Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эпидемиологические, клинико-диагностические и патогенетические аспекты хронических заболеваний желчного пузыря

Ч « ЬПТ^?' *

Л ^ЧГ1>3 ;

I

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ,^с<^Э1ковская меДшУ1НСКая академия им.И.М.Сеченова

ЦК 616.366-071+616.366-036.2 На правах рукописи

+616.366-092+616.366-001.6

Таджиев Ислам Якубович

ИЩЕМИОДОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ'. АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

14.00.05. - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1990

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова и Таджикском медицинском институте им.Абуали ибн Сино.

Научный консультант - лауреат Государственной премии СССР, докто;

медицинских наук, профессор-А.Д.ГРЕБЕНЕВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук М.И.СЕМЕНДЯЕВА доктор медицинских наук, профессор С.И.РАПОПОРТ доктор медицинских наук, профессор А.А.МИХАЙДОВ

Ведущее учреждение - Московский областной научно-исследовательсы

клинический институт им.М.Ф.Владимирского

Защита диссертации состоится ^ 199_£ г. в_часс

на заседании специализированного Совета Д 074.05.03 при Московскс медицинской академии им.И.М.Сеченова /ул. Б.Цйроговская, 2/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова /Зубовская пл., I/.

Автореферат разослан г $ ■ 199 О_г.

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Т.В.РЯБОВА

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

а!!.; .<- ""'/<

ПИ. I

^Актуальность проблемы. В последние годы во всем мире

диссертация Т

этмечается значительный рост частоты хронических заболеваний келчного пузыря, составляющей 0,9-11,7% СЕ А. Скуя, Л Ю. Жихаре, 1984; 1Г. Салимов, И. М. Иоф, 1989; Л.ЬоеПег, 1988; Ь. ]. БсЬоеп-ПеМ, 19881. Но несмотря на всеобщее признание большой медицинской и социальной значимости, эпидемиология и факторы риска развития этих заболеваний в большинстве регионов и популяций остаются недостаточно изученными, что в немалой степени связано 2 отсутствиемчетких клинико-диагностических критериев, методологическими "сложностями распознавания функциональных и воспалительных заболеваний" желчного Пузыря, особенно на ранних стадиях их развития. *

Достоверность большинства критериев воспалительного процесса билиарном тракте, несмотря на большое число предложенных методов, остается невысокой, в связи с чем они не играют существенной роли в диагностике бескаменного холецистита В идентификации нарушений коллоидоустойчивости желчи едва ли не единствен-ным"способом остается биохимическое исследование. Однако, в последние годы в литературе все чаще отмечается недостаточная информативность показателей липидного состава желчи, несоответствие ее реальных и расчетных литогенных свойств. Яркой иллюстрацией существующих трудностей распознавания хронического бескаменного и калькулезного холецистита является высокая частота их ошибочной диагностики, особенно' в амбулаторно-поликлиническом звене', достигающей ;33-6'0% СУ.И. Иосия, 1987; М. Н. Петров, К А. Лопатников, 1989]. Поэтому совершенствование методов эффек-

тивной диагностики хронических заболеваний желчного пузыр представляет собой важную практическую задачу.

Много неясного остается в патогенезе желчнокаменной болезни Крупные достижения» последних лет, связанные с выяснением молеку лярных механизмов желчеобразования и желчевьщеления, метаболизм липидов, открытием везикулярной формы солюбилизации холестерин и его ускоренной нуклеации в желчи больных холелитиазом существенно обогатили понимание некоторых сторон литогенеза, н конкретизировать причины повышенной кристаллизации холестерин пока, к сожалению, не удалось.

Большинство современных концепций литогенеза, в основном затрагивает проблемы холестеринового холелитиаза, тогда как разработке теории пигментного .камнеобразования, несмотря н определенные успехи в решении отдельных вопросов, оеобог прогресса за последние годы и даже десятилетия не наблюдается: До настоящего времени остается спорным вопрос о первичном пуско вом механизме желчнокаменной болезни. В качестве альтернативны мнений, в литературе широко обсуждается роль нарушений желчеоб разования в печени и желчнопузырных факторов литогенеза. Беодно значны и оценка последовательности возникновения холецистита : холелитиаза, их этиологической и патогенетической сцепленности ( другими болезнями, характера и степени изменений биохимическоп состава и физико-химических свойств желчи, их диагностическоп и прогностического значения, причин значительного увеличена заболеваемости в ..пожилом и старческом возрасте. Не выясне: характер структурообразования в желчи при различных заболевани ях желчного пузыря и влияния на его кинетику отдельных биоэлементов. Необъяснимыми до настоящего времени считаются причин! 4

появления в желчи фракции неконъюгированного билирубина при холелитиазе. Малоизученными остаются проблемы перекисного окисления липидов желчи в формировании холецистита и холелитиаза, участия обменной и концентрационной функций желчевыводящих путей в регуляции липидного состава желчи, а также вопросы экспериментального моделирования холелитиаза.

Цель работы - изучение эпидемиологических и клинико-диагностических особенностей хронических заболеваний желчного пузыря, выяснение роли мелчнопузырных факторов литогенеза.

Задачи исследования:

1. изучить распространенность, структуру и факторы риска хронических заболеваний желчного пузыря в различных этнических группах населения Таджикской ССР;

2. оценить диагностическую эффективность биохимических и физико-химических методов исследования в идентификации воспалительного процесса в желчном пузыре и нарушений коллоидоустой-чивости желчи;

3. изучить влияние функционально-морфологических изменений желчного пузыря на особенности биохимического состава и физико-химических свойств желчи;

4. изучить роль желчнопузырных факторов литогенеза;

5. разработать методы воспроизведения холецистита и холелитиаза в эксперименте и оценить роль факторов, стимулирующих литогенез.

Научная новизна результатов исследования. Впервые в регионе вредней Азии проведено популяционно-эпидемиологическое исследо-зание хронических заболеваний желчного пузыря, позволившее уста-ювить их структуру и закономерности распространения, выделить

наиболее существенные факторы риска. * •

Впервые разработаны .принципиально новые физико-химические критерии агрегативно-кинетической устойчивости желчи, позволившие оценить характер и.степень ее изменений при различных заболеваниях желчного пузыря, выделить ряд факторов, способствующих камнеобразованию. На основе комплексного изучения установяене взаимообусловленность изменений биохимического состава и физико-химических свойств желчи, показана роль отдельных биоэлементов е нарушении ее коллоидоустойчивости и формировании конкрементов, определено влияние концентрационно-всасывательной функции желчного пузыря на состав и стабильность макромолекулярных соединений желчи. Впервые показана возможность сосуществования отличающихся по физико-химическим свойствам фаз в однородной по биохимическому составу желчи, что свидетельствует об особой ролк конформационных изменений макромолекулярных соединений в кинетике. структурообразования в желчи и объясняет причины малоэффективной диагностики холелитиаза по показателям ее химического состава. В связи с инициированием цитолиза и- пространственно-структурных изменений белково-липидных соединений желчи, отмечена ^важная роль гиперлипопероксидации в развитии хронического бескаменного и калькулезного холецистита.

Впервые выявлены причины появления в желчи фракции неконъюги-рованного билирубина, происхождение которого в желчи до настоящего времени считается неясным. Доказан цитолитический эффект прироста концентрации холестерина и неконъюгированного билирубина, что предполагает принципиально новую трактовку причин ш повышенного содержания в желчи и роли воспалительного процесса -г литогенезе. Отмечено сходство -механизмов формирования холестери-

новых и пигментных камней в желчи, указана причина их концентрической слоистости и наличия в большинстве из них пигментного центра. Описан внепеченочный механизм пересыщения желчи холестерином при холецистите и холелитиазе, связанный с изменением характера и интенсивности селективной резорбции липидов в желчном пузыре и желчевыводящих -4 протоках. Установлены возрастные особенности в регуляции метаболизма липидов, заключающиеся в угнетении с возрастом процессов гидроксилирования холестерина и снижении интенсивности синтеза и конъюгации холевой и хенодезоксихолевой кислот.

