Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Функциональная активность β-клеток, инсулинорезистентность, перекисное окисление липидов, и состояние системы антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом типа 2

На правах рукописи

КЛЕБАНОВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ р-КЛЕТОК, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ, И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.00.03. - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2004

Работа выполнена в Московской медицинской Академии им. И.М. Сеченова и ГУ Эндокринологический научный центр РАМН г. Москва.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович,

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козлов Геннадий Ильич доктор медицинских наук, профессор Чазова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация - Саратовский государственный медицинский университет МЗ РФ

Защита диссертации состоится: " "¿¿¿¿¿/^/^ " 2004 г. в "14" часов на заседании диссертационного совета при ГУ Эндокринологический Научный Центр РАМН (Д. 00Ш3.01) по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова, дом 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН. Автореферат разослан 2

2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

В Л. Игнатков

Актуальность проблемы

Сахарный диабет является одной- из важнейших проблем здравоохранения. Эпидемиологические и статистические данные показывают, что за последние несколько десятков лет отмечается значительный рост как распространенности, так и заболеваемости сахарным диабетом, которая в промышленно-развитых странах в настоящее время составляет 5-6% и даже 7%, имея тенденцию к дальнейшему увеличению, особенно в возрастных группах старше 50 лет. Каждые 10-15 лет число больных сахарным диабетом удваивается, в основном за счёт прироста больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

Большая социальная значимость сахарного диабета состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и - летальности, которая обусловлена наличием поздних сосудистых осложнений диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Сахарный диабет очень частая причина слепоты, смерти-от уремии. У этих больных наиболее велик риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Более 40% всех, не обусловленных травмой, ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей. Дистальная полинейропатия и автономная нейропатия снижают качество жизни больных, приводя к нарушению трудоспособности и инвалидизации.

По данным ВОЗ на конец 20 века в мире насчитывалось более 150 млн. больных диабетом. Экспертная оценка распространенности сахарного диабета позволяет считать, что к 2010 г. количество больных сахарным диабетом будет увеличиваться и достигнет более чем 230 млн., из которых 85-90% больных будут составлять больные диабетом типа 2 (A.Amos и соавт.,1997).

Согласно современным представлениям,. основная роль в патогенезе ангиопатий при сахарном диабете принадлежит неферментативному аутоокислению глюкозы, гликированию и окислительному стрессу, обусловленным хронической гипергликемии (G. Andronico и G. Cerasola, 1992; P. Dandona и соавт. 1996). Однако, в последние годы накапливаются убедительные данные о роли повышенного уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови в развитии ангиопатий и, в первую очередь, микроангиопатии (G. Boden, 1997; McGarry, 2002)..

Исследованиями в различных лабораториях подтверждено, что хроническая гипергликемия активирует участие нескольких биохимических процессов, играющих значительную роль в этиологии сосудистых осложнений диабета,. К таким биохимическим процессам относятся: образование конечных продуктов гликозилирования и их взаимодействие с соответствующими рецепторами (М. Brownlee, 1995), активирование протеинкиназы С (D. Коуа и King G. L.,1998), полиолового пути обмена глюкозы

Образование свободных радикалов и связанное с этим перекисное окисление люгадов (ПОЛ) являются неотъемлемой частью многих жизненно важных процессов, таких как окислительное фосфорилирование в митохондриях, процессы фагоцитоза, обновление структуры липидных биомембран, митогенез, апоптоз и др. Исследованиями последних лет показано, что при сахарном диабете, и особенно при диабете типа 2, недостаточность инсулина и инсулиновая резистентность повышают уровень окислительного стресса, что сопровождается относительным или абсолютным снижением активности системы антиоксидантной защиты, инициируя механизмы, приводящие к структурным и морфологическим изменениям, характерным для сосудистых осложнений диабета.

Изучение инсулинорезистентности, а также состояния у больных сахарным диабетом типа 2 системы- ПОЛ-антиоксидантная защита и изменение. ее составляющих при различных терапевтических вмешательствах, включая сахароснижающие препараты и лекарства, обладающие антиоксидантным действием, является особенно актуальным.

Цель исследования.

Изучить состояние функциональной активности Р-клеток, инсулинорезистентности, ПОЛ и динамику содержания ферментов антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом типа 2, а также оценить влияние различных препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета типа 2 и его осложнений, на состояние системы ПОЛ-АОЗ, инсулинорезистентность и функцию р-клеток.

Задачи настоящего исследования.

1. изучить функциональную активность Р-клеток, степень выраженности инсулинорезистентности, перекисного окисления - и активности ферментов антиоксидантной защиты у больных с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2 на . фоне применения только диетотерапии;

2. исследовать влияние отечественного лекарственного препарата «Витанам» на. функциональную активность р-клеток, состояние инсулинорезистентности, ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом типа 2;

3. оценить терапевтический эффект мексикора на функциональную активность р-клеток, состояние инсулинорезистентности, ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2;

4. изучить влияние метформина на состояние инсулинорезистентности, функциональной активности Р-клеток, ПОЛ, и активности ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2;

5. оценить влияние реклида (гликлазида) на функциональную активность р-клеток, инсулинорезистентность, состояние ПОЛ и активность антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом типа 2.

Научная новизна исследования.

Впервые изучена антиоксидантная эффективность отечественных лекарственных препаратов «Витанама» и «Мексикора», а также их влияние на функциональную активность р-клеток, состояние инсулинорезистентности, углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 и установлено, что перечисленные препараты обладают выраженной антиоксидантной активностью, липидснижающим действием, уменьшают степень выраженности инсулиновой резистентности и улучшают функциональную активность р-клеток островков поджелудочной железы. Новизна и практическая: значимость проведенных исследований подтверждается полученным патентом по применению мексикора для лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена.

Проведенные исследования • позволили впервые установить, что терапия больных сахарным диабетом типа 2 метформином. сопровождается повышением. содержания в сыворотке крови а-токоферола, одного из важнейших антиоксидантных соединений, что положительно сказывается на уменыпениии концентрации продуктов ПОЛ и улучшения показателей ферментов антиоксидантной системы.

Показано также, что у больных сахарным диабетом типа 2 диетотерапия и пероральный сахароснижающий сульфонилмочевинный препарат реклид (гликлазид) значительно улучшают состояние компенсации углеводного обмена, но не в одинаковой степени влияют на показатели функциональной активности Р-клеток, состояние инсулинорезистентности и системы ПОЛ-АОЗ.

Установлено, что применение перечисленных выше препаратов в комплексном лечении сахарного диабета типа 2 имеет в различной степени выраженности влияние на улучшение функциональной активности р-клеток, снижение содержания липидов в сыворотке крови, их перекисного окисления, функциональной активности ферментов антиоксидантной защиты и состояние инсулинорезистентности, что позволяет в зависимости от особенностей заболевания и степени выраженности биохимических нарушений рекомендовать проведение комплексной и дифференцированной терапии сахарного диабета типа 2.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования показали, что применение используемых в настоящей работе препаратов в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2, позволяет значительно снизить и даже нормализовать состояние ПОЛ, активность ферментов антиоксидантной защиты, инсулинорезистентность, функциональную активность Р.клеток и липидный обмен у обследованных больных. Возможность улучшения состояния липидного' обмена, снижения ПОЛ, улучшение состояния системы антиоксидантной защиты, функциональной активности Р-клеток и инсулинорезистентности, несомненно, будет оказывать положительное влияние на течение ангиопатий, замедляя их прогрессирование и позволяя, таким образом, сохранять больным, страдающим сахарным диабетом типа 2, работоспособность, повышая качество их жизни, что отдаляет наступление периода инвалидизации. Все перечисленное дает большой экономический эффект, приводя к значительному сокращению материальных затрат общества на лечение и реабилитацию больных.

