Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

ПЕШЕХОНОВ ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ОСТЕОПОРОЗА СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

003453Э96

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

____)

Курск - 2008

003453996

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава»).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Чернов Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович Доктор медицинских наук, профессор Филипенко Николай Григорьевич

Ведущая организация'

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится «11» декабря 2008г. в/с часов на заседании диссертационного совета Д. 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, Россия, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « (С/ »

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Остеопороз, системное заболевание, приводящее к увеличению хрупкости костей и повышенному риску переломов, при ревматических заболеваниях имеет ряд особенностей (Л.И. Беневоленская, 2000, Е.Г. Зоткин, 2001, Е.Л. Насонов, 2001, Melton I.J. III. 1992, J. Dequeqer, 1995). Наиболее актуальны тяжёлые нарушения в системе иммунитета, приводящие к прогрессированию хронического воспаления (И.С. Власова, Д.А. Гукасян, 1999, Я.А. Сигидин, 2001, В.А. Насонова, 2003). Дисбаланс комплекса цитокинов подтверждает тесную связь между механизмами воспаления и остеопороза (E.JI. Насонов, 2003, Н.В. Чичасова, 2004, D.W. Dempster, R. Lindsay, 1993). Существенную роль играет выявление и анализ факторов риска, так как при остеопорозе отсутствует специфическая клиника с характерными патогномоничными признаками (В. И. Мазуров, 2000, В.А. Насонова, Н.В. Бунчук, 2001).

Сравнивая немодифицируемые и модифицируемые факторы риска можно отметить, что ведущим является низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ), определяющая снижение прочности кости (Н.М. Мылов, P.E. Чечурин, 2000, A.B. Смирнов, 2002, О.М. Лесняк, 2005, J.A. Rea, M.V. Chen, 2001). При коррекции остеопороза важно устранять недостаточное содержание кальция и витамина Д в рационе питания, низкую физическую активность, исключить курение и злоупотребление алкоголем (Л.И. Беневоленская, 2004, В.В. Поворознюк, А.Л. Хохлов, 2005, М.А. Dambacher, Е. Schacht, 1996, J.F. Murray, 1998).

У больных ревматоидным артритом (РА) при развитии вторичного остеопороза (ОП) ведущая роль принадлежит медиаторам воспаления, так как ОП является одним из маркеров тяжести течения и отражает степень деструкции костной ткани (В.В. Бадокин, 2003, Л.И Беневоленская, 2004). Поскольку в фармакотерапии РА используются глюкокортикостероиды, вызывающие стероидный ОП, важно отметить такой фактор риска, как системное назначение кортикостероидов на срок более трех месяцев (М.Б. Насонова, 2001, Maenaut К., 1995, Kirwan J.R., 1995, Papapoulos S.E., 1996,

Orcel P., 1997, Toba Y., 2000, Ringe J.D., 2002, Borchers A.T., Gershwin M.E., 2004).

Ревматоидный артрит представляет собой уникальную модель для расшифровки роли каскада медиаторов в патогенезе остеопороза, так как они существенно влияют на биологическую активность остеобластов и остеокластов. Открытие новых членов семейств лигандов RANK/RANKL/OPG как компонентов остеосинтеза на клеточном уровне, выявляет необходимость изучения связи с другими медиаторами ремоде-лирования костной ткани, то есть между развитием воспаления и остеопороза при ревматоидном артрите (Г.Я. Шварц, 2003, S. Khosla, J.M. Peterson, 1994, J.R. O'Dell, 2004). Таким образом, необходимо изучение нарушений синтеза иммунных медиаторов в патогенезе вторичного ОП, развивающегося на фоне воспаления. Не менее важно разработать показания для назначения лекарственных средств путем индивидуального подбора для каждого конкретного пациента, способных предотвратить про-грессирование остеопороза, снижение плотности кости и предупредить переломы губчатых и трубчатых костей. С позиций клинической фармакологии необходима оценка реакций лекарственного взаимодействия и нежелательных побочных эффектов базисных, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также их воздействие на костное ремоделирование и выраженность клинической симптоматики.

Таким образом, при проведении индивидуальной фармакотерапии остеопороза у больных ревматоидным артритом необходимо изучение факторов риска, определение степени тяжести ОП, мониторирование клинической симптоматики, биохимических и иммунологических параметров, что увеличит продолжительность ремиссии и позволит улучшить качество жизни.

Цель исследования.

Повышение эффективности терапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Задачи исследования:

1. Определение факторов риска, показателей активности воспалительного процесса, иммунного статуса, маркеров костного ремоделирования, клинической симптоматики и денситометрии у больных остеопорозом средней тяжести при ревматоидном артрите.

2. Разработка индекса тяжести остеопороза для определения оптимального режима проведения комплексной индивидуальной фармакотерапии.

3. Оценка критериев прогноза развития остеопороза у больных ревматоидным артритом.

4. Анализ клинической эффективности и возможности развития нежелательных побочных эффектов при комплексной фармакотерапии, включающей препараты кальций Д3, миакальцик и мовалис.

5. Исследование фармакоэкономической целесообразности при назначении комплексной терапии антиостеопоротическими, базисными и противовоспалительными средствами.

Научная новизна.

1. Изучен характер индивидуальной реакции на комбинированный прием солей кальция, витамина Д3, микальцика и мовалиса у больных ревматоидным артритом при средней степени тяжести остеопороза в зависимости от минеральной плотности костной ткани.

2. Разработан и апробирован способ определения интегрального воспалительного индекса в сыворотке крови для рациональной фармакологической коррекции остеопороза средней тяжести.

3. Предложен и внедрен способ определения степени тяжести остеопороза при ревматоидном артрите с индивидуальным расчетом суммы баллов, определяющих количество факторов риска, степень активности ревматоидного артрита, а также параметры минеральной плотности по показателям денситометрии.

4. Создана компьютерная программа по рациональному фармакоэконо-мическому назначению антиостеопоротических, базисных и противовоспалительных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях.

Практическая значимость.

Разработаны рекомендации по индивидуальному выбору комплексной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом. Доказана необходимость определения выраженности воспалительных процессов с расчетом интегрального воспалительного индекса.

Предложен индекс тяжести остеопороза с учетом активности воспалительного процесса, выраженности клинической симптоматики, показателей минеральной плотности костной ткани и определением прогноза.

Апробирована компьютерная программа по рациональному фармако-экономическому назначению антиостеопоротических, базисных и противовоспалительных средств.

Разработаны диеты, компенсирующие недостаточность кальция и витамина Д в рационе питания, расширена двигательная активность пациентов с выполнением комплексов упражнений лечебной физкультуры для устранения модифицируемых факторов риска.

Достоверность полученных результатов определяется с применением современных математических методов частотного и графического анализа, соответствие достоверности полученных результатов исследования при использовании различных статистических методик с расчётом оптимального числа больных для получения достоверных результатов.

Внедрение и апробация работы.

