Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией - тема автореферата по медицине
Лобанова, Ольга Сергеевна Саратов 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией

На правах рукописи

ЛОБАНОВА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14 00 05 - внутренние болезни 03 00 13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов-2007

003158382

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович,

заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Киричук

Вячеслав Федорович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Пучиньян Даниил Миронович; доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Волгоградский ГМУ Росздрава»

Защита состоится 5 оЩЛ _ 2007 года в_час на заседании

диссертационного совета Д 208 094 02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу 410012, г Саратов, ул Б Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан » 007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета, докт мед наук., профессор

Елисеев Ю Ю

ОБЩАЯ ХАРАК ГЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - частое хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции колеблется от 0,5 до 1,0% [Сигидин ЯА, 2001, Насонов Е Л ,2004, Hams Е D Jr, 1990] РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, однако у многих пациентов прогноз жизни также неблаюприятен, как и при лимфогранулематозе, инсулинзависимом сахарном диабете, тяжелом коронарном атеросклерозе [Pincus Т, 2003] В общей структуре смертности у больных РА первое место занимает сердечно-сосудистая смертность Кардиоваскулярная патология развивается у пациентов с РА значительно раньше, чем в популяции, и патогенетически связана как с неконтролируемым ревматоидным воспалением [Насонов Ь Л, 2004], так и с токсичностью противоревматических лекарственных препаратов Причиной такой высокой сердечно-сосудистой летальности при РА являются раннее, ускоренное развитие атеро-склеротического поражения сосудов и артериальной гипертонии (АГ) [Насонов Е Л, 2004]

Хронический воспалительный процесс при РА создает условия для развития эндотеяи-альной дисфункции (ЭД), которая в последнее время обсуждается в качестве этиологического фактора повышения АД и выступает как одно из звеньев патогенеза АГ [Мирилашвили Т Ш, 2006] В патогенезе как РА, так и АГ и ее осложнений, важную роль играет внуфенний слой сосудистой стенки, синтезируя и секретируя в кровоток простациклин, антитромбин III, тканевые активаторы и ингибиторы плазминогена С их помощью клетки эндотелия участвуют в регуляции активности тромбоцитов в гемостазе, влияют на их адгезивные и агрегационные свойства, регулируют антикоагулянтную и фибринолитическую способности, реологические свойства крови, го есть являются важнейшим компонентом сложной саморегулирующейся системы, поддерживающим гемостатаческий гомеостаз и обеспечивающим тромборезистент-ность сосудистой стенки [Пугжилис И С, 2006]

В последние годы большое внимание уделяется анализу изменений функционального состояния эндотелия при различных патологических процессах Выявлены изменения ати-тромбогенной активности сосудистой стенки, вазорегулирующей функции эндотелия, повышение маркеров активации эндотелия, в частности фактора Виллебранда, а также их взаимосвязь у пациешов АГ и больных РА [Лутай М И, Голикова И П, 2003, Инамова О В , 2003, Пугжилис И С., 2006, Мирилашвили Т III, 2007] Описаны особенности артериальной гипертонии и центральной гемодинамики у больных РА пожилого возраста [Парнес Е.Я, 2000], особенности течения артериальной гипертензии при РА, состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных РА и АГ [Хусаинова Д К, 2006] Однако в литературе нет единого мнения относительно частоты встречаемости артериальной гипертензии у больных РА По данным различных авторов, повышение АД встречается у 16-76% пациентов РА [Саморя-дова О С, 1994, Зверева К В , 1997, Истомина А В, 1999, Парнес, 2001, Аршин, 2005, Boers, 1990, Lawrence, 1998, Kitas, 2003] Отсутствуют данные о частоте встречаемости факторов риска артериальной гипертензии у больных РА, о влиянии артериальной гипертензии на риск развития и исхода кардиоваскулярной патологии, об особенностях состояния антитромбоген-ной активности эндотелия сосудистой стенки, акговности фактора Виллебранда при сочета-

3

вш ревматоидного артрита и артериальной гипертензии

Цель работы

Определение клинического и диагностического значения изменений антитромбогенной, вазорегулирующей функций эндотелия, выраженности его повреждения у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией

Задачи исследования

1 Оценить частоту встречаемости артериальной гипертензии и ее особенности, частоту встречаемости факторов риска ее развития у больных ревматоидным артритом, а также определить прогноз кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии и ее отсутствии

2 Изучить активность фактора Виллебранда, особенности состояния антитромбогенной и вазорегулирующей функции эндотелия, а также их взаимосвязь у больных ревматоидным артритом при различных клинических особенностях заболевания (активность, длительность, наличие системных проявлений)

3 Определить активность фактора Виллебранда, особенности состояния антитромбогенной и вазорегулирующей функции эндотелия, а также их взаимосвязь у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией при различных клинических особенностях заболевания (длительность гипертензии, наличие факторов риска артериальной гипертензии, поражения органов-мишеней)

4 Выявить особенности функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом без артериальной гипертензии, а также пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией

Основные положения, выносимые на защиту

1 Артериальная гипертензия встречается у больных ревматоидным артритом чаще, чем в популяции, однако основные традиционные факторы риска встречаются у этих пациентов и больных эссенциальной артериальной гипертензией одинаково часто, что позволяет рассматривать ревматоидный артрит в качестве независимого фактора риска развития кардиоваскулярной патологии Наличие артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом достоверно повышает вероятность развития и неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии

2 У больных ревматоидным артритом установлены повреждение эндотелия и нарушение его антитромбогенной и вазорегулирующей функций, выраженность которых зависит от развития системных проявлений и от продолжительности патологического процесса

3 При наличии артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом установлены еще более выраженное повреждение эндотелия и нарушение его анитромбогенной и вазорегулирующей функций, которые нарастают по мере увеличения продолжительности гипертензии, при наличии факторов риска и поражении органов-мишеней, а также у пациентов с высоким риском развития и неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии

4 У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией повреждение эндотелия и нарушение его функциональных свойств (снижение антитромбогенной и водорегулирующей функций) наиболее выражены Научная новизна

Выявлена более высокая частота встречаемости (61%) артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией (39,2%) Установлено, что основные традиционные кардиоваскулярные факторы риска встречаются у больных ревматоидным артригом в сочетании с артериальной гипертензией не чаще, чем у больных эс-сенциальной артериальной гипертензией и пациентов с ревматоидным артритом без артериальной I ипертензии Таким образом, установлено, что ревматоидный артрит явчается независимым фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, в первую очередь, артериальной гипертензии У 18% больных ревматоидным артритом при проведении суточного мони-торирования АД выявлена тенденция к недостаточной степени ночного снижения САД, а при наличии у них артериальной гипертензии - еще и увеличение числа нон-дипперов (64% пациентов) и повышение показателей нагрузки АД за все периоды мошгторирования Выявлено, что наличие артериальной гипертензии у больных ревматоидным артригом достоверно увеличивает вероятность развития у них других сердечно-сосудистых заболеваний и вероятность их неблагоприятного исхода Каждый четвертый пациент РА в сочетании с АГ имеет средний и высокий риск развития ИБС, а каждый шестой пациент - высокий риск фатального исхода сердечно-сосудистых осложнений

У больных ревматоидным артритом проведено комплексное изучение выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций (антитромбогенной и вазорегулирующей) Установлено, что выявленные изменения (повышение активности фактора Виллебранда, снижение антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки, снижение эпдо гелийзави-симой вазодидатации при сохраненной эндотелийнезависимой вазодилагащш) нарастают при развитии системных проявлений, а также с увеличением продолжительности заболевания

У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией проведено комплексное изучение выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций (антитромбогенной и вазорегулирующей) Отмечена взаимосвязь выявленных изменении (повышение активности фактора Виллебранда, снижение антитромогенной функции эндотелия сосудистой стенки, снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации) с продолжительностью артериальной гипертензии, наличием кардиоваскулярных факторов риска, гипертрофии миокарда левого желудочка, а также вероятностью развития и исхода кардиоваскулярной патологии

Впервые выявлены особенности функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом без гипертензии и больными эссенциальной артериальной гипертензией Наиболее выраженное повышение активности фактора Виллебранда и наиболее выраженное нарушение функций эндотелия сосудистои стенки (снижение его антитромбогенной и вазорегулирующей активности) выявлены у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией

Практическая значимость

Пациентам с ревматоидным артритом, у которых в анамнезе отмечалось -эпизодическое повышение АД, а также пациентам, имеющим факторы риска ар/ериалъной пшертеггзии, необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суючного профиля АД и их коррекции при необходимости

Выявление артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом, а также факторов риска ее развития требует их своевременной коррекции, а также назначение антиги-пертензивной терапии для предотвращения развития сердечно-сосудистых катастроф

Определение активности фактора Виллебранда в плазме у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией позволяет диагностировать поражение органов-мишеней, а также прогнозировать развитие кардиоваскулярной патологии

Обнаружение у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией нарушений антикоагуляятной активности эндотелия сосудистой стенки позволяет прогнозировать у них наличие гипертрофии миокарда левою желудочка, а, следовательно, выявить пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений

Выявление гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов ревматоидным артритом в сочетании с аргериальной гипертензией позволяет прогнозировать у них нарушение ан-тихоагулянтной активности эндотелия сосудистой стенки, а, следовательно, устанавливать пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений Внедрение

Материалы диссертационного исследования используются при проведении практических занятий для студентов 5-6-х курсов, они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета СГМУ Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г Саратова Апробация работы

Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006), на съезде кардиологов и терапевтов центра России «Актуальные вопросы современной аритмо-логии» (Рязань, 2006), на Первом Приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звепе здравоохранения» (Пенза, 2007) По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 1 в реферируемых ВАК журналах Оформлено 2 рационализаторских предложения «Способ прогнозирования гипертрофии левого желудочка у больных ревматоидым артритом в сочетании с артериальной гипертензией» (№ 2728 от 28 08 2007, соавт А П Ребров, В Ф Киричук) и «Способ прогнозирования нарушений аотикоагулянтной активности эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией (№ 2729 от 28 08 2007, соавт А П Ребров, В Ф Киричук)»

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 106 отечественных и 146 зарубежных источников Текст изложен на 155 страницах, содержит 41 таблицу, 1 рисунок

Клиническая характеристика больных

В соответствии с поставленными целью и задачами обследованы 415 больных с РА, находившихся на лечении в ревматологическом отделении Областной клинической больницы г Саратова в 2005-20061 г Диагноз РА строился на основе клинического подхода с учетом всего комплекса лабораторных данных, рентгенологического обследования в соответствии с критериями АРА, 1987

Работа проводилась в два эшха На первом этапе все госшпализированные 415 пациентов были обследованы на предмет наличия у них артериальной гипертензии (АГ) Возраст пациентов составил от 18 до 78 лет (средний возраст - 45,9 года), из них 353 (85%) женщины и 62 (15%) мужчин Результаты наших исследовании свидетельствуют, что из всех обследованных пациентов у 255 (61%) имеется артериальная гипертензия (АГ)

Критериями невключения во второй этап являлись возраст старше 60 лет, наличие сопутствующей патологии (различных воспалительных процессов и др ), требующей постоянного приема неегероидных противовоспалительных препаратов, наличие амилоидоза почек, наличие ассоциированных с артериальной 1инертензией состояний (ИБС, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет), высокая (Ш) степень активности РА, тяжелая АГ (III степени), смена базисной терапии ревматоидного артрита в течение последних трех месяцев, регулярная и эффективная антигипертензивная терапия

Таким образом, в исследование на втором этапе были включены 118 пациентов РА Возраст пациентов основной группы составил от 21 до 60 лет (средний возраст составил 47,6±7,8 года), из них 24 (20%) мужчины и 94 (80%) женщины Клиническая характеристика больных представлена в табл 1

Наиболее частыми системными проявлениями среди обследованных пациешов были синдром Рейно (19,5%) и ревматоидные узелки (18,65%) В качестве базисной терапии пациенты получали метотрексат (максимальная доза 15 мг в неделю) и глюкокортикостероиды (максимальная суточная доза составила 15 mi преднизолона)

Для реализации поставленной цели и задач 118 пациентов РА были разделены на две группы Первую группу составили 38 пациентов РА без АГ Средний возраст больных составил 46,7-fc6,9 года, средняя продолжительность РА - 5,613,2 года

Вторую группу составили 80 пациентов РА, у которых имелась артериальная гипертензия, из них 67 (83,75%) женщин и 13 (16,25%) мужчин Средний возраст больных основной группы составил 49,2±6,5 года У всех пациентов повышение АД стало регистрироваться после развития РА, средняя продолжительность АГ составила 3 92*2,7 года У 39 (48%) пациентов выявлялась I степень АГ, у 41 (52%) - II степень На амбулаторном этапе только 27% пациентов получали антигипертензивную терапию, однако ни у кого из них не было достигнуто

целевого АД

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом (п=118)

Показатели Количество

N %

Активность заболевания по БА8-28 I 42 35,6

II 76 64,4

Рентгенологическая стадия по Штейнброхеру 0 3 2,54

I 13 11,0

II 40 33,9

III 31 26,27

IV 31 26,27

Функциональная способность 0 - 0,0

I 10 8,5

II 105 89,0

III 3 2,5

Серологический вариант РФ(+) 74 62,7

РФ(-) 44 37,3

Наличие системных проявлений Есть 49 41,5

Нет 69 58,5

Группу сравнения составили 30 больных эссенциальной АГ - 20 (67%) женщин и 10 (33%) мужчин Средний возраст пациентов АГ составил 45,8=Н0,2 года, средняя продолжительность АГ - 5,05±2,7 года.