Апробация и внедрение результатов работы.

Результаты проведенных исследований доложены на VIII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва ,2001г.), на VI международной конференции «Биоантиоксидант» (г. Москва, 2002), на конференции кафедры эндокринологии. и диабетологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова и используются в клинике и учебном процессе на тематических и сертификационных циклах кафедры по подготовке и усовершенствованию врачей эндокринологов. По материалам работы опубликованы методические рекомендации и пособия для врачей, утвержденные Минздравом РФ. Результаты научно-исследовательской' работы применяются при лечении • больных в отделениях эндокринологии 67-й городской клинической больницы и институте диабета ЭНЦ РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17- печатных работ, из них 9 - в центральной печати.

Внедрение. Результаты исследования используются в практической и педагогической деятельности Института диабета ГУ ЭНЦ РАМН и кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 101 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который содержит 54 отечественных и 125 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Характеристика обследованных больных.

В условиях консультативно-диагностического центра №1 г. Москвы, 1-го и 2-го эндокринологических отделений 67 городской больницы г. Москвы,и клинике института диабета ЭНЦ РАМН было обследовано 132 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, которым в дальнейшем проводилась терапия; сахароснижающими препаратами: гликлазид (реклид), метформин (дианормет или метформин «Польфа»), а также витанамом, месикором и 30 больных находились на диетотерапии. В период наблюдения больные находились на стационарном или поликлиническом наблюдении в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Краткая клиническая характеристика больных по полу, возрасту и длительности заболевания представлена в таблице 1.

Таблица!.

Характеристика обследованных больных по полу, возрасту и длительности заболевания.

Характеристика обследованных больных Реклид Метформин Витанам Мексикор Диета

Всего обследовано 22 30 30 20 30

Жен 18 19 25 13 21

Муж. 4 11 5 . 7 9

Возраст 47-65 лет 42-65 лет 56-72 года 35-58 лет 42-70 лет

Длительность заболевания 3,5-8 лет 5,3-14 лет 3-14 лет 3-8 лет 2 мес-5 лет

Диагноз сахарного диабета был установлен на основании данных анамнеза, клинического и лабораторного обследования больных (общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови), включая содержание глюкозы в крови и моче, а также уровень гликозилировапного гемоглобина в крови. В работе использована классификация сахарного диабета, рекомедованная экспертами ВОЗ в 1999г. ( К.О.М.М. ЛЪегй е! а1.,1998; ^Н0.1999). Для оценки степени компенсации сахарного диабета использовали критерии, предложенные экспертами европейской группы по политике в области диабета Международной Федерации диабета ОБР, 1999).

Для оценки степени компенсации углеводного обмена у обследованных больных

использовали критерии, предложенные экспертами европейской группы по политике в области

диабета Международной Федерации диабетологов и Европейского бюро ВОЗ в 1998г.

5

Группа больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на диетотерапии в течение 3-х месяцев, включала 30 больных (21 женщина и 9 мужчин) с впервые выявленным сахарным диабетом в возрасте от 42 до 70 лет (в среднем 58,77 + 8,86 лет). Длительность сахарного диабета у обследованных этой группы колебалась от 1 месяца до 5 лет. Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии является дополнительным • свидетельством о наличии у них легкой формы сахарного диабета типа 2. Помимо сахарного диабета у 14 больных отмечалось наличие гипертонической болезни 1-2 ст, у 14 — ишемической болезни сердца, у 2-диабетической полинейропатии, у 4-х жирового гепатоза печени.

Влияние препарата «Витанам» на перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантной системы и инсулинорезистентность изучено у 30 больных сахарным диабетом типа 2 (5 мужчин в возрасте 57-71 г. и 25 женщин в возрасте 56-72г.) с длительностью заболевания от впервые выявленного до 14 лет; в среднем длительность заболевания составляла - 5,5 года. Препарат «Витанам» назначался ежедневно в дозе по две таблетки (0,5 г) 3 раза в день дополнительно к проводимой сахароснижающей терапии, которая включала диету или пероральные препараты - манинил, диабетон или глюренорм.

Изучение влияния реклида на состояние перекисного окисления липидов, активность ферментов антиоксидантной защиты, и инсулинорезистентность проведено у 22 больных сахарным диабетом типа 2 (18 женщин и 4 мужчин). Средний возраст больных составил 60,3 года. Средняя длительность заболевания сахарным диабетом составила 6,4 лет. Продолжительность лечения реклидом составила не менее 12 недель (3-х месяцев). Подбор дозы препарата производился индивидуально в зависимости от веса пациента и уровня гликемии натощак и после еды при начальном обследовании. Динамический контроль за уровнем гликемии, осуществлялся каждые 14 дней и при необходимости проводилась коррекция дозы препарата.

Влияние метформина на состояние углеводного и липидного обмена, перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной системы изучалось у 30 больным сахарным диабетом типа 2 (11 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 42 до 65 лет. Средний возраст больных составил 54,0 + 4,7 года. В возрастной группе 41-50 лет обследовано 5 мужчин и 1 женщина. В возрастной группе 51-60 лет обследовано 4 мужчин и 7 больных женского пола и в возрасте 61 и старше. - 2 мужчин и 11 женщин. Средняя-длительность заболевания составила 9,0 + 4,7 лет. При этом у 10 больных (6 мужчин, и 4 женщин) был впервые выявленный сахарный диабет, которые на момент обследования не получали никакой медикаментозной терапии и находились на диете. У 8 больных (4 мужчин и 4 женщин) длительность сахарного диабета была от 1 г. до 5 лет, у 3 больных (1 мужчина и 2 женщины

длительность заболевания составляла от 5 до 10 лет и у 10 больных (1 мужчина и 9 женщин) -свыше 10 лет.

Наряду с перечисленными выше препаратами также изучено антиоксидантное и липидснижающее действие отечественного препарата мексидола, капсулированная форма которого называется мексикором. Мексикор (мексидол - 2-этил-6-метил-Зоксипиридин сукцинат) является липидрегулирующим средством и применяется для коррекции нарушений липидного обмена, которое почти постоянно наблюдается у больных сахарным диабетом 2 типа.

Влияние мексикора на состояние углеводного и обмена липидов, функциональную активность р-клеток,ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты изучепо у 20 больных сахарным диабетом типа 2, которые были рандомизированы на две группы по 10 человек в каждой. Исследование проведено двойным слепым методом, т.е. одной группе был вначале назначен мексикор в дозе 0,1 г 3 раза в день за 20 минут до еды, а второй группе было назначено плацебо (аналогичные капсулы, но не содержащие активного препарата).

