Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакофизиологические особенности гравидопротекторной терапии при патологических состояниях системы мать - плод



IP )Ч

Нсч

ff

1 Л'Г

sûeïfi

- а

с,

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И

ПЕРИНАТОЛОГИИ

Шевелева Галина Алексеевна

ФАРМАКОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГРАВИДОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ СИСТЕМЫ МАТЬ - плод (экспериментальное исследование)

14.00.25 - Фармакология

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук

Научные консультанты Член. корр. РАМН, профессор Е.М. Вихляева Доктор мед. наук, профессор В.Г. Филимонов

На правах рукописи

УДК 612.647.017.2:7612.273.2+612.592/

Москва -1998

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15

1.1. Особенности патогенеза системных нарушений в организме матери и плода в перинатальном периоде 15

1.2. Фармакотерапия нарушений процесса гестации 43 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 63

2.1. Обоснование выбора и характеристика объекта исследования 63

2.2. Исследование эмбриотоксических свойств соединений 66

2.3. Моделирование гипоксических состояний в системе мать -плод с целью изучения коррегирующих свойств фармпрепаратов 71

2.4. Методы исследования сократительной деятельности матки (утеродепримирующее действие) 78

2.5. Метод статистической обработки

экспериментальных данных 80

Глава 3. КОРРЕКЦИЯ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ МАТЕРИНСКОГО ОРГАНИЗМА, ПЛОДА И ПОТОМСТВА ПРЕПАРАТАМИ ВИДРИЛ, НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ, ПАРМИДИН, ЭМОКСИПИН 86

3.1. Протективное действие видрила и натрия окси-

бутирата на мать, плод и потомство при беременности, осложненной гемической гипоксией 86

3.2. Коррегирующие свойства пармидина и эмоксипина в системе мать-плод при гипоксиях различного генеза 99

Глава 4. ФАМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

ГИПОКСИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ И НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРЕПАРАТАМИ ИЗ ГРУППЫ ЕСТЕСТВЕННЫХ МЕТАБОЛИТОВ 124

4.1. Возможности метаболической защиты от

гипоксических повреждений в системе мать -плод препаратами лимонтар и глицин 124

4.2. Метаболический эффект лимонтара и глицина при обменных нарушениях у матери, плода и потомства, обусловленных воздействием этанола в антенатальный период 149

Глава 5. ПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА НОВЫХ (32-АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ НАРУШЕНИЯХ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МАТКИ И ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ В СИСТЕМЕ МАТЬ -ПЛОД

5.1. Исследование токолитических свойств вентго-кола и савентола и их влияния на функциональное состояние организмов матери и плода

183

5.2. Исследование коррегирующих свойств венттокола и савентола в отношении материнского организма и плода при моделировании гипоксий различного генеза 193

5.3. Поиск и создание новой комбинированной лекарственной композиции, обладающей токолитическими и антигипоксическими свойствами 202

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 216 ВЫВОДЫ 267

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 269

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 270

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДГ - алкогольдегидрогеназа

АСП - алкогольный синдром плода

АцА - ацетальдегид

в/в - внутривенное введение

в/ж - внутрижелудочное введение

ГБДГ - гидрооксибутиратдегидрогеназа

ГГС -2 - газовая гипоксическая смесь

ГМК - гладкомышечные клетки

ИМА - интенсивность маточной активности

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДГ - малатдегидрогеназа

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПН - плацентарная недостаточность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СПП - сумационно -пороговый показатель

СЦР - сукцинатцитохромредуктаза

ХПН - хроническая плацентарная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Разработка рациональных и эффективных способов профилактики и коррекции гипоксических состояний плода различного генеза при беременности высокого риска представляет собой актуальную задачу для практического акушерства, которая в настоящее время решается преимущественно фармакологическим путем.

Современное состояние проблемы перинатальной патологии показывает, что гипоксия, как правило, сопровождает практически любое осложнение беременности или включает в себя регионарный гипоксический компонент / 240,292, 300 , 363, 367/. Кислородное голодание влечет за собой нарушения системной координации трофической функции , снижение реактивности материнского организма, срывом в системе компенсаторных реакций и возникновение у плода патологической гипоксии. Следствием этого является задержка внутриутробного роста , гибель плода или новорожденных, а также соматические и неврологические нарушения у потомства / 33,63,163,243,307,351,386/. Указанное свидетельствует о том, что проблема фармакотерапии беременных и пути ее совершенствования занимают особое место как в практической, так и в теоретической медицине.

