Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Факторы риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1-го типа

На правах рукописи

Александрова Вера Кирилловна

Факторы риска развития и прогрессироваиия диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1 типа.

(14 00 03-эндокринология 14 00 08-глазные болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ □ЗОБ 1784

Москва - 2007

003061784

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий (директор - член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук Г А Мельниченко)

Научные руководители: доктор медицинских наук

Тамара Мирославовна Миленькая

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Валентина Александровна Петеркова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ольга Михайловна Смирнова

доктор медицинских наук Владимир Иванович Лапочкин

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО Российская Медицинская Академия

Последипломного Образования Росздрава

Защита диссертации состоится « »_2007 г

в 14 00 часов на заседании диссертационного Совета

Д 208 126 01 при ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий по адресу 117036, Москва, ул Дмитрия Ульянова, 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук ТВ Семичева

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет 1 типа (СД1) - тяжелое, хроническое заболевание, начинающееся часто в детском и подростковом возрасте и приводящее к раннему развитию инвалидизирующих сосудистых осложнений, самым распространенным из которых является диабетическая ретинопатия (ДР) Риск слепоты у больных диабетом в 30-50 раз выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена

Диабетическая ретинопатия - одна из основных причин потери зрения у населения индустриально развитых стран У 86% лиц с полной потерей зрения причиной ивалидизации является именно ДР (WESDR, 1994) По данным Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире насчитывается около 2-х миллионов людей, ослепших из-за ДР (ВОЗ, 1999, ADA, 2003)

Появление и скорость прогрессирования ДР неодинаковы в различных группах больных сахарным диабетом Изучение факторов, способствующих возникновению и прогрессированию ДР, является важным условием для эффективной профилактики и контроля развития ДР Знание этих факторов необходимо для разработки алгоритма мероприятий по своевременному выявлению лиц с повышенным риском потери зрения и принятия адекватных мер по ранней диагностике и лечению этих потенциально опасных для зрения изменений сетчатки

Цель исследования.

Выявить влияние клинических, биохимических и генетических факторов на возникновение и прогрессирование диабетической ретинопатии у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, и разработать оптимальный алгоритм ее диагностики

Задачи исследования.

1 Определить частоту развития диабетической ретинопатии у детей и подростков в зависимости от возраста пациента к моменту диагностики сахарного диабета 1 типа, длительности заболевания и степени гликемического контроля

2 Исследовать зависимость развития диабетической ретинопатии от пола пациента, его возраста и времени вступления в период пубертата, а также изменений липидного обмена, уровня артериального давления и показателя индекса массы тела больного в

3 Изучить взаимосвязь диабетической ретинопатии с другими осложнениями СД катарактой, нефропатией, дистальной полинейропатией и хайропатией

4 Определить роль аллельного варианта гена ангиотензин-превращающего фермента в развитии диабетической ретинопатии у детей

5 Разработать наиболее оптимальный алгоритм диагностики диабетической ретинопатии у детей и подростков

Научная новизна.

В результате проведенного исследования установлено, что в случайной выборке детей и подростков, проживающих в Москве и Московской области, частота встречаемости диабетической ретинопатии составляет 18,25% При этом тяжелые формы ретинопатии (пре-, пролиферативная ДР) составляют 1,5% Подтверждена уникальная значимость периода пубертата (возраст 10,6 - 14,6 лет) для начала клинической манифестации ДР Обнаружено, что до 10-летнего возраста ДР отсутствует даже у лиц с ранним развитием заболевания В пубертатном периоде особую группу риска развития ДР составляют пациенты с началом СД 1 типа в возрасте 3-5 лет Именно в этой группе больных развивается 73% всей ДР, которая диагностируется у детей в возрасте от 10 до 15 лет После достижения больными сахарным диабетом 1 типа возраста 14-16 лет количество выявляемой ДР резко нарастает Впервые обнаружено, что в постпубертатном периоде интенсивность нарастания кумулятивной частоты ДР не зависит от допубертатной длительности СД1, а определяется длительностью заболевания после вступления ребенка в период полового созревания Обнаружено, что не только сама по себе декомпенсация углеводного обмена, но и ее степень достоверно влияют на частоту развития ДР Критический уровень развития ДР находится на уровне НЬА1с - 7,5% У лиц с показателем НЬА1с>7,5% частота развития ДР достоверно выше, чем у лиц с компенсацией и субкомпенсацией СД

Впервые обнаружена тесная взаимосвязь между развитием ДР и уровнем триглицеридемиии Установлено, что диабетическая нефропатия и хайропатия являются «маркерами» развития ДР

Практическая значимость исследования.

На основании полученных данных предложен оптимизированный алгоритм раннего выявления диабетической ретинопатии у различных групп детей и подростков, страдающих СД1 Учитывая, что до десятилетнего возраста в нашем исследовании ДР не выявлялась, регулярные специализированные офтальмологические осмотры ребенка в этом возрасте проводить не обязательно В соответствии с этим алгоритмом рекомендовано проводить регулярные ежегодные специализированные офтальмологические осмотры пациентам с ранним началом СД 1 типа с возраста старше 10 лет При наличии диабетической ретинопатии, нефропатии, хайропатии, выраженной декомпенсации СД и гипертриглицеридемии - дважды в год

Реализация результатов работы.

Результаты работы нашли свое отражение в опубликованном пособии для врачей «Специфические хронические осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков», доложены на V Всероссийском съезде эндокринологов в 2006 году, на конференции молодых

ученых ЭНЦ РАМН в 2005 году, отражены в 10 печатных работах, опубликованных в периодических медицинских изданиях Апробация работы.

Основные результаты исследований, представленные в диссертации, доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН 9 марта 2007 года Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 - в центральной печати Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и включает следующие главы введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации Содержит 23 таблицы и 19 рисунков Библиография включает 30 отечественных и 120 зарубежных источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Клиническая характеристика больных

В основу работы положены данные анализа 263 историй болезни и динамического обследования детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, проживающих в Москве и Московской области, которые находились на стационарном обследовании и лечении в детском диабетологическом отделении ГУ ЭНЦ РАМН (в настоящий момент ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий), в период с 1992 по 2005 г г

144 ребенка наблюдались в динимике в течение от 2-х до 12 лет, средняя продолжительность наблюдения составила 5 лет Пациенты этой группы обследовались с промежутком в 1-2 года Кроме того, 119 детей было обследовано однократно Среди обследованных больных было 124 мальчика и 139 девочки Средний возраст детей на момент окончания обследования составил 12,8±3,98 лет (минимальный - 2,1 год, максимальный - 18,6 лет) Динамический характер наблюдения привел к тому, что в детском возрасте (до 15 лет) было обследовано 232 ребенка, а в подростковом (старше 15 лет и младше 18 лет) - 100 пациентов Средний возраст дебюта СД1 составил 6,99±3,9 лет (минимальный - 1 год, максимальный - 18 лет) Средняя длительность СД1 на момент окончания исследования -5,8±4,4 лет (минимальная - 1 мес , максимальная -17 лет)

Отдельную группу составил 41 пациент, у которых был определен аллельный вариант гена ангиотензин-превращающего фермента, среди них было 17 мальчиков и 24 девочки Средний возраст дебюта СД1 - 5,1 ± 3,0 лет (минимальный - 1,1 год, максимальный - 12,6 лет) Средний возраст пациентов на момент окончания исследования составил 19,2 ±3,2 года (минимальный -15 лет, максимальный - 24 года) Средняя длительность СД1 на момент окончания исследования -14,0±3,6 лет (минимальная - 10 лет, максимальная - 21 год)