Всем обследованным больным проводилось определение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП), перекисного окисления липидов (ПОЛ - малонового диальдегида и диеновые конъюгаты)) и показателей активности ферментов антиоксидантной защиты (уровень каталазы, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и церулоплазмина, который относится к внеклеточным антиоксидантным ферментам). Через 2 -2,5 месяца вновь проводилось биохимическое исследование и больным, получавшим препарат мексикор, назначалось плацебо, а больным, получавшим до этого плацебо был назначен активный препарат мексикор.

Биохимическое исследование крови проводилось па многофункциональном автоматическом анализаторе «Labsystem» (Финляндия) с использованием коммерческих наборов той же фирмы или иммуноферментном и биохимическом анализаторе «Abbot Spectrum». Помимо основных биохимических показателей (электролиты, печеночные ферменты и др.) проводилось количественное определение показателей, отражающих липидный спектр сыворотки крови у обследуемых больных: общий холестерин (оХС), липопротеиды высокой плотности (ЛВП), липопротеиды низкой плотности (ЛНП), триглицериды. Биохимические исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН (Зав. лабораторией докт. биол. наук Б.П.Мищенко).

Для оценки состояния углеводного обмена у обследованных больных использовали показатели гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи, гликемического профиля, глюкозурии, а также уровень гликозилированного HbAlc, определяемый с помощью прибора

7

DCA 2000 Analyzer (Bayer) методом латексного ингибирования иммуноагтгаотинации с помощью Hemoglobin Ale Reagent Kit (Bayer). Содержание С-пептида в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием наборов C-peptide RIA СТ (ZenTech, Бельгия). Определение уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови проводилось методом радиоиммунологического анализа с использованием набора Insulin IRMA (ZechTech, Бельгия). Определение гормонов проводилось в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН (зав. Лабораторией проф. Н.П.Гончаров).

Кроме того, использовались специальные методы исследования по определению концентрации малонового диальдегида (МДА) по реакции с тиобарбитуровой кислотой - о накоплении вторичного продукта ПОЛ судили по изменению интенсивности окраски в результате взаимодействия МДА с 2-тиобарбитуровой кислотой в кислой среде с использованием • спектрометрирования. Активность супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы в эритроцитах измеряли по реакции восстановления нитросинего тетразолия с использованием реактивов фирмы «Randox. Определение параметров сыворотки крови, характеризующих оксидантно-прооксидантный статус организма (определение уровня МДА, ДК,. СОД, а-токоферола, супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, каталазы) проводилось в лаборатории физико-химических методов исследования и анализа НИИ физико-химической медицины (зав. Лаб., доктор бяол. Наук Панасенко О.М.).

Определение функциональной активности Р-клеток (ФАБ) и индекса инсулинорезистентности (ИИР) у обследованных больных проводилось по методу НОМА (homeostasis model assessment), предложенному D.R. Matthews и соавт.,1985) для чего проводили определение содержание глюкозы натощак и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных.

Состояние функциональной активности р-клеток (ФАБ) оценивалось по формуле, предложенной D.M.Matthews и соавт.(1985), где ФАБ= 20 х ИРИ (мкЕД/мл)

гликемия натощак (моль/л) -3,5

Для определения коэффициента индекса инсулинорезистентности у больных наряду с определением гликемии натощак был определен уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке крови. С целью получения дополнительных данных о функциональой активности Р-клеток на фоне терапии сахароснижающими препаратами проводилось также определение содержания С-пептида в сыворотке крови. Степень выраженности инсулинорезистентности определялась по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности, определяемого по формуле, предложеннойО. М. Matthews и соавт.(1985), где ИИР

= гликемия натощак (ммоль/л") х ИРИ СМкШ/мтЛ 22,5

При обработке полученных результатов использовали методы параметрического и непараметрического статистического анализа. Определяли среднюю арифметическую (М), квадратичное отклонение средних величин, среднюю ошибку средней арифметической (т), минимальное и максимальное значение исследуемого признака и определения достоверности. При условии нормального (или близко к нормальному) распределения контролируемых показателей, для суждения о достоверности различий использовали критерий t-Стьюдента. Различия между выборками принимались как достоверные при р<0,05.

Математическая обработка результатов осуществлялась с помощью персонального компьютера с использованием программ в среде Exell 5,0 и Statistica for Windows 4,3 и программный пакет SPSS 7.0 (SPSS inc/USA).

Результаты собственных исследований.

Функциональная активность бета-клеток, инсулинорезистентность,, состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты •. у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии..

. Для изучения влияния диеты на состояние перечисленных процессов была сформирована контрольная или группа сравнения, представленная 30 больными сахарным диабетом типа 2 и находящимися в течение 3-х месяцев на диетотерапии. Наряду с назначением диеты всем больным были проведены групповые или индивидуальные беседы, в которых были представлены необходимые сведения по контролю сахарного диабета и необходимостью периодического его осуществления в амбулаторных условиях.

Данные о состоянии степени выраженности нарушения углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 в период нахождения их на диетотерапии представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Содержание глюкозы и гликогемоглобина у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии.

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения Р Изменения (%)

Гликемия натощак 7,4+1,11 6,69 ±1,11 0,01 •9,6%

Гликогемоглобин 6,88 ±0,51 6,69 ±0,77 0,34 -2,6%

Как видно из данных, представленных в табл. 2, у больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на. диетотерапии, отмечено статистически достоверное снижение гликемии натощак при умеренном уменьшении уровня гликозилированного гемоглобина.. , представленные данные свидетельствуют о том, что поддержание достаточной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 возможно при условиях мотивированного и правильно проводимого лечения диетой.

Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии только диетой сопровождалось улучшением показателей функции Р-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Содержание ИРИ, С-пептида, ФАБ и И ИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии

Показатели Исходно Через 3 месяца терапии : Р Изменение в % от исходного

ИРИ мкЕД/мл 17,3+9,46 14,34 ±6,3 0,01 -17,2%

С-пептид кг/мл 2,61 ±1,48 2,72+0,94 0,92 +4,2%

Индекс ФАБ 88,71 84,26 >0,05 -5,2%

Индекс ИИР 5,68 4,26 <0,05- -25%

Отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови при статистически достоверном • снижении содержания ИРИ в сыворотке крови. Несмотря на некоторое увеличение содержания С-пептида в сыворотке крови у наблюдаемых больных, функциональная активность р-клеток у больных, находящихся на диете снижается, что подтверждается достоверным снижением уровня ИРИ в сыворотке крови и индексом ФАБ.

Снижение содержания ИРИ в сыворотке крови и уменьшение показателя ФАБ являются отражением снижения потребности в инсулине, необходимого для поддержания компенсации углеводного обмена. По нашему мнению, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных сахарным диабетом типа 2, находящихся длительное время на диете, действительно имеет место ситуация, сопровождающаяся снижением потребности организма в инсулине. Подтверждением этому может служить статистически достоверное уменьшение индекса инсулинорезистентности, свидетельствующее о том, что метаболизм глюкозы на периферии в условиях диетотерапии улучшается.

Состояние перекисного окисления липидов у обследованных больных представлено в табл.4.