В группу контроля вошли 30 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 42,3±4,8 года Количество женщине группе контроля- 21 человек (77,8%) В контрольную группу включались лица с нормальным АД, не страдающие сахарным диабетом, не имеющие заболеваний опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы Методы исследования 1 Общеклинические исследования

У всех больных проводились сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование, обязательно проводилось измерение казуального АД

Всем пациентам проводилось обследование, включавшее общий анализ крови, биохимическое исследование крови с определением содержания аспартатаминотрансферазы, аланина-минотрансферазы, глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, общий анализ мочя. Проводились исследования, характеризующие активность воспалительного процесса - СОЭ, СРБ, ЦИК, содержание лейкоцитов и тромбоцитов, а также определялись показатели лшшдного спектра общий ХС, ЛПВП и ЛПНП, индекс атерогенности У больных РА оценивались

- клинические проявления суставного синдрома (оценка боли больным по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценка активности заболевания больным и врачом по ВАШ, число болезненных суяавов, число воспаленных суставов, суставной индекс Ричи, результаты опросника HAQ),

- активность заболевания по показателям DAS28 Значение индекса DAS28 < 3,2 соответствует низкой степени активности, 3,2-5,1 - умеренной степени,

- функциональное состояние больного согласно классификации Штейнброккера (Steinbrocker О и соавг, 1949)

Всем пациентам РА выполнялась в динамике рентгенография кистей, стоп и других суставов, вовлеченных в патологический процесс, с оценкой рентгенологических стадий РА по классификации Штейнброккера (Steinbrocker О и соавт, 1949)

Для оценки поражения органов-мишеней использовались методы ЭКГ, ЭХО КГ (по стандартной методике на аппарате «Apogee СХ»), осмотр окулиста, определение микроальбуминурии с помощью «Micral-test» При толщине стенки левого желудочка более 1 см говорили о наличии его гипертрофии

2 Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза - индуцированной агрегации тромбоцитов, содержания антитромбина III, суммарной фибринолитической активности Для определения антитромбогенной (антиагрегационнои, антикоагулянтной и фибринолитической) активности стенки сосудов была использована манжеточная проба, основанная на создании кратковременной (в течение 5 минут) локальной ишемии путем наложения манжетки сфигмоманометра на плечо пациента и создания в ней давления на 10 мм рт ст выше систолического, предложенная В П Балудой с соавт (1982) При этом из сосудов освобождаются и выходят в кровь простациклин, антитромбин III и активатор плазминогена По разнице в содержании этих факторов в крови, взятой до и после манжеточной пробы, судят о состоянии антитромбогенной активности Агрегацию тромбоцитов определяли до и после создания локальной кратковременной ишемии методом светорассеяния, предложенным Борном (1962), в модификации О'Брайна (1966) с использованием агрегометра «230 LA НПФ БИОЛА» В качестве индуктора ai'pei ации использовали АДФ фирмы «Ренам» в концентрации 2,5 мкМ Определение активности антигромбина III проводили по методу U Abildgaard (1970), в модификации К М Бишевского (1983) По результатам определения активности антитромбина III в плазме, полученной после и до проведения манжеточной пробы, судили об антикоагулянтной активности стенки сосудов Фибринолитическая активность плазмы крови оценивалась методом лизиса эуглобулинового иустка, о фибринолитическои активности стенки сосудов человека судами по результатам определения фибринолитической активности крови до и после проведения окклюзионной пробы

3 Исследования показателей повреждения и/или активации эндотелия - активности фактора Виллебранда Метод определения активности фактора Виллебранда основан на его способности вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствии антибиотика рисюмицина Способность к такой агглютинации сохраняется у тромбоцитов после их фиксация формальдегидом, когда полностью утрачивается реакция на другие индукторы агрегации Активность фактора Виллебранда определяли с помощью реагента, содержащего фиксированные челове-

9

ческие тромбоциты, рисгомищщ, буфер и стабилизаторы В нормальной плазме здоровых лиц активность фактора Виллебранда составляет 50-150%

4 Исследование вазорегулирующей активности стенки сосудов проводили в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином (НТГ) Для получения изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 ХР/10, оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц Исследование проводили в триплексном режиме В исходном состоянии измеряют диаметр плечевой артерии (ПА) и максимальную скорость кровотока в ней с помощью спектрального анализа Изменения диаметра ПА при РГ и после приема НТГ, а также изменение скорости кровотока при РГ оценивали в процентном отношении к исходной величине 5 Суточное мониторирование АД с помощью аппарата МДП-НС-01 Сведения об общем объеме выполненных исследований представлены в табл 2

Методы статистической обработки материала Статистическая обработка производилась на компьютере Pentium 100/8МЬ EDO/l,OGb(WD) при помощи пакетов статистических программ «Statistica б 0» Среди методов обработки использовались простая статистика, общепринятые t-критерии Стьюдента, частотный критерий Пирсона (хи-квадрат), критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ, ранговые корреляции по Кенделу и Снирмэн Данные приведены в виде М±с, где M - среднее значение, с - среднее квадратическое отклонение При р<0,05 результаты считались статистически достоверными

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Кардиоваскулярная патология у больных РА

В нашей работе нами обследованы 415 больных с РА, находившихся на лечении в ревматологическом отделении Областной клинической больницы г Саратова в 2005-2006 гт

Обследование пациентов проводилось в два этапа. На первом этапе все пациенты были обследованы на предмет наличия артериальной гипертензии Результаты наших исследований свидетельствуют о высокой частоте встречаемости артериальной гипертензии у больных РА у 255 (61%) пациентов РА была выявлена артериальная гипертензия Установлена положительная средней силы связь продолжительности AI" с длительностью РА (г=0,67, р<0,05), а также с длительностью приема ГКС (i=0,60, р<0,05), и положительная слабая зависимость - с дозой ГКС (г=0,13, р<0,05)

На втором этапе с учетом критериев невключения были отобраны 118 пациентов РА, которые для реализации поставленной цели и задач были разделены на две группы Первую группу составили больные РА без АГ - 38 человек Вторая группа была представлена больными РА в сочетании с АГ - 80 человек

Группу сравнения составили 30 пациентов с эссенциаллной артериальной гипертензиеи В исследуемых группах больных оценивали традиционные кардиоваскулярные факторы возраст на момент включения в исследование, мужской пол, курение, избыточная масса тела

(ИМТ > 25 мУм2), дислипидемия согласно рекомендациям NCEP, Adult treatment Panel III, 2002

Таблица 2

Общий объем выполненных специальных исследований

Методы исследования Число обследованных (больные и контроль)

1 ЭКГ 178

2 Суточное мониторирование АД 61

3 Эхокардиография 75

4 Определение количества тромбоцитов 178

5 Исследование АДФ-агрегации 170

тромбоцитов

8 Определение активности антитромбина III 158

9 Определение суммарной фибринолитиче- 158

ской активности крови

10 Исследование антиагрегационной активно- 158

сти стенки сосудов

11 Исследование антикоагулянтагой активно- 158

сти стенки сосудов

12 Исследование фибринолитической актив- 158

ности стенки сосудов

13 Исследование эндотелийзависимой дила- 140

тации (проба с РГ)

14 Исследование эвдотелийнезависимой ди- 140

латации (проба с НТГ)

15 Определение активности фактора Виллеб- 146

ранда в крови

У всех пациентов РА определяли факторы риска развития ССЗ, связанные с РА, raie называемые специфические кардиоваскулярные факторы риска активность РА, наличие внесус-тавных проявлений РА, рентгеноло1 ическую стадию суставного поражения, маркеры воспаления

1 1. Суточное мониторирование АД

Для выявления особенностей суточного профиля АД У больных РА было проведено суточное мониторирование АД (СМАД) [табл 3]

Для суточного профиля АД больных РА в сочетании с АГ характерно достоверное отсутствие адекватного снижения САД и ДАД в ночные часы, а, следовательно, увеличение числа нон-дилперов, а также повышение показателей нагрузки САД и ДАД за все периоды мониторирования по сравнению с таковыми у больных РА без АГ'

Показатели СМАД у пациентов ревматоидным артритом и артериальной гипертензией

(М*сг)

Показатели РА+АГ (п=25) РА(п=11) АГ (п=25)

САД 129,0±10,8* 119,7*5,3 131,9*16,5*

121,7*16,04* 111,0*8,09 122,3±18,8*

ДАД 81,07*6,68** 75,8±4,3 83,2*10,8**

74,5*9,11*** 63,4±4,66 73,9x12,5***

Вариабельность САД 12,5*3,7 11,58*2,96 13,2±3,3

10,03±2,8 12,14±6,09 13,5±8,4

Вариабельность ДАД 10,6*2,3 11,06±3,8 11,2±2,7

7,96±1,93 8,92±3,45 24,8*51,4

Временной индекс САД 19,8±14,2** 5,78±4,7 32,3*32,01*

54,4*33,9*** 14,14*10,12 41,75*39,4*

Временной индекс ДАД 22,9±19,8* 7,12±6,59 31,02*34,1*

52,4±39,1** 10, 764.7,9 42,16*39,3*

СНС САД 5,02±6,7 7,54*6,2 6,97*6,8

СНС ДАД 8,21:6,8** 15,6±8,7 10,03*6,26*

Примечание В числителе приведены показатели в дневные часы, в знаменателе - в

ночные; достоверность различий показателей с группой больных РА * - р<0,05, ** - р <0,01, ***-р <0,001

При распределении больных по степени ночного снижения (СНС) АД выявлено, что среди пациентов РА с нормальным уровнем АД преобладают больные с оптимальной степенью ночного снижения АД (дипперы) [рис 1] Суточный профиль АД с недостаточной степенью ночного снижения АД (нон-дипперы) встречается среди этих пациентов у каждого пятою Среди пациентов с .эссенциалыюй артериальной гипертензией также преобладают дипперы, однако наблюдается тенденция к увеличению числа нон-дипперов, а у каждого шестого пациента отмечается повышение АД в ночное время (найт-пикеры) Среди пациентов с РА и АГ преобладают больные с недостаточной степенью ночною снижения АД, возрастает число найт-пикеров, и лишь у каждого шестого пациента - нормальный суючный профиль АД

При распределении больных по степени ночного снижения (СНС) АД выявлено, что среди пациентов РА с нормальным уровнем АД преобладают больные с оптимальной степенью ночного снижения АД (дипперы) [рис 1] Суточный профиль АД с недостаточной степенью ночного снижения АД (нон-дипперы) встречается среди эт их пациен гов у каждого шгго-

го. Среди пациентов с пссенпиадьной артериальной шпертензией также преобладают диппе-ры, однако наблюдается тенденция к увеличению числа нон-дюшеров, а у каждого шестого пациен т отмечается повышение АД » ночное время (найт-пикеры). Среди пациентов с РА и АГ преобладают больные с недостаточной степенью ночного снижения АД, возрастает число найт-]шкерок, и лишь у каждого шестого пациента - нормальный суточный профиль АД,

Я

til. ш.

iM щ и

аиппера но»+-липперы нвйг-пиквры

Рис. 1. Рэ< . II I. больных по степени н о -.1- : I г о снижвмнп АД

И РА6«АГ

САГ

(3 № и АГ

1.2. Частота встречаемости факторов риска и вероятность развития н исхода кард нова-скулнркон патологии у больных РА в зависимости от наличии АГ

Наиболее часто встречающимися факторами риска артериальной гипертент и и были гиподинамия (71%) и днслнпндемии (63,7%); в целом факторы риска артериальной гипертензин встречаются у больных РА ни чаще, чем указывается в литературе для пациентов зссенциаль-ной АГ. У 61 (76,25%) обследованного пациента РА в сочетании с АГ были выявлены поражения оргапов-Мишелей, у некоторых - их сочетания.

У всех пациентов РА на основании уровня АД, наличия факторов риска и поражения органон мингенен была проведена ст ратификация риска АГ - 10-летняя вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений (фатальных и нефатальных). Только 25% паниенгов РА в сочетании с АГ имеют низкий н средний риск развития сердечно-сосудистых осложнений п течение последующих 10 лет, а у большей части паниенгов (75%) nor показатель превышает 20%,

У всех ПН пациентов РА была определена значимость АГ в отношения дальнейшего развития кардиовпекулярнон патологии. Дли этого оценивали риск развития ИКС и риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений но шкале SCORE.

У пациентов РА при наличия АГ но сравнению с пациентами РА без АГ Достоверно выше риск развития других сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь. И1)С (Х! 4.47, рЧ),03), а также риск неблагоприятного течения и исхода данных заболеваний (Х'-5,9,р-0,01).