Результаты исследования внедрены в работу кафедры клинической фармакологии, городского кабинета остеопороза и терапевтического отделения МУЗ «Клиническая больница восстановительного лечения» г. Воронежа и МУЗ «Городская клиническая больница №20».

Апробация работы состоялась 30 апреля 2008 года при проведении научно-практического семинара на заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии с врачебным контролем, ЛФК и клинической фармакологией ИПМО, факультетской терапии, кафедры биохимии, терапии №2 с клинико-лабораторной диагностикой, психиатрией и наркологией ИПМО, фармакологии, нормальной физиологии, пропедевтики внутрен-

них болезней, экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета.

Основные положения и выводы диссертации были доложены и обсуждены на I и II Российском конгрессах по остеопорозу, (Москва, 2003г, Ярославль, 2005г.), III и IV Всероссийских съездах ревматологов (Рязань, 2001г., Казань, 2005г.); Конгрессе ревматологов (Саратов, 2003г.); VII-XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000-2007г.г.); ежегодных ревматологических конференциях Ассоциации ревматологов России, (Москва, 2002-2007г.г.) докладывались на межобластных научно-практических конференциях по проблемам медицинской реабилитации инвалидов (Воронеж, 2002-2004г.г.), областных научно-практических конференциях по проблемам болей (Воронеж, 2004-2007г.г.)

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 6 в центральной печати, кроме того 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получены два патента на изобретения: №2238038 «Способ определения степени тяжести, профилактики и лечения остеопороза при ревматоидном артрите » (опубл.20.10.2004), №2271007 «Способ исследования сыворотки крови для фармакологической коррекции при остеопорозе» (опубл.27.02.2006) и авторское свидетельство «Фармакоэкономический анализ движения лекарственных средств в ЛПУ» (№2006613701 от 25.10.2006г).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики исследуемых групп больных, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 239 работы, из них 152 отечественных и 87 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Закономерности индивидуального выбора комбинированной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным арт-

ритом с учетом степени выраженности воспалительных процессов и иммунного статуса.

2. Вычисление интегрального воспалительного индекса, определяемого в сыворотке крови для рациональной коррекции остеопороза средней тяжести.

3. Расчет интегрального индекса тяжести остеопороза с оценкой индивидуальных факторов риска, маркеров костного ремоделирования, клинической симптоматики и параметров денситометрии

4. Определение фармакоэкономической целесообразности при составлении индивидуальных программ фармакотерапии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Диссертация выполнена на кафедре клинической фармакологии с врачебным контролем, ЛФК и клинической фармакологией ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко (зав. кафедрой доктор медицинских наук, профессор Ю.Н. Чернов). В соответствии с целью и задачами нами были обследованы и получили лечение 90 женщин, страдающих остеопорозом средней тяжести при ревматоидном артрите, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в МУЗ ГО г. Воронеж «Клиническая больница восстановительного лечения» (главный врач А.П. Павлов).

Женщины, включенные в исследование (табл. 1), были не старше 65 лет, страдали ревматоидным артритом с активностью процесса 2 степени, при рентгенологической стадии 3 по Штейнброкеру, имели функциональную недостаточность 2 степени. В качестве базисного средства лечения ревматоидного артрита назначался цитостатик метотрексат в дозах 7,5 или 10мг в неделю, в качестве противовоспалительного — преднизолон в индивидуально подобранной дозе от 5 до 7,5мг в сутки. У больных наблюдалось не более двух компрессионных переломов тел позвонков с деформацией — не менее 25% по Genant. При включении в исследование каждый пациент предоставлял информированное согласие.

Таблица 1

Исходные характеристики больных в группах наблюдения

Характеристика Показатель

Возраст, лет 57,6±4,72

Длительность заболевания ревматоидным артритом, лет 14,3±2,25

Длительность заболевания остеопорозом, лет 4,3±0,17

Период, прошедший после менопаузы, лет 9,3±0,84

Индекс массы тела, кг/м2 22,5±0,6

Остеопороз в анамнезе, % 45,5%

Падения в течение года, % 35,5%

Среднее количество немодифицируемых факторов риска 4,8±0,12

Среднее количество модифицируемых факторов риска 3,9±0,08

Среднее количество позвоночных переломов 1,7±0,05

МПКТ, г/см2 0,53±0,04

Г критерий, 80 -2,36 БЭ

пациенты, у которых Т критерий <= -2,5 94,4%

В исследование были включены женщины в возрасте от 48 до 65 лет, средний возраст которых составил 57,6±4,72. Длительность заболевания ревматоидным артритом составляла от 9 до 18 лет, в среднем 14,3±2,25, вторичным остеопорозом — 4,3±0,17 лет. Все наблюдаемые женщины находились в постменопаузальном периоде, продолжительность которого составила в среднем 9,3±0,84 лет. Медленно-прогрессирующее течение отмечалось у 86 больных (95,55%), быстропрогрессирующее — у 4 женщин (4,45%). У 84 пациенток (93,33%) отмечался серопозитивный вариант ревматоидного артрита.

В исследование не включались пациентки, имевшие активность ревматоидного артрита 1 или 3 степени, при рентгенологических стадиях 1, 2 или 4 и функциональной недостаточности 1 или 3. В выборку не вошли больные, принимавшие цитостатические средства (за исключением метотрексата), соли золота, антиконвульсанты, алюминий-содержащие антациды, тиреоидные гормоны, так как эти препараты обладают остеопо-ротическим действием. Также исключались пациентки с первичным или вторичным гиперпаратиреозом, острой и хронической почечной и печеночной недостаточностью, а также при повышении уровня ПТГ выше 10%

от верхней границы референтного интервала. Критерием исключения также служило наличие более 2 переломов тел позвонков или внепозво-ночных переломов. Комплаентность лечения у наблюдаемых больных была не менее 80%.

Диагноз ревматоидного артрита был поставлен на основании диагностических и классификационных критериев воспалительных ревматических заболеваний Института ревматологии РАМН (1998), остеопороза -стандартов диагностики, разработанных E.JI. Насоновым и Российской ассоциацией по остеопорозу (2003).

Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включающее клинические, лабораторные, денситометрические и рентгенологические методы. Основные клинические симптомы — выраженность вертеб-рогенных и суставных болей, неустойчивость походки, расстройство координации изучались в количественном выражении в баллах и по визуально-аналоговой шкале. Расстройство координации оценивалось по тесту «Устойчивость стояния» (Standing Balance) — шкале, позволяющей выявить способность больного поддерживать вертикальное положение тела (Bohannon R., 1989, Wade D., 1992). Мониторировались индексы Ричи и Ли, лабораторные показатели острофазового воспаления (лейкоциты, СОЭ, СРБ, ревматоидный фактор, а2- и у-глобулины, иммуноглобулины A, G, гаптоглобины, фибриноген, сиаловые кислоты).

В проводимом исследовании наблюдались параметры минерального обмена — общий и ионизированный кальций и фосфор сыворотки крови и мочи, динамика маркеров костного метаболизма — остеокальцина, щелочной фосфатазы, дезоксипиридинолина, соотнесенного к креатинину, пара-тгормона.

