Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Динамика иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных неспецифическим аортоартериитом в зависимости от проводимой терапии.

На правах рукописи

ОО3450В75

Яковенко Лариса Викторовна

ДИНАМИКА ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ АОРТО АРТЕРИИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ

14.00.36-аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 0 о:п2Сиз

Курск-2008

003450675

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Князева Лариса Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Владимир Алексеевич доктор медицинских наук, профессор Черноусое Александр Дмитриевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

¿О

Защита диссертации состоится <ЛОъ 2008 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава.

Автореферат разослан « » 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор У^ Калуцкий П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Системные васкулиты, одним из представителей которых является неспецифический аортоартериит, составляют гетерогенную группу заболеваний, относящихся к наиболее тяжелым формам хронической патологии человека. ,

Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу) по распространенности занимает лидирующее положение среди системных васкулитов. Ведущим клиническим синдромом данного заболевания является артериальная гипертен-зия, наблюдающаяся примерно у 70% больных. Артериальная гипертензия у больных неспецифическим аортоартериитом является следствием иммунного воспаления артерий крупного и среднего калибра, способствует развитию аксе-лирированной формы атеросклероза с прогрессирующим ремоделированием сердца и сосудов, формированием кардиоваскулярных осложнений. Исследованиями последних лет установлено, что поражение эндотелиального слоя сосудистой стенки при формировании сердечно-сосудистых заболеваний происходит на самых ранних этапах патогенеза. Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором для патологических процессов. Измененные эндоте-лиоциты могут служить продуцентами цитокинов провоспалительного действия, молекул межклеточной адгезии, факторов роста, что в свою очередь способствует поддержанию активности иммунного воспаления, хронизации и про-грессированию васкулита.

Следует отметить, что практически не изученной проблемой является взаимосвязь показателей иммунного статуса и эндотелиальной функции при болезни Такаясу, их роль в формировании сердечно-сосудистого континуума. Изучение этих механизмов особенно актуально с позиций возможности оптимизации терапии больных неспецифическим аортоартериитом с синдромом артериальной гипертензии, поскольку до настоящего времени не разработаны рекомендации по лечению данной категории больных.

В этой связи перспективными представляются исследования эффективности влияния антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента) и дезагрегантов на функциональное состояние эндотелия сосудистого русла и иммунный статус при неспецифическом аортоар-териите, что позволит улучшить качество жизни больных, контролировать про-грессирование заболевания, влиять на прогноз. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение динамики показателей иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных с неспецифическим аортоартериитом на фоне терапии ингибитором ангиотензиннревращаю-щего фермента (зофеноприлом) и дезагрегангом (дипиридамолом).

Задачи исследования

1. Представить характеристику функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у больных неспецифическим аортоартериитом с синдромом артериальной гипертензии.

2. Изучить конценрацию цитокинов про (ИЛ-ф, ФНОа, ИЛ-6) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-р,), неоптерина и молекул

межклеточной адгезии бУСАМ-1 в сыворотке крови больных неспецифическим аортоартериитом с артериальной гипертензией.

3. Определить взаимосвязь иммунных нарушений с параметрами эндоте-лиальной функции и центральной гемодинамики у больных неспецифическим аортоартериитом с артериальной гипертензией.

4. Провести сравнительную оценку эффективности влияния на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию ингибитора ангиотензинпрев-ращающего фермента (зофеноприла) и комбинированного применения эзофе-ноприла с дипиридамолом на фоне базисной терапии у больных неспецифическим аортоартериитом.

Научная новизна

В работе впервые изучены особенности изменения иммунного статуса у больных неспецифическим аортоартериитом с различной степенью эндотели-альной дисфункции. Установлено, что у больных неспецифическим аортоартериитом имеет место нарушения функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующиеся снижением вазорегулирующей активности, гиперпродукцией эндотелина-1, повышением уровня фактора Виллебранда, гиперэндо-телиоцитемией, коррелирующие с активностью иммунного воспаления. Выявлено повышение уровня неоптерина крови, указывающее на активацию моноцитов/макрофагов. Установлено повышение в сыворотке крови больных неспецифическим аортоартериитом концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-6), также увеличение содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р]), гиперэкспрессия молекул адгезии бУСАМ-1. Показано, что наиболее выраженные нарушения иммунного статуса определяются у больных неспецифическим аортоартериитом с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции. Определено, что применение в комплексной терапии больных неспецифическим аортоартериитом ингибитора АПФ зофеноприла приводит к увеличению корригирующего влияния на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию. Установлено, что назначение зофеноприла в комбинации с дипиридамолом сопровождается повышением противовоспалительной и вазопротективной активности терапии.