Было проведено сравнение группы больных РА в сочетании с АГ с группой больных эс-сонциадьной А!' (табл. 4 и 5) и группой больных РА бет АГ по частоте встречаемости и выраженности традиционных (табл. 6 и 7) н специфических кардиоваскулярнызс факторов риска (табл. 8),

Таблица 4

Сравнительная характеристика больных РА в сочетании с АГ и эссенциальной АГ по частоте встречаемости традиционных кардиоваскулярных факторов риска

Показатель РА в сочетании с АГ (п-80) АГ (п-30) Р

Возраст, годы 49,2±6,5 45,8б±10,2 0,053*

Мужской пол, п (%) Женский пол, п (%) 13(16) 67 (84) 10 (33) 20 (67) 0,12**

Продолжительность АГ 3,92=1-2,7 5,05±2,7 0,053*

ИМТ, > 25 кг/м2,п(%) 36 (45,0) 20 (66,7) 0,26**

Курение, п (%) 6(7,5) 8 (26,7) 0,02**

Общ ХС > 5,0 ммоль/л, п (%) 16 (20,0) 19 (63,3) 0,003**

ЛПНП > 55 ЕД п (%) 20 (25,0) В (26,7) 0,89**

ЛПВП < 1,03 ммоль/л, п (%) 37 (46,0) 14 (46,7) 0,98**

Риск фатальных ССО> 5%, п (%) 13 (16,25) 5 (16,7) 0,96**

Примечание *t-TecT - критерий Стьюдента, **критерий f-

При сравнении больных РА в сочетании с АГ с группой больных эссенциальной АГ выявлено, что эти группы сопоставимы по уровню гипертензии, возрасту, половому составу, продолжительности АГ и част ore встречаемости избьп очной массы тела Однако пациенты эссенциальной АГ достоверно чаще курят (X2 5,21, р<0,05), у них достоверно выше индекс массы тела (р<0,001) и уровень общего холестерина (р<0,001) При этом у пациентов обеих групп одинаково часто встречается высокий риск развитая фатальных сердечно-сосудистых осложнений

Таким образом, у пациентов РА в сочетании с АГ при гораздо более благоприятном профиле кардиоваскулярных факторов риска фатальный исход других сердечно-сосудистых заболеваний также вероятен, как и у больных эссенциальной АГ

Таблица 5

1 радиционные кардиоваскулярные факторы риска у больных РА и АГ и больных эссенциальной АГ (М±о)

Показатель РА в сочетании с АГ (п~=80) АГ (п-30) tP

ИМТ, кг/мг 26,5±3,5 31,76±4,8 0,0009

Общ ХС, моль/л 4,42±1,0 5,53*1,36 0,00026

ЛПНЦЬД 44,7±13,5 41,754-15,37 0,43

ЛПВП, ммоль/л 1,06±0,27 1,2ь0,6 0,25

САД, мм рт ст 129,0±10,8 131,9±16,5 0,28

ДАД, мм рт ст 81,7±6,5 83,2±10,8 0,36

Таблица 6

Сравни гельная характеристика больных РА при наличии и отсутствии АГ по частоте встречаемости традиционных кардиоваскулярных факторов риска

Показатель РА без АГ (п=38) РА и АГ (1Г 80) Р

Возраст, годы 46,7±6,9 49,216,5 0,056*

Мужской пол, п (%) 9(24) 13(16) 0,85**

Женский пол, п (%) 29 (76) 67 (84)

Продолжительность РА 8,04±5,3 5,3±2,4 0,3***

ИМТ, > 25 кг/м2, п (%) 10 (26,3) 36 (45,0) 0,18**

Курение, п (%) 4 (10,5) 6 (7,5) 0,6**

Общ ХС > 5,0 ммоль/л, п (%) 8 (21,0) 16 (20,0) 0 9**

ЛПНП> 55 ЕД п (%) 9 (23,7) 20 (25,0) 0,9**

ЛПВП < 1,03 ммоль/л, а (%) 12(31,6) 37 (46,0) 0,32**

Риск фатальных ССО> 5% , п (%) 0(0) 13 (16,25) 0,01**

Примечание "Ч-тест - кришрий Стьюдента, **критерий *** - критерий Манна-Уитни

При сравнении больных РА при наличии и отсутствии АГ выявлено, что вероятность неблагоприятного исхода сердечно-сосудистых осложнений у пациентов РА в сочетании с АГ достоверно выше, чем при ее отсутствии При этом группы больных РА при наличии АГ и ее отсутствии сопоставимы между собой по частоте встречаемости и выраженности основных кардиоваскулярных факторов риска, кроме уровня АД, а также специфических факторов риска, отражающих выраженность аутоиммунною воспаления

Таблица 7

1 радиционные кардиоваскулярные факторы риска у больных РА при наличии и отсутствии АГ

Показатель РА без АГ (п=38) РА и АГ (п=80) 1,Р

ИМТ, кг/м2 25,3±1,6 26,5+3,5 0,08

Общ ХС, ммоль/л 4,55±1,27 4,42±1,0 0,34

ЛПНП, ЕД 43,1 ±9,8 44,7±13,5 0,49

ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,2 1,06±0,27 0,11

САД, мм рт ст 119,7±5,3 129,0±10,8 0,04

ДАД, мм рт ст 74,4±4,3 81,7±6,5 0,01

Таблица 8

Показатели специфических факторов риска у больных РА при наличии и отсутствии АГ

(М±о)

Показатель РА без АГ (п=38) РА и АГ (п=80) 1,Р

ОАв28 4,29±0,6 4,26±0,7 0,89

Лейкоциты 6,7±2,2 6,3*1,7 0,39

ЦИК 131,3*50,9 97,1*54,8 0,013*

Фибриноген, г/л 5,4±1,7 5,6*2,01 0,65

СОЭ, мм/ч 22,6*12,7 17,1*9,4 0,13*

СРВ, г/л 14,7±24,2 11,7*18,1 0,67*

Примечание * - и - критерий Манна-Ушни

2. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ РА

21. Активность фактора Виллебранда в оценке выраженности повренодения эндотелия у больных РА

Активность ФВ у больных РА достоверно выше (р<0,001), чем у лиц группы контроля (150,8+62,1% и 91,0±29,0% соответственно) При этом повышение активности ФВ выявлено у 46,7% больных РА

Повышение данного маркера повреждения эндотелия до 151,3±59,5% отмечается у пациентов с I степенью активности заболевания и сохраняется у пациентов со II степенью активности - 156,8±61,3% У пациентов с синдромом Рейно выявлена тенденция к повышению активности ФВ в плазме до 154,0*80,4%, в то время как при его отсутствии - лишь до 122,0*49,5% (р>0,05) Достоверное повышение активности ФВ отмечено уже при небольшой продолжительности РА (до 5 лет) 149,0±32,0%, в дальнейшем она остается на том же уровне

2 2 Антитромбогенная активность эндотелия сосудистой стенки у больных РА

У больных РА выявлено нарушение всех грех компонентов антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки (табл 9), которое нарастает при развитии системных проявлений, а также по мере увеличения продолжительности РА

2 3. Вазорегулирующая активность эндотелия сосудистой стенки у больных РА

У больных РА по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц выявлены достоверное снижение ЭЗВД (р<0,001) при сохраненной НТГ- индуцированной дилатации (табл 10) Эти изменения нарастают при развитии системных проявлений, а также по мере увеличения продолжительности РА

3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ РА В

СОЧЕТАНИИ САГ

3 1 Активность фактора Виллебранда в оценке выраженности повреждения эндотелия у больных РА в сочетании с АГ

В плазме больных РА в сочетании с АГ активность ФВ составила 169,8±81,09%, что

достоверно выше (р<0,01), чем улиц группы контроля При этом повышение активности ФВ выявлено уже у 71% больных. Если при минимальной (менее 2 лет) продолжительности АГ активность ФВ составтяет 160,0±60,8%, то при длительности АГ более 5 лет она достигает 184,5±94,5% (р>0,05)

Выявлена тенденция к повышению активности ФВ у пациентов РА в сочетании с AI" при наличии факторов риска AI но сравнению с пациентами, у которых они отсутствуют, у пациентов при наличии гипертрофии миокарда левого желудочка по сравнению с пациентами без таковой, а также у пациентов с высоким риском развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пациентами, у которых риск небла1 оприятного исхода ССО составляет менее 5%, однако все эти различия статистически не достоверны (р>0,05) У пациентов РА в сочетании с АГ с низким риском развития ИБС активность ФВ достоверно ниже (р<0,01), чем у пациентов со средним и высоким риском развития коронарной патологии

Таблица 9

Показатели антитромбогенной акгивности эндотелия сосудистой стенки у больных РА

(М±о)

Показатель Контроль (п-30) Пациенты с РА (п-115)

Степень максимальной агрегации тромбоцитов, % 27.2±11,2 19,6±6,1 38.5±10.7*** 41,3+9,9***

Индекс АААСС, уел ед 1,4±0,2 1,04±0,15***

Активность антитромбина III, % 89,0±10,6 96,4±8,6 86,4*8,4 87,8±9,9***

Индекс АКАСС, уел ед 1,08*0,13 1,028^0,06*

Фибринолитическая активность крови, мин 7.5±3.3 5,9±3,14 1Ö.70±3.6* 10,67±3,28***

Индекс ФАСС, уел ед 1,24+0,18 1,07±0,24*

Примечание В числителе указаны показатели антитромбогенной активности стенки сосуда до проведения манжеточной пробы, в знаменателе - после проведения манжеточной пробы, достоверность различий показателей с данными лиц группы контроля * - р<0,05, *** -р<0,001

Показатели вазорегулирующей функции эндотелия плечевой артерии у больных РА

(Mio)

Показатели Контроль(п=30) Больные РА (п=83)

Начальная скорость кровотока, м/с 0,69*0,16 0,681-0,17

Исходный диаметр ПА, мм 3,50±0,6 3,67*0,64

Потокзависимая дилатация на 30 сек, % 15,8±1,8 13,6*9,3

Потокзависимая дилатация на 60 сек, % 22,18±4,88 14,6*9,73***

ШГ-индуцированная дилатация, % 25,3±6,3 26,0*11,4 М#

Реактивная гиперемия, % увеличения скорости 145,4*42.3 110,08*15,08

Примечание Достоверность различий показателей с показателями лиц группы контроля *** - р<0,001

Достоверность различий у больных РА между потокзависимой и НТГ-индуцированной дилатацией ### р<0,001

3 2. Антитромбогеннаи активность эндотелия сосудистой стенки у больных РА в

сочетании с АГ

Таблица 11

Показатели антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных РА и АГ в зависимости от продолжительности АГ (М±ст)

Показатели Контроль (п=30) Продолжительность АГ

1-3 года (п=27) 4-5 лет (п=17) более 5 лег (п~16)

Индекс АААСС, уел ед 1,40*0,2 1,02*0,4*** 0,70*0,26 *** 0,60*0,1*** #

Индекс АКАСС, уел ед 1,08*0,13 1,011*0,02** 1,009*0,016* 0,99*0,02** ##

Индекс ФАСС, уел ед 1,24*0,18 1,024*0,2 *** 1,037*0,17 1,030* 0,15 ***

Примечание Достоверность различий показателей с данными лиц группы контроля *-р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

Достоверность различий показателей с данными у пациентов с продолжительностью АГ до 3 лет § - р<0,05, ##р<0,01

У больных РА в сочетании с АГ выявлено нарушение всех трех компонентов антитром-богенной активности эндотелия сосудистой стенки С увеличением продолжительности АГ отмечается прогрессирующее снижение антиагрегационной и антикоагулянтной активности эндотелия сосудистой стенки, а фибринолитическая активность нарушается быстро и стойко сохраняется в дальнейшем (табл 11)

Выраженность выявленных изменений нарастает при наличии факторов риска гипертен-зии и гипертрофии миокарда левого желудочка У пациентов РА в сочетании с АГ с высоким риском развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений отмечается тенденция к более выраженному снижению аптиагрегационной, антикоагулянтной и, особенно, фибринолитиче-ской активности эндотелия сосудистой стенки, гаким образом, у данной категории пациентов более высок риск развития тромбозов и тромбо эмболических осложнений

3 3. Водорегулирующая активность эндотелия плечевой артерии у больных РА в сочетании с АГ

У больных РА в сочетании с АГ выявлено достоверное снижение ЭЗВД по сравнению с анало1ичными показателями у здоровых лиц (р<0,001) Средний уровень НТГ-индуцированной дилатации у больных РА в сочетании с АГ такой же, как и у здоровых лиц, у 3 (5,7%) пациентов уровень НГГ-индуцированной дилатации составил менее 10%, и у 1 (1,9%) пациента отмечена парадоксальная реакция на нитрмлицерин, то есгь сужение плечевой артерии Выраженность выявленных изменений нарастает по мере увеличения продолжительности АГ (табл 12)

Таблица 12

Параметры исследования плечевой артерии у больных РА в сочетании с АГ в зависимости от продолжительности АГ (М±с>)

Показатели Контроль (п=30) Продолжительность АГ

1-2 года (п=20) 3-4 года (п—16) более 5 лет (п=17)

Начальная скорость кровотока, м/с 0,69±0,16 0,73±0,17 0,66±0,18 0,7±0,03

Исходный диаметр ПА, мм 3,50±0,6 3,2±0,9 3,77±0,4 4,17±0,69 **##

Потокзависимая дилатация на 60 сек, % 22,18±4,88 18,8±7,4 12,3±8,9*** 9,72±2,3*** ###

ПТГ-индуцированая дилатация, % 25,3±6,3 34,4±14,1** 20,8±10,8 15,3±4,65 *** ###

Реактивная гиперемия, % увеличения скорости 145,4±42,4 86,5±18,5*** 121,5±16,8* 120,0±17,3*

Примечание Достоверность различий показателей с показателями лиц группы контроля *- р<0,05, " - р<0,01, *** - р<0,001 Достоверность различий показателей с показателями у пациентов с продолжительностью АГ до 3 лег ## - р<0,01, ### - р<0,001

19

4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ РА, ЕГО СОЧЕТАНИЯ С АГ, А ТАКЖЕ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АГ

4.1. Степень повреждения эндотелия сосудистой стенки

Таблица 13

Сравнение активности ФВ у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией, ревматоидным артритом и эссенциальной гипертензией (М±о)

Показатели Контроль РА+АГ РА АГ

(п=25) (п=61) (п=32) (п=28)