Таблица 4

Содержание малонового диальдегида и диеновых конъюгатов - у больных сахарным диабетом на фоне терапии

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения • Р Изменения (%) от исходного

Малоновый диаль-дегид (мкМ/мл) 0,64 ±0,19 0,55 + 0,14 0,118 -14,1%

Диеновые конъю-гаты (нмоль/мл) 70,5 +18,5 60,0+16,0 0,063 -14,9%

Как следует из данных, представленных в таблице, у больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на диете отмечалось достаточно выраженное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов.

Данные об активности ферментов антиоксидантной защиты у обследованных больных представлены в табл. 5.

Таблица 5.

Показатели активности ферментов антиоксидантной защиты на фоне диетотерапии

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения Р изменения (%)

Супероксиддисмутаз а (ед. актУг НЬ) 8,83 ±4,7 6,63 ±0,68 0,364 -25%

Катал аза (мкмоль НгОг/мгНЬ) 514,2 ±74,08 518,0 ±75,87 0,877 +0,7%

а-токоферол (мкг/мл) 15,67 ±2,6 14,3 ±3,29 0,041 -8,8%

Несмотря на умеренное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, отмечается снижение активности всех ферментов антиоксидантной защиты, включая эндогенный уровень а-токоферола, свидетельствующее об общем ухудшении антиоксидантного статуса в организме. Полученные нами данные могут быть свидетельством того, что сахарный диабет типа 2 сопровождается тенденцией к снижению функциональной активности системы антиоксидантной защиты и в этой связи можно говорить о необходимости дополнительного назначения в комплексную терапию сахарного диабета витаминов, других

лекарственных веществ или активных пищевых добавок, содержащих антиоксидантные соединения (витамин Е, С, а-липоевую кислоту, селен и др.).

Состояние. функциональной активности р-клеток, инсулиновой резистентности, перекисного окисления липидов и системы ферментов антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне лечения препаратом «Витанам».:

В последнее годы проводятся исследования, направленные на создание и разработку лекарственных препаратов, обладающих гиполипидемическим, антиоксидантным и другими эффектами, влияющими на стабилизацию и даже профилактику сосудистых осложнений диабета. Среди препаратов с указанным действием определенное место занимают нуклеотидные препараты, оказывающие многочисленные положительные эффекты на иммунокомпетентные клетки, что проявляется улучшением многих показателей иммунной системы, а также нормализацией показателей метаболизма.

К таким препаратам относится «Витанам», разработанный фирмой «Вектопром» и, который производится из пекарских дрожжей. В состав витанама входят витамины РР, Bl, B2, Вб, биотин, фолиевая кислота), низкомолекулярные белки, свободные аминокислоты, низкомолекулярные пептиды, макро- и микроэлементы, оказывающие определенные влияния на функциональную активность иммунной системы, другие показатели обмена веществ и функцию различных внутренних органов.

Препарат «Витанам» разрешен для. клинического применения Фармакологическим комитетом Минздрава РФ (per. номер РН 000/02-2001 от 27.12. 2001; производства ЗАО «Анапо-2000, Москва).

Препарат оказывает стимулирующее влияние на функцию нервной системы, желудочно-кишечного тракта и иммунной системы. Препарат не обладает мутагенными,, эмбриотоксическими, тератогенными, аллергизирующими свойствами и не влияет на репродуктивную функцию.

Проведено изучение влияния препарата «Витанам» на состояние углеводного и липидного обмена, функциональную активность р-клеток, инсулинорезистентность, перекисного окисления липидов. и активность ферментов антиоксидантной защиты у 30 больных сахарным диабетом типа 2 (5 мужчин в возрасте 57-71 г. и 25 женщин в возрасте 5672г.) с длительностью заболевания от впервые выявленного до 14 лет, в среднем 5,5 года. Наряду с клиническим обследованием у всех больных проводилось определение показателей углеводного (гликемия, глюкозурия, гликозилированный гемоглобин, ИРИ в сыворотке крови) и липидного (холестерин, триглицериды, хоестерин липопротеидов высокой и низкой

плотности) обменов, а также • состояние перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной защиты. Обследование больных. проводилось дважды: до применения препарата «Витанам» и через 2-3 месяца его ежедневного приема в дозе по две таблетки (0,5 г) 3 раза в день. Препарат «Витанам» назначался дополнительно к проводимой сахароснижающей терапии, которая включала только диету или пероральные препараты: - манинил, диабетон или глюренорм.

Показатели углеводного обмена у обследованных больных представлены в табл. 6.

Таблица 6.

Содержание глюкозы, гликогемоглобина, ИРИ в крови и показатели индекса ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии «Витанамом»

Показатели До лечения После курса Р % изменения

Гликемия натощак, ммоль/л 8,22+1,69 7,46+1,65 >0,05 -9,3

Гликогемоглобин (все больные N=30) НвА1с (%) 7,74+1,66 7,17+1,66 >0,05 -7,4

Гликогемоглобин (больные на медикаментозной терапии N=23) НвА1с(%) 9,41+1,75 7,55+1,65 <0,05 -19,8

ИРИ, мкЕд/мл 14,04+1,93 12,57+1,88 <0,05 -10,5

Индекс ФАБ 69,49 63,48 >0,05 -8,7

Индекс ИР 4,6 3,75 <0,05 -18,5

Из данных представленных в таблице 6 видно, что применение «Витанам» в комплексной терапии диабета способствует улучшению показателей состояния углеводного обмена, хотя показатели снижения гликогемоглобина в крови оказались статистически недостоверными. Улучшение компенсации сахарного диабета у больных, получающих препарат «Витанам», наблюдалось при снижении концентрации ИРИ, одновременном снижении индекса ФАБ и индекса инсулинорезистентности, что оказалось статистически достоверным. Эти данные свидетельствуют о том, что улучшение состояния углеводного обмена происходит за счет улучшения периферической утилизации глюкозы, о чем свидетельствует снижение индекса инсулинорезистентности.Оценка состояния перекисного окисления липидов у обследованных

больных проводилась по содержанию малонового диальдегида, а антиоксидантной защиты - по уровню супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы.

Содержание малонового диальдегида, супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы у обследованных больных представлено в табл. 7.

Таблица 7.

Показатели ПОЛ и АОЗ у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии Витанамом

Показатели До назначения витанама После окончания Лечения: Р % изменения

Малоновый диальдегид, ммоль/л 4,86+1,3 3,32+1,03 <0,05 -31,7

Супероксидцисмугаза, ЕД/мл 162,25+82,29 173,13+65,57 >0,05 +6,7

Гтотатиопероксидаза, ЕД/л 5676+2121 5593+1837 >0,05 -1,5

На терапии препаратом «Витанам» отмечается улучшение состояния системы ПОЛ-АОЗ, о чем свидетельствует, в первую очередь, статистически достоверное снижение показателей ПОЛ, а также умеренное повышение активности супероксиддисмутазы, которая является одним из основных ферментов системы антиоксидантной защиты. Таким образом, применение в комплексной терапии (совместно с диетой или с пероральными сахароснижающими препаратами) Витанама сопровождается достоверным снижением показателей перекисного окисления липидов и повышением показателей ферментов аптиоксидантной защиты. Несмотря на то, что изменение последних статистически недостоверно, тем не менее, общее отношение показателей интенсивности перекисного окисления липидов и эндогенных антиоксидантов, обеспечивающих постоянство антиперекисного и антирадикального потенциала клеток, смещается в пользу последних.