Для диагностики остеопороза использовалась денситометрия с определением минеральной плотности костной ткани методом рентгеновской двухфотонной абсорбциометрии на аппарате DTX-200 корпорации Os-teometer (Дания), с подсчетом прироста костной массы и динамикой отклонения Т-критерия от стандартных параметров.

Рентгеноморфометрическим методом по Фелсенбергу при включении в исследование нами определялись индексы деформации позвоночника для подтверждения клиновидной, биконкавной или полной компрессии.

Информативность прогноза прогрессирования остеопороза средней тяжести основывалась нами по общему вопроснику SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health-Survey, 1993), формирующему 8 шкал: физическое и социальное функционирование, ролевое физическое и эмоциональное функционирование, боль, общее и психическое здоровье, а также жизнеспособность. Мониторируя результаты полученных данных по шкалам физического и психологического здоровья, нами составлялся долгосрочный прогноз качества жизни у больных ревматоидным артртом.

Больные, принимавшие участие в исследовании на протяжении 6 месяцев, были разделены на 3 самостоятельные группы. Больным 1 (контрольной) группы (N=30) осуществлялась коррекция модифицируемых факторов риска, в том числе дефицита кальция и витамина Дз, обусловленного недостаточным поступлением этих ингредиентов с пищей путем назначения препарата кальций D3 по 1 таблетке 2 раза в день, разжевывая во время еды. Пациенткам 2 группы (N=30) назначался комплексный препарат кальций Дз в сочетании с базисной терапией остеопороза — назальным спреем миакальцика по 200МЕ ежедневно. Больным 3 группы (N = 30) осуществлялась комбинированная фармакотерапия препаратами кальция Дз, назальным спреем миакальцика 200МЕ ежедневно и мовалисом 15мг 1 раз в день.

Предпочтение мовалису определялось его фармакоэкономическими преимуществами: меньшей средней стоимостью по данным прайс-листов аптек г.Воронежа и фирм дистрибьютеров, по методу фармакоэкономиче-ской оценки «анализ стоимости болезни»: расчету прямых затрат, частоте и спектру побочных реакций, длительности и частоте госпитализаций при развитии нежелательных эффектов.

По основным клиническим характеристикам: достигнута сопоставимость групп наблюдения (рис. 1).

наблюдения.

Статистическая обработка полученных материалов проводилась с применением методов статистического анализа медицинских исследований с помощью персональных компьютеров и пакетов программ MS Excel и BIOSTAT for Windows. Использовались расчеты стандартных статистических показателей; сравнение выборок проводилось по результатам оценки типа распределения и сравнения дисперсий с использованием F-критерия Фишера, t-критерия Стьюдента, критерия Манна-Уитни и критерия Вилкоксона. Анализ полученных результатов исследования включал определение коэффициентов корреляции, регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В проведенном исследовании у пациенток трех групп анализировались немодифицируемые и модифицируемые факторы риска. У всех наблюдаемых пациентов присутствовали 3 немодифицируемых фактора: женский пол, постменопаузальный период, наличие ревматоидного артрита. Помимо перечисленных наиболее часто встречались: использование ГКС более 3 месяцев, наличие переломов тел позвонков, семейный анамнез остеопороза и предшествующая иммобилизация.

Среди модифицируемых факторов риска наиболее значимыми была диета, несбалансированная по приему кальция, витамина Д и фактор гиподинамии (рис. 2).

26.67%

п Диета, несбалансированная по рациональному приему кальция ^Диета. несбалансированная по рациональному приему витамина Д □ Гиподинамия

Рис. 2. Модифицируемые факторы риска

Больным всех групп проводилась коррекция ведущих звеньев патогенеза остеопороза, направленная на модифицируемые факторы риска, включавшая:

• Расчет потребляемого кальция и витамина Д, адекватную диетотерапию, устранение недостаточности этих ингредиентов в сочетании с приемом препарата кальция Д3

• Оценку двигательной активности пациента и составление индивидуальных программ физической реабилитации

• Выполнение комплекса упражнений по улучшению координации движений для профилактики падений

• Назначение ортопедом ношения корсетов или протекторов бедра по показаниям

По результатам наблюдения за пациентками всех групп выраженность модифицируемых факторов значительно уменьшилась, что представлено на рисунке 3.

прием кальция прием витамина Д

^И До лечения □ После лечения

*р<0,05 — достоверность отличий от исходных значений

Рис. 3. Динамика выраженности модифицируемых факторов риска

Характеризуя клинические симптомы у наблюдаемых нами больных, следует отметить отсутствие ранней специфической симптоматики. Помимо астеничности и утомляемости наиболее характерен болевой суставный синдром, который мы количественно оценивали в баллах и мм ВАШ. Во всех группах наблюдения у пациенток в результате проведенного лечения достоверно уменьшился болевой суставный синдром по отношению к исходным данным, однако при анализе сравнительной эффективности лечения статистически достоверное уменьшение суставных болей отмечалось лишь в третьей группе, по сравнению с контрольной.

Таблица 2

Динамика количественных параметров болевого синдрома_

1 группа 2 группа 3 группа

Боль, баллы 2,1±0,26 2,1±0,14 1,2±0,05*

Боль, мм ВАШ 46,2±4,5 46,1 ±0,7 21,5±2,8*

Суставный счет 4,3±1,3 4,2±0,35 2,8±0,2*

Суставный индекс 6,58±1,4 8,2±0,6 2,3±0,1*

Число воспаленных суставов 4,46±1,07 5,1 ±0,64 2,3±0,35*

Индекс Ричи 9,58±2,9 10,1±0,7 4,5±0,6*

Индекс Ли 8,17±1,04 8,15±0,7 3,9±0,2*

*р<0,05 — достоверность отличий от исходных значений

Одним из наиболее распространенных синдромов, характерных для вторичного ОП при РА был вертеброгенный синдром с локальными болями в спине, преимущественно в поясничном отделе позвоночника, которые оценивались нами в баллах. В контрольной группе болевые параметры не изменялись, но достоверно снижались при назначении комплексной фармакотерапии, включавшей миакальцик, особенно в сочетании с мова-лисом у больных второй и третьей групп.

*р<0,05 — достоверность отличий от исходных значений Рис. 4. Болевой вертеброгенный синдром.

Распространенным клиническим симптомом у больных ОП были затруднения при нахождении в вертикальном положении тела, которые мы оценивали в баллах по тесту «Устойчивость стояния». Максимальная градация теста отмечалась через 6 месяцев при назначении комплексной фармакотерапии у больных во 2 и 3 группах, что позволяло устранять нестабильность в вертикальном положении тела и при ходьбе и уменьшать склонность к падениям, в то время как у пациенток контрольной группы таких изменений отмечено не было (рис. 5).