Уровень активности ФВ, % 91,0±29,0 169,8±81,09*** 154,0+63,7*** 137,8±63,1**

Примечание Достоверность различий по сравнению с показателями лиц группы контроля **-р<0,01, *** - р<0,001

РА^АГ - пациенты с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией, РА - пациенты с ревматоидным артритом без артериальной гинертензии, АГ - пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией

У пациентов всех трех групп выявлен повышенный уровень активности ФВ (табл 13) У пациентов с эссенциальной АГ активность ФВ в 1,5, а у пациентов РА без АГ - в 1,7 раза выше, чем у лиц группы контроля При сочетании РА и АГ уровень активности ФВ повышен в 1,85 раза по сравнению со здоровыми лицами

Таким образом, по нарастанию степени выраженности повреждения эндотелия группы пациентов можно разделить следующим образом АГ, РА без АГ, РА в сочетании с АГ

4.2. Особенности антитромбогенной активности эвдогелиодитов сосудистой стенки

У всех обследованных пациентов выявлено нарушение антиагрегационнои, ангикоагу-лянтной и фибринолитической активности эндотелия сосудистой стенки (табл 14)

В процессе изучения индивидуальных особенностей антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки отмечено, что по сравнению со здоровыми лицами, у большей части больных всех трех грушт выявлены ее нарушения (индексы АААСС, АКАСС, ФАСС <1) У больных РА без АГ встречаются преимущественно нарушения в одном (фибринолитиче-ском) компоненте антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов, нарушения в трех звеньях у больных данной группы не встречаются У пациентов с эссенциальной АГ чаще встречаются нарушения в одном или двух (фибринолигическом и/или аитикоагулянтном) компонентах антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов, нарушения в трех компонентах встречаются у 10% больных У пациентов РА в сочетании с АГ чаще встречаются нарушения в двух (фибринолитическом и антиагрегационном) компонентах антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов, нарушения в трех компонентах встречаются у 15% больных, что достоверно чаще, чем у больных РА при отсутствии АГ (Х2=5,46, р<0,05)

Сравнение антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипергензией, ревматоидным артритом и эссенциальнои гипертензией (М*с)

Показатели Контроль (п-30) РА+АГ (п=60) РА (п=38) АГ (п=30)

Степень максимальной агрегации тромбоцитов, % 27.2±И,2 19,6*6,1 40.7±18.4*** 46,7±14,1***ллл 38,5*10,7*** 41,3*9,9*** 35,9*9,7** 30,7*8,3***

Индекс АААСС, уел ед 1,4*0,2 0,8*0,3 ***л 1,04*0,15*** 1,07*0,78*

Активность антитромбина III, % 89.0*10,6 96,4*8,6 91,2*8.05 92,17*7,48* 86,4*8,4 87,8*9,9*** 89.4*10.25 90,3*9,9*

АКАСС, уел ед 1,08*0,13 1,008*0,03*** 1,028*0,06* 1,01*0,05**

Фибринолитическая активность крови, мин 8.6*3.3 5,9*3,14 10,9±4,1**л 10,75*3,8*** 10.70±3.6*л 10,67*3,28*** 8,84*3,04 8,96*3,09**

Индекс ФАСС, уел ед 1,24*0,18 1,02*0,15*** 1,07*0,24* 0,99*0,099***

Примечание Достоверность различии показателей по сравнению с данными лиц группы контроля *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001

Достоверность различий показателей по сравнению с данными пациентов АГ л-р<0,05, ЛЛА - р<0,001 РА+АГ - пациенты с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией, РА - пациенты с ревматоидным артритом без артериальной гипертензии, АГ - пациенты с эс-сенциальной артериальной гипертензией

4.3. Особенности вазорегулирующей аю явности эндотелия сосудистои стенки

У пациентов эссенциальнои АГ и пациентов РА без АГ выявлены снижение ЭЗВД при сохраненной Ш Г-индуцированной вазодилатации, а также меньший прирост увеличения скорости в пробе с реактивной гиперемией (табл 15)

У больных РА в сочетании с АГ помимо снижения ЭЗВД выявляется и нарушение Н ПГ-индуцированной вазодилатации у 7,5% больных уровень НТГ-индуцированной вазодилатации составил менее 10%, однако средний уровень НТГ-индуцированной вазодилатации сопоставим с аналогичным показателем у лиц группы контроля и пациентами РА без АГ и больными эссенциальной АГ

Сравнение вазорегулирующей функции эндотелия у больных ревматоидным артритом и артериальной гипертензией, ревматоидным артритом и эссеициальной артериальной гипер-

тензией (М±о)

Показатели Контроль РА+АГ РА АГ

(п=30) (п=53) (п=30) (ч=27)

Начальная скорость 0,69±0,16 0,68±0,16 0,67±0,20 0,70±0,15

кровотока, м/с

Исходный диаметр ПА, 3,50±0,6 3,63±0,68 3,78-1=0,58 3,70±0,52

мм

Потокзависимая ди- 22,18±4,88 14,77±8,36*** 14,3±12,08** 18,11±11,9

латация на 60 сек, %

НТГ-индуцированая ди- 25,3±6,3 25,04±12,7 #М 26,7±10,1### 29,6=1-3,44##

латация, %

Реактивная гиперемия, 145,4±42,4 107,8±2 9,5 113,7±22,8 119,2±22Д

% увеличения скорости

Примечание Достоверность различий показателей по сравнению с данными лиц группы контроля *-р<0,05, ** - р<0,01, ***-р<0,001

Достоверность различий между потокзависимой и НТГ-индуцированной дилатацией ### -р<0,001

РА+АГ - пациенты с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией, РА — пациенты с ревматоидным артритам без артериальной шпертензии, АГ - пациенты с эссеициальной артериальной гипертензией

Таким образом, группы обследованных больных можно разделить по нарастанию степени выраженности нарушений вазорегулирующей функции эндотелия АГ, РА без АГ, РА в сочетании с АГ

выводы

1 У 61% больных ревматоидным артритом выявлена артериальная гипертензия, что существенно чаще, чем в популяции Традиционные факторы риска артериальной гипертензии встречаются у больных ревматоидным артригом с такой же частотой, как и у больных эссен-циальной артериальной гипертензиеи

2 У 24% больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией установлен средний и высокий риск развития ИБС, а у 16% - высокий риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений

3 При проведении суточного монигорирования артериального давления у 18% больных ревматоидным артритом без артериальной гипертензии выявлена тенденция к недостаточной степени ночного снижения, а при наличии у них артериальной гипертензии - еще и увеличение числа нон-допшсров (64% пациентов) и повышение показателей нагрузки АД за все периоды мониторирования

4 Ревматоидный артрит является независимым фактором развития кардиоваскулярнои пато-Л01ИИ, в первую очередь, артериальной гипертензии Наличие аргериальной гипертензии, высокая активность фактора Вшшебранда и гиперфибриногенемия у больных ревматоидным артритом значительно увеличивают вероятность развития у них других сердечно-сосудистых заболеваний и вероятность их неблагоприятного исхода

5 У больных ревматоидным артритом выявлены признаки повреждения эндотелия и нарушения его функциональных свойств (снижение антитромбогенной и вазорегулирующей функций), выраженность которых возрастает при развитии системных проявлений ревматоидного артрита и по мере увеличения продолжительности артрита более 5 лет

6 У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной I ипертензией установлены признаки повреждения эндотелия и нарушения его функциональных свойств (снижение антитромбогенной и вазорегулирующей функций), которые достоверно нарастают по мере увеличения продолжительности гипертензии более 2 лет, более выражены у пациентов при наличии факторов риска гипертензии, гипертрофии миокарда левого желудочка, а также у пациентов с высоким риском развития и исхода кардиоваскулярнои патологии

7 У пациентов с ревматоидным артритом установлено более выраженное повреждение эндотелия и нарушение его вазорегулирующей фукнции, тогда как у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией - более выраженное снижение антитромбогенной активности эндотелия

8 При сочетании ревматоидного артрита и артериальной гипертензии повреждение эндотелия и нарушение его функциональных свойств выражены максимально

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Пациентам с ревматоидным артритом, у которых в анамнезе отмечалось эпизодическое повышение АД, а также пациентам, имеющим факторы риска артериальной гипертензии, необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирова-ния АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД и при необходимости их коррекции

2 Учитывая высокую частоту встречаемости артериальной гипертензии у пациентов ревматоидным артритом, прогрессирующее снижение функции эндотелия с увеличением продолжительности артериальной гипертензии, а также более выраженное повреждение эндотелия и нарушение его тромборезисгентносш при наличии факторов риска гипертензии, необходимо раннее выявление артериальной гипертензии, факторов риска ее развития и их своевременная коррекция

3 Больным ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией необходимо оценивать риск развития ИБС и риск неблагоприятного течения и исхода сердечнососудистых заболеваний для планирования лечебной тактики

4 Определение активности фактора Виллебранда в плазме рекомендуется использовать в обследовании больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии для оценки диагностики поражений органов-мишеней и прогноза развития кардиоваскулярной патологии

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АААСС - антиагрегационная активность сосудистой стенки АГ — артериальная гипертенчия АД - артериальное давление

АКАСС - антикоагулянтная активность сосудистой стенки

ДАД - диасголическое АД

НТГ - нитроглицерин

ПА - плечевая артерия

РА - ревматоидный артрит

РГ — реактивная гиперемия

САД - систолическое АД

ФАСС - фибринолитическая активность сосудистой стенки

ФВ - фактор Виллебранда

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Лобанова, О С Состояние эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии /ОС Лобанова, В Ф Киричук, А П Ребров // Рязанский мед-био л вестник им акад Павлова -2007 - №4 - С -32-38

24

2 Лобанова, О С Особенности липидных нарушений у больных ревматоидным артритом (обзор литературы) / Н М Никитина, О С Лобанова, А П Ребров // Саратовский научно-мед журнал -2007 -Xsl (15) -С 24-27

3 Лобанова, О С Значимость артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом / ОС Лобанова// Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных трудов - Волгоград, 2006 - С 77

4 Лобанова, О С Состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии / ОС Лобанова // Материалы VI Северозападной конференции по ревматологии - Петрозаводск, 2006 - С 38

5 Лобанова, О С Отличия антикоа1,улянтной активности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии /ОС Лобанова // Новое в ревматологии Материалы I съезда ревматологов Урала - Тюмень, 2006 - С 39-40

6 Лобанова, О С Особенности фибринолитической активности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии и ее отсутствии /ОС Лобанова // Молодые ученые в медицине - 2007 Сборник грудов конференции - Казань, 2007 -С 46

7 Лобанова, О С Влияние продолжительности артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом на функциональное состояние эндотелия /ОС Лобанова, В Ф Киричук, А П Ребров // Социальные аспекты ревматических заболевании Материалы Всероссийской научно-практической конференции - Научно-практическая ревматология - 2007 - № - С 65

8 Лобанова, О С Активность фактора Виллебранда у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии /ОС Лобанова, В Ф Киричук, А П Ребров // Социальные аспекты ревматических заболеваний Материалы Всероссийской научно-практической конференции - Научно-практическая ревматология -2007 -№ - С 65

9 Лобанова, О С Особенности вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом при наличии и отсутствии артериальной гипертензии / О С Лобанова // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения, как приоритетное направление национального проекта «Здоровье» Материалы Первого Приволжского кардиологического форума - Пенза, 2007 - С 80

10 Лобанова, О С Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом с различной продолжительностью артериальной гипертензии /ОС Лобанова // Социальные аспекты ревматических заболеваний Материалы II Всероссийской конференции - Воронеж, 2006 -С 80

11 Лобанова, О С Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии / О С Лобанова // Социальные аспекты ревматических заболеваний Материалы II Всероссийской конференции - Воронеж, 2006 - С 58

12 Лобанова, О С Дисфункция эндотелия у больных ревматоидным артритом и артериальной гипертензией ' Актуальные вопросы современной аритмологии Материалы съезда кардиологов и терапевтов Центра России - Москва-Рязань, 2006 - С 57-60

Подписано к печати 06 09 2007 г Формат 60x84/16 Бума! а офсетная Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Усл-печ л 1 Тираж 100 Заказ № 168

Отпечатано с оригинал-макета в ООО «Приит-Клуб» 410026, г Саратов, у л Московская, 160 Тел (845-2)507-888

 
 

Оглавление диссертации Лобанова, Ольга Сергеевна :: 2007 :: Саратов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ЕЕ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Структура и функция эндотелия.

1.2 Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе ревматоидного артрита.

1.3 Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертензии.

1.4 Кардиоваскулярная патология у больных ревматоидным артритом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

2.2.1. Общеклиническеое обследование больных.

2.2.2 Оценка сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

2.2.3 Исследование вазорегулирующей функции эндотелия.

2.2.4 Суточное мониторирование АД.

ГЛАВА 3. КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯУ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

3.1 Суточное мониторирование АД.

3.2 Частота встречаемости факторов риска и вероятность развития и исхода кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ

РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

4.1 Активность фактора Виллебранда в оценке выраженности повреждения эндотелия у больных ревматоидным артритом.

4.2 Состояние антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенкиы у больных ревматоидным артритом

4.3. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом.

ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.

5.1 Активность фактора Виллебранда в оценке выраженности повреждения эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией.

5.2 Состояние антитромбогенной активности эндотелия сосудистой. стенки у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией

5.3. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ЕГО СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.

6.1 Степень повреждения эндотелия.

6.2 Особенности антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки.

