больных РА с АГ выявил зависимость снижения КФ (ВМНс) от продолжительности РА (г=0,41, р—0,01), продолжительности АГ (г=0,36, р=0,001) и возраста больных (г=0,33, р=0,001). Установлено, что снижение КФ в большей степени, чем снижение ПК, связано с гиперагрегацией (со спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,38, р=0,001)). Повышение агрегации тромбоцитов наряду с другими изменениями в системе гемостаза (гиперкоагуляция, сниженный фибринолиз) рассматривается

в настоящее время как одно из звеньев в механизме формирования гипертонической нефропатии

По уровню канальцевой реабсорбции изучаемые группы не отличались между собой и от практически здоровых Показатель максимальной плотности мочи в пробе Зимницкого в группах больных РА и больных АГ оказался достоверно ниже, чем у здоровых.

Анализ данных, характеризующих экскрецию РФП показал, что время полувыведения (ТЭ1/2) во всех группах не отличалось от практически здоровых При этом незначительное удлинение времени снижения накопления на 1/3 (ТЭ1/3) во всех изучаемых группах, по всей видимости, может быть отражением изменений предыдущих фаз исследования, в первую очередь фильтрационной фазы (табл. 1)

Т.о. как при РА, так и при АГ нами определены изменения преимущественно ПК и работы клубочковой части нефрона, а значимые нарушения функций канальцевого отдела нефрона не выявлялись При сочетании РА с АГ функциональные нарушения в почках усугубляются, но направленность их не меняется

Почки, являясь органом-мишенью для нейрогуморальных и гемодинамических факторов при АГ и для факторов хронического иммунного воспаления при РА, на определенном этапе начинают играть значимую роль в стабилизации и прогрессировании гипертензии и в вовлечении в патологический процесс других органов и систем, т.е формировании полиорганной патологии. Исходя из этого, для профилактики развития ХПН, необходим ранний мониторинг функционального состояния почек с целью своевременного выявления и коррекции патологических изменений у больных АГ, у больных РА и, особенно, при сочетании этих заболеваний

Система гемостаза у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертеизией

Результаты исследования гемостаза у больных РА в сочетании с АГ сопоставлены с аналогичными показателями в группах больных РА, больных АГ и практически здоровых и представлены в таблице 3.

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза выявило однонаправленный характер изменений Обнаружено достоверное увеличение тромбогенного потенциала первичного

гемостаза во всех изучаемых группах Различия со здоровыми лицами определялись как по спонтанной агрегации тромбоцитов, так и по индуцированной (АДФ, адреналином)

Показатель спонтанной агрегации тромбоцитов в группе больных АГ был достоверно выше, чем в группе практически здоровых женщин (23,33±9,7%, р=0,042) Отмечено повышение спонтанной агрегации тромбоцитов до 24,27±10,1% (р=0,038 со здоровыми) в группе с изолированным РА В группе с сочетанием РА и АГ спонтанная агрегация тромбоцитов составила 25,85± 11,19% (р=0,04 со здоровыми) Межгрупповые различия недостоверны

Таблица 3

Гемостаз у больных РА, АГ и при сочетании этих заболеваний

Показатель ЗДОР О АГ 6 РА 5 РА+АГ 5 2-3 2-4 3-4

п=30 п=40 п=40 П=40 Р Р Р

Спонтанная агрег (%) 7,13 3,74 23,33' 9,70 24, гт 10,10 25,85* 11,19 0,80 0,45 0,63

АДФ-агрег (%) 84,33 5,68 97,67* 13,29 101,87* 14,65 102,75* 18,03 0,42 0,33 0,87

Адреналин-агрег (%) 86,13 4,47 99,80* 13,24 102,67* 1684 104,28* 16.52 0,61 0 35 0,75

АКТ,« (сек) 10,47 0,99 9,60 1,40 9,47* 1,25 9,45* 1,48 0,79 0,74 0,97

ПТВ (сек) 17,53 2,00 17,13 1,88 17,13 1,88 16,53 1,63 1,00 0,24 0,24

АПТВ (сек) 37,20 5,58 32,73* 4,91 34,20 4,55 32,60* 5,04 0,40 0,93 0,29

ТВ (сек) 18,20 2,48 17,27 2,02 18,53 2,07 17,60 1.93 0,10 0,58 0,12

Фибриноген Ш 3,47 0,90 4,60* 1,00 4,73* 1,02 4,88* 0,90 0,72 0,33 0,62

ХЗФ (мин) 10,67 2,66 14,60* 3,42 13,20* 3,11 16,45* 5,55 0 56 010 0,047

Примечание * - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Т. о у больных РА, АГ и при сочетании этих заболеваний определяется повышенная агрегационная активность тромбоцитов. При АГ данные изменения являются проявлением дисфункции эндотелия, реализуемой, вероятно, гемодинамической травмой. У больных РА они развиваются в ходе иммуннокомплексного васкулита, наличие которого доказано уже на ранних этапах болезни и рассматриваются как один из факторов, определяющих ее хронизацию и прогноз Повышение агрегации тромбоцитов приводит к микротромбообразованию в токе крови и оседанию этих сгустков в мелких кровеносных сосудах. В результате запустевает периферический кровоток, нарушается оксигенация тканей, что