Оценивая частоту и выраженность побочных эффектов в группах наблюдения нами отмечены нежелательные реакции у трех пациенток (10%) в контрольной группе: гастралгия, покраснения лица и задержка стула. Реакции продолжались не более 12 часов, не требовали отмены препаратов. Коррекция гастралгии проводилась спазмолитическими средствами (но-шпа), у больной с покраснением лица Ш-гистаминоблокато-ром (кестин). Во второй группе наблюдения нежелательные побочные реакции отмечались также у трех человек, причем наблюдались гиперемия лица, насморк и слезотечение. Медикаментозная коррекция не проводилась, так как указанные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены препаратов. В 3 группе наблюдения у 1 больной отмечалась гастралгия, коррекция проводилась но-шпой, у 2 больных — гиперемия лица и чихание. Проводилась коррекция таблетками кларитина, отмены препаратов не требовалось. Таким образом, переносимость медикаментов была хорошей.

Лабораторные показатели острофазового воспаления определялись в соответствии с предложенным нами способом исследования сыворотки крови и вычисления интегрального воспалительного индекса (патент на изобретение №2271007 от 28.04.2004).

Предлагаем формулу расчета интегрального воспалительного индекса в сыворотке крови:

I =(У+ С+а2+у+3+Р'+ 1ёА +^0+С0+АР)/Ю , где V- кол-во баллов, определяемых по изменению СОЭ, С — кол-во баллов, определяемых по изменению СРБ, СХ2 — кол-во баллов, определяемых по изменению азглобулипов; у - кол-во баллов, определяемых по изменению у-глобулинов; Б - кол-во баллов, определяемых по изменению сиаловых кислот; И - кол-во баллов, определяемых по изменению фибриногена; ^А — кол-во баллов, определяемых по изменению иммуноглобулина А; ^С — кол-во баллов, определяемых по изменению иммуноглобулина в, Св - кол-во баллов, определяемых по изменению гаптоглобинов, АР - кол-во баллов, определяемых по изменению щелочной фосфатазы

При полученном результате интегрального воспалительного индекса от 1 до 1,9 степень воспалительных изменений расценивается как легкая, от 2 до 2,9 — средней тяжести, более 3 — тяжелая. Индивидуально каждому больному по величинам интегрального воспалительного индекса назначается терапия для фармакологической коррекции остеопороза.

Таблица 3

Динамика показателей острофазового воспаления и интегрального _воспалительного индекса_

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

СОЭ, мм/час 31,5±2,5 29,6±1,9 13,3*

СРБ, г/л 16,1±1,8 17,2±1,3 10,8*

Альфа-2-глобулины, % 21±1,2 20,9±1,6 12,9*

Гамма-глобулины, % 43,7±4,1 41,9±3,6 21,6*

Сиаловые кислоты, ЕД 0,41 ±0,04 0,39±0,02 0,22*

Фибриноген, г/л 5,6±0,9 6,1±0,7 4,6*

Иммуноглобулин А, г/л 5,15±1,4 5,11±1,3 3,05*

Иммуноглобулин в, г/л 25,1±4,6 23,7±3,7 7,9*

Гаптоглобины, г/л 4,1±0,8 4,4±0,9 2,2*

Щелочная фосфатаза, ЕД 820±50,1 832±47,5 10

Интегральный воспалительный индекс, баллы 2,7±0,4 2,6±0,36 2,43*

*р<0,05 — достоверность отличий от исходных значений

Оценка представленных в таблице 3 маркеров воспаления позволяет сделать вывод, что миакальцик, являясь антиостеопоротическим препаратом не может корригировать воспалительный механизм прогрессирования остеопороза у больных ревматоидным артритом, а совместное назначение миакальцика и мовалиса, аддитивно влияя на каскад провоспалительных цитокинов, воздействует на воспалительные патогенетические механизмы резорбции кости. Назначение мовалиса в качестве нестероидного противовоспалительного препарата дало возможность сократить дозу глюко-кортикоидов до 5 мг в сутки у 12 наблюдаемых больных, а у 9 — отменить, что также способствовало устранению риска развития стероидного остеопороза.

Не меньшее значение в оценке эффективности проводимой фармакотерапии играет мониторирование минерального обмена. Исходно в группах наблюдения нами была отмечена гипокальциемия, гиперкальциурия, гиперфосфатемия на фоне неизмененной экскреции фосфора. После проведения фармакотерапии в контрольной группе за счет назначения адекватной диеты, сбалансированной по кальцию и витамину Д и комплексному лекарственному препарату кальций Д3, нами отмечена только коррекция минерального обмена (рис. 6).

После печени«

з Кальции ионизированный Б Кальций общий 0 суточная экскреция кальция

Д р<0,05 — достоверность отличий от исходных значений Рис. 6. Динамика показателей кальций-фосфорного обмена у пациенток 1 (контрольной) группы

Достоверной динамики во 2 и 3 группах наблюдения по сравнению с

контрольной не выявлено (табл. 4), что свидетельствует о восстановлении

баланса минерального обмена при рациональной диетотерапии и назнании

кальция Д3.

Таблица 4.

Показатели минерального обмена по результатам фармакотерапии в _группах наблюдения _

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

Кальций ионизированный, моль/л 1,05±0,02 1,05±0,1 1,04±0,01

Кальций общий, ммоль/л 2,35±0,01 2,39±0,01 2,35±0,02

Суточная экскреция фосфора, мг/сут 44,2±4,8 43,9±4,1 42,8±3,5

Суточная экскреция кальция, г/сут 0,25±0,006 0,35±0,05 0,34±0,02

Маркеры костного ремоделирования нами оценивались по величинам остеокальцина и дезоксипиридинолина.

Таблица 5

Динамика параметров костного ремоделирования по результатам _фармакотерапии в группах наблюдения.__

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

Остеокальцин, нг/мл 2,9±1 3,1±0,9 5,6±0,9*

Дезоксипиридинолин, нмоль/ммоль 10,9±1,9 3,9±1,6* 2,5±0,7*

*р<0,05 — достоверность отличий от исходных значений

При этом достоверная положительная динамика, свидетельствующая об активации остеосинтеза, была достигнута только в 3 группе наблюдения (рис. 7).

После лечения До печения 2 группа 3 группа

|иДо печения □ После лечения |

1 группа

*р<0,05 - достоверность отличий от исходных значений. Рис. 7. Мониторирование параметров остеокальцина в трех группах наблюдения, нг/мл

Таким образом, оценивая процессы остеосинтеза по величинам параметров остеокальцина, следует отметить, что в контрольной группе, несмотря на стабилизацию минерального обмена, улучшения костного формирования не наблюдалось, и только в третьей группе отмечалось досто-

верное превышение нижней границы референтного интервала. Следовательно, способность мовалиса воздействовать на каскад провоспалитель-ных медиаторов и уменьшать воспалительную активность при ревматоидном артрите способствует восстановлению остеосинтетической функции.

Результаты фармакотерапии в контрольной группе не повлияли на выраженность костной резорбции, а при назначении миакальцика во 2 и 3 группах наблюдения нами выявлено трехкратное снижение ДПИД (табл. 5), что свидетельствует о его высокой антирезорбтивной активности уже через 3 месяца фармакотерапии (рис. 8).

*р<0,05 - достоверность отличий от исходных значений.