6.3. Особенности вазорегулирующей функции эндотелия.112.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Лобанова, Ольга Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - частое хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции колеблется от 0,5 до 1,0% [66; 92]. В 2002г. в Российской Федерации зарегистрировано 280 000 пациентов, страдающих достоверным РА, из которых более 26 000 впервые заболевших [66]. РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, однако у многих пациентов прогноз жизни также неблагоприятен, как и при лимфогранулематозе, инсу-линзависимом сахарном диабете, тяжелом коронарном атеросклерозе [211]. В общей структуре смертности у больных РА первое место занимает сердечнососудистая смертность. Кардиоваскулярная патология развивается у пациентов с РА значительно раньше, чем в популяции, и патогенетически связана как с неконтролируемым ревматоидным воспалением [66], так и с токсичностью противоревматических лекарственных препаратов. При РА наблюдается двукратное увеличение риска инфаркта миокарда и инсульта, а в течение 10-15 лет от начала болезни кардиоваскулярные осложнения развиваются более чем у 1/3 пациентов с РА и у многих сразу приводят к летальному исходу. Причиной такой высокой сердечно-сосудистой летальности при РА является раннее, ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и артериальной гипертонии (АГ) [66].

Хронический воспалительный процесс при РА создает условия для развития эндотелиальной дисфункции (ЭД), которая в последнее время обсуждается в качестве этиологического фактора повышения АД и выступает как одно из звеньев патогенеза АГ [62]. В патогенезе как РА, так и АГ и ее осложнений важную роль играет внутренний слой сосудистой стенки, синтезируя и секретируя в кровоток простациклин, антитромбин III, тканевые активаторы и ингибиторы плазминогена. С их помощью клетки эндотелия участвуют в регуляции активности тромбоцитов в гемостазе, влияют на их адгезивные и агрегационные свойства, регулируют антикоагулянтную и фибриполитическую способности, реологические свойства крови, то есть являются важнейшим компонентом сложной саморегулирующейся системы, поддерживающим гемостатический гомеостаз и обеспечивающим тромборезистент-ность сосудистой стенки [80].

В последние годы большое внимание уделяется анализу изменений функционального состояния эндотелия при различных патологических процессах. Выявлены изменения антитромбогенной активности сосудистой стенки, вазорегулирующей функции эндотелия, повышение маркеров активации эндотелия, в частности фактора Виллебранда, а также их взаимосвязь у пациентов с АГ [17; 62; 80]. Установлены нарушения функций эндотелия и их взаимосвязь у больных РА [38]. Описаны особенности артериальной гипертонии и центральной гемодинамики у больных РА пожилого возраста [73], особенности течения артериальной гипертензии при РА, состояние сосуд одвигательной функции эндотелия у больных РА и АГ [104]. Однако в литературе нет единого мнения относительно частоты встречаемости артериальной гипертензии у больных РА. По данным различных авторов, повышение АД встречается у 16-76% пациентов РА [8; 34; 39; 74; 89; 158; 178]. Отсутствуют данные о частоте встречаемости факторов риска артериальной гипертензии у больных РА, о влиянии артериальной гипертензии на риск развития и исхода кардиоваскулярной патологии, об особенностях состояния антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки, активности фактора Виллебранда при сочетании ревматоидного артрита и артериальной гипертензии.

Цель работы

Определение клинического и диагностического значения изменений антитромбогенной, вазорегулирующей фукнции эндотелия, выраженности его повреждения у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости артериальной гипертензии и ее особенности, частоту встречаемости факторов риска ее развития у больных ревматоидным артритом, а также определить прогноз кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии и ее отсутствии.

2. Изучить активность фактора Виллебранда, особенности состояния антитромбогенной и вазорегулирующей функции эндотелия, а также их взаимосвязь у больных ревматоидным артритом при различных клинических особенностях заболевания (активность, длительность, наличие системных проявлений).

3. Определить активность фактора Виллебранда, особенности состояния антитромбогенной и вазорегулирующей функции эндотелия, а также их взаимосвязь у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией при различных клинических особенностях заболевания (длительность гипертензии, наличие факторов риска артериальной гипертензии, поражение органов-мишеней).

4. Выявить особенности функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом без артериальной гипертензии, а также пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Артериальная гипертензия встречается у больных ревматоидным артритом чаще, чем в популяции, однако основные традиционные факторы риска встречаются у этих пациентов и больных эссенциальной артрериальной гипертензией одинаково часто, что позволяет рассматривать ревматоидный артрит в качестве независимого фактора риска развития кардиоваскулярной патологии. Наличие артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом достоверно повышает вероятность развития и неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии.

2. У больных ревматоидным артритом установлены повреждение эндотелия, нарушение анитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия, выраженность которых зависит от развития системных проявлений и от продолжительности патологического процесса.

3. При наличии артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом установлены еще более выраженное повреждение эндотелия, нарушение анитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия, которые нарастают по мере увеличения продолжительности гипертензии, при наличии факторов риска и поражении органов-мишеней, а также у пациентов с высоким риском развития и неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии.

4. У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензии активность фактора Виллебранда, а, следовательно, повреждение эндотелия и нарушение его функциональных свойств (снижение антитромбогенной и вазорегулирующей функции) наиболее выражены.

Научная новизна

Выявлена более высокая частота встречаемости (61%) артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией (39,7%). Установлено, что основные традиционные кардиоваскуляр-ные факторы риска встречаются у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией не чаще, чем у больных эссенциальной артериальной гипертензией и пациентов с ревматоидным артритом без артериальной гипертензии. Таким образом, установлено, что ревматоидный артрит является независимым фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, в первую очередь артериальной гипертензии. У 18% больных ревматоидным артритом при проведении суточного мониторирования АД выявлена тенденция к недостаточной степень ночного снижения систоличского АД, а при наличии у них артериальной гипертензии - еще и увеличение чмсла нон-дипперов (64%) и повышение показателей нагрузки АД за все периоды мониторирования. Выявлено, что наличие артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом достоверно увеличивает вероятность развития у них других сердечно-сосудистых заболеваний и вероятность их неблагоприятного исхода. Каждый четвертый пациент с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией имеет средний и высокий риск развития ИБС, а каждый шестой пациент - высокий риск фатального исхода сердечно-сосудистых осложнений.

У больных ревматоидным артритом проведено комплексное изучение выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций (антитромбогенной и вазорегулирующей). Установлено, что выявленные изменения (повышение активности фактора Виллебранда, снижение антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки, снижение эндотелийзависимой ва-зодилатации при сохраненной эндотелийнезависимой вазодилатации) нарастают при развитии системных проявлений, а также с увеличением продолжительности заболевания.

У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией проведено комплексное изучение выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций (антитромбогенной и вазорегулирующей). Отмечена взаимосвязь выявленных изменений (повышения активности фактора Виллебранда, снижение антитромогенной функции эндотелия сосудистой стенки, снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации) с продолжительностью артериальной гипертензии, наличием кардиоваскулярных факторов риска, гипертрофии миокарда левого желудочка, а также вероятностью развития и исхода кардиоваскулярной патологии.

Впервые выявлены особенности функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом без гипертензии и больными эссенциальной артериальной гипертензией. Наиболее выраженное повышение активности фактора Виллебранда и наиболее выраженное нарушение функций эндотелия сосудистой стенки (снижение его антитромбоген-ной и вазорегулирующей активности) выявлены у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией.

Практическое значение

Пациентам с ревматоидным артритом, у которых в анамнезе отмечалось эпизодическое повышение АД, а также пациентам, имеющим факторы риска артериальной гипертензии необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД и их коррекции при необходимости.

Выявление артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом, а также факторов риска ее развития требует их своевременной коррекции, а также назначение антигипертензивной терапии для предотвращения развития сердечно-сосудистых катастроф.

Определение активности фактора Виллебранда в плазме у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией позволяет диагностировать поражение органов-мишеней, а также прогнозировать развитие кардиоваскулярной патологии.

Обнаружение у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией нарушений антикоагулянтной активности эндотелия сосудистой стенки позволяет прогнозировать у них наличие гипертрофии миокарда левого желудочка, а, следовательно, выявить пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Выявление гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией позволяет прогнозировать у них нарушений антикоагулянтной активности эндотелия сосудистой стенки, а, следовательно, пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.

Внедрение

Материалы диссертации используются при проведении практических занятий для студентов 5-6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета СГМУ. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г. Саратова.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006); на съезде кардиологов и терапевтов центра России «Актуальные вопросы современной аритмологии» (Рязань, 2006); на Первом Приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Пенза, 2007). По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 1 в реферируемых ВАК журналах. Оформлено 2 рационализаторских предложения «Способ прогнозирования гипертрофии левого желудочка у больных ревматои-дым артритом в сочетании с артериальной гипертензией» (№ 2728 от 28.08.2007, соавт. А.П. Ребров, В.Ф. Киричук) и «Способ прогнозирования нарушений антикоагулянтной активности эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией (№ 2729 от 28.08.2007, соавт. А.П. Ребров, В.Ф. Киричук)».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией"

выводы

1. У 61% больных ревматоидным артритом выявлена артериальная гипертензия, что существенно чаще, чем в популяции. Традиционные факторы риска артериальной гипертензии встречаются у больных ревматоидным артритом с такой же частотой, как у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

2. У 24% больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией установлен средний и высокий риск развития ИБС, а у 16%> - высокий риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

3. При проведении суточного мониторирования артериального давления у 18%> больных ревматоидным артритом без артериальной гипертензии выявлена тенденция к недостаточной степени ночного снижения, а при наличии у них артериальной гипертензии - еще и увеличение числа нон-дипперов (64%) пациентов) и повышение показателей нагрузки АД за все периоды мониторирования.

4. Ревматоидный артрит является независимым фактором развития кардиоваскулярной патологии, в первую очередь, артериальной гипертензии. Наличие артериальной гипертензии, высокая активность фактора Виллебранда и гиперфибриногенемия у больных ревматоидным артритом значительно увеличивают вероятность развития у них других сердечно-сосудистых заболеваний и вероятность их неблагоприятного исхода.

5. У больных ревматоидным артритом выявлены признаки повреждения эндотелия и нарушения его функциональных свойств (снижение антитромбогенной и вазорегулирующей функций), выраженность которых возрастает при развитии системных проявлений ревматоидного артрита и по мере увеличения продолжительности артрита более 5 лет.

6. У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензии выявлены признаки повреждения эндотелия и нарушения его функциональных свойств (снижение антитромбогенной и вазорегулирующей функций), которые достоверно нарастают по мере увеличения продолжительности гипертензии уже более 2 лет, более выражены у пациентов при наличии факторов риска гипертензии, гипертрофии миокарда левого желудочка, а также у пациентов с высоким риском развития и исхода кардиоваску-лярной патологии.

7. У пациентов с ревматоидным артритом установлено более выраженное повреждение эндотелия и нарушение его вазорегулирующей фукн-ции, тогда как у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией более выраженно снижение антитромбогенной активности эндотелия.

8. При сочетании ревматоидного артрита и артериальной гипертензии повреждение эндотелия и нарушение его функциональных свойств выражены максимально.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ревматоидным артритом, у которых в анамнезе отмечалось эпизодическое повышение АД, а также пациентам, имеющим факторы риска артериальной гипертензии необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД и их коррекции при необходимости.

2. Учитывая высокую частоту встречаемости артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом, прогрессирующее снижение функции эндотелия с увеличением продолжительности артериальной гипертензии, а также более выраженное поврежедение эндотелия и нарушение его тромбо-резистентности при наличии факторов риска гипертензии, необходимо раннее выявление артериальной гипертензии, факторов риска ее развития и их своевременная коррекция.

3. Больным ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией необходимо оценивать риск развития ИБС и риск неблагоприятного течения и исхода сердечно-сосудистых заболеваний для планирования лечебной тактики.

4. Определение активности фактора Виллебранда в плазме рекомендуется использовать в обследовании больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии для оценки диагностики поражений органов-мишеней и прогноза развития кардиоваскулярной патологии.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Лобанова, Ольга Сергеевна

1. Андреенко Г.В. Антитромбин III и его роль в клинической патологии / Г.В. Андреенко, Л.Р. Полянцева, Л.В. Подорольская // Тер. архив. 1980. - Т.52. -№2.-С. 141.

2. Андреенко Г.В. Значение изменений гемостаза и фибринолиза в тромбообра-зовании при сердечно-сосудистых заболеваниях / Г.В. Андреенко // Кардиология. 1981. - №8. - С. 120-125.

3. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология) / Г.В. Андреенко//М., 1979. -27с.

4. Аничков Д. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите электронный ресурс. / Д. Аничков, Н.А. Шостак // Издательский дом «Русский врач». 2004.- №4. - Режим доступа: http://www.rusvrach.ru/articles/vrach.

5. Антиген фактора Виллебранда у больных ревматоидным васкулитом: метод определения и клиническое значение / А.А. Баранов, Е.Л. Насонов, Н.П. Ши-ликина и др. // Тер. архив. 1993. - №4. - С. 69-72.

6. Антифилаггриновые антитела и антинейтрофильные цитоплазматичекие антитела при ревматоидном артрите / А.Л. Маслянский, С.В. Лапин, В.И. Мазуров, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. 2002. - №2. - С. 205.

7. Аршин Е.В. Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом / Е.В. Аршин, А.В. Туев, В.В. Щекотов // Росс. кард, журнал. 2005. - №3(53). - С.32-37.

8. Аршин Е.В. Эпидемиология артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом / Е.В. Аршин // Научно-практ. ревматол. 2005. - №5. -С.23-26.

9. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит на рубеже веков / P.M. Балабанова, М.М. Иванова, Д.Е. Каратеев // Избранные лекции по клинической ревматологии / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчук. М., Медицина, 2001. - С. 6167.

10. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями: Авто-реф. дис. д-ра мед. наук / P.M. Балабанова; М., 1990. 36 с.

11. Балуда В.П. Значение определения антитромбогенных свойств стенки сосудов в профилактике тромбозов / В.П. Балуда, И.И. Деянов // Кардиология. -1988. Т.28, №5. - С. 103-105.

12. Балуда В.П. Роль простагландинов, тромбоксанов и простациклина в регуляции процесса агрегации и реакции освобождения тромбоцитов в норме и при патологии / В.П. Балуда, Г.Н. Сушкевич, Т.И. Лукоянова // Патологическая физиология. 1980. -№4. - С. 80-85.

13. Баранов А.А. Клинико-иммуннные аспекты патологии сосудов при системных васкулитах и некоторых ревматических заболеваниях: Автореф. дис. . .д-ра мед. наук / А.А. Баранов; Ярославль, 1998. 42с.

14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М.: Медицина, 1988. 525 с.

15. Белоусов Ю.В. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротиче-ского поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.В. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2006. - №6. - С.

16. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. К.: Здоровье, 1989. - 240 с.

17. Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия электронный ресурс. / М.И. Лутай, И.П. Голикова, С.И. Деяк и др. Украинская баннерная сеть. - 2003. - №6. - Режим доступа: http://vmw.rql.kiev.Ua/cardioj/2003/6/lutay.htm.

18. Визир В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогресси-ровании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. мед. Часопис. 2000. - №4(18). -С. 23-33.

19. Внутрисосудистое свертывание крови / И.Н. Бокарев, Б.М. Щепотин, Я.М. Ена и др. // К.: Здоровье, 1989. 240 с.

20. Выявление антинейтрофильных цитоплазматических антител при ревматоидном артрите / П.И. Водяник, С.В. Лапин, А.Л. Маслянский и др. // Медицинская иммунология. 2002. - №2. - С. 193.

21. Грицюк А.И. Свертывающая и фибринолитическая активность эритроцитов у больных хронической ишемической болезнью сердца / А.И. Грицюк, Н.В. Иванова // Кардиология. 1981. - №8. - С. 22-25.

22. Громов А.А. Показатели гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите в зависимости от степени активности воспалительного процесса / А.А. Громов //Педиатрия. 1999. - №4. - С. 14-18.

23. Гусева Н.Г. Патогенетические механизмы нарушений микроциркуляции при ревматических заболеваниях / Н.Г. Гусева, Н.Н. Грицман, В.Ф. Сысоев // Тер. арх.- 1983.- №7. -С. 7-11.

24. Динамическое натяжение крови и синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / О.В. Синяченко, В.Н. Казаков, Г. Мюллер и др // Тер. архив. -1998. -№1.- С. 46-49.

25. Дисфункция эндотелия у больных с гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская // Кардиология. 2005. -№10.-стр. 101-104.

26. Долгушина Н.Н. Влияние гипертрофии миокарда на показатели суточного профиля артериального давления у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией / Н.Н. Долгушина, Э.Г. Волкова //

27. Дранник Г.Н., Ена Я.М., Варецкая Т.В. Продукты расщепления фибрина/фибриногена при патологических процессах. К.: Здоровье, 1987. - 184 с.

28. Затейщиков Д.А. Фибринолитическая и антикоагулянтная системы крови у больных с разными клиническими вариантами стенокардии: Дис. . канд. мед. наук. / Д.А. Затейщиков М., 1990. - 131 с.

29. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С.68-80.

30. Зверева К.В. Особенности артериальной гипертонии при ревматоидном артрите / К.В. Зверева, Е.А. Грунина, Н.Н. Надирова // Тер. архив. 1997. -№5. - С.26-27

31. Зоткин Е.Г. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных ревматоидным артритом / Е.Г. Зоткин // Научно-практическая ревматология. 2002. - №4. - С.92.

32. Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2002. - №4. - С. 58-67.

33. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеро-склеротического поражения сосудов (обзор литературы) / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Тер. архив. - 1997. - №6.- С. 75-78.

34. Инамова О.В. Клинико-диагностическое значение нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом. Дис. канд. мед. наук / О.В. Инамова; Саратов, СГМУ, 2003.-с.

35. Исследование нарушений ритма сердца, суточной динамики артериального давления и внутрисердечной гемодинамики у больных ревматоидным артритом / А.В. Истомина, А.А. Каракин, О.А. Хрусталев // Рос. кард, журнал. -1999. №6.-С. 18-20.

36. Каратеев Д.Е. Неблагоприятные исходы ревматоидного артрита и методы патогенетической терапии / Д.Е. Каратеев, М.М. Иванова, P.M. Балабанова // Матер. Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». 1998. - С. 87-88.

37. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии / В.И. Мазуров, С.В. Столов, В.А. Якушева и др. // Научно-практ. ревматология. 2006. - №4. - Стр. 28-34.

38. Картамышев С.П. Антиконстрикторное действие механочувствительности эндотелия: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.П. Картамышев; Москва, 1996.-17с.

39. Киношенко Е.И. Биосинтез МДА: диагностические и терапевтические аспекты / Е.И. Киношенко, Н.Ф. Шустваль // Роль эйкозаноидов в патогенезе и терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Харьков. - 1991. - С.46-47.

40. Киричук В.Ф. Антитромбогенная активность стенки сосудов, гемостаз и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией с ги-перлипидемией различных типов / В.Ф. Киричук, И.В. Воскобой // Тер. архив.- 2000.-№12.- С. 47-50.

41. Киричук В.Ф. Физиология крови / В.Ф. Киричук. Саратов, Из-во СарГМУ, 2002.- 102 с.

42. Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию / П. Юну, К.В. Саложин, E.JI. Насонов и др. // Клин. мед. 1995. - №5. - С. 5-6.

43. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров // М.: Триада-Х, 1997. 480 с.

44. Комплексная лабораторная диагностика нарушений системы гемостаза при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови / Т.Н. Платонова, Т.М. Чернышенко, О.В. Горницкая и др // Лаб. диагност. 2000. - № 3. - С. 3-11.

45. Коркушко О.В., Коваленко А.Н. Система свертывания крови при старении. -К.: Здоровье, 1988.-216 с.

46. Кузник Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И. Кузник, В.П. Скипетров. М.: Медицина, 1974. - 197 с.

47. Кузник Б.М. Иммуногенез, гемостаз, и неспецифическая резистентность организма / Б.М. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Грыбиков. М., 1989. - 320 с.

48. Кузник Б.Н. Полипептидные факторы сосудистой стенки, тромбоцитов, эритроцитов и плазмы и их влияние на состояние иммунитета и гемостаза / Б.Н. Кузник. Полтава, 1991. - С. 8-9.

49. Лисицына Т.А. Активные формы кислорода и патогенез ревматоидного артрита и системной красной волчанки / Т.А. Лисицына, М.М. Иванова, А.Д. Дурнев // Вестн. РАМН. 1996. - №12. - С. 15-19.

50. Лыгина Е.В. Эффективность и безопасность применения нимулида у больных остеоартрозом в сочетании с гипертнонической болезнью / Е.В. Лыгина // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. -2006. -№1. С. 44-50.

51. Макаров В.А. Физиология гемостаза / В.А. Макаров // Пат. физиол. 1998. -№4.-С. 40-48.

52. Македонская М.В. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных острым коронарным синдромом / М.В. Македонская // Сб. Молодые ученые здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф. СГМУ. -Саратов, 2003.-С. 48.

53. Малая Л.Г. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л.Г. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая // X.: Торсинг, 2002.-423 с.

54. Маркеры активации эндотелия (тромбомодуллин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина и др. // Клин. мед. 1998. - №11. - С. 4-8.

55. Марченко Ж.С. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита / Ж.С. Марченко, Г.В.Лукина // Научно-практическая ревматология». 2005. - №1. - С.

56. Механизмы передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани / М.С. Волин, К.А. Дэвидсон, П.М. Каминска // Биохимия. - 1998. - №63(7). -С. 958-965.

57. Мутовина З.Ю. Влияние базисной противоревматической терапии на кар-диоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис.канд. мед. наук/ З.Ю.Мутовина; Москва, 2007, 24 стр.

58. Мясоедова С.Е. Сравнительная характеристика продукции оксида азота при остеоартрозе и ревматоидном артрите / С.Е. Мясоедова, Е.А. Кожевникова, С.Б. Назаров // Научно-практическая ревматология. 2002. - №4. - С. 111.

59. Насонов Е.Л. Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека / Е.Л. Насонов // Тер.арх. 1987. - №12. - С. 112-117.

60. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема / Е.Л. Насонов // Тер. архив. 2004. - №5. - С. 5-7.

61. Насонов Е.Л. Этиология и патогенез системных васкулитов / Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. и др. // Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: «Верхняя Волга», 1999. - С.79-137.

62. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией / Т.В. Балахонова, О.А. Пого-релова, Х.Г. Алиджанова и др. // Тер. арх. 1998. - №4 - С. 15-20.

63. Немцов Б.Ф. Изучение содержания стабильных метаболитов оксида азота у больных ревматоидным артритом, имеющих внутриклубочковую гипертензию / Б.Ф. Немцов, Г.А. Постникова // Научно-практическая ревматология. — 2002. -№4.-С.111.

64. Общие представления о системе иммунитета и воспаления / E.JI. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина и др. // Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: «Верхняя Волга», 1999. - С.43-78.

65. Палиенко И.А. Клиническое значение исследования фибриногена, фибриа и фибринолизина при ревматоидном артрите и остеоартрозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Палиенко; Москва, 1990. 23 с.

66. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М.: Спорт и культура, 1999.-С.

67. Парнес Е.Я. Артериальная гипертония и центральная гемодинамика у больных ревматоидным артритом пожилого возраста / Е.Я. Парнес, Е.А. Ермоленко // Клин, геронтол. 2000. - №3-4. - С. 24-27.

68. Парнес Е.Я. Артериальное давление и вариабельность сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и артериальной гипертонией при лечении ксефокамом / Е.Я. Парнес, О. Тарасова, М. Красносельский // Врач. 2001. -№10.-С. 30-32

69. Поливода С.Н. Обратное развитие дисфункции эндотелия у пациентов с гипертонической болезнью под влиянием эналаприла (энапа): клиническое значение и механизмы / С.Н. Поливода, А.А. Черепок

70. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С.Н. Поливода, А.А. Черепок // Украинский ревматологический журнал. 2000. - №1. - С. 13-18.

71. Поражение почек у больных ревматоидным артритом / О.В. Крель, В.А. Варшавский, М.З. Каневская и др. // Тер.арх. 1990. - №6. - С. 104-113.

72. Порошенко М.А. Свертывающая и фибринолитическая активность тромбоцитов у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Порошенко; Укр. гос. мед. ин-т им. Богомольцева, Киев, 1992. 20 с.

73. Профилактика тромбозов / В.П. Балуда, И.И. Деянов, М.В. Балуда и др. -Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1992. 176 с.

74. Пугжилис И.С. Функциональное состояние сосудистого звена гемостаза у больных гипертонической болезнью среднего и пожилого возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук/И.С. Пугжилис; Москва, 2006. 18с.

75. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. / Ф. Т. Агеев, И. В. Фомин, В. Ю. Мареев и др.

76. Ребров А.П. Предпосылки развития и клинические проявления эндотелиаль-ной дисфункции при ревматоидном артрите / А.П. Ребров, О.В. Инамова // Тер. архив. 2004. - №5. - С. 79-85.

77. Реутов В.П. NO-синтетазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина // Биохимия. 1998. - №63(7). - С. 10291040.

78. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NO-синтетазной и нитритре-дуктазной компонент цикла оксида азота / В.П. Реутов // Биохимия. 1999. -№64(5). -С. 634-651.

79. Роль гуанилатциклазы в молекулярном механизме тромбоцитов человека / Ю.Ю. Чирков, Н.Н. Белушкина, И.А. Тыщук, И.С. Северина // Вестн. АМН СССР. 1991. -№10. - С. 51-54.

80. Россошанская С.И. Клиническое значение нарушений гемореологии у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Дис. канд. мед. наук/С.И. Россошанская; Саратов, СГМУ, 2004. с.

81. Сайковская Т.В. Хроническое внутрисосудистое свертывание крови у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Сайковская. М., 1985. - 24 с.

82. Саложин К.В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К.В. Сало-жин, Е.Л. Насонов, Ю.Н. Беленков // Тер.арх. 1992. - №3. - С. 150-157.

83. Саморядова О.С. Ревматоидный артрит с артериальной гипертензией — субтип ревматоидного артрита? / О.С. Саморядова, P.M. Балабанова, E.JI. Насонов // Клин, ревматол. 1994. - №3. - С. 13-15.

84. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов окиси азота / И.С. Северина // Биохимия. 1998. -№63(7). - С. 939-997.

85. Северина И.С. Растворимая форма гуанилатциклазы в молекулярном механизме физиологических эффектов окиси азота и в регуляции процесса агрегации тромбоцитов / И.С. Северина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. -№3. - С. 230-235.

86. Сигидин Я.А. Ревматоидный артрит / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина // М.:АНКО, 2001.

87. Сигидин Я.А.О базисных свойствах глюкокортикоидов при ревматоидном артрите / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина, Д.Е. Гусев // Клинич. фармакол. и те-рап. 2000. - №9 (1). - С. 55-57.