Вместе с тем изучение последствий фармакологического вмешательства в систему мать - плод при нарушениях процесса гестации относится к числу наиболее сложных разделов перинатологии. Наиболее важное место в этом направлении занимает исследование особенностей терапевтического воздействия при маточно -плацентарной недостаточности на фоне невынашивания беременности, гестоза , последствий кровопотери , обменных нарушений при злоупотреблении матерью алкоголем, гипоксических состояний в системе мать-плод. Как известно, при

фармакологическом воздействии основным объектом, вводимого при беременности средства , является организм матери , тогда как организм плода чаще оказывается пассивным рецепиентом. Кроме того, особенности фармакокинетики целого ряда препаратов создают предпосылки для избыточного поступления и накопления их в организме плода, что в последующем может отрицательно сказаться на адаптации новорожденного в постнатальном периоде /3,118,353,357 /. Поэтому при назначении лекарственных средств беременным следует особенно внимательно учитывать соотношение степени пользы и риска от их применения и способности влиять на саногенетические механизмы.

В последние десятилетия существенно расширился арсенал средств, применяемых в лечении отдельных осложнений гестационного процесса , в том числе и для коррекции гипоксических состояний плода . Широкое применение получили антиагреганты, антикоагулянты, спазмолитики, антиоксиданты, наркоанальгетики, Рг- адреномиметики /

24,62,111,255,388,439 /. Однако несмотря на это, эффективность лекарственной терапии при осложненном течении беременности не всегда приносит ожидаемые результаты и нередко побуждает клиницистов использовать одновременно широкий спектр фармакологических препаратов для лечения отдельных звеньев патологического процесса, что не уменьшает вероятность их отрицательного действия. Все это диктует необходимость изыскания новых подходов к гравидопротекторной фармакологической коррекции.

Лечение осложненного течения беременности должно складываться из двух основных составляющих - направленных на специфический патологический процесс непосредственно и на ликвидацию или уменьшение гипоксических нарушений , как универсального или модального патогенетического звена. Оно должно быть основано на принципе выявления

для клинического назначения препаратов , обладающих многонаправленным действием , сочетающих в себе как системные , так и селективные фармакодинамические , в частности антигипоксические, токолитические и другие, свойства. В совокупности с основным действием препарата эти свойства могут способствовать сохранению и развитию беременности.

Таким образом, стратегия фармакологического поиска должна состоять в исследовании возможных многонаправленных свойств как у вновь синтезированных и у уже применяемых (по другим показаниям) препаратов, так и в создании новых соединений с широким спектром действия, обладающих, по крайней мере, двумя основными заданными свойствами -влиянием на орган-мишень и антигипоксическими. Проблема поиска таких препаратов актуальна и их применение для коррекции патологических процессов в системе мать-плод позволит снизить количество назначаемых лекарственных средств при достижении желаемого результата. В этом поиске особое значение приобретают экспериментальные исследования на патогенетически адекватных моделях, в основе которых лежат сходные для человека и животных биологические механизмы и общие закономерности.

Анализ накопленных в литературе данных , полученных в эксперименте и в клинике о влиянии лекарственных препаратов из различных классов соединений на организм матери и плода свидетельствует о том, что наибольший интерес в плане многофакторного положительного действия при патологических процессах в системе мать -плод представляют лекарственные средства из групп неингаляционных наркотиков , ноотропов , ангиопротекторов, антиоксидантов, естественных метаболитов, р2-адреномиметиков. Проведение исследований по изучению безопасности соединений для материнского организма, развития плода и потомства, функциональных ответов в системе мать-плод при моделировании патологических процессов различной этиологии и гипоксических состояний,

помогут решить ряд теоретических вопросов, связанных с коррегирующими фармакологическими эффектами соединений и механизмами их реализации в интересах матери и плода для рекомендаций в акушерскую практику.

Цель работы. Экспериментально- теоретическое обоснование нового подхода к гравидопротекторной терапии - использование фармпрепаратов с выявленными многонаправленными фармакодинамическими свойствами при патологических состояниях системы мать-плод с целью повышения эффективности лечения.

Основные задачи исследования. В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:

1. Изучить физиологические и патофизиологические механизмы функционирования системы мать-плод в условиях моделирования различного вида гипоксий и коррегирующие дополнительные (к основным) свойства (антигипоксические, адаптогенные, антиоксидантные) у отдельных препаратов из групп неингаляционных наркотиков, ноотропов, ангиопротекторов и антиоксидантов.

2. Для выявления многонаправленных свойств у препаратов из группы естественных метаболитов и разработки новых принципов метаболической коррекции патологических состояний при осложненном течении беременности, провести комплексное исследование патогенетических механизмов нарушений обменных процессов и компенсаторно-защитных реакций у матери, плода и потомства на моделях гипоксий различного генеза и алкогольной интоксикации.

3. Выявить особенности гравидопротекторного действия у новых синтезированных химических соединений из группы р2 - адреномиметиков в условиях спонтанной и повышенной контрактильной активности миометрия и гипоксических состояний в системе мать-плод.

4. Провести направленные фармакологические исследования по поиску и созданию нового лекарственного средства с комбинированным механизмом действия (токолитическим, антигипоксическим, антиоксидантным) с целью возможного использования при различных патологических состояниях материнского организма, сопровождающихся нарушением сократительной активности миометрия и гипоксическим компонентом.