Рис. 8. Мониторирование параметров дезоксипиридинолина в трех группах наблюдения, нмоль/ммоль креатинина мочи.

При мониторировании динамики параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета у пациенток 1 и 2 групп не отмечается статистически достоверных изменений в основных показателях иммунограммы, что отражает отсутствие влияния миакальцика на иммунные механизмы костной резорбции. При этом сохраняется угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунитета. В результате назначения мовалиса отмечается статистически достоверная положительная динамика основных иммунологических параметров, что обусловлено его непосредственным воздействием на каскад провоспалительных медиаторов, восстанавливающим иммунный статус(табл. 6).

Таблица 6

Показатели иммунограммы (гуморальный и клеточный иммунитет)

Показатель 1 группа 2группа 3 группа

Иммуноглобулины: А, г/л 5,15±1,4 5,11±1,3 2,1±0,6*

М, г/л 0,75±0,02 0,71±0,1 1,15±0,01 *

в, г/л 25,1±4,6 23,7±3,7 17,2±1,5*

ЦИК, ЕД 88,3±10,7 84,1±8,7 73,15±6,5*

Т-лимфоциты - общие: (СДЗ+)-% 33,16±4,8 31,2±3,9 94,2±11,7*

Т-лимфоциты - общие: (СДЗ+)— абс. число х109/л 0,52±0,04 0,48±0,03 0,89±0,08*

Т-лимфоциты актив,- абс.число х109/л 0,33±0,03 0,26±0,01 0,16±0,01*

Т-хелперы/индукторы лимфоциты (СД4+)- % 39,16±8,1 35,9±6,5 21,5±5,4*

Т-хелперы/индукторы лимфоциты (СД4+) - абс. число х 10% 0,42±0,01 0,37±0,02 0,27±0,01 *

Т-супрессоры /цитотокс. лимфоциты (СД8+) % 18,93±4,9 17,2±0,8 35,3±3,9*

Т-супрессоры /цитотокс. лимфоциты (СД8+)-абс.число хЮ'/л 0,32±0,01 0,29±0,01 0,67±0,01 *

В-лимфоциты (СД19+) % 5,47±0,6 4,12±0,5 9,72±0,8*

В-лимфоциты (СД19+)-абс.число х109/л 0,3±0,005 0,2±0,03 0,62±0,01*

*р<0,05 - достоверность отличий от исходных значений.

При проведении денситометрического исследования максимальный прирост плотности костной ткани составил соответственно 2,85% и 2,87% во 2 и 3 группах наблюдения, что обусловлено способностью миакальцика существенно ингибировать костную резорбцию (рис. 9).

О До лечения □ После лечения

* р<0,05 — достоверность отличий по сравнению с группой контроля А р<0,05 - достоверность отличий от исходных значений Рис. 9. Динамика денситометрических параметров

Следует подчеркнуть роль в повышении МПКТ базисных препаратов,

кальцийсодержащей диеты, профилактики гиподинамии, падений и нарушений координации движений. Полученные данные свидетельствуют о повышении устойчивости костной ткани к физическим нагрузкам.

Наиболее всесторонней оценкой качества жизни, проведенной в исследовании, явился общий вопросник БР-Зб, который позволил провести оценку здоровья по двум его составляющим — физическому и психологическому компонентам (табл. 7).

Таблица 7

Динамика критериев прогноза по данным общего вопросника 5Р-36 и ин-_декса тяжести остеопороза_

Методика 1 группа 2 группа 3 группа

Физическое здоровье по 8Р-36 31,7±0,6 84,9±1,7* 89,1±2,3*

Психологическое здоровье по БР-Зб 45,2±0,7 78,б±2,1* 84,3±2,4*

Индекс тяжести остеопороза 9,9±0,3 б,1±0,5* 4,5±0,4*

*р<0,05 — достоверность отличий от исходных значений.

Так, оценивая динамику шкал общего вопросника вР-Зб во 2 и 3 группах наблюдения, нами получен достоверный рост показателей шкал физической и психологической составляющих здоровья. При этом наиболее эффективной антиостеопоротической терапией, оптимально модифицирующей шкалы физического здоровья, является использование миа-кальцика и мовалиса. Достоверное улучшение психологического здоровья во 2 и особенно в 3 группе наблюдения значительно расширяет социальные возможности пациентов (рис. 10).

Физическое здоровье Психологическое здоровье

* р<0,05 — достоверность отличий по сравнению с группой контроля Д р<0,05 - достоверность отличий от исходных значений Рис. 10. Динамика шкал вопросника ЭР-Зб

Результаты использования предложенного нами интегрального индекса тяжести остеопороза, измеряемого в баллах (патент на изобретение №2246303), изменяющегося от легкой (1-5 баллов) до тяжелой степени (11-15 балов) степени, свидетельствуют о максимально высокой эффективности фармакотерапии 3 группы (табл. 7), включающей миакальцик и мовалис, достоверно влияющей на параметры костного ремоделирования (рис. 11).

1 группа 2 группа 3 группа

* р<0,05 — достоверность отличий по сравнению с группой контроля

Д р<0,05 - достоверность отличий от исходных значений

Рис. 11. интегральный индекс тяжести остеопороза

Таким образом, в результате проведенного исследования доказано, что наиболее эффективной комплексной фармакотерапией остеопороза средней тяжести у больных ревматоидном артритом является терапия у пациенток 3 группы.

Выводы

1. Контрольная группа больных, получавшая базисную терапию и кальций ДЗ, характеризуется различной степенью активности воспалительного процесса, несбалансированной диетой по кальцию и витамину Д. Клиническая картина осложняется гиподинамией, постклимактерическим синдромом, пожилым возрастом и индивидуальными генетическими особенностями физиологической активности различных ферментов.

2. При этом в группе контроля по результатам лечения устраняется дисбаланс минерального обмена, но сохраняется негативная клиническая картина.

3. Комплексная фармакотерапия у больных 2 группы наблюдения, получавших кальций Д3 и миакальцик в сочетании с базисной терапией позволила восстановить минеральный обмен, достоверно уменьшила болевой вертеброгенный синдром, повысила устойчивость стояния, обеспечила положительный прирост минеральной плотности костной ткани на фоне уменьшения величины маркеров костной резорбции, чем существенно улучшила прогноз.

4. В 3 группе наблюдения, получавшей кальций Дз, миакальцик и мовалис, помимо улучшения клинической картины, нарастания маркеров остеосинтеза на фоне стабилизации показателей костной резорбции установлен достоверный прирост минеральной плотности костной ткани, значительное снижение выраженности острофазового воспаления и улучшение прогноза.

5. В связи с проведением индивидуальной курсовой фармакотерапии остеопороза нами разработан и внедрен способ оценки степени тяжести остеопороза при ревматоидном артрите.

6. Для расчета степени выраженности воспалительных процессов с определением суммы баллов и индивидуального назначения антиостеопо-ротических и противовоспалительных лекарственных препаратов нами предложен способ исследования сыворотки крови.