При экспериментальном моделировании холелитиаза с помощь^ различных методов литогенной стимуляции показаны как принципиальная возможность камнеобразования в исходе острого холецистита, так и важное значение иммуно-аллергических факторов в детерминации острого холецистита и холелитиаза.

Практическая ценность работы Результаты изучения распространенности, структуры и факторов риска возникновения хронических заболеваний желчного пузыря в генетически гетерогенных популяциях могут способствовать эффективному выявлению групп повышен-юго риска по этим заболеваниям и разработке организационных Еюрм,массовых лечебно-профилактических мероприятий.

Анализ диагностической эффективности биохимических и физико-:имических методов исследования позволил выделить наиболее шформативные критерии активности . воспалительного процессамв аелчном пузыре и нарушений коллоидоустойчивости желчи, оценить х значение в дифференциации и прогнозе риска развития хроничес-ого бескаменного и калькулезного холецистита. Выявлен ряд акторов, способствующих камнеобразованию и причинно связанных с '

нарушением обменной функции и воспалением желчного пузыря. Показана важная роль вторичных липоперекисей не только как реагентов воспаления в желчевыводящих путях, но и мощных коллоидодестаби-лизирующих факторов, в связи с чем назначение антиоксидантных препаратов в комплексе лечения холецистита .и профилактики холелитиаза представляется обязательным и патогенетически обоснованным.

Выявлена закономерность сочетания определенной группы болезней с хроническим бескаменным и калькулезным холециститом, необходимость учета которых важна при дифференциации этих заболеваний и разработке адекватного комплексного лечения. Изучены отдаленные результаты консервативного лечения первичного острого бескаменного холецистита, выявившие высокую частоту его хрониза-ции и исхода в холелитиаз и свидетельствующие как о важной детерминирующей роли воспалительного процесса в литогенезе, так и необходимости пересмотра сложившихся подходов в лечебных и профилактических мероприятиях.

Разработан новый метод изучения концентрационной функции желчного пузыря. Разработан метод изучения миграции эритроцитов в полость желчного пузыря, применение которого может быть рекомендовано не только для оценки активности воспалительного процесса, но и диагностики внутренних,в том числе и скрытых, кровотечений. Предложен физиологичный способ воспроизведения холелитиаза в эксперименте с помощью применения противожелчнопузырных антисывороток.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. популяционно-эпидемиологические закономерности распространения хронических заболеваний желчного пузыря и наиболее сущест-

венные факторы риска их развития;

2. наиболее эффективными критериями воспалительного процесса в желчном пузыре являются критическая концентрация мицеллооб-разования и электрокинетический потенциал макромолекулярных соединений желчи, а также показатели содержания в ней ТБК-перекисей, общего белка, трансферрина, кальция и железа;

3. в детерминации изменений биохимического состава и физико-химических свойств желчи основная роль принадлежит воспалительному процессу;

4. в изменении агрегативно-кинетической устойчивости желчи наибольшее значение имеют нарушения процессов структурообразова-ния макромолекулярных соединений желчи;

5. в механизме гиперхолестерино- и гипербилирубинохолии важная роль принадлежит клеточному компоненту воспаления как источнику продуктов превращения гемоглобина эритроцитов и деструкции клеточных мембран; однотипность механизмов формирования холестериновых и пигментных камней в желчи;

6. эволюционное и патогенетическое сходство формирования хронических заболеваний желчного пузыря, инициирующая роль холецистита в возникновении холелитиаза.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику клиники пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова, лаборатории радионуклидных исследований Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР, терапевтического этделения клинической больницы N 2 г. Душанбе. '

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всесоюзном симпозиуме "Желчнокаменная болезнь" (Душанбе, 1981), ia Республиканских научно-практических конференциях молодых уче-

.ных (Душанбе, 1982 и 1985), на Международной конференции молоды ученых по гастроэнтерологии и питанию (Болгария, София, 1982) на 3-м конгрессе Венгерского общества специалистов по ядерно медицине (Венгрия, Будапешт, 1982), на 7-м Международном симпо зиуме "Использование радиоизотопов в гаетроэнтерологии'Ч Румыния Клуж-Напока, 1984), на научно-практической конференции "Достижения современной гастроэнтерологии и гепатологии" (Душанбе,1984) на научной сессии Всесоюзного научного общества гастроэнтерологов, посвященной 25-летнему юбилею Таджикского НИИ гастроэнтерологии (Душанбе, 1985), на 2-м съезде терапевтов Туркмении (Ашхабад, 1986), на 4-й конференции биохимиков Средней- Азии и Казахстана (Ашхабад, 1986), на 2-м Всесоюзном симпозиуме гастроэнтерологов (Рига-Юрмала, 1986), на годичных научно-практически) конференциях Таджикского медицинского института (Душанбе, 19861988), на XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), не 3-й Республиканской научной конференции рентгенологов \ радиологов совместно с Научным советом по рентгенологии \ радиологии АМН СССР (Душанбе, 1987), на пленуме" Правде ни?. Есесозного- научного общества гастроэнтерологов (Смоленск, 1988), на 5-м Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988), на научной конференции Всесоюзного научного обществе гастроэнтерологов (Смоленск, 1989).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 309 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций-, иллюстрирована 4 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 149 наименований отечественной и 284 - иностранной литературы.

1 2 3

Фосфолипиды, г/л 2,5+0,4 3,8+0,6

Билирубин, г/л 1,2+0,2 2,3+0,3 *

ТБК-перекиси, нмоль/л 426+93 1706+324 *

Критическая концентрация мицеллообразования, % 57,4+3,5 42,7+3,9 *

Электрокинетический потенциал, мВ 17,4+0,7 14,3+0,9 *

Масса макромолекулярных комплексов (5,8+0,8)-104 (3,4+0,9) -104 *

Радиус макромолекулярных комплексов, нм 31,6+4,3 48,9+3,5 *

Показатель электропро1 водности .(постоянный ток), 10 4 • ом-1 79+10 126+12 *

Примечание: различия достоверны (Р <0,05): *

**

Продолжение таблицы 1.

4 5 6 1

3,2+0,5 4,1+0,5 * 2,8+0,4 !

1,6+0,3 2,2+0,3 * 1,5+0,2 !

692+134 л* 1468+362 * 811+183 !

50,7+3,7 39,9+5,6 * 51,5+3,9 !

15,8+1,0 13,5+1,1 * 16,2+1,3 !

(4,8+1,0)-104 (3,8+0,8)- Ю4 (4,9+0,9)-104 !

39,2+5,1 53,2+4,7 * 41,7+4,4 !

88+9 121+10 * 102+7 !

- по сравнению с контрольной группой;

- е различные фазы заболеваний.

ингредиентов значительно изменялся (Р<0,05) лишь при одной из форм хронического холецистита: при ХБХ - щелочная фосфатаза, калий и натрий; при ХКХ - желчные кислоты и фосфолипиды. Наиболее выраженные изменения состава желчи наблюдались в пузырной порции, тогда как в печеночной существенных отклонений от контра льных показателей .практически не выявлялось. Уровень же концентрации гексоз, гексозаМинов, белковых фракций (Ж+альбумин, постальбуминовая, быстрых и медленных иммуноглобулинов, стартового пика) и некоторых микроэлементов (марганец, магний, медь) на всех этапах обследования существенно не отличался от контрольных значений (Р<0,1-0,5).