Достоверное снижение процессов ПОЛ и относительное увеличение активности антиоксидантной системы, приводит к улучшению инсулин-рецепторного взаимодействия на мембранах клеток-мишеней, повышению чувствительности к инсулину и снижению инсулинорезистептности. Об этом свидетельствует улучшение компенсации сахарного диабета (уменьшение гликемии и уровня гликозилированного гемоглобина) при одновременном снижении концентрации инсулина в сыворотке крови больных после применения препарата «Витанам». Уменьшение. инсулинопотребности на фоне применения препарата. «Витанам» сохраняет запасы инсулина и увеличивает резервы функциональной активности островкового

аппарата поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 2.

14

Таким образом, применение препарата «Витанам» в комплексной терапии сахарного диабета типа 2 способствует лучшей компенсации диабета, что сопровождается снижением содержания глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови.

Лечение препаратом «Витанам» способствует статистически достоверному снижению малонового диальдегида, что является свидетельством - ингибирования под его влиянием перекисного окисления липидов. При этом улучшаются показатели активности ферментов антиоксидантной защиты, что, вероятно, является возможной причиной улучшения компенсации сахарного диабета при одновременном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови, косвенно свидетельствующее.об улучшении биологического действия инсулина на периферии за счет достоверного снижения индекса инсулинорезистентности.

С учетом перечисленного препарат «Витанам» целесообразно включать в комплексную терапию сахарного диабета типа 2.

Влияние сульфонилмочевинных препаратов (реклида) на*; функциональную активность Р-клеток, инсулинорезистентность, состояние липидного обмена, перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты.

Для изучения влияния препаратов сульфонилмочевины на функциональную активность Р-клеток островков поджелудочной железы, инсулинорезистентность и состояние системы ПОЛ-АОЗ у больных сахарным диабетом типа 2 нами был выбран препарат «Реклид».

Было обследовано 22 больных сахарным диабетом типа 2 (18 женщин и 4 мужчин), средний возраст которых составил 60,3 лет. Средняя длительность заболевания сахарным диабетом составила 6,4 лет. Продолжительность лечения реклидом составила 12 недель. Подбор дозы препарата производился индивидуально в зависимости от веса пациента и уровня гликемии как натощак, так и через 2 часа после приема пищи, т.е. на пике постпрандиальной гипергликемии. Динамический контроль за уровнем гликемии проводился каждые 14 дней и при необходимости осуществлялась коррекция дозы препарата. Эффективность клинического применения препарата реклид оценивалась по динамике компенсации сахарного диабета, для чего проводилось определение содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии реклидом и через три месяца непрерывного лечения), уровню гликемии натощак и через два часа после приема пищи, частоте случаев возможной декомпенсации диабета, ацетонурии и гипогликемических состояний, а. также содержанию иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных.

Показатели состояния углеводного обмена у обследованных больных представлены в табл .8.

Таблица 8.

Содержание глюкозы и гликогемоглобина в крови больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии реклидом.

Показатели Исходное Через 3 месяца Р (%) Изм (%)

Гликемия натощак ммоль/л 7,29+ 1,87 6,52+1,48 <0,05 -10,6%

Гликогемоглобин,% (НЬА1) 8,3б±1,43 8,03+1,15 0,25 -4%

Об улучшении компенсации сахарного диабета под влиянием реклида свидетельствует достоверное снижение гликемии натощак, а также снижение содержания гликозилированного гемоглобина (НвА1) в крови.

Улучшение компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии реклидом или диетой сопровождалось улучшением показателей функции Р-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в табл. 9.

Таблица 9.

Содержание ИРИ, С-пептида, показатели ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом на фоне лечения реклидом.

Показатели Исходно Через 3 месяца терапии Р Изменение в %

ИРИ мкЕД/мл 27,95 ±14,15 23,35± 8,91 <0,05 -16,46%

С-пептид нг/мл 1,56 ±0,56 3,31 ±0,8 <0,05 +112,1%

ФАБ 147,49 154,63 >0,05 +5,1

ИИР 9,03 6,76 <0.05 -25,14%

Из данных, представленных в таблице 9 видно, что улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых больных находящихся на терапии реклидом сопровождалось достоверным увеличением содержания С-пептида , при одновременном достоверном снижении уровня иммунореактивного инсулина . ИИР после терапии достоверно снижается, однако секреция С-пептида у больных этой группы неодинакова. Достоверное повышение уровня С-пептида в сыворотке крови больных, получающих терапию реклидом, свидетельствует о стимуляции функции р-клеток, но при этом концентрация ИРИ в сыворотке крови у этих же больных снижается. На терапии реклидом отмечается резко выраженная стимуляция функции Р-клеток, о чем свидетельствуют данные о достоверном повышении (на + 112,1%) содержании С-пептида в сыворотке крови. Однако, при этом выявляется несоответствие между уровнем С-пептида и ИРИ в сыворотке крови у обследованных больных.

Отмечается снижение содержания > ИРИ в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения конверсии проинсулина в инсулин и С-пептид или следствием увеличения клиренса инсулина.

Снижение содержания ИРИ в сыворотке крови при одновременном улучшении показателей углеводного обмена может свидетельствовать о повышении чувствительности периферических тканей к эндогенному инсулину, т.е. о снижении степени выраженности инсулинорезистентности. Это подтверждается полученными данными (см. таблицу 9) о достоверном снижение ИИР у обследованных больных, получавших лечение реклидом. Что же касается секреции С-пептида, то, как уже рассматривалось выше, у больных находящихся на терапии реклидом отмечалось значительное увеличение его концентрации, тогда как на диетотерапии выявлено лишь незначительное повышение уровня С-пептида в сыворотке крови.

Определение индекса инсулинорезистентности у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии реклидом отмечалось достоверное его снижение (с 9,03 до 6,76), что свидетельствует о периферическом эффекте указанного препарата. У больных сахарным диабетом типа 2, находящихся, на диетотерапии также отмечено снижение индекса инсулинорезистентности с 5, 68 до 4,26, свидетельствующее о повышение чувствительности к инсулину.

У больных, находящихся на терапии реклидом, изучалось также состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность ферментов системы антиоксидантной защиты. Данные о состоянии ПОЛ и активности ферментов антиоксидантной защиты при лечении реклидом представлены в табл. 10.

Таблица 10.

Содержание малонового диальдегида, супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии реклидом -

Показатели Исходные показатели Через 3 месяца лечения Р Изменения в %

Малоновый диальдегид (ммоль/л) 5,1 +1,06 4,18 + 0,66 <0,05 -18,1%

Супероксиддисмутаза (ммоль/л) 151,23 ±24,31 176,01 ±32,54 <0,05 +16,3%

Глютатионпероксидаза (ммоль/л) 3609,91 ± 1601,19 5498,23 ±1554,47 <0.05 +52,3%

Как видно из данных, представленных в таблице 10, уровень продуктов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид) в период терапии реклидом достоверно снизился. Что же касается показателей активности ферментов антиоксидантной защиты и, в частности, одного основного из них - супероксидцисмутазы, то на терапии реклидом отмечалось повышение активности. Факт увеличения активности ферментов антиоксидантной защиты на терапии реклидом может свидетельствовать об улучшении общего баланса между показателями ПОЛ и активностью ферментов антиоксидантной защиты.