7. Впервые с целью рационального расходования денежных средств при составлении схем лечения остеопороза была использована созданная нами компьютерная программа для ЭВМ «Фармакоэкономический анализ движения лекарственных средств в ЛПУ».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При индивидуальном выборе комплексной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом необходимо определение выраженности воспалительных процессов с расчетом интегрального воспалительного индекса.

Индивидуальное назначение антиостеопоротической терапии должно проводиться с учетом тяжести воспалительного процесса, выраженности клинической симптоматики, показателей минеральной плотности костной ткани с расчетом индекса тяжести остеопороза и определения прогноза.

Рекомендуется использование компьютерной программы АВС-УЕЫ анализа, впервые предложенной нами, включающей расчет экономической целесообразности назначения антиостеопоротических, базисных и противовоспалительных средств при лечении больных остеопорозом при ревматоидном артрите.

Необходимо устранять модифицируемые факторы риска с разработкой диет, компенсирующих недостаточность кальция и витамина Д, расширять двигательную активность пациентов с составлением комплексов упражнений лечебной физкультуры.

При составлении индивидуальных программ комплексной фармакотерапии больным остеопорозом при ревматоидном артрите рекомендуется отдавать предпочтение селективным нестероидным противовоспалительным препаратам во избежание риска развития стероидного остеопороза.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пешехонова Л.К. Актуальность внедрения программы физической реабилитации у больных остеопорозом при ревматоидном артрите / Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов// Межобластная науч.-практ. конф. по проблемам медицинской реабилитации инвалидов,— Воронеж, 2002,-С. 1-3.

2. Пешехонова Л.К. Особенности лечебной физкультуры и роль трудотерапии в реабилитационном периоде у больных с остеопорозом при ревматоидном артрите / Л.К.Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов // Межобластная науч.-практ. конф. по проблемам медицинской реабилитации инвалидов.- Воронеж, 2002,— С. 3-7.

3. Эффективность комбинированной терапии кальция-ДЗ и капель Береш — плюс у больных остеопорозом при ревматоидном артрите / Л.К. Пешехо-

нова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов, Ю.П. Колесников // Российский конгресс по остеопорозу: тез.докл. — М., 2003,—С. 159.

4. Изучение количества реально потребляемого кальция пациентами остеопорозом в условиях ревматологических отделений стационара / Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов и др. // Российский конгресс по остеопорозу: тез.докл — М., 2003.-С.160.

5. Оценка эффективности клинического применения и переносимости мовалиса у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов, Л.К. Пешехонова, H.A. Барсукова // Науч.-практ. ревматология,— 2003.- №2,- С. 83.

6. Пешехонов Д.В. Мониторирование эффективности комбинированной фармакотерапии остеопороза, развивающегося у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов // Науч.-практ. ревматология. - 2004. - №3. - С. 113.

7. Пешехонов Д.В. Фармакотерапия остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов // Новые технологии в биологии и медицине: сб. материалов межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых «Новые технологии в биологии и медицине»,- Воронеж, 2004. - С.65-69

8. Пешехонов Д.В. Комбинированная фармакотерапия и определение индекса тяжести остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов // Сб. материалов межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых с междунар. участием «Современные направления теоретической и практической медицины»,- Воронеж, 2005. - С. 216-220

9. Пешехонов Д.В. Рациональная фармакотерапия остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов // Сб. науч. статей «Современное состояние и перспективы развития медицины». -Воронеж, 2006. - Т.2.- С. 139-143

10. Пешехонов Д.В. Клиническая эффективность комбинированной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сб. науч.-практ. работ. - Воронеж, 2006,- С.

125-126

11. Пешехонов Д.В.Определение индекса тяжести остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, J1.K. Пешехонова, Ю.Н.Чернов // Проблеми остеологи. — 2006. — Т.9, додаток. — С. 87.

12. Фармакоэкономический анализ в лечебном учреждении и возможности оптимизации закупок лекарственных средств / Г.А. Батищева, С.Ю. Чернов, Д.В. Пешехонов, С.С. Верхошанская /14 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл.— М., 2007. -С. 310.

13. Пешехонов Д.В. Мониторирование клинической эффективности индивидуальной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, JI.K. Пешехонова, Ю.Н. Чернов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2008. - Т. 7, №2. - С. 463-468

Монография

Пешехонова JI.K. Остеопороз и микроэлементы / Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехоно. - Воронеж: Изд.-полиграф. центр ВГУ, 2007.-110с.

Патенты

1. Пат.2238038 Российская Федерация, МПК7 -----Способ определения

степени тяжести, профилактики и лечения остеопороза при ревматоидном артрите / Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова; заявители и патентообладатели Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова. - № 2003107514/14; опубл. 20.10.2004, Бюл.- 2004 - №4.

2. Пат.2271007 Российская Федерация, МПК7-----Способ исследования

сыворотки крови для фармакологической коррекции при остеопорозе / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов, Л.К. Пешехонова; патентообладатель Д.В Пешехонов.-№2004113051; опубл. 27.02.2006, Бюл.-2006. - №6.

3. A.c. 2006613701 Российская Федерация. Фармакоэкономический анализ движения лекарственных средств в УПУ / Д.В. Пешехонов, Г.А. Батищева, С.К. Сильчева В.П. Логунов ¡патентообладатель Ю.Н.Чернов.; Опубл. 25.10.2006, [программа для ЭВМ]

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

OPG ................-остеопротегерин

RANK...............- рецептор-активатор ядерного фактора ~/В

RANKL.............- receptor activator of NF-Kappa В ligand - лиганд рецептора-активатора ядерного фактора /В

ГКС...................- глюкокортикоиды

ДПИД...............- дезоксипиридинолин

МПКТ ..............- минеральная плотность костной ткани

ОП.....................- остеопороз

РА.....................- ревматоидный артрит

Подписано в печать 1 11 08. Формат 60x84 '/16 Усл. печ. л Тираж 100 экз. Заказ 2074

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета 394000 , Воронеж, ул Пушкинская, 3

Остеопороз, системное заболевание, приводящее к увеличению хрупкости костей и повышенному риску переломов [16, 45, 68, 121], при ревматических заболеваниях имеет ряд особенностей, наиболее актуальными из которых являются тяжёлые нарушения в системе иммунитета, приводящие к прогрессированию хронического воспаления [24, 73, 101, 116, 123]. Дисбаланс провоспалительных и антивоспалительных цитокинов подтверждает тесную связь между механизмами воспаления и остеопороза [19, 76, 102, 143, 218]. Существенную роль играет выявление и анализ факторов риска, так как при остеопорозе отсутствует специфическая клиника с характерными патогномоничными признаками [38, 52, 85, 213].

Сравнивая немодифицируемые и модифицируемые, то есть потенциально изменяемые факторы, можно отметить, что одним из ведущих является низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ), определяющая снижение прочности кости [45, 118, 199, 216, 224]. При составлении индивидуальных программ коррекции остеопороза важно устранять недостаточное содержание кальция в рационе питания [18, 100, 134, 201, 219], дефицит витамина Д [5, 109, 115, 119, 142], низкую физическую активность [99, 104, 146, 164, 217], исключить курение, злоупотребление алкоголем [24, 27, 50, 146], а также лекарственные средства, способствующие развитию остеопороза [32, 47, 88, 89, 205, 230, 238].