способствует развитию и прогрессированию дегенеративно-дистрофических процессов в различных органах, в первую очередь, наиболее зависящих от своевременного и значительного обмена газов крови, в том числе в почках

Состояние коагуляционного звена гемостаза выявляет значимое различие активности факторов преимущественно внутреннего каскада у больных РА с АГ в сравнении с группой практически здоровых (табл 3). Времена АКТ|0 и АПТВ представляют гиперкоагуляционную направленность изменений.

В группах с изолированной АГ и изолированным РА также определяются сдвиги, свидетельствующие о повышении свертывающей активности крови преимущественно по внутреннему механизму Однако по средним значениям достоверная разница с группой практически здоровых определяется по АПТВ у больных АГ (32,73±4,91 с, р-0,03) и по АКТ,0 у больных РА (9,47±1,25 с, р=0,04).

Однако в литературе имеются также противоположные сведения о замедлении коагуляции у больных РА. Разные результаты можно объяснить нарастанием гемостазиологических изменений с повышением активности воспалительного процесса у больных РА, когда гиперкоагуляция сменяется гипокоагуляцией, отражая эволюцию хронического ДВС-синдрома.

Сочетание РА с АГ приводит к более выраженным изменениям в коагуляционном звене гемостаза, что подтверждается увеличением числа тестов, достоверно отличающихся от группы практически здоровых.

Во всех изучаемых группах обнаружено достоверное повышение уровня фибриногена Фибриноген является белком острой фазы воспаления С другой стороны, усиление его синтеза в печени происходит в ответ на постоянное потребление в микротромбообразовании на уровне системы микроциркуляции в ходе облигатного при этих заболеваниях ДВС-синдрома

Анализ показателей фибринолитической системы выявил достоверное угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза во всех изучаемых группах. Обращает внимание, что сочетание РА с АГ характеризуется усилением депрессии фибринолитической системы (время ХЗЛ составило 16,45 мин против 13,8 мин в группе больных РА (р=0,046) и 14,6 мин у больных АГ (р=0,10)). Это можно объяснить однонаправленным действием повреждающих факторов

при АГ (гемодинамическая травма, эндотелиальная дисфункция) и при РА (иммунокомплексный васкулит)

Во многих исследованиях при АГ выявлялись существенные изменения в структуре фибринолитической системы, приводящие к ее депрессии

В генезе угнетения фибринолиза у больных РА решающее значение имеет иммунокомплексный характер воспалительного процесса в суставах и внутренних органах Проведенный нами корреляционный анализ показал достоверную зависимость X3JI от степени активности ревматоидного процесса (DAS-28 - г=0,34, р-0,02; СОЭ - г=0,37, р=0,01, продолжительности утренней скованности - г=0,29; р=0,01)

Таким образом, при АГ, РА и сочетании РА с АГ выявлены однонаправленные тромбофилические изменения, проявляющиеся повышением агрегационных качеств тромбоцитов, активацией внутреннего пути свертывания и угнетением фибринолитической активности плазмы

Динамика показателей функционального состояния почек и почечного кровотока на фоне лечения нестероидными противовоспалительными препаратами в зависимости от их селективности

Обследование, проведенное через две недели приема НПВП, выявило снижение концентрационной функции почек, связанное с приемом диклофенака Достоверное снижение на фоне приема НПВП максимальной плотности мочи по пробе Зимницкого в общей группе у больных РА с АГ по сравнению с исходными значениями от 1023±3,94 до 1021 ±4,51 (р=0,02) произошло за счет подгруппы больных, принимавших диклофенак, где удельный вес мочи снизился с 1023±3,05 до 1020±3,36 (р=0,01), в то время как в группе больных, принимавших нимесулид, динамики практически не было (от 1023±4,75 до 1022±5,22, р=0,63).