Практическая значимость Проведенные исследования показали, что прогрессироваиие эндотелиальной дисфункции сосудистой стенки у больных неспецифическим аортоартериитом коррелирует с выраженностью нарушений иммунного статуса. Полученные данные обосновали целесообразность использования в комплексной терапии больных неспецифическим аортоартериитом дезагрегантов и иАПФ, обладающих корригирующим влиянием на иммунные нарушения, эндотелиальную дисфункцию. Результаты сравнительной оценки иммунокорригирующей, вазопротективной и органопротективной активности терапии с применением зофеноприла и комбинации зофеноприл+дипиридамол показали большую эффективность комплексного применения препаратов. Установлено, что у больных с длительностью неспецифического аортоартернита менее 1 года. обосновано применение зофеноприла, при анамнезе болезни от 1 года до 3 лет следует использовать зофеноприл в сочетании с дипиридамолом для потенцирования ва-

зопротективного и органопротективного действия базисной терапии.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе ревматологического отделения, отделения кардиососудистой хирургии Курской областной клинической больницы, МУЗ ГБ СМП, МУЗ ГБ № 1, МУЗ ГБ № 6, МУЗ Черемисиновская ЦРБ. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах внутренних болезней № 1 Курского государственного медицинского университета.

Связь с планом НИР Работа проведена в соответствии с планом НИР Курского государственного медицинского университета (номер госрегистрации 0120.0851414).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных неспецифическим аортоартериитом имеет место эндотели-альная дисфункция, характеризующаяся нарушением вазорегулирующей активности, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, увеличением содержания циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов.

2. Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных неспецифическим аортоартериитом сопряжено с активацией моноцитов макрофагов, гиперэкспрессией молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, гиперпродукцией цитокинов про- (ИЛ-1; ИЛ-6; ФНОа) и противовоспалительного действия (ИЛ-4; ИЛ-10; TOP-ßn

3. Применение зофеноприла потенцирует противовоспалительную, вазо-протективную, органопротективную активность базисной глюкокортикостеро-идной терапии у больных с длительностью неспецифического аортоартериита менее 1 года.

4. Для повышения результативности влияния базисной терапии на иммунное воспаление и эндотелиальную дисфункцию у больных с длительностью неспецифического аортоартериита 1-3 года обосновано применение зофеноприла в сочетании с дипиридамолом.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на Российской иммунологической конференции с международным участием (Москва, 2006), III Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), VIII всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2006» (Москва, 2006), Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006), VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006 г.), региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ, 24 марта 2006 года (Курск, 2006), юбилейной межву-

зовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2006), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006г.), 69-72 итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005-2007 гг.), итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 2006-2007), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, № 2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ в центральной и региональной печати, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 231 литературный источник, в том числе 60 отечественных и 171 зарубежный. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. На первом этапе были отобраны 76 больных НАА II ст. активности по классификации К. 15Ы'ка\га (1988 г). Все больные прошли обследование, включавшее общеклинические методы, ультразвуковое дуплексное сканирование аорты и ее магистральных ветвей, определение уровня артериального давления в соответствии с рекомендациями ВОЗ, электрокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование сердца и почек, осмотр глазного дна, определение острофазовых показателей.

Критериями включения пациентов в исследование явились:

- наличие НАА II ст. активности, I и II типа (по А.В. Покровскому);

- отсутствие сопутствующей патологии;

- пациенты, получавшие комплексное лечение с включением зофеноприла и дипиридамола в индивидуально подобранных дозировках.