У больных ревматоидным артритом при развитии вторичного остеопороза ведущая роль принадлежит медиаторам воспаления, так как остеопороз при этом заболевании является одним из его маркеров и отражает степень деструкции костной ткани [19, 20, 26, 73, 85]. Поскольку в фармакотерапии ревматоидного артрита используются глюкокортикостероиды, которые сами по себе вызывают стероидный остеопороз, важно отметить такой фактор риска, как системное назначение кортикостероидов на срок более трех месяцев [32, 59, 81, 89, 125,221].

Ревматоидный артрит является уникальной моделью для расшифровки роли каскада медиаторов в патогенезе остеопороза [132, 161, 167, 169]. Действительно, в основе усиливающейся резорбции кости лежит дисбаланс костного ремоделирования с увеличением количества и нарастанием функциональной агрессии остеокластов [73, 108, 133]. В то же время, большинство цитокинов существенно влияют на биологическую активность остеобластов [60, 73, 76, 116, 187]. Открытие новых членов семейств лигандов RANK/RANKL/OPG, как компонентов остеосинтеза на клеточном уровне [85, 121, 143] выявляет необходимость изучения связи с другими медиаторами ремоделирования костной ткани, то есть между развитием воспаления и остеопороза при ревматоидном артрите. В настоящее время доказано, что основную роль как в регуляции реакций хронического воспаления, так и в ремоделировании костной ткани играют медиаторы системы иммунитета [75, 102, 106, 116, 179, 189]. Таким образом, необходимо изучение нарушений их синтеза в патогенезе вторичного остеопороза, развивающегося на фоне воспаления. Не менее важно разработать пути фармакологического воздействия на каскад провоспалительных медиаторов для адекватного назначения противовоспалительных лекарственных средств путем индивидуального подбора для каждого конкретного пациента, способных предотвратить прогрессирование остеопороза, снижение плотности кости и предупредить переломы губчатых и трубчатых костей.

С позиций клинической фармакологии необходима оценка реакций лекарственного взаимодействия и нежелательных побочных эффектов базисных, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также их воздействие на костное ремоделирование и выраженность клинической симптоматики.

Таким образом, актуальной проблемой при проведении индивидуальной фармакотерапии остеопороза у больных ревматоидным артритом является изучение факторов риска, определение степени тяжести остеопороза, мониторирование клинической симптоматики, биохимических и иммунологических параметров, что увеличит продолжительность ремиссии и позволит улучшить качество жизни.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - повышение эффективности терапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Задачи исследования:

1. Определение факторов риска, показателей активности воспалительного процесса, иммунного статуса, маркеров костного ремоделирования, клинической симптоматики и денситометрии у больных остеопорозом средней тяжести при ревматоидном артрите.

2. Разработка индекса тяжести остеопороза для определения оптимального режима проведения комплексной индивидуальной фармакотерапии.

3. Оценка критериев прогноза развития остеопороза у больных ревматоидным артритом.

4. Анализ клинической эффективности и возможности развития нежелательных побочных эффектов при комплексной фармакотерапии, включающей препараты кальций Дз, миакальцик и мовалис.

5. Исследование фармакоэкономической целесообразности при назначении комплексной терапии антиостеопоротическими, базисными и противовоспалительными средствами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Изучен характер индивидуальной реакции на комбинированный прием солей кальция, витамина Дз, микальцика и мовалиса у больных ревматоидным артритом при средней степени тяжести остеопороза в зависимости от минеральной плотности костной ткани.

2. Разработан и апробирован способ определения интегрального воспалительного индекса в сыворотке крови для рациональной фармакологической коррекции остеопороза средней тяжести.

3. Предложен и внедрен способ определения степени тяжести остеопороза при ревматоидном артрите с индивидуальным расчетом суммы баллов, определяющих количество факторов риска, степень активности ревматоидного артрита, а также параметры минеральной плотности по показателям денситометрии.

4. Создана компьютерная программа по рациональному фармакоэкономическому назначению антиостеопоротических, базисных и противовоспалительных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях.

ДОСТОВЕРНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ определяется с применением современных математических методов частотного и графического анализа, соответствие достоверности полученных результатов исследования при использовании различных статистических методик с расчётом оптимального числа больных для получения достоверных результатов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Разработаны рекомендации по индивидуальному выбору комплексной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом.

2. Доказана необходимость определения выраженности воспалительных процессов с расчетом интегрального воспалительного индекса.

3. Предложен индекс тяжести остеопороза с учетом активности воспалительного процесса, выраженности клинической симптоматики, показателей минеральной плотности костной ткани и определением прогноза. и

4. Апробирована компьютерная программа по рациональному фармакоэкономическому назначению антиостеопоротических, базисных и противовоспалительных средств.

5. Разработаны диеты, компенсирующие недостаточность кальция и витамина Д в рационе питания, расширена двигательная активность пациентов с выполнением комплексов упражнений лечебной физкультуры для устранения модифицируемых факторов риска.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в работу кафедры клинической фармакологии, городского кабинета остеопороза и терапевтического отделения МУЗ «Клиническая больница восстановительного лечения» г. Воронежа и МУЗ «Городская клиническая больница №20.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ состоялась 30 апреля 2008 года при проведении научно-практического семинара на заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии с врачебным контролем, ЛФК и клинической фармакологией ИПМО, факультетской терапии, кафедры биохимии, терапии №2 с клинико-лабораторной диагностикой, психиатрией и наркологией ИПМО, фармакологии, нормальной физиологии, пропедевтики внутренних болезней, экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета.

Основные положения и выводы диссертации были доложены и обсуждены на I и II Российском конгрессах по остеопорозу, (Москва, 2003г, Ярославль, 2005г.), III и IV Всероссийских съездах ревматологов (Рязань, 2001г., Казань, 2005г.); Конгрессе ревматологов (Саратов, 2003г.); VII-XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000-2007г.г.); ежегодных ревматологических конференциях Ассоциации ревматологов России,

Москва, 2002-2007г.г.) докладывались на межобластных научно-практических конференциях по проблемам медицинской реабилитации инвалидов (Воронеж, 2002-2004г.г.), областных научно-практических конференциях по проблемам болей (Воронеж, 2004-2007г.г.)

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 6 в центральной печати, кроме того 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получены два патента на изобретения: №2238038 «Способ определения степени тяжести, профилактики и лечения остеопороза при ревматоидном артрите» (опубл.20.10.2004), №2271007 «Способ исследования сыворотки крови для фармакологической коррекции при остеопорозе» (опубл.27.02.2006) и авторское свидетельство «Фармакоэкономический анализ движения лекарственных средств в ЛПУ» (№2006613701 от 25.10.2006г).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики наблюдаемых пациентов, собственных результатов и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 239 работы, из них 152 отечественных и 87 зарубежных авторов.