Среди больных общей группы у 18-ти пациентов были выявлены показания к проведению лазерной коагуляции сетчатки Средний возраст пациентов на момент проведения ЛК составил -14,6±0,5 лет (минимальный - 13 лет, максимальный -17 лет) Средняя длительность СД на момент проведения J1K -12,1±0,8 лет (минимальная - 7,7 лет, максимальная -17 лет) Результаты вмешательства оценивались через 5 лет после проведения лазерной коагуляции Методы исследования

Методы исследования включали общеклинические, специальные офтальмологические и молекулярно-генетические методы исследования

Общеклиническое исследование включало в себя физикальное обследование пациентов с оценкой антропометрических данных, стадий полового развития, уровня АД и частоты сердечных сокращений Оценку показателя индекса массы тела (ИМТ) у детей проводили с учетом возраста и пола по рекомендованным нормам Нормой массы тела считается значение для соответствующего возраста (ВОЗ) Наличие ожирения устанавливалось при показателях ИМТ более 95 перцентиля, избыточная масса тела при ИМТ от 85 до 95 перцентиля, дефицит массы тела у детей устанавливается при показателях менее 10 перцентиля

Стадии полового развития оценивались по классификации J М Tanner (1969 г) Задержка полового развития диагностировалась при отсутствии вторичных половых признаков у девочек старше 13 лет и мальчиков старше 13,5 лет

Оценка основных осложнений СД1 проводилась при осмотре специалистами-консультантами ГУ ЭНЦ РАМН по диабетической стопе, невропатолога, нефролога и, при необходимости, врачами других специальностей Скрининг диабетической дистальной полинейропатии (ДПН) проводился путем определения вибрационной, тактильной и болевой чувствительности Вибрационную чувствительность оценивали с помощью градуированного неврологического камертона 128 Гц «Riedel-Siefer» фирмы «Kircher&Wilhelm», Германия, в стандартных точках (медиальная лодыжка и основание 1-го пальца) Норма вибрационой чувствительности определена как 7-8 условных единиц Температурную чувствительность определяли с помощью стандартного цилиндра Tip-Term фирмы «Neue Medizmtechmk GmbH», Германия, тактильную - стандартным монофиламентом весом 10 г фирмы «North Coast Medical, Inc », США, болевую чувствительность определяли путем укола тупой булавкой подошвенной поверхности I пальца Температурная и тактильная чувствительность оценивались на подошвенной поверхности стопы Тест на ограничение подвижности суставов - хайропатию (ХП) по системе F F Cave, S M-Roberts (1936 г) проводили в «позе молящегося» О наличии ХП свидетельствовало неполное смыкание ладонных поверхностей кистей и пальцев рук

Диагноз диабетической нефропатии (ДН) ставился на основании регистрации постоянной повышенной экскреции альбумина трижды за период от 4 до 12 недель, при исключении факторов, индуцирующих избыточную экскрецию альбумина не связанных с СД В работе

использована классификация ДН С Mogensen и соавт (1983 г)

Лабораторные методы исследования включали определение уровня пикированного гемоглобина (HbAlc) на биохимическом анализаторе «Hitachi» фирмы «Roche Diagnostics», США, иммунотурбодиметрическим методом по стандартной методике производителя В качестве критериев компенсации углеводного обмена использовались следующие показатели HbAlc <7% - компенсация, от 7,0 до 7,5% - субкомпенсация и >7,5% - декомпенсация В качестве дополнительного критерия компенсации углеводного обмена у детей и подростков был использован уровень НЬА1с<8,0%, рекомендованный для детей (ISPAD) Биохимический анализ крови включал в себя определение уровня холестерина, триглицеридов (ТГ), креатинина Измерения проводились на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi» фирмы «Roche Diagnostics», США энзиматическим методом по стандартным методикам с использованием реагента производителя

Уровень микроальбуминурии (МАУ) в суточной моче определяли иммунотурбодиметрическим методом на автоматическом анализаторе «Hitachi» («Roche Diagnostics», США) по методике производителя МАУ определялась в суточной порции мочи Тест считался положительным, если концентрации альбумина превышала 30 мг/л в сутки Уровень альбуминурии выше 300 мг/л в сутки расценивался как протеинурия

Для оценки уровня клубочковой фильтрации исследовали клиренс эндогенного креатинина с помощью пробы Реберга

Офтальмологическое исследование включало определение остроты зрения при узких зрачках с коррекцией по таблицам Сивцева-Головина, пальпацию глазного яблока для ориентировочного контроля внутриглазного давления, определение уровня внутриглазного давления тонометром Маклакова 10 г по стандартной методике Исследование угла передней камеры глаза-гониоскопия проводилась детям с пролиферативной формой ретинопатии с применением щелевой лампы SL -30 фирмы «Opton» и гониоскопа Ван-Байменгера после 3-х кратной инсталляции в конъюнктивальный мешок 1-2 капли раствора лидокаина 2%

Дальнейшее исследование проводилось в условиях медикаментозного мидриаза, если позволял уровень внутриглазного давления

Исследование переднего отдела глаза (роговица, радужка, хрусталик, стекловидное тело) проводилось методом биомикроскопии с помощью щелевой лампы SL -30 фирмы «Opton»

Диагноз диабетической катаракты устанавливался на основании выявления при биомикроскопии характерных помутнений в хрусталиках в виде точек, "комков ваты", субкапсулярных вакуолей

Осмотр глазного дна осуществлялся методом прямой офтальмоскопии с помощью офтальмоскопа фирмы Keller и обратной офтальмоскопии бинокулярным налобным офтальмоскопом фирмы Sckepens-Pomeranceff MIRA и фундус-линзой OMRA-S Mamster

7

Standard Laser Lens Дополнительно проводилось исследование глазного дна на сканирующей лазерной фундус-камере (CSLO) фирмы «Zeiss» с последующей видеозаписью и архивацией документации

В работе использовалась классификация ДР предложенная Е Kohner и соав (1992) Молекулярно-генетическое обследование - определение аллельного варианта гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) проводилось на базе Государственного научного центра РФ «ГосНИИ генетики» в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии (зав лабораторией д м н, проф В В Носиков) и на базе отделения иммунологии ГУ ЭНЦ РАМН (зав отделением д м н , проф С А Прокофьев)

В работе использовали термостабильную ДНК-полимеразу Tag (производство НПО «Биотех», Москва) Олигонуклеотидные праймеры синтезированы 00 «Синтол», Москва Выделение генной ДНК из венозной крови осуществляли методом фенол-хлороморфной экстракции Амплификацию полиморфного участка гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на термоциклере РНС-2 («Techne», Великобритания) или PolyCham II («Polygen», ФРГ) в 25мкл реакционной смеси В соответствии с наличием или отсутствием вставки пациенты были классифицированы как II (гомозиготы по аллелю I), DD (гомозиготы по аллелю D) и ID (гетерозиготы) Методы лечения.