В фазе ремиссии обеих форм холецистита наблюдалась регрессия большинства измененных биохимических показателей, но достоверная динамика отмечена только по содержанию общего белка, трансферри-на, воды и ТБК-перекисей (Р<0,05), что является свидетельство», их индикаторной ценности в распознавании воспалительного процесса в желчном пузыре.

. Из физико-химических показателей коллоидоустойчивости желч! в период обострения хронического холецистита значительно изменялись критическая концентрация мицеллообразования, электрокинетический потенциал и объемная величина макромолекулярных комплексов (Р<0,05), отражая снижение порога фазового перехода, уменьшение толщины диффузного слоя противоионов и увеличение степеш гидратации полиэлектролитов желчи. На фоне прироста содержанш высокомолекулярных соединений (общего белка, гликопротеидов), увеличения размеров и снижения ЭК-потенциала макромолекулярны: комплексов желчи, свидетельствующих об их агрегации, вместо, казалось бы, ожидаемого увеличения наблюдалась заметная тенденция

к уменьшению их молекулярной массы (при ХБХ - Р<0,05, при ЖХ -Р<0,1). Объяснением этого факта, по-видимому, может служить диссоциация ионогенных групп комплексных соединений желчи, что подтверждает и повышение показателя электропроводности у больных с обострением хронического холецистита (Р<0,05).

Для уточнения вероятности гидролитического расщепления протеинов и других органических компонентов желчи, фрагментации их структур как причины уменьшения молекулярной массы, было проведено исследование концентрации аминных и сульфгидрильных групп, установившее их значительное повышение при обострении хронического калькулезного холецистита (Р<0,05).

Важность отмеченной биотрансформации органических ингредиентов желчи состоит и в том, что протеины, ЖК и Фл обладают существенным коллоидозащитным действием, и диссоциация их полярных групп, обеспечивающих возникновение заряда и,соответственно, величину электростатического отталкивания полиэлектролитов, может существенно снижать коллоидоустойчивые свойства желчи. И поскольку аминокислотные группы обеспечивают наиболее термодинамически выгодную конформацию макромолекул, максимально ограничивающую контакт их гидрофобной части с водой [А. Ленинджер, 1983], то естественно предположить, что гидролитическое расщепление и разупорядоченность структуры этих полиэлектролитов в связи с развертыванием цепей может приводить к метастабильности липидно-го комплекса желчи, снижению солюбшшзирующих свойств, в частности, в отношении Хс. Это подтверждают и полученные нами данные у больных холециститом, свидетельствующие по показателям ККМ, ЭК-потенциала, объема и массы макромолекулярных комплексов, с одной стороны, о снижении агрегативной и кинетической устойчивости

желчи, а е другой - о диссоциации полярных групп, определяемых по показателю электропроводности и приросту содержания в желчи аминных и сульфгидрильных групп.

Следует отметить, что расщепление белково-липидных соединений желчи происходило не только гидролитическим путем, но и вследст-вии усиления процессов свободнорадикального окисления, а именно - гиперпродукции кетонов и альдегидов, образующихся в результате разрыва углеводородной цепи. Учитывая же то,что уменьшение длины углеводородных радикалов поверхностно-активных веществ на одну -СН2 -группу приводит к снижению их поверхностной активности в 3,2 раза (правило Дюкло-Траубе), а субстратом ПОЛ являются,главным образом, фосфолипиды - основные солюбилизаторы холестерина,-становится понятной большая роль ТЕК-перекисей не только как реагентов воспаления в желчевыводяших путях, но и мощных коллоидо-дестабилизирующих факторов.

Изучение роли пространственной организации ингредиентов лоэлчи в изменении ее физико-химических свойств показало,что при одинаковом биохимическом составе в желчи могут сосуществовать отличающиеся по физико-химическим свойствам фазы, что свидетельствует об-особой роли конформационных изменений в кинетике структурооб-разования в желчи и объясняет причины малоэффективной диагностики холелитиаза по показателям ее химического состава. Следствием подобных конформаций макромолекулярных соединений желчи может стать и приобретение ими признаков антигенной специфичности.

Исследование физико-химических свойств желчи при варьировании ее концентрации позволило установить важную особенность, заключавшуюся в обратимости формирующихся фаз желчи ниже и выше ККМ й смещении, при этом, границы фазового перехода, что имеет глубокук

аналогию с---патофизиологическими процессами, происходящими при воспалении желчного пузыря, и следствием которых является значительное снижение концентрационной функции. Установлено, что кол-лоидоустойчивость желчи в значительной мере определяется ее исходной концентрацией. С уменьшением концентрации желчи наблюдалось снижение порога диссоциации макромолекулярных структур, их разупорядочение и обращение в ионно-молекулярную фазу. 'Зона стабильности комплексных соединений желчи отмечалась в пределах 532% ее сухого остатка.

Проведенная оценка степени параллелизма между биохимическими и физико-химическими характеристиками пузырной желчи по коэффициенту корреляции показала, что на снижение показателей фазового перехода в желчи и кинетической устойчивости липидного комплекса наиболее выраженное влияние из всех изученных параметров оказывал прирост концентрации общего белка (г соответственно -0,74 и -0,82), трансферрина ('-0,67 и -0,74), кальций (-0,70 и -0,74) и железа (-0,67 и -0,76). Измерение линейной связи между тремя наиболее взаимозависимыми признаками (ККМ, кальцием и общим белком, с одной стороны, и с другой - медцу ЭК-потенциалом, железом и'обшим белком) определило более высокие, по сравнению с парциальными, значения сводных коэффициентов корреляции (соответственно Р?=-0,78 и 1?=-0,83), свидетельствующие о совместном, синергическом действии этих компонентов желчи на ее агрегативно-кинетические .свойства.

Для определения эффективности биохимических и физико-химических параметров желчи, как критериев диагностики холецистита и холелитиаза, был рассчитан коэффициент ассоциации этих показателей с признаками наличия у больных воспалительного процесса в

желчном пузыре и желчных камней. Расчет коэффициента выявил закономерность изменений коллоидоустойчивоети пузырной желчи (-0,73) и содержания в ней ТЕК-перекисей (+0,89)., трансферрина (+0,76), кальций (+0,71), общего белка (+0,63) и железа (+0,62), коррелирующих со степенью выраженности морфологических изменений в желчном пузыре у-больных с обострением хронического холецистита, и отсутствие таковой у больных ЖКБ без признаков холецистита. Эти данные, как и низкий параллелизм между содержанием биоэлементов в желчных камнях и желчи, однотипность изменений химизма и коллоидоустойчивости желчи в период обострения хронического бескаменного и калькулезного холецистита,свидетельствуют о непостоянной выраженности ее литогенных свойств и активности роста конкрементов, и позволяют рассматривать воспалительный процесс как наиболее вероятный и существенный фактор литогенеза.

Оценка взаимовлияния биохимического состава и физико-химических свойств желчи,проанализированная посредством перевода исходных концентраций биохимических ингредиентов через соответствующие им значения критической концентрации мицеллообразования и по коэффициенту вариации, выявила наибольшую зависимость фазовых переходов в желчи от содержания в ней общего белка (коэффициент вариации - 4,0%), кальция (4,2%), железа (6,9%) и холестерина (8,3%). Именно эти ингредиенты оказывают наибольшее влияние на процессы расформирования макромолекулярных соединений желчи, тогда как малосущественная зависимость фазовых переходов от исходных концентраций ТВК-перекисей, щелочной фосфатазы, трансферрина, калия и натрия, с учетом их достоверной отклоняемости в .период обострения холецистита, характеризует их как производные сугубо воспалительного процесса.