Проведенное исследование показало, что препарат реклид обладает выраженной сахароснижающей активностью, что сопровождается снижением гликемии как натощак, так и после приема пищи, а также повышением содержания С-пептида в сыворотке крови, что является свидетельством его стимулирующего влияния на секрецию инсулина в р-клетках островков поджелудочной железы. Об улучшении состояния углеводного обмена свидетельствует также и снижение содержания гликозилированного гемоглобина в крови.

Наряду с этим отмечено снижение индекса инсулинорезистентаости, что может свидетельствовать о периферическом действии реклида. Снижение продуктов перекисного окисления липидов в большей степени выраженности наблюдается у больных находящихся на диетотерапии. Однако, у больных, получавших терапию реклидом, в большей степени отмечается повышение активности ферментов антиоксидантной системы.

Динамика показателей функции (3-клеток, инсулинорезнстентности,, перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием метформина.

Изучение влияния метформина на углеводный обмен, функциональную активность р-клеток, инсулиновую резистентность, перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты проводилось у 30 больных сахарным диабетом типа 2(11 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 42 до 65 лет. Клиническая характеристика обследованных больных была представлена выше.

У обследованных больных проводилось определение следующих показателей: содержание а-токоферола, активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, ТБК-реактивных продуктов (содержание малонового диальдегида) и диеновых конъюгатов.

Содержание перечисленных показателей определялось до применения метформина и через 3 месяца лечения.

Концентрация ферментов антиоксидантной защиты глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы в процессе лечения представлены в табл. 11.

Таблица 11.

Содержание ферментов антиоксидантной защиты в сыворотке крови у больных сахарным диабетом на фоне терапии метформином

Показатели Исходно Через 3 мес. %изм.

Глютатиояпероксидаза (ед/г НЬ) 4,19+0,97 4,6 ±0,55 +9,7

Супероксиддисмутаза ( ед/г НЬ) 8019,4 ±1978,61 7676,16 ±1547,06 -4,3

Каталаза (мкмоль/мин/мг НЬ) 785,4+191,68 704,58 ±145,08 -10,3

Из данных, представленных в таблице 11 видно, что в процессе лечения метформином содержание глютатионпероксидазы увеличивается, тогда как активность супероксиддисмутазы и каталазы остается практически без изменений, и даже наоборот имеется тенденция к незначительному уменьшению. Однако, эти изменения содержания ферментов антиоксидантной защиты не выходят за рамки нормальных показателей.

Содержание ТБК-реактивных продуктов (малоновый диальдегид и диеновых конъюгатов) в сыворотке и плазме крови представлено в табл. 12.

Таблица 12.

Показатели содержания продуктов ПОЛ, углеводного обмна, ФАБ и НИР у больных сахарным диабетом в процессе терапии метформином.

Показатели Исходно Через 3 мес Р % измен

ТБК (нмоль МДА/мл плазмы) 0,34+0,12 0.2175+0.039 <0,05 -36,1

Диен. Конъюгаты нмоль/мл 63,92+22,42 23,0 ±9,33 <0,05 -64,02

Гликогемоглобин-НЬ А1 в % 11,08 ±1,33 8,11+0,42 <0,05 -26,81

Глюкоза в ммоль/л 9,98 ±1,68 7,01 ±0,88 <0,05 -29,8

ИРИ мкЕД/мл 25,44+9,74 21,14+7,85 <0,05 -16,9%

ФАБ 78,5 120,45 <0,05 +53,4%

ИИР 11,28 6,58 <0,05 -41,7

Из данных, представленных в таблице 12 видно, что в период лечения метформином концентрация малонового диальдегида и уровень диеновых конъюгатов в плазме крови под влиянием лечения также достоверно снижается.

Наряду с этим у обследованных больных отмечается достоверное снижение содержания глюкозы и гликогемоглобина в крови. Нами также впервые изучено влияние метформина на перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты. Исследования показали, что при терапии метформином у обследованных больных отмечается достоверное уменьшение содержания малонового диальдегда и диеновых конъюгатов в плазме крови. Однако, определенная диссоциация наблюдается по влиянию метформина на активность ферментов антиоксидантной защиты. Так, при увеличении активности глютатионпероксидазы, активность супероксиддисмутазы и каталазы умеренно снижается, но остается в пределах нормальных значений.

Проведенная нами терапия больных сахарным, диабетом типа" 2 метформином способствовала не только положительным измепениям в содержании малонового диальдегида, диеновых конъюгатов и повышении активности глютатаионпероксидазы, но и влияла на улучшение компенсации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглобина и глюкозы в крови. Не исключено, что и в нашем исследовании метформин оказывал влияние на уменьшении скорости образования продуктов конечного гликозилирования, о чем косвенно подтверждают данные о снижении количества гликозилированного гемоглобина у обследованных больных.

Полученные нами и другими исследователями данные свидетельствуют о том, что метформин имеет определенные преимущества перед другими пероральными сахароснижающими препаратами: оказывает нормализующее влияние на липиды, снижает массу тела, перекисное окисление липидов и изменяет активность ферментов антиоксидантной защиты, тем самым нормализует соотношение количество конечных продуктов ПОЛ к активности антиоксидантной системы организма.

Влияние мексикора на функциональную активность Р-клеток, инсулинорезистентность, содержание липидов, их перекисное окисление и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2.

Мексикор (номер регистрации 0012451/01-2002) является капсулированной формой синтетического антиоксиданта 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола), который применялся нами в комплексной терапии сахарного диабета типа 2 . В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных применению мексидола (мексикора) у больных сахарным диабетом типа 2 для коррекции нарушений лшгадного обмена и окислительного стресса.

Исходя из этого, большой интерес представляло проведение исследований с целью

получения дополнительных данных по влиянию мексикора на функциональную активность р-

20

клеток, состояние инсулинорезистентности, лидный обмен, ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты, необходимых для расширения клинических показаний применения мексикора, в частности, для нормализации липидного обмена, снижения интенсивности перекисного окисления липидов, улучшения компенсации сахарного диабета, что должно положительно влиять на снижение скорости прогрессирования поражения сосудов при сахарном диабете и будет способствовать снижению частоты сосудистых осложнений диабета, уменьшению частоты инвалидизации и летальности при диабете.

В наших исследованиях для лечения больных сахарным диабетом применялся препарат мексикор - капсулированная лекарственная форма мексидола. Исследования по применению мексикора были проведены у 20 больных сахарным диабетом типа 2 двойным слепым методом на фоне неизменяемой сахароснижающей терапии. Больные были рандомизированы на две группы по 10 человек в каждой. Исследование проведено слепым методом, т.е. одной группе был назначен вначале мексикор в дозе 0,1 г 3 раза в день за 20 минут до еды, а второй группе было назначено плацебо (аналогичные капсулы, но не содержащие активного препарата). Всем обследованным проводилось определение показателей углеводного обмена (глюкозы, гликозилированного гемоглгобина и ИРИ), липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов и холестерина высокой плотности), перекисного окисления липидов (ПОЛ -малонового диальдегида и диеновые конъюгаты) и показателей активности ферментов антиоксидантной защиты (уровень каталазы, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и церулоплазмин). Через 3 месяца вновь проводилось биохимическое исследование и больным, получавшим активный препарат мексикор назначалось плацебо, а больным, получавшим до этого плацебо был назначен активный препарат мексикор.