Для проведения лазерной коагуляции был использован аргоновый лазерный аппарат фирмы «Coherent» Novus-2000 и диодный лазер фирмы «Alcon» Оба аппарата работают в непрерывном режиме в сине-зеленой части видимого спектра, с длиной волны от 454 до 532 нм - для аргонового лазера и 532 нм - для диодного

Энергию излучения подбирали индивидуально в зависимости от состояния преломляющих сред, степени пигментации глазного дна, рефракции глаза и локализации поражений

Показаниями к проведению лазерного вмешательства являлись прогрессирование непролиферативной ДР в виде появления большого количества микроаневризм (МА) парамакулярно, ретинальных геморрагии, извитости парамакулярных сосудов, препролиферативная и пролиферативная формы ретинопатии Статистический анализ результатов.

Статистический анализ данных проводился на основании пакетов статистических программ SPSS 11 (SPSS Inc, USA) с использованием параметрических и непараметрических методов статистического анализа Результаты представлены с расчетом среднего значения ± стандартное отклонение (M±SD) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ) Оценка нормальности распределения проводилась на основании теста Колмогорова-Смирнова, множественные сравнения переменных в исследуемых группах проводились с использованием одностороннего анализа ANOVA с применением теста Круксала-Уоллиса или Манна-Уитни-U

теста для непараметрических значений и определением критерия Хи-квадрат и теста Фишера для качественных переменных Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (для переменных порядковой шкалы) и Пирсона (для интервальных переменных) Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Диабетическая ретинопатия выявлена у 48 (18,25%) из 263 детей и подростков с СД 1 типа Непролиферативная ДР присутствовала у 44 больных (16,7%), препролиферативная ДР - у 2-х (0,8%), пролиферативная ДР - у 2-х (0,7%) пациентов

Роль уровня компенсации СД 1 типа в развитии диабетической ретинопатии

При оценке показателей общей группы больных обнаружена достоверная корреляционная взаимосвязь между уровнем НЬА1с и наличием ДР (г=0,23, р<0,01)

При сравнении больных, разделенных на группы по отсутствию или наличию ДР, получены следующие данные Первая группа пациентов (без ретинопатии), достоверно отличалась по степени компенсации от второй группы пациентов с ретинопатией Подгруппы больных с различными формами ретинопатии по уровню НЬА1с достоверно не отличались (Таблица 1)

Таблица 1

Концентрация гликироваиного гемоглобина у больных с наличием и отсутствием диабетической ретинопатии

№ Группы больных НЬА1с, % (М±<т) Р

1 Пациенты без ДР 9,9±1,6

2 Пациенты с ДР 11,1±1,95 <0,001

2а С непролиферативной ДР (ДР1) 11,1±1,6

26 С препролиферативной ДР (ДР2) 10,5±1,7 >0,05*

2в С пролиферативной ДР (ДРЗ) 10,9±3,7

*р группы № 2а-2б, 2а-2в, 2б-2в

Все пациенты общей группы в зависимости от уровня НЬА1с были разделены на 3 группы 1 группа с уровнем НЬА1с <7,0% (компенсация СД), 2 группа с НЬА1с от 7% до 7,5% (субкомпенсация СД) и 3 группа с НЬА1с >7,5% (декомпенсация СД) Среди больных с декомпенсированным СД ДР выявлялась в 19,8% (48 пациентов), в группах с компенсированным и субкомпенсированным СД ДР обнаружена не было Выявленное различие в частоте развития ДР между группами было статистически достоверным Таким образом, в

9

детском и подростковом возрасте уровень субкомпенсации - НЬА1с<7,5% четко разделяет лиц с наличием и отсутствием ДР

Использование, рекомендованного КРАБ уровня удовлетворительной компенсации НЬА1с<8%, подобного разграничения на лиц с наличием и отсутствием ДР не дало, хотя при уровне НЬА1с<8% частота ДР была достоверно меньше, чем при уровне НЪА1с>8% (рис 1) 3%"-р<0,01 -► 21%

Группа с удовлетворительной компе не ацие й

Группа с неудовлетворительной ком пе нсацией

ЕЗ пациен!ы с ДР □ пациен I ы без ДР

ЕЭ пациенты с ДР О пациенты без ДР

Рисунок 1. Частота развития ДР в группах с удовлетворительной и неудовлетворительной компенсацией СД 1 типа

Таким образом, использование уровня НЬА1с<8% в качестве компонента алгоритма выявления ДР представляется не целесообразным

Влияние длительности СД 1 типа на развитие дианетической ретинопатии.

В общей группе больных выявлена достоверная корреляционная связь между наличием ДР и длительностью СД (г=0,56, р=0,01)

При анализе двух групп больных, разделенных по наличию или отсутствию ДР, было обнаружено, что больные с ДР достоверно отличались от пациентов без этого осложнения по длительности СД1 (Таблица 2) У больных с ДР продолжительность СД1 была в среднем почти в 3 раза больше, чем у лиц без этого осложнения В то же время длительность СД1 у лиц с различными формами ДР не отличалась существенно между собой

Таблица 2.

Длительность СД у больных с наличием и отсутствием диабетической ретинопатии.

№ Группы больных Длительность СД, год (М±о) Р

1 Пациенты без ДР 4,6±3,6

2 Пациенты с ДР 11,0±3,6 <0,0001

2а С непролиферативной ДР (ДР1) 10,8±3,5

26 С препролиферативной ДР (ДР2) 13,2±5,4 >0,5*

2в С пролиферативной ДР (ДРЗ) 13,0±4,2

*р группы № 2а-2б, 2а-2в, 2б-2в

Для анализа влияния длительности СД1 на развитие ДР все пациенты были разделены на 3 группы, достоверно не отличающиеся по уровню компенсации углеводного обмена (НЬЛ1с)т. 1-ую группу составил» 193 больных с длительность СД до 5 лег, из них у 3-х выявлена ДР; 2-ую группу - 110 больных с длительностью СД от 5-10 лет, среди которых у 24-х - ДР; 3-я груша, состоящая из 4! пациента с длительностью СД более 10 лет, из них у 24-х выявлена ДР. О качалось, что увеличение длительности СД сопровождаете« увеличением частоты развития всех форм ДР. Особенно это было выражено и динамике ыепролвферативной ДР, нарастание которой имело статистически достоверную значимость (рис.2).

¿0

40 < М-

1(1 Ú

^АИ'ГСЛЫЮСТЬ СЛ| лет

*р<0,05

РнсуЛАК 2. Частота выявления ДР в зависимости от длительности СД 1 типа.

развитие диабетической сети ноп лтип у пациентов разного возраста.