88. Синовиальная оболочка при ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления / Д.Е. Каратеев, С.Г. Раденска-Лоповок, В.А. Насонова, М.М. Иванова // Тер архив. 2003. - №5. - С. 12-20.

89. Система гемостаза и артериальная гипертония / Т.Е. Цимбалова, В.Г. Бари-нов, О.Ю. Кудряшова и др. // http://www.rusmedserv.com/cardio/hemhyp.htm

90. Суточное мониторирование артериального давления (учебное пособие для врачей) / С.К. Кукушкин, Е.М. Маношкина, А.В. Лебедев и др. // Лечащий врач.- 1999.-№9.-С.

91. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике / Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, С.Н.Толпыгина // CONSILIUM-MEDICUM Приложение. 2001. - т.З, №13. - С.

92. Факторы риска у московской популяции больных с артериальной гипертонией / М.Г, Глейзер, Н.В. Бойко, А.Ж. Абилъдинова // Рос. кард, журнал. -2002. №6. - С.

93. Фермилен Ж. Гемостаз: Пер.с франц. / Ж.Фермилен, М. Ферстрате // М., 1984.-453 с.

94. Ферстрате М. Тромбозы: Пер. с англ. / М. Ферстрате, Ж. Фермилен // -М.: Медицина, 1986. 298 с.

95. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балу да, И.И. Дея-нов, И.К. Тлепшуков. М., 1995. - 244 с.

96. Функция эндотелия у больных артериальной гипертензией молодого возраста / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Н.М. Федотова, Н.В. Малышева // Рос. мед. журнал. 2004. - №5. - Стр. 8.

97. Шитикова А.С. Изменение тромбоцитов под действием иммунных факторов / А.С. Шитикова // Тер. архив. 1982. - №9. - С. 121-127.

98. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом / Д.К. Хусаинова, Ю.Э. Терегулова, И.Г. Салихов и др. // Научно-практ. ревматол. 2006. - №3. - С. 27-32.

99. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ИБС в разном возрасте / В.А. Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова и др. // Кардиология. -2001.-№5.-С. 26-29.

100. A prospective study of cholesterol, apolipoproteins and risk of myocardial infarction / M. Stampfer, F. Sacks, S. Savini et al. // N. Engl. J. Med. 1991. -Vol. 325.-P. 373-381.

101. Al-Janadi M. Cytokine profile in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases / M. Al-Janadi, S. Al-Balla, S. Al-Dalaan Raziuddin // J. Clin. Immunol. 1993. - Vol.13. - P.58-67.

102. Ambrose J.A. Thrombosis in ischemic heart disease / J.A. Ambrose, M. Weinrauch // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156. - Pt.8. - P. 1382-1391.

103. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substanse that inhibits platelet aggregation / S.A. Moncada, R. Gry-glewski, S. Bunting, J.R. Vane // Nature. 1976. - Vol. 263. - P. 663-665.

104. Ando K. Vasculature in hypertension / K. Ando, T. Fujita // Nippon Rinsho. -1997.-Vol. 55(8).-P. 1994-1998.

105. Angus J. Role of the endothelium in the genesis of cardiovascular disease / J. Angus // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1996. - Vol. 23. - №8. - S16-S22.

106. Angus J. Interpretation of the acetylcholine test of endothelial cell dysfunction in hypertension / J. Angus, M. Lew // J. Hypertension. 1992. - Vol. 10(7). -SI 79-86.

107. Anticardiolipin antibody positive serum anhances endothelial cell platelet-activating factor production / R.K. Silver, L. Adier, J.R. Hageman, A.R. Hickman //Amer. J. Obstet. Gynec. 1991. - Vol. 165. - P. 1748-1752.

108. Antiendothelial antibodies in systemic autoimmune diseases: prevalence and clinical significance / M. Navarro, R. Cervera, J. Font et al. // Lupus. 1997. -Vol. 6.-P. 521-526.

109. Antineutrophil cytoplasmic antibodies induse neutrophils to granulate and produse oxygen radicals / R.J. Falk, R. Terrel, L.A. Charles et al. // Proc. Natl., Acad. Sci. USA. 1990. - Vol.87. - P.4115-4119.

110. Arend W.P. Cytokines and cytokine inhibitors of antagonists in rheumatoid arthritis / W.P. Arend, J.M. Dayer // Arthr. and Rheum. 1990. - Vol.33. - P. 305315.

111. Aronne L. Treating obesity: a new target for prevention of coronary heart disease / L. Aronne // Prog. Cardiovasc. Nurs. 2001. - Vol. 16. - P. 98-106.

112. Banks M.J. Acute coronary syndromes present atypically and recur more frequently in rheumatoid arthritis than matched controls / M.J. Banks, A. Pace, G.D. Kitas // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 53.

113. Benoit J.N. Vascular reactivity following ischemia/reperfusion / J.N. Benoit, M.S. Taylor // Front. Bioscience. 1997. - №2. - P. 28-33.

114. Blann A. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension / A. Blann, T. Naqvi, M. Waite // J. Hum. Hypertens. -1993 №7 - P. 107111.

115. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2, short-term redaction in blood pressure; overview of randomised drug trials in their epidemiological context / R. Colins, R. Peto, S. MacMahon et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 827-838.

116. Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumat-id arthritis / B. Bres-nihan // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26. - P. 717-719.

117. Calabresi P. Fluorscent antiglobulin studies in leukopenic and related disorders / P. Calabresi, E.A. Edvards, R.F. Schilling // J.Clin.Invest. 1959. -Vol. 38.-P. 2091-2100.

118. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variables in a population with rheumatoid arthritis / A. McEntegart, H. Capell, D. Creran et al. / / Rheumatol. 2001. - Vol. 40. - 640-644.

119. Chiriac R. Nitric oxide in rheumatoid inflammation / R. Chiriac, C. Chiriac et al. // Rheumatology in Europe. 1997. - Vol.26. (Suppl.). - №2. - P.25.

120. Choy E.H.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E.H.S. Choy, G.S. Panayi // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344 - №12. -P. 907-916.

121. Classic antineutrophil cytoplasmic stimulate cells to express tissue (TF, thrombomodullin) / M. De Bandt, O. Meyer, J. Hakim et al. // Arthr. Rheum. -1996. Vol. 39 (Suppl.). - P. 290.

122. Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins in essential hypertension / N. Varizi, D. Smith, R. Winer et al. // J. Amer. Soc Nephrol. 1993.- №4. - P. 222-228.

123. Cucurull E. Thrombomodullin: a new frontier in lupus research? / E. Cucu-rull, A. Gharavi // Clin. Exp. Rheum. 1997. - Vol.15 . - P. 1-4.

124. Cyclic strain increases endothelial nitric oxide synthase activity / M.A. Amolesi, M.N. Widmann, W.C. Sessa et al. // Surgery. 1995. - Vol. 116. - P. 439.

125. Differential expression of tissue factor protein in directional atherectomy specimens from patient with stable and unstable coronary syndromes / Annex B.H., Denning S.M., Channon K.M. et al. // Circulation. 1995, Feb.l. - Vol. 91. -Pt.3.-P. 619-622.

126. Dohi Y. Endothelin in hypertensive resistance arteries. Intraluminal and extraluminal dysfunction / Y. Dohi, T. Luscher // Hypertension. 1991. - Vol. 18(4).-P. 543-549.

127. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease / G. Montalescot, F. Philippe, E. Vicaut et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 294-299.

128. Effects of different antihypertensive drugs on plasma fibrinogen in hypertensive patients / R. Fogari, A. Zoppi, T. Malamani et al. // Brit. J. Clin. Pharmacology. 1995. - Vol. 39, № 5. - P. 471-476.

129. Effects of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide on platelet surface glycoproteins / A.D. Michelson, S.E. Benoit, M.I. Furman et al. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 39. - P. 1640.

130. Effects of intensive exercise on patients with active rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial / C. van den Ende, F. Breedveld, S. le Cessie et al. // Ann. Rheum Dis. 2000. - Vol. 59. - P. 615-621.

131. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / B. Duglas Cines, S. Eleanor Pollak, A. Clayton Buck et al. // Blood. -1998. Vol. 91. - №10. - P. 3527-3561.

132. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy? / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32(3). - P. 41-47.

133. Endothelial dysfunction in salt sensitive hypertension / C. Ferri, C. Bellini, G. Pesideri et al. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1996. - Vol. 89(8). - P. 971- 974.

134. Endothelial function and common carotid artery wall thickening in patients with essential hypertension / L. Ghiadoni, S. Taddei, A. Virdis et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - №1. p. 25-32.

135. Endothelium-dependent hyperpolarization: A role in the control of vascular tone / C.J. Garland, F. Plane, B.K, Kemp, T.M. Cocks // Trends. Biol. Sci. 1995. -Vol.16.-P.23.

136. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide / L.G. Ignarro, G.M. Buga, K.S. Wood et al. // Proc. Nat. Acad. Shi.USA. 1987. - №84. - P. 9265-9269.

137. Escalante A. Paradoxical effect of body mass index on survival in rheumatoid arthritis: role of comorbidity and systemic inflammation / A. Escalante, R.W. Haas, I. del Rincon // Arch. Intern. Med. 2005. - Vol. 165. - P. 1624-1629.

138. Esmos C. Protein C: biochemistry, physiology and clinical implications / C. Esmos // Blood. 1983. - №2. - 1155-1158.

139. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculosceletal disorders in the United States / R. Lawrence, Ch. Htlmic, F. Arnett et al. // Arthr. Rheum. 1998. - Vol. 41. - P. 778-799.

140. Factor VIII complex and endothelial damage / B. Boneu, M. Abbal, J. Plante, R. Bierme // Lancet. 1975. - Vol. 30. - P. 325-333.

141. Feletou M. Endothelium-dependent hyperpolarization of canine coronary smooth muscle / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Br.J. Pharmacol. 1998. - Vol.93. -P.515.

142. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77. - P. 527-543.

143. Funuak S. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension / S. Funuak, P. Kubisz, J. Kventesky // J. Hum. Hypertens. 1995. - Vol. 8.-P. 705-708.

144. Gerzer R. The separation of the heme and apoheme forms of soluble guanylate cyclase / R. Gerzer, E.V. Radany, D.L. Garbers // Biochem. Biophis. Res. Commun. 1982. - №108. -P. 678-686.

145. Ginsberg M.H. Role of platelets in inflammatory and rheumatic disease / M.H. Ginsberg // Adv. Immun. Res. 1986. - Vol.2. - P.53-71.

146. Glucocorticoid induction of converting enzyme production from bovine endothelial cells in culture and rat lung in vivo / F.A. Mendelsohn, C.J. Lloyd, C. Kachel et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. Suppl}. 1982. - Vol. 7. - P. 5762.

147. Gryglewski R.J. Interactions between endothelial secretogogues / R.J. Gry-glewski // Ann. Med. 1995, Jun. - Vol. 27. - Pt.3. - P. 421-427.

148. Harrison D.G. Endothelial modulation of vascular tone relevance to coronary angioplasty and restenosis / D.G. Harrison // J. Am. Coll. Cardiol. 1991. -Vol. 17. -№6. - P. 71-76.

149. Heistad D. Cerebral vascular changes during chronic hypertension: good gues and bad gues / D. Heistad, G. Baumbach // J. Hypertension. 1992. - Vol. 10(7).-P. 71-75.

150. Henderson B.W. Photodynamic Therapy: Clinical Applications / B.W. Henderson, T.J. Dougherty. New York: Dekker, 1992. - 182 p.

151. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors / I.D. del Rincon, K. Williams, M.P. Stern et al. // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 2737—2745.

152. Horing B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Horing // Drugs. 1997. - 54 (suppl. 5). - P. 42-47.

153. Ignarro L.G. Activation of purified soluble guanylate cyclase by arachidonic acid requires absence of enzyme-bound heme / L.G. Ignarro, K.S. Wood // Bio-chem. Biophis. Acta. 1987b. - №928. - P. 160-170.

154. Ignarro L.G. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide / L.G. Ignarro // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990. - №30. - P. 535560.

155. Ignarro L.G. Nitric oxide: biochemistry, molecular biology and therapeutic implication / L.G. Ignarro, F. Murad // Adv. Pharmacol. 1995. - №34. -P. 1-516.

156. Increased prevalence of atherosclerosis in patients with medium term rheumatoid arthritis / S. Jonsson, C. Backman, O. Jonsson et al. // J. Rheumatol. -2003. Vol. 28. - P. 2597-2602.

157. Inhibition of fibrinogen binding to human platelets S-nitroso-N-acetylcysteine / M.E. Mendelsohn, S. O'Niill, D. George, J. Loscalzo // J. Biol, chem. 1990. - Vol. 265. - P. 19028-19031.

158. Inhibition of neointimal proliferation in rabbits following vascular injury by a single treatment with a protein adductor of nitric oxide / D.S. Marks, J. A. Vita, J.D. Folts et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 2630.

159. Injury induces increade of von Willebrand factor in rat endothelial cells / M.A. Reldy, M. Chopek, S. Chao et al. // Amer. J. Pathology. 1989. - Vol. 134, № 4. - P. 857-864.

160. Jansson J.N. Won Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for rec-curent myocardial infarction and death / J.N. Jansson, Т.К. Niksson, O. Johnson // Brit. J. Rheumatol. 1991. - Vol. 66. - P. 351-355.

161. Johnson A. Do non-steroidal antiflammatory drugs affects blood pressure? A meta-analysis / A. Johnson, T. Nguyen, R. Day // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 121.-P. 289-300.