Установлено, что содержание ЖК, соответствующее критической концентрации мицеллообразования в пузырной желчи, составило в среднем 3,09+0,34 г/л, Фл - 1,56+0,07 г/л, Хс - 1,95+0,07 г/л. Это означает, что данные концентрации ЖК и Фл являются порогом их солюбилизирующего действия, а стабильность липидного комплек-за желчи обеспечивается при холато-холестериновом и фосфолипидо-колестериновом соотношениях не ниже 1,6+0,1 и 0,8+0,1 соответственно. Недостаточная же информативность в диагностике и прогнозе колелитиаза литогенных индексов, определяемых по соотношению Хс, КК и Фл, может быть объяснена сравнительно небольшим влиянием тоследних (коэффициент вариации соответственно 24,6% и 10,5%) на величину-фазового перехода в желчи.

Сравнительная оценка диагностических возможностей биохимичес-сих и физико-химических методов иссле;- чания в идентификации юспалительного процесса в желчном пузыре и нарушений коллоидо-гстойчивости желчи показала очень высокую при обострении ХБХ и ЖХ эффективность показателя концентрации ТЕК-перекисей (индекс ^агностической эффективности [ИДЭ1 - 34,2), изменение которого щределялось у 83,7% больных (табл.2). Из других критериев вос-:алительного процесса в желчном пузыре высокоэффективными оказались показатели содержания грансферрина, кальция, железа, общего елка и воды в желчи (16,8-9,5), а также ККМ и ЭК-потенциал мак-омолекулярного комплекса желчи (15,5-9,9). Все перечисленным оказателям, за исключением концентрации железа, соответствовала довольно высокая их чувствительность (83,7-72,2%), отражающая олю больных хроническим холециститом с истинноположительными езультатами тестирования. Судя же по данным содержания железа ИДЭ-11,3), можно констатировать, что несмотря на сравнительно

Таблица 2. Показатели чувствительности С Ч ] и диагностической эффективности С ДЗ ] различных методов исследования пузырной жвлчи у больных с обострением хронического бескаменного и калькулезного холецистита

Хронический бескаменный холецистит Хронический калькулезный холецистит ХБХ + ХКХ

Методы исследований Ч (%) да Ч (7.) ДЭ Ч (%) ДЭ

1 2 3 4 5 6 7

Критическая концентрация мицеллообразования 80,9 17,9 75,7 13,1 78,3 15,5

Электрокинетический потенциал 76,2 10,7 70,3 9,0 73,2 9,9

Масса макромолекулярных соединений желчи 66,7 3,8 62,1 3,1 64,4 3,5

Радиус макромолекулярных соединений желчи 61,9 3,1 56,8 2,5 59,3 2,8

Показатель электропроводности (постоянный ток) 72,4 6,3 68,5 5,4 70,4 5,8

Общий белок 73,9 9,2 75,0 9,8 74,5 9,5

Белковые фракции: ЛК + альбумин постальбуминовая трансферриновая быстрых иммуноглобулинов медленных иммуноглобулинов стартового пика 65,2 56,5 87,0 56,5 60,9 52,2 0,8 1.5 21,7 1,2 1,8 2.6 75,0 60,7 78,6 67,9 71,4 53,6 1.3 1.7 11,9 1.9 2.8 2,8 70.1 58,6 82,8 62.2 66,1 52,9 1.1 1,6 16,8 1,5 2,3 2,7

Гликопротеиды:

щелочная фосфатаза

гексозы

гексозамины

Содержание воды в желчи

Минеральные элементы: калий натрий кальций железо магний марганец медь

Ингредиенты липидного' комплекса: холестерин желчные кислоты фосфолипвды билирубин

Липидный комплекс

ТЕК-перекиси

Продолжение таблицы 2.

58,8 29,4 47,1

73,0

48,6 45,9 73,0 56,8 40,5 37,8 32,4

53,7 59,3 48,1 46,3

55,6

80,6

3,4 0,8 1,6

11,3

2,1 1,9 14,9 10,1 1,1 1,0 0,8

3,5 4,4 2,0 1,8

3,1

26,2

65,1 31,4 49,8

74,6

55,3

56.3 72,2

59.4

48.8

49.9 42,4

55.4 54,7

45.5 49,9

59,9

83,7

небольшую частоту отклоняемости этого показателя у больных с обострением ХБХ и ХКХ (59,4%), повышение его может служит! несомненным свидетельством активного воспалительного процесса I билиарном тракте.

Примером обратного свойства являются показатели содержание белковых фракций, особенно ЛК+альбумин, изменявшейся у 70,1? больных ХБХ и ХКХ, но диагностическая эффективность которой быле очень низкой (1,1). Малоспецифичными оказались и показатели концентрации в желчи липидов (липидный комплекс, холестерин, желчные кислоты, фосфолипиды; ВДЭ -1,8-3,8), билирубина (2,1), гли-копротеидов (щелочная фосфатаза-4,7, гексозамины-1,8, гексозы-0,9), минеральных элементов(натрий-3,2, калий-2,9, марганец-1,8, магний-1,6, медь-1,3), а также физико-химические характеристики макромолекулярных соединений желчи - их размера и массы (ВДЭ соответственно 2,8 и 3,5).

Характерно, что чувствительность и диагностическая эффективность абсолютного большинства показателей у больных с обострением ХКХ и ХБХ были примерно одинаковыми и даже несколько выше у последних. Особенно отчетливо эти различия прослеживались по таким высокоспецифичным критериям, как ТБК-перекиси (ИДЭ'~ 42,2 против 26,2), трансферрин (21,7/11,9) и ККМ (17,9/13,1). Это также подтверждает их индикаторные возможности в распознавании воспалительного процесса, но не литогенных свойств желчи.

Изучение концентрационной и всасывательной функций желчевыво-дящих путей выявило у большинства больных ХБХ (76,2%) и ХКХ (73,0%) в период обострения угнетение реабсорбции воды в желчном пузыре (Р<0,02) и одновременную активацию этого процесса в желчных протоках (Р<0,01),что, вероятно, является компенсаторным

2В

механизмом в регуляции желчевыделения и концентрирования желчи. Отмечалась определенная закономерность: при уменьшении содержания воды в печеночной желчи, на фоне увеличения содержания Хс снижа лась концентрация ЖК, и тем больше, чем интенсивней всасывалась вода. Выявленная сопряженность процессов всасывания воды и желчных кислот (г=+0,81) при ограниченной резорбции Хс (г=-0,72) позволяет объяснить столь закономерно обнаруживаемые при холецистите и холелитиазе уменьшение содержания холатов и увеличение концентрации Хс в печеночной желчи не только следствием нарушений синтетических процессов в печени, но и изменением характера и интенсивности селективной резорбции липидов в желчном пузыре и желчевыводяших протоках. В наибольшей мере эти изменения проявлялись у больных с блоком желчного пузыря (Р<0,05). Менее выраженные, но также достоверные (Р<0,05), изменения количественных соотношений липидов наблюдались при гипокинетической дискинезии желчного пузыря, что свидетельствует о важной роли в регуляции липидного состава желчи моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, снижение которой может рассматриваться как фактор риска возникновения хронического бескаменного и калькулезного холецистита:

В период ремиссии ХБХ и ХКХ определялась выраженная тенденция к восстановлению концентрационных индексов Хс, ЖК и Фл (Р<0,1-0,3) и нормализация их количественных соотношений (Р<0,05), содержания воды в желчи (Р<0,05), что указывает на обратимость нарушений концентрационно-всасывательной функции желчевыводящих путей, наблюдаемых в период обострения этих заболеваний.