В общей группе пациентов выявлена достоверная корреляционная связь между наличием ДР и возрастом пациента (г=0,37; р<0,01), При разделении пациентов в зависимости от наличия или отсутствия ДР, обнаружено, что пациенты с ДР были достоверно старшего возраста по сравнению с пациентами без ДР.(Таблица 3),

Таблица 3,

Возраст пациентов с наличием и отсутствием диабетической peí пиона тин.

vV_' Группы больных Возраст пациента, год (М±гт) Р

1 Пациенты безДР 12,2±3,97 <«.0001

2 Пациенты с ДР 1б,0±2,0

2а С пепролифератишюй ДР (ДР!) 16,0±2,0 >0,5*

26 С препролифернтивной ДР (ДР2) 16,б±2,1

2 в С Нролиферати ШШ ДР (ДРЗ) 14,6 i 3,5

*р группы № 2а-2б, 2а-2в, 2б-2в

Все пациенты в зависимости от возраста на момент исследования были разделены на следующие группы дети дошкольного возраста (младше 6 лет), дети младшего и старшего школьного возраста (6-15 лет), подростки (15-18 лет)

В группе пациентов младше 6 лет не зарегистрировано ни одного случая ДР среди 24 человек, вошедших в исследование В возрастной группе от 6 до 15 лет, состоящей из 208 больных, ДР была обнаружена у 26 пациентов (12,5 %), из них ДР1 составила 11,1% (23 больных), ДР2 - 0,5% (1 больной), ДРЗ - 0,9% (2 больных) Среди 100 больных в возрасте от 15 до 18 лет ДР выявлялась уже в 36% (36 пациентов) При этом ДР1 вьивлена у 33% (33 больных), ДР2 - у 2% (2 больных), а ДРЗ - у 1% (1 больной) (рис 3)

Частота развития у детей в дошкольном и младшем школьном возрасте существенно не различалась между собой (р>0,05), но достоверно нарастала у лиц старше 15 лет (подростки) (р<0,05) Таким образом, именно подростковый период является наиболее значимым для выявления ДР при сахарном диабете 1 типа

Минимальный возраст развития ДР1 у мальчика в нашем исследование составил И лет, при длительности СД - 7 лет Минимальная длительность, при которой развилась ДР1, составила 3 года, у девочки в возрасте 16 лет Минимальный возраст и длительность СД, при которых развилась ДР2 у девочки, составили 13,4 года и 7,7 лет, соответственно Наименьший возраст и длительность СД, при которых развилась ДРЗ у мальчика, составили, соответственно, 13 лет и 10 лет

а I

а *

1адр1 0ДР2 |вдрз

*

0,6 1 ШШшШштт 2 1

<« <10 10-15 >15

Возраст, год

*р<0,01

Рисунок 3 Частота развития ДР в зависимости от возраста пациента.

РАЗВИТИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗНЫМ ВОЗРАСТОМ ДЕБЮТА

СД 1 ТИПА.

В общей группе пациентов выявлена достоверная обратная корреляционная связь между наличием ДР и возрастом пациента к моменту диагностики СД1 (г=-0,24, р=0,01) При

разделении пациентов на группы в зависимости от наличия и отсутствия ДР, оказалось, что у больных с ДР возраст дебюта СД достоверно меньше, чем соответствующий показатель у пациентов без ДР При этом выявить существенных различий в возрасте дебюта диабета у лиц с различными формами ДР не удалось (Таблица 4)

Таблица 4.

Возраст пациентов на момент начала СД у больных с наличием и отсутствием ДР.

№ Группы больных Возраст в момент начала СД, лет (М±с) Р

1 Пациенты без ДР 7,4±3,9

2 Пациенты с ДР 5,0±3,3 <0,0001

2а С непролиферативной ДР (ДР1) 5,3±3,3

26 С препролиферативной ДР (ДР2) 3,4±3,4 >0,2*

2в С пролиферативной ДР (ДРЗ) 2,0±1,4

*р группы № 2а-2б, 2а-2в, 2б-2в

Для анализа влияния возраста дебюта СД на развитие ДР все пациенты были разделены на 3 группы Первую группу составили 95 пациентов с дебютом СД 1 типа в возрасте до 5 лет, вторую группу - 106 человек, у которых СД развился в возрасте от 5 до 10 лет, в третью группу вошло 62 человека с возрастом манифестации СД после десятилетнего возраста Кроме частоты выявления ДР в этих группах, учитывались также возраст, при котором она впервые диагностирована, длительность нарушений углеводного обмена, предшествующая диагностике ДР, и уровень компенсации СД (Таблица 5)

Таблица 5

Частота диабетической ретинопатии в зависимости от возраста дебюта и продолжительности СД.

№ Возраст в момент Частота Длительность Возраст пац-та в HbAlc, %

группы начала СД ДР, % СД до момента момент воз-ния (М±я)

/р воз-ния ДР1, ДР1, лет

год (М±о) (М±о)

1 до 5 лет (N-95) 29,5 11,6±2,3 14,4±2,0 10,1±1,8

2 от 5 до 10 лег (N-106) 15,1 7,5±1,9 14,9±1,9 9,9±1,8

3 свыше 10 лет (N-62) 6,5 5,9±2,2 16,4±0,8 10,4±2,3

Р 1-2(<0,05) 1-2 (<0,0001) 1-2 (>0,4) 1-2 (>0,05)

1-3(<0,05) 1-3 (<0,0001) 1-3 (>0,05) 1-3 (>0,05)

2-3(>0,05) 2-3 (>0,2) 2-3 (>0,05) 2-3 (>0,05)

Как видно из Таблицы 5, при одном и том же уровне НЬА1с ДР достоверно чаще развивается в возрасте 14-16 лет среди больных с достоверно более длительным течением СД1, т е , как правило, у лиц с дебютом СД1 в возрасте младше 5 лет

Действительно, 19 из 26 (73%) больных, у которых ДР развилась в детском возрасте (до 15 лет), составили пациенты, с дебютом СД в возрасте до 5 лет, остальные 27% этих больных составили 7 пациентов с возрастом начала СД от 5 до 10 лет

Таким образом, дети с ранним возрастом дебюта СД представляют группу повышенного риска развития ДР в возрасте до 15 лет

Особый интерес вызывает динамика появления диабетической ретинопатии у лиц с различной длительностью СД 1 типа Для анализа этой динамики были построены графики кумулятивной частоты развития ДР в группах с различным возрастом дебюта СД1(рис 4)

1 5 9 13 17 _Длительность СД, год_

""дебют СД до 5 лет "" — дебют СА от 5-10 лет

~ —....."дсою г СД после 10 лет

кумулятивная частота -развитая ДР во всех группах

Рисунок 4 Кумулятивная частота развития ДР у лиц с различным возрастом дебюта сахарного диабета 1 типа

Данные графиков свидетельствуют, что к 14-16-летнему возрасту частота ДР у больных с дебютом СД до 5 летнего возраста несколько больше, чем у лиц с более поздней манифестацией заболевания Однако после достижения больными возраста 14-16 лет видно, что угол наклона кривых (интенсивность нарастания развития ДР) практически идентичен во всех 3-х группах Таким образом, длительность СД, предшествующая этому возрасту сказывается только на исходной стартовой величине ДР и не оказывает влияния на интенсивность последующего возникновения ДР Эти результаты указывают на то, что возраст 14-16 лет (средний возраст окончания полового созревания в России по данным И И Дедова с соавт ) имеет специфическое значение для последующего развития ДР у взрослых лиц с СД 1 типа Как

видно на рис 4, при одной и той же длительности СД1, например 10 лет, частота диабетической ретинопатии у лиц, заболевших после 10 лет составляет 83%, тогда как у лиц, заболевших до 5 лет, при такой же длительности заболевания - лишь 13% Таким образом, пациентам, у которых СД начался после 10 лет, требуется меньшая продолжительность СД для развития ДР, по сравнению с детьми, заболевшими СД до 5 лет

Подтверждением влияния периода полового созревания (пубертата) на частоту развития ДР у лиц с СД 1 типа является достоверно меньшая частота ДР у лиц до пубертата по сравнению с соответствующим показателем у больных, вступивших в период полового созревания (р < 0,05) (рис 5)

§

□ ДР1

т ДР2

та

АО пубертата

пубертат

* рС0,05

Рисунок 5. Частота развития ДР у детей в зависимости ог вступления в пуберга!