Влияние мексикора, применяемого после плацебо на показатели углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2, представлено в табл. 13.

Таблица 13.

Состояние углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема плацебо и терапии мексикором.

Показатели Исходно после плацебо после мексикора - Р

Глюкоза ммоль/л 10,17+3,17 8,45+1,97 6,84+1,57 <0,05

ИРИ мкЕД/мл 24,2+8,19 23,7+1,99 19,27+5,98 <0,05

ФАБ 72,5 95,75 115,38 <0,05

ИИР 10,9 8,9 5,85 <0,05

Динамика показателей углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом,

получавших терапию мексикором, а затем плацебо представлена в табл. 14.

21

Таблица 14.

Показатели состояния углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема мексшсора и плацебо.

Показатели. Исходно После мексикора После плацебо Р

Глюкоза ммоль/л 10,37 ±3,97 8,24+2,71 8Д9±2,93 <0,05

ИРИ мкЕД/мл 26,72±7,21 19,72±3,45 20,87±3,95 <0,05

ФАБ 76 83,2 87,1 <0,05

ИИР 12,3 7,22 7,68 <0,05

Данные, представленные в таблицах 13 и 14, показывают, что терапия мексикором сопровождается статистически достоверным снижением содержания глюкозы в крови при одновременном снижении уровня ИРИ в сыворотке крови и повышении функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы. Улучшение компенсации углеводного обмена является результатом повышения утилизации периферическими тканями глюкозы, о чем свидетельствует достоверное уменьшение показателей инсулинорезистентности.

Содержание продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты у больных, получавших вначале плацебо, представлены в табл. 15.

Таблица 15.

Показатели углеводного обмена, показатели ПОЛ и системы АОЗ у больных сахарным диабетом на фоне приема плацебо и мексикора.

Показатели До лечения После плацебо %изм. Послемексикора %изм

а-токоферол 12,3±2,7 13,82+2,17 +12,3 17,34±2,53 +40,9*

Глютатион-пероксидаза 4,33±0,65 4,49±2,0 +3,6 4,97±1,28 +14,7*

Супероксиддис-мутаза 5767,08±1176, 2 6252,33+818,16 +8,4 6523±859,83 +13,1*

Катал аза 466,6±201,3 415,5+219,08 -11,0 101б,5±548,2 +217,8*

TBARS-МДА 0,47±0,13 0,38+0,11 -19,15*' 0,3±0,07 36,18*

Диен коньюгаты 56,66±24,33 49,25+21,91 -13,08* 17,75±7,75 68,7*

Гемоглобин Ale 13,44±3,3 10,75+2,48 -20,1* 8,79+1,47 34,6*

Глюкоза 10,17 ±3,17 8,45+1,97 -17%* 6,84±1,57 32,8*

*-Р<0,05

Как видно из данных, представленных в таблице 15 под влиянием терапии мексикором наблюдается статистически достоверное снижение показателей ПОЛ и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты. Следует отметить, что на фоне плацебо уровень МДЛ и диеновых конъюгатов в плазме крови уже достоверно снижается, что, вероятнее всего, обусловлено улучшением показателей углеводного обмена .Содержание показателей ПОЛ и активности ферментов антиоксидантпой защиты у больных впачале получавших мексикор, а затем плацебо, представлены в табл. 16.

Таблица 16.

Показатели углеводного обмена, ПОЛ и системы АОЗ у больных сахарным диабетом на

фоне терапии мексикором и плацебо.

Показатели До лечения После мексикора % После плацебо %

а-токоферол, нг/л 13,175+3,12 18,92+2,6 +43,8* 14,48+2,59 +9,9

Глютатион-пероксидаза 4,4+0,72 4,95+1,0 +12,5« 3,95+0,72 -10,3

Супероксиддисму-таза 7041,0+1396 7804,75+1668,9 7 +10,8* 6142,75+810,( • 12,8*

Катал аза 363,37+208,12 1850^5+2090,9 +509,2* 498,75+273,1 +37,2*

TBARS-МДА 0,425+0,124 0,28+0,103 -33,4* 0,253+0,124 -40,5*

Диен, коньюгаты 58,375+24,71 26,875+9,375 46,03 40,0+30,0 -31,5*

Гемоглобин Ale 10,53+182 8,4+1,1 -20,23 7,47+3,2 -29,1*

Глюкоза 10,37+1,82 8,4+1,1 -19%* 7,47+3,2 -28%*

* - Р<0,05

Лечение мексикором приводит к достоверному повышению активности ферментов антиоксидантной защиты. Активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы после приема активных капсул мексикора также статистически достоверно повысилась. В большей степени это относится к каталазе и супероксиддисмутазе, тогда как увеличение показателей глютатионпероксидазы выражено в меньшей степени. Помимо этого у обследованных больных было выявлено четкое снижение уровня малонового альдегида и диеновых конъюгатов, которые, как известно, являются показателями интенсивности ПОЛ в организме.

Практически аналогичные результаты получены во второй группе больных, где вначале больные получали активные капсулы мексикора, а затем плацебо. После проведения • курса приема мексикора отмечено статистически достоверное снижение показателей ПОЛ

(диеновые конъюгаты и малоновый альдегид) и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты.

Таким образом, на фоне применения мексикора наблюдается снижение содержания в сыворотке крови уровня малопового диальдегида и диеновых конъюгатов, а также повышения активности ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы и каталазы, при одновременном повышении функциональной активности Р-клеток островков поджелудочной железы, уменьшении степени выраженности инсулиновой резистентности и улучшении компенсации сахарного диабета, что подтверждалось снижением уровня гликемия и гликозилированного гемоглобина.

Возможность коррекции мексикором состояния углеводного обмена и окислительного стресса (показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты), инсулиновой резистентности и функциональной активности р-клеток у больных сахарным диабетом типа 2 впервые установлено, проведенными нами исследованиями.

Действие мексикора, как препарата, обладающего антиоксидантной активностью, достигается за счет прямого влияния на снижение скорости перекисного окисления липидов, а также за счет повышения активности ферментов антиоксидантной защиты и уменьшения степени выраженности инсулиновой резистентности. На фоне неизменяемой сахароснижающей терапии при применении мексикора отмечается улучшение компенсации сахарного диабета, за счет его влияния на уменьшение скорости гликозилирования белков, улучшения транспорта глюкозы в периферические ткани, вероятно, за счет активизации функции глюкозных транспортеров и, в частности, глюкозного транспортера 4 типа (ГЛЮТ-4).