В процессе терапии НПВП выявлено снижение почечного кровотока в обеих подгруппах ССН у больных, принимавших диклофенак, снизилась с 25,24±8,01 и/с*с до 18,72±6,72 и/с*с (р=0,042), а в подгруппе на нимесулиде с 25,37±7,29 и/с*с до 19,14±7,33 и/с*с (р=0,048)

ВМНс, характеризующее фильтрацию РФП, в общей группе больных РА с АГ увеличилось с 7,06±1,97 мин исходно до

8,61±5,14 мин. через 2 недели приема НПВГГ, хотя достоверной разницы получено не было (рЮ,5) Выявлена зависимость снижения КФ от уровня селективности НПВП У больных, принимавших диклофенак, ВМНс увеличилось с 7,80±3,54 мин. до 10,39±6,37 мин (р=-0,04), тогда как в подгруппе больных, принимавших нимесулид, ВМНс не изменилось, составив 6,33±2,12 мин исходно и 6,83±2,66 мин через 2 недели (р-0,8)

Т о прием НПВП может оказать отрицательное влияние на функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных РА в сочетании с АГ Если для неселективного диклофенака характерно снижение ПК и КФ, то для ЦОГ 2-селективного нимесулида умеренное снижение ПК не отражается на уровне КФ Физиологические эффекты диклофенака объяснимы угнетением синтеза простагландинов Ь, Е2. Снижение ПК при приеме нимесулида преимущественно связано с угнетением этим препаратом ЦОГ 2-опосредованного (физиологического) синтеза простагландина 12, избирательно осуществляемого в клубочках почек Важным является то, что снижение ПК при приеме нимесулида не сопровождалось снижением КФ, в то время как при приеме диклофенака снижение ПК приводило к снижению КФ. Это свидетельствует о сохранении на фоне нимесулида ауторегуляторного механизма, направленного на поддержание перфузионного давления в клубочках при изменении ПК, что отсутствует у диклофенака Поскольку на уровне канальцевого аппарата нефрона преимущественное физиологическое значение имеет простагландин Е2, а простациклин (простагландин 12) не проявляет в этой части нефрона своей активности, то негативное влияние на интерстициальные процессы в почке через простагландинрегулирующие механизмы присущи в большей степени неселективным НПВП. В подтверждение этого положения снижение концентрационной функции обнаружено только у больных РА с АГ, принимавших диклофенак

Динамика показателей системы гемостаза на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами в зависимости от их селективности

Повторное исследование гемостаза через 14 дней терапии НПВП выявило изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене

Исходно у больных РЛ с АГ определялось увеличение тромбогенного потенциала первичного гемостаза, проявляющееся повышением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. На фоне 14-дневной терапии диклофенаком показатели не изменились. У больных, принимавших нимесулид, увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов с 24,3±9,82% до 31,1±15,35 было недостоверно (р=0,1). Однако отмечена тенденция к повышению АДФ-индуцированной и адреналин-индуцированной агрегации со 102,15± 16,67% до 115,85±28,83% (р=0,07) и со 107,00±16,09% до 116,70± 16,49% (р=0,07) соответственно. При этом по данным показателям группы больных, принимавших НПВП разного уровня селективности, исходно не отличались, но стали достоверно отличаться после терапии (р=0,032) (рис. 2).

АДФ-агрегация Адреналин-агрегация

□ исходно И после 14 дней

*- р=0,04; ** - р-0,048 Рис.2. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, адреналином в динамике.

Полученное у больных РА с АГ негативное влияние нимесулида на агрегационную функцию тромбоцитов имеет теоретическое обоснование. НПВП способны подавлять ЦОГ2-зависимый синтез антиагрегантного простагландина 12 в эндотелиоцитах. При этом влияние на ЦОГ1-зависимый синтез громбоксана А2 (индуктора агрегации) в тромбоцитах у ЦОГ-2 селективных НПВП отсутствует. Нарушение равновесия простациклин/'тромбоксан А2 с формированием проагрегантного потенциала при использовании ЦОГ-2 селективных НПВП является актуальным и активно изучаемым вопросом в современной кардиологии и ревматологии.

120-/'

Диклофекак Нимесулид

выводы

1 У больных ревматоидным артритом и артериальной гипертензией формируется замедление почечного кровотока и снижение клубочковой фильтрации. При сочетании заболеваний эти процессы нарушены в большей степени, чем при изолированных артрите и гипертензии

2. Уровень почечного кровотока имеет отрицательные средней силы корреляции с серопозитивностью (г=0,41, р=0,003) и активностью ревматоидного артрита (индексом ОА828- г=0,34, р=0,001), уровнем общего холестерина (г=-0,63, р=0,01) Показатели клубочковой фильтрации в большей степени связаны с гиперагрегацией (г=0,38, р=0,001), продолжительностью артрита (г—0,41, р=0,01) и гипертензии (г=0,36, р=0,001), а также возрастом больных (г=0,33, р-0,001)