развитие диабетической ретинопатии у пациентов разного пола.

Диабетическая ретинопатия была обнаружена у одинакового числа пациентов мужского и женского пола 24 ДР среди 124 мальчиков и 24 ДР среди 139 девочек, что составило 19,4% и 17,3%, соответственно (р>0,05)

В группе мальчиков и девочек выявлено по 1-му больному с ДР2 и ДРЗ Таким образом, не выявлено половых различий в возникновении и течении ДР

Влияние уровня артериального давления на развитие диабетической

ретинопатии.

В общей группе не было выявлено наличия достоверной корреляционной связи между наличием ДР и уровнем АД Пациенты с наличием и отсутствием диабетических изменений на глазном дне достоверно не отличались по среднему уровню систолического и диастолического АД, которое составило 107,0±8,0 ммртст/103,98±10,6 ммртст (р>0,07) и 69,2±6,5 мм рт ст /67,7±7,9 мм рт ст, соответственно (р>0,2)

Влияние показателей липидного обмена на развитие диабетической ретинопатии.

Не прослеживалось корреляционной взаимосвязи между уровнем холестерина и наличием ДР в общей группе пациентов

Средний уровень холестерина плазмы крови у больных с ДР не отличался достоверно от соответствующего показателя у лиц без ДР 4,96±1,1 ммоль/л/4,99±1,0 ммоль/л (р>0,8)

Для выявления зависимости между развитием ДР и нарушением липидного обмена все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от нормального или повышенного уровня холестерина В группе с повышенным уровнем холестерина (>5,2 ммоль/л) наблюдалось 83 пациента (31,6%) Средний показатель холестерина в этой группе составил 6,2±0,97 ммоль/л Группа с уровнем холестерина <5,2 ммоль/л состояла из 180 больных Средний уровень холестерина этих пациентов - 4,4 ±0,6 ммоль/л Указанные различия были статистически достоверны (р<0,05) Частота выявления ДР у больных с гиперхолестеринемией (22,9%) несколько превышала таковую у больных с нормальным уровнем холестерина (16,1%), однако эти отличия были не достоверны (р>0,05)

Обнаружена достоверная корреляционная связь между наличием ДР и уровнем ТГ плазмы крови (г=0,27, р<0,01) в общей группе пациентов

Средний уровень ТГ в группе у пациентов с ДР составил 1,5±0,8 ммоль/л, а у больных без ДР - 1,1±0,6 ммоль/л Указанное различие было статистически достоверно (р<0,001) Среди обследованных пациентов у 20 больных (7,6%) уровень триглицеридов был повышен (>2,2 ммоль/л) и составил 2,8±0,7 ммоль/л У 243 человек уровень ТГ был в пределах нормальных значений и составил 1,0±0,4ммоль/л Пациенты двух групп были сравнимы (р>0,05) по уровню компенсации СД (HbAlc 10,6±1,3%/10,3±1,99%) Больные с гипертриглицеридемией отличались достоверно (р<0,05) от пациентов с нормальным уровнем ТГ более высоким уровнем систолического АД (110,6±2,5 ммртст/104,8±0,7 ммртст) и более высоким уровнем холестерина (5,7±1,4 ммоль/л/4,9±1,1 ммоль/л) В группе с высоким уровнем ТГ преобладали девочки (М/Д=6/14) Частота развития ДР была достоверно (р<0,05) ниже в группе пациентов с нормальным уровнем ТГ по сравнению с частотой ДР в группе с высоким уровнем триглицеридов и составила соответственно 16,5% (40 пациентов) и 40,0% (8 пациентов)

развитие диабетической ретинопатии у пациентов с разной массой тела. В общей группе больных не было установлено достоверной корреляционной связи между показателем ИМТ и наличием ДР В нашем исследовании не было ни одного пациента с ожирением Избыточная масса тела выявлена у 20 пациентов (7,6%) Среди пациентов с ДР избыточная масса тела обнаружена у 3 (6,25%) больных, что достоверно (р<0,05) не отличалось

16

ит количества пациентов с избыточной массой тела в группе пациентов без ДР - 17 больных (19%). ДР была выявлена у 4 (20%) пациентов с избыточным весом по сравнению с 44 (18,1%) среди 243 человек с нормальной массой тела. Частота развития ДР у лиц с избыточной и нормальной массой тепа была практически одинаковой (р>0,1)5).

Диабетическая ретвдопатия н функциональные показатели рапоты почек:.

Ни у одного пациента не было обнаружено повышение уровня креатинина в соответствии с полом и возрастом. Не прослеживалась корреляционная взаимосвязь между уровнем креатинина плазмы крови, уровнем клубочковой фильтрации н наличием ДР в общей группе.

Средний уровень креатинина достоверно (р>0,09) не отличался у пациентов с ДР -70,6± 13.5 ммоль/л. у больных без ДР - 66,97±! 3,8 ммоль/л.

Уровень клубочковон фильтрации, как маркер раннего повреждения почек, не отличался у пациентов с ДР и без поражения глазного дна: Н5,б±42,4 мл/мин и 1 SO±50,2 мл/мин, соответственно (¡i-H),99). Все пациенты были разделены по уровню клубочковой фильтрации па 2 группы: 1-ая состояла из 32 больных с уровнем клубочки вой фильтрации в пределах нормы (80-120 мл\мик); 2-ая группа ИЗ 68 больных с повышенным уровнем клубочковой фильтрации (>120 мл\мия). Диабетическая ретинопатия выявлена у 7 пациентов (22%) первой группы и 22 (32%) больных второй группы (р>0.4).

Связь диабетической ретйноцатии с другими осложнен и ям и од 1 типа.

У включенных в исследование пациентов выявлены следующие осложнения СД ¡ типа (Таблица 6),

Таблица 6.

Осложнения СД 1 типа у обследовннпых больных*

Осложнение СД Частота осложнения, и (%)

Диабетическая нефропатия: 16(6,1)

Стадия микроальбумипурян Стадия протеинурии 14(5,3) 2 (0,8)

Д и a óe i и ческая пол иней р оп атп я ' 95(36,1)

Д и а беги чеекаи' xii йро ггатия 19(7,2)

Осложненная. катаракта ■25.(9,5)

Прослеживалась достоверная корреляционная взаимосвязь между наличием ДР п уровнем МАУ (1=0,2; р<0,1)5).

По средним показателям суточной МАУ пациенты с ДР достоверно не отличались от пациентов без поражения глазного дна, однако средний уровень МАУ у пациентов с ДР значительно превышал средние физиологические нормы

Кажущееся противоречие объясняется тем, что обнаружены значительные достоверные различия по уровню МАУ у лиц с разными формами ДР (Таблица 7) Пролиферативные изменения на глазном дне у пациентов сочетались с ДН на стадии протеинурии У пациентов с ДР1 и ДР2 выявлялась только микроальбуминурия В результате высоких внутригрупповых различий средний показатель МАУ больных с ДР статистически достоверно в целом не достигал уровня значимых различий с соответствующим показателем больных без ДР

Диабетическая нефропатия выявлена у 6 пациентов (13,6%) с ДР1, у 1 пациента (50%) с ДР2 и у 1 пациента (100%) с ДРЗ (достоверно отличились пациенты 1-ой и 3-ей групп (р<0,01)) У пациентов с нефропатией на стадии МАУ ДР присутствовала у 7 (50%), на стадии протеинурии у - 2 больных (100%)

Таблица 7.