162. Johnston C. Mechanism of progression of renal disease: current hemodynamic concepts / C. Johnston, J. Risvanis, M. Natioh // J. Hypertension. 1998. -Vol. 16(4). - S3-S7.

163. Kadish J. Endothelium, fibrinolysis, cardiac risk factors, and prostaglandins: a unified model of atherogenesis / J. Kadish // Medical Hypoteses. 1995. - Vol. 45.-P. 205-213.

164. Kahalen M.B., Fan P.-S. Effect of cytokines on the production of endothelin by endothelial cells / M.B. Kahalen, P.-S. Fan // Clin. Exp. Rheumatol. 1997. -Vol. 15.-P. 163-167.

165. Kitas G. Dislipidemia and rheumatoid arthritis / G. Kitas, R. Situnayake // Ann. Rheum. Dis. 1997. - Vol. 56. - P. 341-342.

166. Kitas G. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis / G. Kitas, N. Erb // Rheum. 2003. - Vol. 42. - P. 607-613.

167. Koch A.E. The role of angiogenesis in rheumatoid arthritis: recent developments / A.E. Koch // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59 (suppl. 1). - P. 65-71.

168. Lack of correlation between microalbuminuria end endothelial function in tssential hypertensive patients / S. Taddei, P. Virdis, L. Ghiadoni et al. // J. Hypertension. 1995. - Vol. 13(9). - P. 1003-1008.

169. Libby P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A. Maseri // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1135—1143.

170. Lindqvist E. Mortality in rheumatoid arthritis patients with disease onset in the 1980s. / E. Lindqvist, K. Eberhardt // Ann. Rheum Dis. 1999. - Vol. 58. -P. 4-11.

171. Lip G. Lipoprotein (a) and vascular disease: thrombogenesis and athero-genesis / G. Lip, A. Jones // Q. J. Med. 1995. - Vol. 88. - P. 529-539.

172. Lipoprotein (a) and lipids in relation to inflammation in rheumatoid arthritis / Y. Lee, SI Choi, ID Ji et al. // Clin. Rheumatol. 2000. - Vol. 19. - P. 324-325.

173. Liu S. What is the optimal weight for cardiovascular health? / S. Liu, J. Manson // Br. Med. J. 2001. - Vol. 622. - P. 631-632.

174. Lund-Olesen K. Oxygen tension in synovial fluids / K. Lund-Olesen // Arthr. Rheum. 1970. - Vol. 13. - P. 769-776.

175. Luscher T.F. Endotelium in the control of vascular tone and grout h: role of local mediators and mechanical forces / T.F. Luscher // Blood Press. 1994. - №1. -P. 18-22.

176. Luscher T.F. Endothelial disfunction in coronary artery disease / T.F. Luscher, F.C. Tanner, M.R. Tschudi // Ann. Rev. Med. 1993. - Vol. 44. - P. 395418.

177. Luscher T.F. The endothelium: target or promoter of hypertension? / T.F. Luscher // J. Hypertens. 1990. - Vol. 15. - P. 482-485.

178. Lusher T.F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? / T.F. Lusher//J. Hypertens. 1994.-V. 12. -P. 105-116.

179. Matsuoka I. Mepacrine-induced elevation of cyclic GMP levels and acceleration of reversal ADP-induced aggregation in washed rabbit platelets /1. Matsuoka, T. Suzuki // J. Cyclic Nucleotide Protein Phosphor. Res. 1983. - №9. - P. 5341-5353.

180. Meyer zum Buchenfelde K.-H. Cytotoxic effects of antibodies to proteinase3 (c-ANCA) on human endothelial cells / K.-H. Meyer zum Buchenfelde // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 97. - P. 458-465.

181. Michel J. Role of endothelial nitric oxide in the regulation of arterial tone / J. Michel // Rev. Prat. 1990. - Vol. 47. - №20. - P. 2251-2256.

182. Minor M. Recreational exercise in arthritis / M. Minor, N. Lane // Rheum. Dis. Clin. Notrh Am. 1996. - Vol. 22 - P. 563-577.

183. Moisec P. Interleikin 4. A potent antiinflammatory agent / P. Moisec // Rev. Rheum. 1993.-Vol. 60.-P. 87-91.

184. Moncada S. Arachidonic acid metabolities and the interactions between platelets and blood-vessel walls / S. Moncada, J. Vane // New Engl. J. Med. 1979. -Vol. 300.-P. 1142-1147.

185. Morphometric analysis of blood vessels in synovial membranes obtained from clinically affected and unaffected knee joints of patients with rheumatoid arthritis / O. FitzGerald, M. Soden, G. Yanni et al.// Ann. Rheum. Dis. 1991. -Vol. 50-P. 792-796.

186. Nabel E. Coronary heart disease in women an ounce of prevention / E. Nabel // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 572-574.

187. Nathan C.F. Secretory products of macrophages / C.F. Nathan // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 79. - P. 145-173.

188. No increased mortality in patients with rheumatoid arthritis: up to 10 yr of follow up from disease onset / E. Kroot, M. van Leewen, M. van Riiswiik et al. // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P. 954-958.

189. Offermann M. Antioxidants and atherosclerosis: a molecular perspective / M. Offermann, R. Medford // Pleart disease and stroke. 1994. - №3. - P. 52-57.

190. Paleolog E.M. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential therapeutic target / E.M. Paleolog // Angiogenesis. 1998. - № 2 (4). -P. 295-307.

191. Palmer R.M. Nitric oxide release account for the biological activity of endo-thelium-derived relaxing factor / R.M. Palmer, A.G. Ferrige, S. Moncada // Nature. 1987. -№327. -P. 524-526.

192. Palmer R.M. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine / R.M. Palmer, D.S. Ashton, S. Moncada // Nature. 1998. - №333. - P. 6174-6646.

193. Palmieri G.M.R. The endothelium in health and in cardiovascular disease / G.M.R. Palmieri //P.R. Health Sci.J. 1997. - Vol. 16(2). - P.136-141.

194. PAR-2 activation changes endothelial cell function from anticoagulatoric to procoagulatoric / F. Langer, M. Vahland, C. Morys-Wortmann et al. // Abstracts of XVIth Congress of Thrombosys and Haemostasis. Florence, Italy. - 1997. - P. 64.

195. Pasceri V. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis // V. Pasceri, E.T.H. Yeh // Circulation. 1999. - Vol.100. - P. 2124-2126.

196. Pepine C. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease / C. Pepine, D. Celermajer, H. Drexler // University of Florida. 1998.

197. Pincus T. Early arthritis / T. Pincus, J. Smolen // Clin .Exp. Rheumatol. -2003. 32(suppl. 31).

198. Pollok D. Role of endothelin ET(A) receptors in the hypertension produced by 4-day L-nitroarginine methylester and cyclosporine treatment / D. Pollok, J. Po-lakowski, T. Opgenorth // Europ. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 345(1). - P. 43-50

199. Pope J. A meta-analysis of the effects of non-steroidal antiflammatory drugs on blood pressure / J. Pope, J. Anderson, D. Felson // Arch. Intern. Med. 1993. -Vol. 153.-P. 477-484.

200. Pro- and anti-inflammatory cytokines: interactions with vascular endothelium / M. Introna M, F. Colotta, S. Sozzani et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1994. - Vol.12 (Suppl.).-P. 19-23.

201. Prognostic importance of low body mass index in relation to cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis / H.M. Kremers, P.J. Nicola, C.S. Crowson et al. // Arthritis Rheum 2004. Vol. 50. - P. 3450-3457.

202. Raised plasma renin and prorenin in rheumatoid vasculitis / M. Boers, F.C. Broedveld, A.C. Dijkmans et al. // Ann. Rheum. Dis. 1990. - Vol.46. - P.73-84.

203. Raised serum vascular endothelial growth factor levels are associated with destructive change in inflammatory arthritis / S. Ballara, P.C. Taylor, E.M. Pa-leolog et al. // Arthr. Rheum. 2001. - Vol. 44 (9). - Vol. 2055-2064.

204. Rantapaa-Dahlqvist S. Lipoprotein (a), lipids and lipoproteins in patients with rheumatoid arthritis / S. Rantapaa-Dahlqvist, S. Wallberg-Jonsson, G. Dahlen //Ann. Rheum. Dis. 1991.-Vol. 50.-P. 366-368

205. Rao G.H. Pharmacology of platelet activation-inhibitory drugs / G.H. Rao, H.T. Rao // Indian. J. Physiol. Pharmacol. 1994. - Vol. 38, №2. - P.69-84.

206. Relation of endothelial thrombogenesis and haemorheology in systemic hypertension to enthnic and left ventricular hypertrophy / G. Lip, A. Blann, A. Jones et al. // Amer. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80(12). - P. 1566-1571.

207. Renal findings in rheumatoid arthritis clinical aspects of 132 autopsies / M. Boers, A. Croonen, B. Dijkans et al. // Ann. Rheum Dis. 1987. - Vol. 16. - P. 658-663.

208. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis / B. Seriolo, A. Sulli, A. Burroni, M. Cutolo // Reumatismo. — 2003. — Vol. 55. — P. 140—146.

209. Ruggery Z.M. Von Willebrand factor / Z.M. Ruggery, J. Ware // FASEB J. -1993. Vol. 52, № 9120. - P. 1005-1011.

210. Sagripanti A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium / A. Sagripanti, A. Carpi // Biomed. Pharmacother. 2000. - Vol. 54 (2).-P. 107-111.

211. Sattar N. Explaining how high-grade systemic inflammation accelerates vascular risk in / N. Sattar, D.W. McCarey, H. Capell // Circulation. — 2003. — Vol. 108.—P. 2957—2963.

212. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of systolic hypertension in elderly programm (SHEP). / JAMA. 1991. -Vol. 265.-P. 3255-3264.

213. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimokawa // J. Atheroscler. Thromb. 1998. - Vol. 4(3). - P. 118-127.

214. Situnayake R. Dislipidemia and rheumatoid arthritis / R. Situnayake, G. Kitas // Ann. Rhem Dis. 1997. - Vol. 56. - P. 341 -342.

215. Socca T. Mortality in early "saw-tooth" treated rheumatoid arthritis patients during the first 8-14 yr / T. Socca, T. Mottonen, P. Hannonen // Scand. J. Rheumatol. 1999. - Vol. 28. - P. 282-287.

216. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implication for atherogenesis / G. Lip, A. Blann, S. Zarifis et al. //J. Hypertension. 1995. - Vol. 13(12). -P. 1674-1678.

217. Steer M.L. Cyclic nucleotides in hemostasis and thrombosis / M.L Steer, E.W. Salzman // Adv. Cyclic Nucleotides Res.-1980.-№12.-P.71-92.

218. Stehouwer С. Microalbuminuria in essential hypertension: of limited value as an indicator of patients with a high risk for complications / C. Stehouwer, A. Jager, A. Donker // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1997. - Vol. 141(34). - P. 16491653.

219. Stewart D. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders / D. Stewart // Agents Action. Vol. 45. P. 227-235.

220. The endothelial cell ecto-ADFase responsible for inhibition of platelet function is CD39 / A.J. Marcus, M.J. Broekman, J.H.F. Drosopoulos et al. // J. Clin. Invest. 1997.-Vol. 99.-P. 1351-1157.

221. The factor VIII complex in atherosclerosis: effects of aspirin / D. Green, O. Kucuk, O. Haring, A. Dyer // J. Chronic. Diseases. 1982. - Vol. 34. - P. 21-26.

222. The relationship of arterial complince with endothelial-derived proteins of the haemostatic system / D. Smith, N. Varizi, R. Winer et al. // Life Sci. 1993. -Vol. 52.-P. 1005-1011.

223. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanists and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier et al. // Am.J.Cardiol. 2001. - Vol. 88 (suppl. L). - P. 1-20.

224. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis: a 17 year prospective study / T. Riise, B. Jacobsen, J. Gran et al // Clin. Rheumatol. 2001. - №20. - P. 123-127.

225. Valone F.H. Platelets / Textbook of rheumatology // W.N. Kelley, E.D. Harris, S. Ruddy et al. Philadelphia, London, Toronto. - 1994. - Vol.34. - P.319-326.

226. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M. Van-houtte // Eur. Heart. J. 1997. - Vol. 18 (Suppl. E) - P. 19-29.

227. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. 1996. - Vol.14. - P. 83-93.

228. Vanhoutte P.M. Endothelium dependent resonses in hypertension / P.M. Vanhoutte, C.M. Boulanger // Hypertens. Res. 1995. -Vol. 18. - P. 87-98.

229. Vogel R. Coronary risk factors, endothelial funtion and atherosclerosis: a review / R. Vogel //Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20(5). - P. 426-432.

230. Von Willebrand factor, plasminogen activator inhibitor-1 and C-reactive protein are markers of thrombolytic efficacy in acute myocardial infarction / F. Andreotti, D. Hackett, F. Haider et al. // Thromb. Haemost. 1992. - Vol. 68. - P. 678-682.

231. Wallberg-Jonsson S. Lipoprotein (a) in relation to the acute phase reaction in patients with rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica / S. Wallberg-Jonsson, A. Uddhammar, G. Dahlen // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1995. - Vol. 55.-P. 309-315.

232. Westby M. A health professional's guide to exercise prescription for people with arthritis: a review of aerobic fitness activities / M. Westby // Arthritis Care Res. 2001. - Vol. 45. - P. 501 -511.

233. Wolfe F. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis / F. Wolfe, B. Freundlich, W.L. Straus // J. Rheumatol. — 2003. — Vol. 30. — P. 36-^0.