3 Корреляционный анализ между стандартом в определении клиренса почек - сцинтиграфией с "тТс-ОТРА и оценкой СКФ по формулам МЭМ) и Кокрофта-Гаулта, а также по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева у пациентов с сочетанием РА и АГ выявил сильную связь между СКФ, рассчитанной по формуле МБЮ) и измеренной при сцинтиграфии почек (г=0,78, р-0,005) Это указывает, что расчетный метод \iDRD является наиболее информативным и доступным

4. У больных артериальной гипертензией, ревматоидным артритом и у больных с сочетанной патологией изменения в системе гемостаза имеют тромбофилическую направленность, что представлено повышением агрегационных качеств тромбоцитов, активацией внутреннего пути свертывания, повышением уровня фибриногена, выраженным угнетением Хагеман-зависимого фибринолиза

5. Нестероидные противовоспалительные препараты оказывают негативное влияние на функциональное состояние почек у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией. Это влияние зависит от уровня их селективности. Диклофенак снижает в равной степени почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, нимесулид умеренно снижает почечный кровоток, что не влияет на уровень клубочковой фильтрации Снижение концентрационной функции канальцевого отдела нефрона характерно для диклофенака и не обнаружено у нимесулида.

6 Нестероидные противовоспалительные препараты разного уровня селективности оказывают неодинаковое влияние на агрегационную функцию тромбоцитов у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией. Диклофенак не влияет на агрегационную функцию тромбоцитов, нимесулид оказывает негативное воздействие на агрегацию тромбоцитов за счет нарушения равновесия в системе простациклин/тромбоксан А2

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Поскольку снижение перфузии почек выявлено у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией на субклинической стадии без клинико-лабораторных проявлений почечной патологии, а снижение почечного кровотока приводит к гломерулярной ишемии и развитию ХПН, то у данной категории больных необходим ранний мониторинг функционального состояния почек с применением изотопной реноангиографии и динамической сцинтиграфии почек

2 Ранним и надежным показателем поражения почек у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией является снижение СКФ, рассчитанной по формуле МОЯБ.

3. Обнаружение у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией достоверной корреляции между сниженным почечным кровотоком и клубочковой фильтрацией с клиническими характеристиками артрита и гипертензии предполагает интенсификацию базисной противоревматоидной, гипотензивной терапии и назначение нефропротективной терапии с применением ингибиторов АПФ или сартанов

4. При выявлении нарушений почечных функций у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией следует ограничить прием НПВП, а при отсутствии такой возможности отдавать предпочтение ЦОГ 2-селективным препаратам.

5 При приеме ЦОГ 2-селективных НПВП у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией повышен риск тромбофилических инцидентов, поэтому предпочтение следует отдавать неселективным НПВП, а прием нимесулида должен контролироваться состоянием агрегации тромбоцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня ЦОГ-селективности на функцию эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с ревматоидным аргритом / Е.В Аршин, Д А. Лыкова, А И. Миронова, A.C. Розенберг, Е П Зубова // XI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 2004 г. - С 67.

2 Дисфункция эндотелия у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом на фоне приема ЦОГ-селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов /ЕВ Аршин, А В Агафонов, Д.А Лыкова, А И Миронова, A.C. Розенберг // Материалы научной сессии - Пермь-Ижевск, 2004 г.-С 183-184

3. Сравнение клинических и гемодинамических эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня ЦОГ-селективности у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом / О.В Хлынова, Е В Аршин, Е.П Зубова, А.И Миронова, A.C. Розенберг // Материалы научной сессии. -Пермь-Ижевск, 2004 г. - С 196-197.

4. Функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией / A.C. Розенберг // Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической и практической медицины». - Пермь, 2005 г - С 111-113

5 Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов разной ЦОГ-2 селективности на функциональное состояние почек у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертонией / А.В Туев, Е.В. Аршин, A.C. Розенберг, Т.Ю Касимова //Пермский медицинский журнал. - 2008. - Т25 -№1 -С. 19-25

6 Ремоделирование левого желудочка сердца у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией Я.Ю Касимова, Е.В Аршин, А В Туев, A.C. Розенберг // Российский кардиологический журнал -2008. -Т 69 №1.-С 17-21.

7 Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертонией на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами разного уровня ЦОГ-селективности / A.C. Розенберг // Материалы научной сессии молодых ученых «Актуальные вопросы клинической медицины» -Пермь, 2008 г.-С 68-70.

8. Суточный ритм артериального давления у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертонией / Е В. Аршин, A.C. Розенберг // Материалы научной сессии «Актуальные вопросы клинической медицины» - Пермь, 2008 г. -С. 8

Розенберг Анна Сергеевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК

И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

И ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

14 00 06 - кардиология 14 00 39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 29 05 2008 Тираж 100 экз Уел печ л 1 Формат 60x90/16 Набор компьютерный Заказ № 452/2008

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105