Уровень микроальбуминурии у пациентов с наличием и отсутствием ДР

№ Группы больных МАУ, мг/сут (М±<т) Р

1 Пациенты без ДР 22,4±50,1 >0,1

2 Пациенты с ДР 55,4±123,8

2а С непролиферативной ДР (ДР1) 55,3±3,3 < 0,02* >0,05-

26 С препролиферативной ДР (ДР2) 83,5±95,5

2в С пролиферативной ДР (ДРЗ) 477,6±321,9

• р групп № 2а-2в, • р групп № 2а-2б, 2б-2в

Для изучения взаимосвязи между поздними осложнениями СД выделена группа из 77 пациентов, сравнимых по длительности СД и возрасту В этой группе прослеживалась достоверная корреляционная взаимосвязь между наличием ДР и ДН (г=0,28, р<0,05), ДР и ДХ (г=0,23, р<0,05) На рис 6 представлена взаимосвязь ДР с другими осложнениями СД 1 типа

Достоверно чаще (р<0,05) в группе сравнимой по длительности СД1 и возрасту пациентов среди больных с ДР выявлялись диабетическая нефропатия и диабетическая хайропатия ДР обнаружена у 2/3 (71 %) больных с ДН и у 3/4 (83%) с хайропатией Таким образом, эти осложнения СД1 могут являются «маркерами» развития ДР

Рисунок 6. Взаимосвязь диабетической ретинопатии с другими осложнениями СД в группе пациентов сравнимых по длительности СД и возраст у

Генетические маркеры диабетической ретинопатии Изучена ассоциация двухаллельного полиморфизма гена АПФ вставка/отсутствие вставки ([щеггйоЛЭеЫюп) с ранним появлением ретинопатии, и его влияние на дальнейшее развитие ретинопатии у 41 пациента детского и подросткового возраста

Все пациенты были разделены на 2 группы по наличию или отсутствию ДР при длительности СД - 10 лет Первую группу составили 26 пациентов, у которых при длительности СД 10 лет не было ДР Вторая группа - 15 пациентов, у которых ретинопатия развилась при длительности СД до 10 лет По заданным условиям у всех пациентов 2-ой группы были обнаружены изменения на глазном дне Из этих 2-х групп были отобраны больные так, чтобы длительность и компенсация СД, возраст пациентов в обеих группах была сравнимы В результате в 1-ую группу вошло 10 пациентов, во 2-ую - 14

Проанализированы генотипы пациентов в этих группах (Таблица 8)

Таблица 8.

Распределение генотипов и аллелей I ена АПФ у пациентов с наличием и огсу гствием

ДР при длительности СД - 10 лет

Генотип Первая группа (N-10) Вторая группа (N-14) Р

п(%)

II 2(20) 4 (28,5) >0,5

Ш 5(50) 7(50) -

БО 3(30) 3(21,5) >0,5

т 9/11 15/13 >0,5

(45/55) (54/46)

По данным таблицы видно, что различия в распределении генотипов и аллелей гена АПФ в группах незначительны

Не было обнаружено достоверного влияния генотипа гена АПФ на развитие ДР (Таблица 9)

Таблица 9.

Частота ДР у наниентов с различными I енотипами гена АПФ при длительности СД

до 10 лет

II Ш р

Форма ретинопатии (N-6) (N-12) (N-6)

Непролиферативная ДР, п (%) 4(67) 3(50) 3(50) 0,8

Пролиферативная ДР, п (%) 0 1(8) 0 0,8

Эти же пациенты были повторно обследованы через 5 лет для оценки влияния генотипа гена АПФ на динамику развития ДР У 14 (78%) из 18 обследованных пациентов 1-ой группы была выявлена ДР Непролиферативная ДР развилась у 11 пациентов (61%), препролиферативная у 3-х (17%) Во 2-ой группе у 5-ти пациентов (71%) непролиферативная ДР не прогрессировала, у 1-го пациента (14%) была пролиферативная ДР, выявленная ранее и у 1-го пациента (14%) развилась пролиферативная ДР Из каждой группы было обследовано по 7 больных одинакового возраста, со сравнимым возрастом дебюта СД Частота встречаемости ретинопатии у пациентов с различными генотипами гена АПФ представлена в Таблице 10

Таблица 10.

Частота ДР у пациентов с различными генотипами гена АПФ при длительности СД -

15 лет

Форма ретинопатии II ш ББ Р

(N-3) (N-8) (N-3)

Непролиферативная ДР, п (%) 3 (100) 5(63) 2(67) 0,6

Препролиферативная ДР, п (%) 0 1(13) 1(33) 0,2

Пролиферативная ДР, п (%) 0 2(25) 0 0,1

По данным таблицы видно, что полиморфизм гена АПФ типа 1/1) не влияет на прогрессирование ДР

Лечение диабетической ретинопатии с помощью лазерной коагуляции

Лазерная коагуляция проведена у 18 пациентов (12 пациентам с ДР1, 4 пациентам с ДР2 и 4-м - с ДРЗ) Показаниями к проведению ЛК явились наличие препролиферативной и пролиферативной диабетической ретинопатии, наличие прогрессирующей непролиферативной ДР в виде появления большого количества кровоизлияний в центральных отделах сетчатки, сочетающихся с неравномерным калибром вен и извитостью парамакулярных сосудов

Стабилизация процесса на глазном дне отмечена у 83% пациентов при наблюдении 5 лет Прогрессирование ДР наблюдалось у 2-х пациентов с ДРЗ и 1-го пациента с ДР2

В результате проведенного исследования разработан алгоритм выявления ДР у детей и подростков с СД1 (рис 7)

Рисунок 7. Алгоритм выявления диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД1.

Выводы.

1 В случайной выборке детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, диабетическая ретинопатия выявляется в 18,25% В структуре диабетической ретинопатии преобладает непролиферативная форма ретинопатии, которая обнаружена в 91,7%, препролиферативная и пролиферативная формы - в 4,2% каждая

2 Развитие диабетической ретинопатии зависит от компенсации СД 1 типа диабетическая ретинопатия в 7 раз чаще обнаруживается у детей с неудовлетворительной компенсацией СД 1 типа по сравнению с детьми с удовлетворительной компенсацией При уровне НЬА1с>7,5% достоверно возрастает частота развития диабетической ретинопатии Этот показатель можно считать критическим для развития диабетической ретинопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

3 Частота диабетической ретинопатии нарастает с увеличением возраста пациента До 10-летнего возраста диабетическая ретинопатия отсутствует даже у лиц с ранним развитием сахарного диабета 1 типа В возрасте от 10 до 15 лет диабетическая ретинопатия выявляется у 14,6% детей, от 15 до 18 лет - у 36% подростков В пубертатном периоде (10,6 - 14,6 лет) особую группу риска развития диабетической ретинопатии составляют пациенты с началом СД 1 типа в возрасте 3-5 лет Именно эта группа больных составляет 73% пациентов с диабетической ретинопатией, диагностируемой у детей в возрасте от 10 до 15 лет

4 Пубертатный период является критическим моментом для развития диабетической ретинопатии В постпубертатном периоде интенсивность нарастания кумулятивной частоты диабетической ретинопатии не зависит от допубертатной длительности СД 1 типа, а определяется длительностью заболевания после вступления ребенка в период полового созревания Кумулятивная частота развития диабетической ретинопатии при одинаковой длительности СД 1 типа, например 10 лет, в 6 раз выше у пациентов, заболевших СД 1 типа в возрасте старше 10 лет, чем у пациентов с началом СД 1 типа в возрасте до 5 лет