5. По результатам экспериментальных исследований многонаправленных положительных свойств изученных препаратов определить наиболее эффективные и безопасные для последующего внедрения в акушерскую клинику.

Научная новизна работы

1. Впервые теоретически обоснован и экспериментально разработан новый подход к гравидопротекторной фармакологической терапии: использование препаратов с выявленными многонаправленными свойствами и вновь созданных комбинированных препаратов с заданными фармакодинамическими свойствами в целях повышения эффективности лечения, позволяющие сократить количество назначаемых лекарственных средств при патологическом течении беременности.

2. У ряда препаратов, применяемых в клинике, из групп неингаляционных наркотиков ( виадрил), ноотропов (натрия оксибутират), ангиопротекторов (пармидин ) и антиоксидантов (эмоксипин ) на моделях патологических состояний системы мать-плод впервые обнаружены неизвестные ранее свойства. Изучены механизмы их коррелирующего действия при различных видах гипоксических состояний матери и плода. Показано, что достижение антигипоксического эффекта реализуется за счет нормализации метаболических процессов, усиления аэробного гликолиза, повышения адаптационно-защитных механизмов. Установлена безопасность

препаратов в изученных дозах для материнского организма, развития плода и потомства.

3. Установлено , что препараты из группы естественных метаболитов (лимонтар и глицин ) могут эффективно использоваться для воздействия на систему мать-плод в качестве антигипоксантов и алкопротекторов. Препараты повышают устойчивость беременных животных и компенсаторно - защитные реакции плодов , доношенных и недоношенных новорожденных к действию острой гипоксии . Лимонтар и глицин не обладают эмбриотоксическим эффектом , на метаболическом и структурном уровнях защищают плод , предотвращая задержку развития и нарушения процессов роста при алкогольной интоксикации. Улучшают жизнедеятельность потомства.

4. Впервые выявлено, что новые отечественные препараты из группы Рг-адреномиметиков обладают утероингибирующими и антигипоксическими свойствами в зависимости от дозы и кратности введения.

5. Применение комплексного методического подхода позволило экспериментально обосновать наиболее эффективные дозы препаратов из групп антиоксидантов и токолитиков и на основе их композиции предложить новый препарат (дитокол) обладающий комбинированным фармакодинамическим эффектом ( утероингибирующим и антигипоксическим ) в системе мать - плод.

6. Подтверждено исходное положение о важной роли гипоксического компонента патогенеза в механизмах функционирования комплексной системы мать-плод при патологическом течении беременности. Показана возможность существенной коррекции перинатальной патологии фармакологическими препаратами многонаправленного действия для сохранения беременности и жизнеспособности плода.

Теоретическая значимость работы. Теоретически и экспериментально обоснован новый подход к гравидопротекторной фармакотерапии - выявление у препаратов, уже применяемых в акушерской практике, или у вновь синтезированных, фармакодинамических свойств, сочетающих селективные (влияние на орган-мишень) и системные (адаптогенные, антигипоксические, антиоксидантные и др.) эффекты. На экспериментальных моделях показана перспективность поиска и создания комбинированных препаратов многонаправленного действия с заданными свойствами. Моделирование патологических состояний гестационного процесса у лабораторных животных, сходных с имеющими место в клинике, может служить важной теоретической основой для разработки способов коррекции этих состояний и выявления у лекарственных соединений многонаправленного действия, с целью внедрения в акушерскую практику и повышения эффективности терапии.

Практическая значимость работы. На основании проведенных экспериментальных исследований на моделях гипоксических состояний показано, что препараты натрия оксибутират и виадрил , эмоксипин и пармидин обладают, в дополнение к известным ранее, еще и антигипоксическими свойствами в отношении материнского организма, плода и потомства и могут быть рекомендованы для использования в акушерстве при различных нарушениях транспортно-трофической функции в системе мать -плод.

Результаты, полученные при применении препаратов лимонтар и глицин в условиях моделирования гипоксий различного генеза и алкогольной интоксикации, позволили разработать и обосновать новые принципы метаболической защиты организмов матери , плода и потомства. На основании материалов экспериментального изучения антигипоксических и алкопротекторных свойств лимонтара и данных, полученных при

клинических его испытаниях при беременности высокого риска ( совместно с МНПК "Биотики" ) лимонтар утвержден Фармкомитетом ( 11.06.98г.) к применению в качестве профилактического средства в составе комплексной патогенетически обоснованной терапии у беременных при осложненном течении процесса гестации с гипоксическим компонентом и для профилактики алкогольного синдрома плода.

Экспериментально обоснована перспективность использования в акушерской практике при угрозе невынашивания беременности новых отечественных р2-адреномиметических препаратов саветола и венттокола (разработки ВНЦ БАВ) для коррекции сократительной деятельности матки и гипоксических состояний у матери и плода, на которые получено совместное патентное изобретение (№2090187 кл. А61К31/135 опубл. 20.09.97). Прове