Мексикор- обладает достаточно выраженным антиоксидантным эффектом, о чем свидетельствует повышение активности ферментов антиоксидантной защиты и снижение показателей перекисного окисления липидов. Уменьшение инсулиновой резистентности сопровождается компенсацией углеводного обмена, при одновременном улучшении, показателей функциональной активности Р-клеток. Снижение уровня ИРИ в сыворотке крови отражает уменьшение повышенной функции островкового аппарата поджелудочной железы, которая постоянно имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 и которая является компенсаторной в ответ на снижение чувствительности к инсулину в периферических тканях организма (печень, мышцы и жировая ткань). Достоверное уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности у наблюдаемых больных под влиянием терапии мексикором приводит к достоверному снижению гиперинсулипемии и улучшению функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы.

выводы

1. Диетотерапия сахарного диабета типа 2 сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена при умеренном снижении функциональной активности Р-клеток, достоверным снижением инсулинорезистентности, уменьшением степени выраженности ПОЛ и снижением активности некоторых ферментов антиоксидантной системы.

2. Применение препарата сульфонилмочевины - реклида сопровождается статистически достоверным спижением уровня глюкозы и ИРИ при статистически достоверном повышении С-пептида в сыворотке крови, умеренном повышении функциональной активности Р-клеток и статистически достоверном снижении индекса инсулиновой резистентности, показателей ПОЛ и повышением активности ферментов антиоксидантной защиты.

3. Терапия метформином способствует статистически достоверному снижению продуктов ПОЛ и повышению уровня а-токоферола, достоверному снижению уровня ИРИ в сыворотке крови, повышению функциональной активности р-клеток и статистически достоверному снижению индекса инсулиновой резистентности.

4. Витанам, применяемый в комплексном лечении больных сахарным диабетом способствует дальнейшему улучшению показателей углеводного и лгагадного обмена, достоверному снижению содержания ИРИ в сыворотке крови, уменьшению индекса инсулиновой резистентности, снижению ПОЛ и умеренному повышению активности СОД.

5. Мексикор в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 вызывает статистически достоверное улучшение показателей компенсации углеводного и липидного обмена при одновременном статистически достоверном повышении функциональной активности р-клеток, снижении индекса инсулиновой резистентности, показателей ПОЛ и увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты.

Практические рекомендации.

1. Больным сахарным диабетом типа 2 в сочетании с избыточным весом и нарушением лшшдного обмена целесообразно применять метформин, прием которого сопровождается снижением веса, улучшением показателей углеводного и липидного обмена, функциональной активности р-клеток, снижением инсулиновой резистентности, показателей ПОЛ и повышением активности ферментов антиоксидантной защиты.

2. В комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 целесообразно назначение отечественного препарата витанам, прием которого способствует дальнейшему улучшению показателей углеводного и липидного обмена, снижению инсулиновой резистентности, показателей ПОЛ и улучшению активности некоторых ферментов антиоксидантной защиты.

3. Диетотерапия больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается лишь статистически достоверным снижением гликемии натощак и уменьшением индекса инсулиновой резистентности, тогда как нарушение всех звеньев системы ПОЛ-АОЗ остается нарушенным, что диктует необходимость включения в комплексную терапию больных антиоксидантов.

4. Применение мексикора в комплексной терапии больных диабетом сопровождается улучшением показателей компенсации углеводного и липидного обмена, достоверным снижением показателей ПОЛ, инсулиновой резистентности и повышением показателей ферментов антиоксидантной системы, что позволяет рекомендовать его широкое использование при сахарном диабете типа 2.

Список публикаций по теме диссертации.

1. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. // Сахарный диабет. - 1999. - №1(2). -2-8 (соавт.В.М. Креминская, М.И. Балаболкин)

2. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Пробл.эндокринол. - 2000. - т.4б. - №6. - с. 29-34 (соавт. М.И. Балаболкин)

3. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология.

- 2000. - №10. - с. 74-87 ( В. М. Креминская, М.И. Балаболкин)

4. Патогенетическая терапия сахарного диабета типа 2 // Клиническая эндокринология - 2000. - №11. - с. 1-6 (соавтор М.И. Балаболкин)

5. 2.Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при сахарном. диабете. // Методические рекомендации, М.,2001,16 стр. (соавт. Н.И. Фадеева, Г.Г. Мамаева В.М. Креминская, М.И. Балаболкин, Т.В. Кравченко, Б.П. Мищенко, А.П. Князева)

6. Применение препарата намивит в терапии сахарного диабета. // Сахарный диабет. -2001. - №1(10). - с. 25-26 ( соавт. Л.Д. Стошгав, М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Г.Г. Мамаева, Б.П. Мищенко)

7. Влияние метформина («Polfa») на показатели перекисного окисления липи-дов у больных сахарным диабетом 2 типа // Клин. Фармакология и терапия. - 2001. - № 4.

- С. 89-90 (соавторы В.М. Креминская, М.И. Балаболкин)

8. Применение пшолипидемических препаратов в комплексной терапии сахарного диабета типа 2. // Пособие для врачей. - Москва. - 2001. - 23 стр (соавт. И.И. Дедов, Г.Г. Мамаева, Б.П. Мищенко, Л.Д. Стоилов, НА. Петунина, Л.В. Недосугова, М.И. Балаболкин, В.М. Креминская)

9. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2001. - №1 (10). - с.28-36 (соавт. М.И. Балаболкин)

10. Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2. // Consilium medicum, 2001, том 3, №11,535-540 (соавт. М.И. Балаболкин, В.М. Креминская)

11. Возможности лечения сахарного диабета 2 типа на современном этапе. // Рус. Мед. журнал. - 2002. - т.Ю. - №11. - с. 496-502 (соавт. В.М. Креминская, М.И. Балаболкин)

12. Метаболический синдром (генетика, патогенез, лечение, профилактика). // Пособие для врачей. - Москва. - 2002. - 18 стр.,(соавт. И.И. Дедов, В.В. Носиков, Г.Г. Мамаева, Т.В. Кравченко, В.М. Креминская, М.И. Балаболкин)

13. Влияние антиоксидантов на проявления метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2. // VI Международная конференция «Биоантиоксидант», Москва 16-

19 апреля 2002, Тезисы докладов, 56-57 (соавт. Л.Д. Смирнов, В.М. Креминская, М.И. Балаболкин)

14. Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена (Патент на изобретение №2185826 от 27.07.2002, соавторы изобретения Балаболкин М.И., Смирнов Л.Д., Креминская В.М.).

15. Роль инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2 // Терапевтический архив. - 2003. - №1. - С. 72-77 (соавтор М.И. Балаболкин)

16. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс // Пособие для врачей -Москва. - 2003. - 85 стр. (соавт. И.И. Дедов, МИ. Балаболкин, Г.Г. Мамаева, В.М Креминская)

17. Effect ofglimepiride on insulin resistance, peroxide oxidation oflipids and antioxidative activity // Diabetes Metab. - 2003. - Vol. 29. - P. 4S256 (соавт. M. Balabolkin, A. Kravchenko, O. Kozlova, V. Kreminskay, G. Mamaeva).

Отпечатано в ООО«Аведа» 117342, Москва, ул. Введенского, д.8, тел. 332-50-94.

Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. Бумага New SvetoCopy. 1,0 п.л. Заказ № 071.

»-418 î