Другой причиной гиперхолеетеринохолии при воспалении желчного пузыря, как установлено, может быть цитолиз и высвобождение из

разрушенных клеток биологически активных веществ, имеющих самое непосредственное отношение к составу желчи. В нескольких серия) экспериментов доказано, что в механизме гиперхолестерино- * гипербилирубинохолии важная роль принадлежит клеточному, компоненту воспаления как источнику продуктов превращения гемоглобина эритроцитов и деструкции клеточных мембран - основного Хс- и Фл-содержащего фонда организма. Так, при смешивании желчи со взвесями отмытых эритроцитов, лейкоцитов и с цельной кровью разрушение клеточных элементов крови происходило уже в течение первой минуты. Увеличение концентрации Хс наблюдалось при добавлении в желчь всех трех видов клеточных суспензий, причем относительный вклад лейкоцитов в увеличение этого показателя был примерно в 280 раз больше, чем эритроцитов, что, вероятно, связано с особенностями их морфологии - преобладающим содержанием в них внешних и внутренних мембран,являющихся основными источниками содержания Хс. Прирост концентрации Вр в желчи обусловливался исключительно продуктами превращения гемоглобина разрушенных

7

эритроцитов (1,0+0,3 мг/дл в пересчете-да 2 • 10 клеток в 1 мкл взвеси), и что особенно важно,-за счет фракции неконъюгированно-го билирубина.

При моделировании острого холецистита у кошек повышение концентрации Бр также происходило за счет его неконъюгированной

фракции, что подтверждалось высокой степенью миграции эритроци-51

тов, меченных Сг, в зоне острого воспалительного процесса и одновременным нарастанием в изолированном желчном пузыре концентрации неконъюгированного Бр и железа (табл.3). Степень эритро-педэза в желчь, как и повышение в ней концентрации Бр, Хс, железа и ТБК-перекисей, находилась в прямой зависимости от площади

Таблица 3. Влияние индуцированного острого асептического воспаления желчного пузыря у кошек на миграцию эритроцитов и прирост содержания ингредиентов в желчи

Группы животных Число эритроцитов, диапедировавших в полость желчного пузыря за 4 часа Билирубин (мг/дл) Хэлестерин (мг/дл) Фосфолипиды (мг/дл) Железо (мг% на золу) ТБК-перекиси ( нмоль/л)

Контрольная группа (п - 7) (1,1 + 0,7).10^ 0,01 +0,42 5,1 +3,4 2,3 +1.5 0,01 +0,03 7,6 +6,9

1 группа (п - 14) (4,8 + 0,7).107 * 0,93 +0,18 22,9 * + 5,8 19,7 + 9,2 0,11 * +0,03 41,5 * +10,3

2 группа (п - И) ! (9,1 + 1,2).107 ** [ 2,36 ** +0,29 39,4 ** + 3,7 15,8 + 6,3 0,30 л +0,08 64,7 * +13,9

Примечание: различия достоверны (Р <0,05): * - по сравнению с контрольной группой;

** - между I и 2 группами животных.

поврежденного участка стенки желчного пузыря. Обнаруженный фак биотрансформации неконъюгированного Бр при экспериментально остром холецистите в результате эритропедеза и гемоглобинолиз. предполагает принципиально новую трактовку причин его повышенного содержания в желчи и роли воспалительного процесса ] литогенезе.

Установлено также, что одним из наиболее существенных факторов, прироста содержания в желчи Хс и Бр при экспериментально> холецистите и холелитиазе является повышенная генерация вторичных липоперекисей (Р<0,05).инициирующих цитолиз и пространственно-структурную дезорганизацию белково-липидных соединений желчи. Из ингредиентов липидного комплекса под действием ТБК-перекисеР. наиболее существенной деградации подвергались Фл (Р<0,05). Следствием этих процессов может стать снижение Хс-солюбилизирующих свойств желчи и формирование конкрементов, что нашло подтверждение в трех сериях экспериментов у морских свинок.

В первой серии опытов холелитиаз индуцировался добавлением к корму холестерина, а также хенодезоксихолевой кислоты. Во второй серии воспроизведение острого асептического холецистита достигалось ограниченным термоповреждением наружной стенки желчного пузыря, а в третьей - с помощью применения противожелчнопузырных антисывороток (табл.4).

Результаты показали, что воспроизводимость холелитиаза у морских свинок при различных способах литогенной стимуляции примерно одинакова - 44-52%, причем у абсолютного большинства животных (88,0%) отмечалось развитие преимущественно пигментных камней, в том числе и при Хс- и ХДХК-насыщенной диете. При индукции "острого холецистита примечательным оказался факт снижения у животных 32

Таблица 4. Частота камнеобразования и воспалительных изменений в желчном пузыре у морских свинок при различных способах литогенной стимуляции

Серия опытов Виды литогенной стимуляции N Частота камнеобразования Виды конкрементов Признаки воспалительного процесса в желчном пузыре

холестериновые пигментные

абс. Z абс. % абс. абс. г

1 серия Стандартный рацион Стандартный + холестерин Стандартный + ХДХК 11 23 12 0 12 4 0 52.2 33.3 0 4 0 0 33,3 0 0 8 4 8 0 66,7 100,0 0 8 3 0 34,7 25,0

2 серия Термоповреждение желчного пузыря (40 мм 2.) через 5-7 суток 18 8 44,4 0 0 100,0 18 100,0

через 12-15 суток 14 4 28,6 0 0 4 100,0 6 42,9

Термоповреждение желчного пузыря (80 мм2 ) через 5-7 суток 13 6 46,2 0 0 6 100,0 13 100,0

через 12-15 суток 15 3 20,0 0 0 3 100,0 9 60,0

3 серия Применение антисывороток через 5-7 суток 10 4 40,0 1 25,0 3 75,0 7 70,0

через 12-15 суток 19 9 47,4 1 11,1 8- 88,9 11 57,9

ВСЕГО 135 50 37,0 6 12,0 44 88,0 89 65,9

частоты камнеобразования по стихании острых воспалительных явле ний через 12-15 суток после термотравмы (24,3% против 45,3%. первую неделю), что позволяет предполагать спонтанное растворе ние формирующихся конкрементов.

Результаты экспериментального моделирования холелитиаза свид тельствуют о сходстве механизмов инициации холестериновых и пиг

I

ментных желчных камней и, с учетом установленных причин гиперхо-лестерино- и гипербилирубинохолии, позволяют объяснить причин! образования смешанных (преимущественно-холестериновых или пигментных) конкрементов, их концентрической слоистости и наличия i большинстве из них пигментного центра. Важность полученны> результатов состоит и в установлении как принципиальной возможности камнеобразования в исходе острогу холецистита, так и большом значении иммуно-аллергических факторов в детерминации острого холецистита и холелитиаза. Особо следует подчеркнуть физиоло-гичность иммуногенной модели холецистита и холелитиаза,поскольку воспроизведение этих заболеваний у животных,неинвазивное и адекватное условиям обычного питания, до сих пор не было успешным.

Роль воспалительного процесса в литогенезе в наших исследованиях подтверждалась не только абсолютной (100%) связью камнеобразования с морфологическими изменениями желчного пузыря, но и высокой частотой (59,6%) развития холелитиаза у людей,перенесших в отдаленном периоде приступ первичного острого бескаменного холецистита (ПОБХ).

Необходимо отметить высокий риск хронизации ПОБХ и неудовлетворительный эффект его консервативного лечения, поскольку, кроме холелитиаза, у 37,0% обследованных он трансформировался в ХБХ, и лишь у 3,3% человек патологические изменения со стороны желчного

[узыря отсутствовали.