5 Существует тесная достоверная взаимосвязь между частотой развития диабетической ретинопатией и уровнем триглицеридемиии у пациентов с СД 1 типа Это взаимосвязь не зависит от компенсации углеводного обмена

6 Имеется прямая корреляционная зависимость между развитием и тяжестью диабетической ретинопатии и наличием диабетической нефропатии и хайропатии Диабетическая ретинопатия выявляется у 71% пациентов с диабетической

нефропатией и у 83% с диабетической хайропатией Диабетическая нефропатия и хайропатия являются «маркерами» развития диабетической ретинопатии

7 Различные варианты аллелей гена ангиотензин-превращающего фермента не влияют на развитие диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1 типа

8 Лазерная коагуляция - эффективный метод лечения диабетической ретинопатии у детей Стабилизация состояния глазного дна после проведения лазерной коагуляции отмечалась у 92% пациентов с непролиферативной формой ретинопатии, у 75% - с препролиферативной формой ретинопатии и у 50% пациентов с пролиферативной формой ретинопатии при наблюдении в течение 5-ти лет

Практические рекомендации: ■Алгоритм наблюдения окулистом детей и подростков имеет ряд отличий от соответствующего алгоритма у взрослых больных СД 1 типа (рис 6)

При отсутствии жалоб на снижение зрения специальное офтальмологическое обследование для выявления диабетической ретинопатии не целесообразно начинать ранее достижения ребенком с сахарным диабетом 1 типа 10-летнего возраста Пациенты, достигшие возраста 10 лет, должны в дальнейшем ежегодно осматриваться окулистом для оценки состояния сосудистой системы глазного дна При выявлении диабетической ретинопатии, а также при наличии у больных нефропатии и хайропатии, декомпенсации СД 1 типа (НвА1>7,5%), гипертриглицеридемии - осмотры должны производиться не реже 2-х раз в год

■Лазерная коагуляция стабилизирует течение диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1 типа, и ее широкое применение у этого контингента больных оправдано

■ Компенсированные больные сахарным диабетом 1 типа с наличием устойчивой гипертриглицеридемии могут рассматриваться как специфическая популяция больных, у которых профилактика и контроль диабетической ретинопатии могут быть существенно усилены при применении медикаментозной терапии, корригирующей уровень триглицеридов Список публикаций по теме диссертации

1 «Прогрессирование диабетической ретинопатии при быстрой компенсации углеводного обмена у подростков» (соавт Миленькая Т М) // Сахарный диабет - 2001 -№2, с 61-62

2 «Диабетическая ретинопатия диагностика, лечение, профилактика» (соавт Миленькая Т М, Бессмертная Е Г) // Сахарный диабет -2003-№1, с 18-20

3 «Частота встречаемости диабетической ретинопатии у детей и подростков с сахарным диабетом типа I» (соавт Александрова И И , Миленькая Т М , Петеркова В А) // Третий Всероссийский диабетологический конгресс, Тезисы докладов -Москва- 2004 - с 575

4 «Специфические хронические осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков» Методическое пособие (соавт Дедов И И, Петеркова В А, Кураева Т Л,

Щербачева JIН, Александрова И И, Волеводз Н Н, Ремизов О В , Миленькая Т М, Светлова Г Н ) - Москва- 2004

5 «Особенности диабетической ретинопатии в детском возрасте» (соавт Миленькая Т М) // Сахарный диабет -2005-№1, с 20-25

6 «Факторы риска развития диабетической ретинопатии у детей и подростков» //Материалы 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога», 23-25 мая 2005 года -Москва- с 7

7 «Диабетическая ретинопатия» (соавт Миленькая Т М , Бессмертная Е Г , Смирнова Н Б, Андрианова ТА)// Сахарный диабет -2005-№3, с 18-22

8 «Микроальбуминурия как маркер сочетанных ретино-ренальных осложнений у детей и подростов с сахарным диабетом lima» // Пятый Всероссийский съезд эндокринологов, Тезисы докладов -Москва- 2006 - с 477

9 «Скрининг осложнений сахарного диабета, как метод оценки лечебно-профилактической помощи больным» (соавт Сунцов Ю И, Болотская Л Л, Шишкина Н С , Маслова О В , Бессмертная Е Г , Викулова О К, Кононенко Л В , Бондаренко О И, Удовиченко О В ) // Пятый Всероссийский съезд эндокринологов, Тезисы докладов -Москва- 2006 - с 219

10 «Скрининг диабетической ретинопатии у больных с СД» (соавт Миленькая Т М, Сунцов Ю И, Бессмертная Е Г , Болотская Л Л) // Пятый Всероссийский съезд эндокринологов, Тезисы докладов -Москва- 2006 - с 175

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения СД1 - сахарный диабет 1 типа ДР - диабетическая ретинопатия ДР1 - непролиферативная диабетическая ретинопатия ДР2 - препролиферативная диабетическая ретинопатия ДРЗ - пролиферативная диабетическая ретинопатия ДК - диабетическая катаракта МАУ - микроальбуминурия ДПН - диабетическая дистальная полинейропатия ДН - диабетическая нефропатия МА - микроаневризмы

НвА1с - показатель гликированного гемоглобина

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ИМТ - индекс массы тела

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТГ - триглицериды

Заказ № 75/08/07 Подписано в печать 07 Об 2007 Тираж 50 экз Уел пд 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 'fV4 v www cfr ru, e-mail mfo@cfr ru

Актуальность исследования

Сахарный диабет 1 типа (СД1) - тяжелое, хроническое заболевание, начинающееся часто в детском и подростковом возрасте и приводящее к раннему развитию инвалидизирующих сосудистых осложнений, самым распространенным из которых является диабетическая ретинопатия (ДР). Диабетическая ретинопатия (ДР) - микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), являющееся в настоящее время одной из наиболее частых причин потери зрения у населения индустриально развитых стран.

Обнаружено, что риск слепоты у больных диабетом в 30-50 раз выше, чем у людей без нарушений углеводного обмена. Инвалидность по зрению отмечается более чем у 10% больных СД [141]. У 86% лиц с полной потерей зрения причиной ивалидизации является именно ДР (WESDR, 1994). По данным Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире насчитывается около 2-х миллионов людей, ослепших из-за ДР (ВОЗ, 1999; ADA, 2003).

Появление и скорость прогрессирования ДР неодинаковы в различных группах больных сахарным диабетом. Многочисленные исследования по сравнительному анализу стоимости затрат на проведение скрининга ДР с затратами на лечение, уход и выплату пособий по инвалидности лицам, потерявшим зрение в результате ДР, единогласно подтвердили экономическую эффективность скрининга ДР [143].

Изучение факторов, способствующих возникновению и прогрессированию ДР, является важным условием для эффективной профилактики и контроля развития ДР. Знание этих факторов необходимо для разработки алгоритма мероприятий по своевременному выявлению лиц с повышенным риском потери зрения и принятия адекватных мер по ранней диагностике и лечению этих потенциально опасных для зрения изменений сетчатки.