выводы

1. Контрольная группа больных, получавшая базисную терапию и кальций ДЗ, характеризуется различной степенью активности воспалительного процесса, несбалансированной диетой по кальцию и витамину Д. Клиническая картина осложняется гиподинамией, постклимактерическим синдромом, пожилым возрастом и индивидуальными генетическими особенностями физиологической активности различных ферментов.

2. При этом в группе контроля по результатам лечения устраняется дисбаланс минерального обмена, но сохраняется негативная клиническая картина

3. Комплексная фармакотерапия у больных 2 группы наблюдения, получавших кальций Д3 и миакальцик в сочетании с базисной терапией позволила восстановить минеральный обмен, достоверно уменьшила болевой вертеброгенный синдром, повысила устойчивость стояния, обеспечила положительный прирост минеральной плотности костной ткани на фоне уменьшения величины маркеров костной резорбции, чем существенно улучшила прогноз.

4. В 3 группе наблюдения, получавшей кальций Дз, миакальцик и мовалис, помимо улучшения клинической картины, нарастания маркеров остеосинтеза на фоне стабилизации показателей костной резорбции установлен достоверный прирост минеральной плотности костной ткани, значительное снижение выраженности острофазового воспаления и улучшение прогноза.

5. В связи с проведением индивидуальной курсовой фармакотерапии остеопороза нами разработан и внедрен способ оценки степени тяжести остеопороза при ревматоидном артрите.

6. Для расчета степени выраженности воспалительных процессов с определением суммы баллов и индивидуального назначения антиостеопоротических и противовоспалительных лекарственных препаратов нами предложен способ исследования сыворотки крови.

7. Впервые с целью рационального расходования денежных средств при составлении схем лечения остеопороза была использована созданная нами компьютерная программа для ЭВМ «Фармакоэкономический анализ движения лекарственных средств в ЛПУ».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При индивидуальном выборе комплексной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом необходимо определение выраженности воспалительных процессов с расчетом интегрального воспалительного индекса.

Индивидуальное назначение антиостеопоротической терапии должно проводиться с учетом тяжести воспалительного процесса, выраженности клинической симптоматики, показателей минеральной плотности костной ткани с расчетом индекса тяжести остеопороза и определения прогноза.

Рекомендуется использование компьютерной программы АВС-VEN анализа, впервые предложенной нами, включающей расчет экономической целесообразности назначения антиостеопоротических, базисных и противовоспалительных средств при лечении больных остеопорозом при ревматоидном артрите.

Необходимо устранять модифицируемые факторы риска с разработкой диет, компенсирующих недостаточность кальция и витамина Д, расширять двигательную активность пациентов с составлением комплексов упражнений лечебной физкультуры.

При составлении индивидуальных программ комплексной фармакотерапии больным остеопорозом при ревматоидном артрите рекомендуется отдавать предпочтение селективным нестероидным противовоспалительным препаратам во избежание риска развития стероидного остеопороза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Пешехонова, Л.К. Актуальность внедрения программы физической реабилитации у больных остеопорозом при ревматоидном артрите / Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов// Межобластная науч.-практ. конф. по проблемам медицинской реабилитации инвалидов - Воронеж, 2002.- С. 1-3.

2. Пешехонова, Л.К. Особенности лечебной физкультуры и роль трудотерапии в реабилитационном периоде у больных с остеопорозом при ревматоидном артрите / Л.К.Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов // Межобластная науч.-практ. конф. по проблемам медицинской реабилитации инвалидов - Воронеж, 2002.- С. 3-7.

3. Эффективность комбинированной терапии кальция-ДЗ и капель Береш - плюс у больных остеопорозом при ревматоидном артрите / Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов, Ю.П. Колесников // Российский конгресс по остеопорозу: тез.докл. - М., 2003.-С.159.

4. Изучение количества реально потребляемого кальция пациентами остеопорозом в условиях ревматологических отделений стационара / Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов и др. // Российский конгресс по остеопорозу: тез.докл - М., 2003.-С.160.

5. Оценка эффективности клинического применения и переносимости мовалиса у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов, Л.К. Пешехонова, Н.А. Барсукова // Науч.-практ. ревматология — 2003.-№2 — С. 83.

6. Пешехонов, Д.В. Мониторирование эффективности комбинированной фармакотерапии остеопороза, развивающегося у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов // Науч.-практ. ревматология. - 2004. - №3. -С. 113.

7. Пешехонов, Д.В. Фармакотерапия остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов // Новые технологии в биологии и медицине: сб. материалов межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых «Новые технологии в биологии и медицине».-Воронеж, 2004. - С.65-69

8. Пешехонов, Д.В. Комбинированная фармакотерапия и определение индекса тяжести остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов // Сб. материалов межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых с междунар. участием «Современные направления теоретической и практической медицины».- Воронеж, 2005. - С. 216-220.

9. Пешехонов, Д.В. Рациональная фармакотерапия остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов // Сб. науч. статей «Современное состояние и перспективы развития медицины». - Воронеж, 2006. - Т.2.- С. 139-143

10. Пешехонов, Д.В. Клиническая эффективность комбинированной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сб. науч.-практ. работ. - Воронеж, 2006.- С. 125-126

11. Пешехонов, Д.В.Определение индекса тяжести остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова, Ю.Н.Чернов // Проблеми остеологи. - 2006. - Т.9, додаток. - С. 87.

12. Фармакоэкономический анализ в лечебном учреждении и возможности оптимизации закупок лекарственных средств / Г.А. Батищева, С.Ю. Чернов, Д.В. Пешехонов, С.С. Верхошанская /14 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл.- М., 2007. -С. 310.

13. Пешехонов, ДВ. Мониторирование клинической эффективности индивидуальной фармакотерапии остеопороза средней тяжести у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т. 7, №2. - С. 463-468

Монография

Пешехонова, J1.K. Остеопороз и микроэлементы / Л.К. Пешехонова, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехоно. - Воронеж: Из д.-полиграф, центр ВГУ, 2007.- 110с. Патенты

1. Пат.2238038 Российская Федерация, МПК-----Способ определения степени тяжести, профилактики и лечения остеопороза при ревматоидном артрите / Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова; заявители и патентообладатели Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов, Л.К. Пешехонова. - № 2003107514/14; опубл. 20.10.2004, Бюл.- 2004 - №4.

2. Пат.2271007 Российская Федерация, МПК7 ----- Способ исследования сыворотки крови для фармакологической коррекции при остеопорозе / Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов, Л.К. Пешехонова; патентообладатель Д.В. Пешехонов. - №2004113051; опубл. 27.02.2006, Бюл.- 2006. - №6.

3. А.с. 2006613701 Российская Федерация. Фармакоэкономический анализ движения лекарственных средств в УПУ / Д.В. Пешехонов, Г.А. Батгацева, С.К. Сильчева, В.П. Логунов патентообладатель Ю.Н.Чернов; Опубл. 25.10.2006. [программа для ЭВМ]