Чаще, по сравнению с ХБХ, исход ПОБХ в холелитиаз отмечался I первые три года (73,9% против 26,1%), с рецидивированием при-тупов у 94,3% больных, тогда как переходу в ХБХ в большинстве лучаев (60,6%) предшествовал единственный приступ ПОБХ. У лиц

0 40 лет ПОБХ чаще трансформировался в ХБХ (70,3%), но с увели-ением возраста существенно повышался удельный вес ЖКБ, особенно

женщин в возрасте 40-69 лет (82,9%) и у мужчин старше 60 лет 51,1%).

Анализ последовательности возникновения ПОБХ и сочетающихся с ям заболеваний позволил выделить гельминтозы и артериальную ги-гртензию как вероятные причинные факторы развития ПОБХ, а хро-лческий панкреатит, сахарный диабет, аллергические болезни и íфapкт миокарда-как вторичные заболевания, возникающие на фоне элецистита и отягощающие его прогноз.

При оценке влияния сопутствующих и ранее перенесенных заболе-ший на развитие желчнокаменной болезни отмечалась частая эчетаемость с ней артериальной гипертензии, хронических заболе-ший желудка и 12-перстной кишки, хронического энтероколита, >тропатий, хронического панкреатита и ишемической болезни серд-

1 (стенокардии) - у 64,3-40,5% больных. Однако, относительный [ск их возникновения у* больных ЖКБ, за исключением артериальной лертензии (12,1) и хронического панкреатита (11,7), оказался ачительно меньшим (2,5-6,4) по сравнению с гельминтозами, са~ рным диабетом и, особенно, инфарктом миокарда (10,8-25,5; Р< 05). При ХБХ частота синтропий распределялась в той же следовательности, что и при ЖКБ,за исключением явного преобла-ния аллергических заболеваний (Р<0,05) и некоторого уменьшения

риска развития сахарного диабета (Р<0,05), особенно высокого оперированных больных (0Р-17,2).

Идентичный характер сочетаемости ХБХ и ХКХ с определен» группой болезней, как и факт перенесенного ПОБХ, позволя предполагать эволюционное и патогенетическое сходство формиров; ния хронических заболеваний желчного пузыря. На это указывает однотипность изменений химизма и коллоидоустойчивости желчи период обострения хронического бескаменного и калькулезно] холецистита.

В заключении следует отметить, что проведенные исследоваш затрагивают лишь часть сложнейшей проблемы хронических заболевг ний желчного пузыря. При освещении вопросов их распространенное! и ведущих этиологических факторов мы попытались оценить адаптивные возможности генотипов различной этнической принадле? ности в конкретных условиях среды, но для категорических суждеш необходимы параллели с такого же рода исследованиями в иных, том числе и экстремальных, климато-географических условия} которые, к сожалению, ранее не проводились. Сопоставляя литерг турные и собственные данные, складывается впечатление о сущей вовании определенного среднебиологического уровня заболеваемост ХЗЖП в гетерогенных популяциях человека, и это лишь усиливае интерес к разработке данной проблемы. В ее реализации для обес печения сопоставимости результатов необходима унифицирована программа исследований.

Второе направление наших исследований было связано с оптимиза цией диагностики воспалительных заболеваний желчного пузыря желчнокаменной болезни. Уточнение возможностей различных методо исследования, оцениваемых в литературе как высокоэффективные

аспознавании холецистита, позволило выделить лишь малую часть з них, и в первую очередь,- показатель концентрации ТБК-переки-ей в желчи. Высокая чувствительность, информативность, нетрудо-мкость и воспроизводимость результатов этого теста позволяют читать, что он может и должен занять ведущее место в повседнев-ой клинической практике.

Результаты же прямых методов исследования коллоидоустойчивости елчи свидетельствуют о ее непосредственной зависимости от ак-ивности воспалительного процесса и сопровождающих его патофизи-логических изменений в желчи и желчном пузыре. Безусловно, нам далось выявить и оценить коллоидодестабилизирующее действие ишь некоторых из них. Но и эти результаты дают основание считать аловероятной возможность ранней диагностики и прогноза риска озникновения холелитиаза вне его связи с воспалительным процес-ом. Эти же данные позволяют рассматривать холецистит как наибо-ее вероятный и существенный фактор литогенеза

Третий аспект работы касался механизмов камнеобразования, и ейтмотивом их изучения нами был избран поиск доказательств вне-еченочного происхождения литогенной желчи. Понимая, что орто-оксальный подход к оценке холелитиаза, как преимущественно естной патологии, не может претендовать на универсальность и олноту учета всех сложных и разнообразных реакций организма, риводящих к формированию конкрементов, мы, тем не менее, попы-ались обосновать именно" эту точку зрения. В ряде исследований ами были получены новые данные (о коллоидодестабилизирующем ействии некоторых биоэлементов желчи, внепеченочном происхожде-ии гиперхолестерино- и гипербилирубинохолии, влиянии концентра-ионно-всасывательной функции желчевыводящих путей на состав и

стабильность макромолекулярных соединений желчи, их конформаци онных изменениях, роли гиперлипопероксидации и иммуно-аллерги ческих факторов в развитии холецистита и холелитиаза) свидетельствующие о непосредственной связи воспалительного про цесса в желчном пузыре и холелитиаза. Выявленные изменения, по-видимому, правильнее рассматривать как возможные и частньп механизмы литогенеза,которые на определенных этапах формирована холецистита и холелитиаза могут приобретать и самостоятельно» значение.

С другой стороны, результаты изучения не позволяют полносты отрицать роль метаболических факторов литогенеза, к которым, 1 частности, можно отнести снижение с возрастом катаболизма холестерина и его конверсии в желчные кислоты, позволяющее объяснит! причины высокой распространенности холелитиаза у пожилых \ старых людей.

Все это подтверждает мультифакториальность желчнокаменно< болезни и необходимость разносторонней оценки причин ее возникновения. Шесте с тем, мы полагаем, что представленные в работе сведения о роли желчнопузырных факторов литогенеза являются реальной предпосылкой для обоснованной и рациональной тактику, лечения и профилактики хронических заболеваний желчного пузыря.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре хронических заболеваний желчного пузыря в Таджикской ССР дискинезии желчного пузыря составляют 45,1%', хронический бескаменный холецистит - 40,8%, желчнокаменная болезнь 13,5%, постхолецистэктомический синдром - 0,5%. Значительное

расхождение в популяциоиной частоте этих заболеваний по данным регистрируемой (0,8%) и фактической (12,7%) распространенности свидетельствует о крайне неудовлетворительной их выявляемости, особенно у сельских жителей (0,2%).

2. Вероятность возникновения хронических заболеваний желчного пузыря, с учетом поло-возрастных особенностей, значительно повышается среди лиц, страдающих хроническими заболеваниями желудка (относительный риск-6,4), тонкого и толстого кишечника (6,2), аллергическими заболеваниями (5,0), артериальной гипертензией ;3,8), а кроме того,- перенесших гельминтозы (3,6) и вирусный гепатит (3,3). Различия в частоте проявляемости предрасполагающих к хроническим заболеваниям желчного пузыря факторов у корен-1ых жителей Средней Азии и европейцев, проживающих в Таджикской )СР и г.Москве, свидетельствуют как об этногенетических особен-юстях различных популяций в подверженности определенным факто-)ам риска, так и неодинаковой степени воздействия этих факторов ) разных климато-географических условиях.

3. Во всех возрастных группах хронические заболевания желчно-•о пузыря закономерно чаще выявляются у женщин, но у людей старю 50 лет отмечается сглаживание различий по половому признаку ¡а счет опережающего роста заболеваемости хроническим бескамен-;ым холециститом и холелитиазом у мужчин. Высокий риск подвер-енности холелитиазу в пожилом и старческом возрасте превышаю-[Ий таковой у лиц до 30 лет и 30-50 лет соответственно в 14,1 и ,3 раза, в значительной мере сопряжен с особенностями инволю-ивной регуляции метаболизма липидов, заключающимися в угнетении

возрастом процессов гидроксилирования холестерина и снижении нтенсивности синтеза и конъюгации холевой и хенодезоксихолевой

кислот у больных желчнокаменной болезнью и снижении синте; хенодезоксихолевой кислоты у здоровых людей.