Цель исследования

Выявить влияние клинических, биохимических и генетических факторов на возникновение и прогрессирование диабетической ретинопатии у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, и разработать оптимальный алгоритм ее диагностики.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития диабетической ретинопатии у детей и подростков в зависимости от возраста пациента в момент дебюта сахарного диабета 1 типа, длительности заболевания и степени гликемического контроля.

2. Исследовать зависимость развития диабетической ретинопатии от пола пациента, его возраста и времени вступления в период пубертата, а также от изменений липидного обмена, уровня артериального давления и показателя индекса массы тела больного.

3. Изучить взаимосвязь диабетической ретинопатии с другими осложнениями СД1: катарактой, нефропатией, дистальной полинейропатией и хайропатией.

4. Определить роль аллельного варианта гена ангиотензин-превращающего фермента в развитии диабетической ретинопатии у детей.

5. Разработать наиболее оптимальный алгоритм диагностики диабетической ретинопатии у детей и подростков.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено, что в случайной выборке детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, проживающих в Москве и Московской области, частота встречаемости диабетической ретинопатии составляет 18,25%. При этом тяжелые формы ретинопатии (пре-, пролиферативная ДР) составляют 1,5%. Подтверждена уникальная значимость периода, пубертата для начала клинической манифестации ДР. Обнаружено, что у пациентов в возрасте до 10 лет ДР отсутствует даже при раннем развитии СД. Первые проявления ДР у большинства детей отмечаются после их вступления в пубертат, в возрасте 10-11 лет. В пубертатном периоде особую группу риска развития ДР составляют пациенты с началом СД 1 типа в возрасте 3-5 лет. Именно в этой группе больных развивается 73% всей ДР, которая диагностируется у детей в возрасте от 10 до 15 лет. После достижения больными сахарным диабетом 1 типа возраста 14-16 лет количество выявляемой ДР резко нарастает. Впервые обнаружено, что в постпубертатном периоде интенсивность нарастания кумулятивной частоты ДР не зависит от допубертатной длительности СД1, а определяется длительностью заболевания после вступления ребенка в период полового созревания. Обнаружено, что у детей и подростков только достижение полной компенсации углеводного обмена (НЬА1с<7,6%) позволяет предотвратить развитие ДР. Уже при субкомпенсации углеводного обмена у детей и подростков (НЬА1с>7,6%<9,0%) количество ДР достоверно нарастает и достигает максимума при декомпенсированном течении СД 1 типа (НЬА1с>9%). Впервые обнаружена тесная взаимосвязь между развитием ДР и уровнем триглицеридемиии. Установлено, что диабетическая нефропатия и хайропатия являются «маркерами» развития ДР.

Практическая значимость исследования

На основании полученных данных предложен оптимизированный алгоритм ранней диагностики диабетической ретинопатии у различных групп детей и подростков, страдающих СД1. Учитывая, что до десятилетнего возраста в нашем исследовании ДР не выявлялась, регулярные специализированные офтальмологические осмотры детей целесообразно начинать после достижения этого возраста. Один раз в год специализированные офтальмологические осмотры необходимо проводить всем детям в возрасте от 10 -15 лет при длительности СД1 у них более 3-х лет и всем подросткам в возрасте старше 15 лет вне зависимости от длительности СД1. При наличии диабетической ретинопатии, нефропатии, хайропатии, декомпенсации СД1 и гипертриглицеридемии в вышеуказанных группах больных офтальмологические осмотры необходимо проводить дважды в год.

ВЫВОДЫ

1. В случайной выборке детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, диабетическая ретинопатия выявляется в 18,25%. В структуре диабетической ретинопатии преобладает непролиферативная форма ретинопатии, которая обнаружена в 91,7%, препролиферативная и пролиферативная формы - в 4,2% каждая.

2. Уровень НЬА1с<7,6% является критическим для развития ДР у детей и подростков. При повышении уровня НЬА1с>7,6% достоверно возрастает частота развития диабетической ретинопатии.

3. Частота диабетической ретинопатии нарастает с увеличением возраста пациента. До 10-летнего возраста диабетическая ретинопатия отсутствует даже у лиц с ранним развитием сахарного диабета 1 типа. В возрасте от 10 до 15 лет диабетическая ретинопатия выявляется у 14,6% детей, от 15 до 18 лет - у 36% подростков. В пубертатном периоде (10,6 - 14,6 лет) особую группу риска развития диабетической ретинопатии составляют пациенты с началом СД 1 типа в возрасте 3-5 лет. Именно эта группа больных составляет подавляющее большинство больных (73%) с диабетической ретинопатией, диагностируемой у детей в возрасте от 10 до 15 лет.

4. Пубертатный период является важным моментом для развития диабетической ретинопатии. В постпубертатном периоде интенсивность нарастания кумулятивной частоты диабетической ретинопатии не зависит от допубертатной длительности СД 1 типа, а определяется длительностью заболевания после вступления ребенка в период полового созревания. Кумулятивная частота развития диабетической ретинопатии при одинаковой длительности СД 1 типа, например 10 лет, в 6 раз выше у пациентов, заболевших СД 1 типа в возрасте старше 10 лет, чем у пациентов с началом СД 1 типа в возрасте до 5 лет.

5. Существует тесная достоверная взаимосвязь между частотой развития диабетической ретинопатией и уровнем триглицеридемиии у пациентов с СД 1 типа. Это взаимосвязь не зависит от компенсации углеводного обмена.

6. Имеется прямая корреляционная зависимость между развитием и тяжестью диабетической ретинопатии и наличием диабетической нефропатии и хайропатии. Диабетическая ретинопатия выявляется у 71% пациентов с диабетической нефропатией и у 83% с диабетической хайропатией. Диабетическая нефропатия и хайропатия являются «маркерами» развития диабетической ретинопатии.

7. Различные варианты аллелей гена ангиотензин-превращающего фермента не влияют на развитие диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1 типа.

8. Лазерная коагуляция - эффективный метод лечения диабетической ретинопатии у детей. Стабилизация состояния глазного дна после проведения лазерной коагуляции отмечалась у 92% пациентов с непролиферативной формой ретинопатии, у 75% - с препролиферативной формой ретинопатии и у 50% пациентов с пролиферативной формой ретинопатии при наблюдении в течение 5-ти лет.

Практические рекомендации

Алгоритм наблюдения окулистом детей и подростков больных СД 1 типа имеет ряд отличий от соответствующего алгоритма у взрослых (рис.7).

При отсутствии жалоб на снижение зрения специальное офтальмологическое обследование для выявления диабетической ретинопатии не целесообразно начинать ранее достижения ребенком с сахарным диабетом 1 типа 10-летнего возраста. Пациенты, достигшие возраста 10 лет, при длительности СД более 3-х лет, и все пациенты достигшие возраста 15 лет, должны в дальнейшем ежегодно осматриваться окулистом для оценки состояния сосудистой системы глазного дна. При выявлении диабетической ретинопатии, а также при наличии у больных нефропатии и хайропатии, декомпенсации СД 1 типа (НвА1>7,6%), гипертриглицеридемии - осмотры должны производиться не реже 2-х раз в год.

Лазерная коагуляция стабилизирует течение диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1 типа, и ее широкое применение у этого контингента больных вполне оправдано. Компенсированные больные сахарным диабетом 1 типа с наличием устойчивой гипертриглицеридемии могут рассматриваться как специфическая популяция больных, у которых профилактика и контроль диабетической ретинопатии могут быть существенно улучшены при применении медикаментозной терапии, корригирующей уровень триглицеридов.