4. В идентификации воспалительного процесса в желчном пузьц наибольшей диагностической эффективностью обладают показате. содержания в желчи ТБК-перекисей (индекс диагностической эффе! тивности - 34,2), трансферрина (16,8), кальция (14,4), желег (11,3) и общего белка (9,5), а также показатели критическс концентрации мицеллообразования (15,5) и электрокинетическог потенциала макромолекулярного комплекса желчи (9,4). Индикатор ное значение показателей содержания липидов (липидный комплекс холестерин, желчные кислоты, фосфолипиды), билирубина, гликопрс теидов (щелочная фосфатаза, гексозамины, гексозы), ряда мине ральных элементов (натрий, калий, марганец, магний, медь), также показателей величины и массы макромолекулярных комплексе желчи, как критериев воспаления, малосущественно (0,9-4,7).

5. Однотипность и закономерность изменений химизма и коллои доустойчивости желчи лишь в период обострения хронического бес каменного и калькулезного холецистита позволяют рассматриват воспалительный процесс в желчном пузыре как наиболее вероятный существенный фактор литогенеза. Аналогичные, хотя и менее выра женные (Р<0,05), изменения определяются у больных гипокинетичес кой дискинезией желчного пузыря. Идентичный характер патофизио логических нарушений при этих заболеваниях, как и одинаковая и сочетаемость с определенной группой болезней, свидетельствуют о эволюционном и патогенетическом сходстве формирования хроничес ких заболеваний желчного пузыря.

6. Изменения arpeгативно-кинетической устойчивости желчи пр: -.обострении хронического бескаменного и калькулезного холецисти-

, характеризующиеся снижением критической концентрации Минобразования, электрокинетического потенциала и массы макромо-кулярных комплексов желчи при одновременном увеличении их змеров, в наибольшей степени связаны с активацией перекисного исления липидов, повышением концентрации кальция, железа и овня протеинохолии, влияние которых, к тому же, проявляется аимопотенцирующим действием. Изменения процессов структурооб-йования макромолекулярных соединений желчи позволяют считать : важным звеном в патогенезе холецистита и холелитиаза.

7. Кйллоидоустойчивость желчи в значительной мере зависит не 1Лько от деструктуризации комплексных соединений желчи, но и их 1Нформационных изменений. В однородной по биохимическому ютаву желчи могут сосуществовать отличающиеся по физико-хими-;ским свойствам фазы, что свидетельствует об особой роли жфзрмационных изменений в кинетике структурообразования в жел-I и объясняет причины малоэффективной диагностики холелитиаза > показателям ее химического состава. Следствием подобных кон-»рмаций макромолекулярных соединений желчи может стать и при-фетение ими признаков антигенной специфичности.

8. В период обострения хронического бескаменного и калькулез->го холецистита на фоне выраженного угнетения концентрационно-:аеывательной функции желчного пузыря происходит викарное уси-зние резорбции воды и холатов в желчных протоках, приводящее к гносительному пересыщению печеночной желчи холестерином. Выяв-знная сопряженность процессов всасывания воды и желчных кислот ~=+0,81-) при ограниченной резорбции холестерина (г=-0,?2) поз-эляет объяснить столь закономерно обнаруживаемые при холецисти-? и холелитиазе уменьшение содержания холатов и увеличение кон-

ценграции холестерина в печеночной желчи не только нарушен!' синтетических процессов в печени, но и изменением характера интенсивности селективной резорбции липидов в желчном пузыре желчевыводящих протоках.

9. В механизме гипербилирубино- и гиперхолестеринохолии ва ная роль принадлежит клеточному компоненту воспаления как исто нику продуктов превращения гемоглобина эритроцитов и деструкц клеточных мембран - основного холестерин- и фосфолипидсодержащ го фонда организма. Обнаруженный факт биотрансформации некон-ы тированного билирубина в результате гемоглобинолиза предполагав принципиально новую трактовку причин его появления в желчи роли воспалительного процесса в литогенезе. Вместе с тем, цитс литический эффект прироста содержания в желчи липидов, билируб1 на и других ингредие^гов имеет сложный, не аддитивный характер поскольку некоторые из них, в частности белки и фосфолипидь подвергаются последующей деградации в результате цитолиза перекисного окисления. Снижение концентрации этих холеетеринсс любилизирующих компонентов может служить^причиной его кристал лизации и формирования камней в желчи.

10. Одним из наиболее существенных факторов развития воспали тельного процесса в желчном пузыре и камнеобразования в желч является повышенная генерация вторичных липоперекисей, чт< объясняется выраженным цитотоксическим действием и природой и: образования из участков обрыва углеводородной цегш поверхностно активных веществ желчи, обеспечивающих ее коллоидоустойчивость.

11. Экспериментальное моделирование холелитиаза у морски: свинок с помощью литогешюй диеты, противожрлчнопузырных антисывороток и термоиндукции острого асептического холецистита свиде-42

льствует как о принципиальной возможности образования желчных мней в исходе острого холецистита, так и важном значении [муно-аллергических факторов в детерминации острого холецистита холелитиаза. Воспроизводимость холелитиаза у морских свинок |И различных способах литогенной стимуляции примерно одинакова--52%. Роль воспалительного процесса в литогенезе подтверждает: не только абсолютной (100%) связью камнеобразования с морфо-¡гическими изменениями желчного пузыря, но и высокой частотой ¡9,6%) развития холелитиаза у людей, перенесших в отдаленном риоде-приступ первичного острого бескаменного холецистита.

12. Идентичные,- изменения биохимического состава желчи и обра->вание у абсолютного большинства животных (88,0%) преимущест-1НН0-пигментных камней при различных способах их индукции, в >м числе и при холестерин- и хенодезоксихолево-насыщенной дие-!, свидетельствуют о сходстве формирования холестериновых и 1гментных конкрементов и, с учетом установленных механизмов терхолестерино- и гипербилирубинохолии, позволяют объяснить шчины образования смешанных (преимущественно-холестериновых ш пигментных) желчных камней, их концентрической слоистости, ишчия в большинстве из них пигментного центра.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая распространенность хронических заболеваний желчного >еди населения Таджикской ССР и низкий уровень их выявления зидетельствуют о необходимости значительного повышения качества 1агностики, активизации санитарно-просветительной работы и прошения широкомасштабных профилактических мероприятий. Основой

разработки эффективных мер предупреждения этих заболеваний мо служить выявленные факторы риска их развития.

2. Метод определения концентрации ТЕК-перекисей в желчи мо; быть рекомендован к широкому внедрению в клиническую пракп как основной тест в диагностике воспалительных заболева! желчевыводящих путей.'

3. Изучение колловдоустойчивости желчи с практической це: может быть ограничено определением показателей электрокинетиче кого потенциала макромолекулярного комплекса и критической кс центрации мицеллообразования в желчи. Наиболее точным и информ тивным методом определения последнего показателя является ко дуктометрическое титрование желчи.

4. В комплексе лечения холецистита и профилактики холелитиа целесообразно применение антиоксидантных преператов. Критери! для их назначения, дозировки и продолжительности курса лечею может служить уровень концентрации ТЕК-перекисей в желчи.

5. Своевременное лечение больных гипокинетической дискинезие желчного пузыря препаратами холецистокинетического действия еле дует считать важной и патогенетически обоснованной мерой превд преждения развития хронического бескаменного холецистита и холе литиаза Назначение холеретических препаратов при любых форма хронических заболеваний желчного пузыря, учитывая дестабилизиру ющее влияние малоконцентрированной :.телчи на макромолекулярны комплекс, нецелесообразно.

6. Высокий риск хронизации первичного*острого бескаменноп холецистита (у 96,6% больных) и трансформации в холелитиаг (59,6%) свидетельствует о неудовлетворительном эффекте его консервативного лечения. В связи с этим, необходимы пересмотр так-44

тики его хирургического лечения, совершенствование преемственности в звеньях хирург-терапевт и активный патронаж больных, особенно в течение первых трех лет - периода наибольшей вероятности развития желчнокаменной болезни (у 73,9% пациентов).

7. Учитывая снижение с возрастом процессов гидроксилирования холестерина и его окисления в желчные кислоты, следует с осторожностью и по обоснованным показаниям назначать препараты гипо-холестеринемического действия пожилым и старым людям из-за повышенного риска развития желчнокаменной болезни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Всасывательная и концентрационная функция желчного пузыря при некоторых его заболеваниях//Желчнокаменная болезнь: Матер. Всесоюз. симп.-Душанбе, 1981.-С. 44-47 (соавт. И. А. Мухамеджанов).

2.Состояние водного обмена при калькулезном холецистите//Ыатер. Респ. научно-практ. конференции молодых ученых.- Душанбе, 1981.-С. 94-95 (соавт. И. А. Мухамеджанов).

3. Концентрационная и всасывательная способность желчевыводящих путей//Матер. Междунар. конференции молодых ученых по гастроэнтерологии и питанию. -София, 1982. -С. 12 (соавт. И. А. Мухамеджанов).

4. A new method of the concentrate gall-function study // 3-rd Congress of the Hungarien Society of Nuclear Msdicine.- Budapest, 1982.-P. 137 (in common I. A.Mukhamedjanov).

5. Трансформация компонентов липидного комплекса в процессе концентрирования желчи //Использование радиоизотопов в гастроэнтерологии: Матер. V11 Междунар. симп. - Клуж-Напока, 1984. -С. 53.

6. Агрегативная устойчивость желчи при желчнокаменной болезни

по данным физико-химического анализа // Здравоохр. Таджикистан

1985.-М 2.-С. 31-37 (соавт. Р. А. Ульмасов). .,

7. Содержание некоторых микроэлементов в желчи оольных -желч каменной болезнью//Матер. Респ. цаучно-практ. конференции -моло ученых и специалистов.-Душанбе, 1985.-С. 62-63 (соавт. А. Д. Дусто

8. Влияние концентрации желчи на ее некоторые физико-химичес свойства//Успехи в ранней диагностике, лечении и профилактике лезней органов пищеварения: Матер, науч. сессии Всесоюзного' науч го общества гастроэнтерологов.- Душанбе, 1985. г С. 134-135 (соа Р. А. Ульмасов).

9. Частота развития и варианты лечения первичных • дискинез! желчного пузыря // Матер. 2 съезда терапевтов Туркмении. - Ашхаб;

1986.-С. 81-83 (соавт. ЕХХамидов).

10. Влияние резорбтивной функции желчных путей на химизм Желч1 Клин. мед. -1986. -Ы 2. -С.' 118-122 (соавт. X.X Мансуров). '

11. Роль клеточных элементов в изменении химизма желчи//3дравс охр. Таджикистана. -1986. -Ы 2. -С. 37-43.

12. Диагностическая ценность некоторых"критериев литогеннос желчи//Матер. 4 конф. биохимиков Средней Азии и Казахстана. -Ашх бад, 1986.-С. 131-132 (соавт. Н-ХХамидов). •"•'■' ■■:-'

13. К механизму гиперхолестерино- и'гипербилирубинохолии//Ште 2 Всесоюз. симп. гастроэнтерологов. -- Рига-Юрмала,<1986. - С. 671-67 (соавт. Н, X Хамидов). -

14. Распространенность некоторых желудочно-кишечных заболевай на юге Таджикистана//Влияние природно-климатических факторов организм человека и животных: Тез. докл. годичной науч. конф. Тад мед. ин-та.-Душанбе, 1987.-С. 122-123 (соавт. К X Хамидов, Г. Р.Фа; хади, А..З. Цудик). - ; ,

) -I ■

15. Значений рентгенологического исследования при холецистопа-:ях и пути повышения его эффективности//Актуальные вопросы повы ния эффективности лучевой диагностики: Тез. докл. 3 Респ. науч. нф. рентгенологов и радиологов совместно с Научным советом по нтгенологии и радиологии АМН СССР. - Душанбе, 1987.-С. 46-47 (сот. Г. Р. $архади, А. 3. Дудик).

16. Изучение распространенности холецистопатий среди населения а Таджикистана//Здравоокр. Таджикистана.-1987.-И 3.-С. 41-45 (со-;т. Н. X. Хамидов, А. 3. Цудик, Г. Р. Фархади).

17. Физико-химические свойства желчи в норме и при желчнокамен-1Й болезни//Проблемы гастроэнтерологии.-Душанбе, 1987. - Вып. 7.-114-122 (соавт. Р. А. Ульмасов, X. 111. Джураев).

18. Возрастная динамика показателей липидного обмена у здоровых щей и больных желчнокаменой болезнью // Тез. докл. XIX Всесоюз. >езда терапевтов. -Ташкент, 1987. -С. 368-370.

19. Распределение частоты холецистопатий в гетерогенных популя-гах//Матер. пленума Правления Всесоюзного научного общества гаст-©нтерологов, посвященного памяти акал. В. X. Василенко. - М. - Смо-нск, 1988. -С. 190-191 (соавт. Н. X Хамидов, А. 3. Цудик, Г. Р. Фархади).

20. Распространенность хронических заболеваний желчевыводящих тей в различных возрастных группах//Тез. докл. 5 Всесоюз. съезда фонтологов и гериатров.-Киев, 1988. -Ч. 2.-С. 626 (соавт. А. 3. Цу-1К, Г. Р. Фархади).

21. К прогнозу исхода первичного острого бескаменного холецис-геа//Теоретические, экологические, диагностические и лечебные :пекты гастроэнтерологии: Матер, науч. конф Всесоюзного научного нцества гастроэнтерологов. - Смоленск, 1989.-С.14-15 (соавт. А. Л >ебенев, С. Г. Бурков^ Г. В. Цодиков).

22. Влияние органических и неорганических ингредиентов желчи ее физико-химические свойства//Гастроэнтерология: Матер. 1 съег гастроэнтерологов Эстонской ССР.- Таллинн, 1989,- С. 52-54 (соаЕ А. Л Гребенев, Г: а Цодиков)..

23. Одна из вероятных причин холелитиаза // Новое в диагности и лечении органов пищеварения: Матер, годичной конф. кафедры пр девтики внутренних болезней 1 ММИ им. И. М. Сеченова. - Ы., 1989. -82-101 (Сб. деп. в НПО "Союзмединформ" N Д-18308-89).

24. Корреляции показателей биохимического состава и физико-х мических свойств желчи при хроническом бескаменном и калькулезн холецистите//1 Клин. мед. - 1989. -Ы 11. -С. 34-39 (соавт. Г. Е Цодиков

25. Липидный обмен при желчнокаменной болезни // Сов. мед. 1990.- N 1.- С. 18-22 .(соавт. А. Л. Гребенев, Л. Е Бочарова).

26. Способ определения концентрационно-всасывательной функц желчевыводящих путей. -Авторское свидетельство N 4729804 от 24.0! 90 г. (соавт. А. Л. Гребенев, Г. К Цодиков, Ю. П. Архапчев, Е Е Серп енко).