Критерии исключения пациентов из исследования:

- артериальная гипертензия I и III стадии;

- все виды симптоматических артериальных гипертензий;

- сахарный диабет или ассоциированные клинические состояния по определению ВНОК (2004 г.);

- воспалительные процессы любой локализации;

- хроническая сердечная недостаточность выше II фк по КУНА;

- хроническая почечная недостаточность.

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Группа контроля включала 30 здоровых доноров: 12 мужчин и 18 женщин в возрасте от 29 до 48 лет, средний возраст составил 34,2±6,3 года.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных НАЛ

Клиническая характеристика Данные

Число наблюдений (количество человек) 76

Мужчины 16

Женщины 60

Средний возраст (лет) 36,8±2,1

Анамнестическая длительность заболевания (лет) 2,1±0,8

Стадия артериальной гипертензии II стадия (количество человек) 76

I тип НАА (количество человек) II тип НАА (количество человек) 42 34

Критериями рандомизации служили:

- степень активности НАА

- возраст обследуемых больных

- степень артериальной гипертензии

- тяжесть нарушения вазорегулирующей активности эндотелия сосудистого русла, установленная по уровню дилатации плечевой артерии в манже-точной пробе.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ целью гипотензивной терапии было достижение уровня АД 130/90 мм рт. ст. путем пошаговой титрации препаратов.

Все пациенты изначально методом случайной выборки были рандомизи-рованы на две группы: первую группу составили 39 больных НАА, принимавших зофеноприл в дозе 22,5±7,5 мг/сутки + дипиридамол 450 мг/сутки; во вторую группу вошли пациенты (37 чел.), терапия которых включала прием зофе-ноприла в дозе 22,5±7,5 мг/сутки, продолжительность терапии составила 6 месяцев.

Все обследованные больные с НАА получали патогенетическую терапию преднизолоном в дозе 40 мг/сутки соответственно со степенью активности заболевания.

При каждом визите проводился динамический контроль жалоб, клинико-лабораторного исследования пациентов. Определение иммунного статуса, эн-дотелиальной функции, центральной гемодинамики проводилось дважды: при первом визите и после 6 месяцев терапии.

Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

Методы лабораторных исследований. Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Procon (НОО «Протеиновый контур», Россия) согласно инструкциям к тест-системам.

ТФР-р, определяли иммуноферментным методом (Amersham Pharmacia Biotech США). Характеристика эндотелиальной функции включала определе-

ние количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток, содержание эндотелина-1 и фактора Виллебранда в крови обследованных.

Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу Hladovec J. (1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью адено-зиндифосфата и их подсчетом в камере Горяева.

Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили с помощью набора для радиоиммунного анализа фирмы Amersham (США) в строгом соответствии с инструкциями к тест-системам.

Содержание неоптерина крови определяли методом иммуноферменгного анализа (BRAHMS, Германия).

Уровень sVCAM-1 в крови определяли методом иммуноферментного анализа (тест-системы производства ЗАО «БиоХимМак», Москва).

Уровень фВ определяли с помощью количественного иммуноферментного метода («Bivax», Франция).

Исследования иммунного статуса, эндотелиальной функции выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что приносим искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. Методика разработана в 1992 г. D.S. Celermajer, модифицирована Y. Hirooka с соавторами (1994), О.В. Ивановой с ^¿вторами (1998).

Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата "Vingmed CMP 800" (США). Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ.

Определяли следующие параметры:

Диаметр плечевой артерии d (см): исходный - d0; при компрессии - di; при реактивной гиперемии - d2; при приеме нитроглицерина - d3.

Скорость кровотока в плечевой артерии V (см/сек): исходную - V0; при реактивной гиперемии - V2.

Производили расчет следующих показателей:

Степень изменения диаметра плечевой артерии Ad (%): при компрессии -Adoi=(d0-di)' 100/do; при реактивной гиперемии - Ad o2=(do-d2)- 100/d0; при приеме нитроглицерина - Ad03=(d0-d3) • 100/do.

Степень изменения скорости кровотока в плечевой артерии AV (%):

- при реактивной гиперемии - ДУ02 =CVo-V2) ■ 100/V0. Напряжение сдвига на эндотелий т (дин/см2): исходное - т0 =4riVodo; при реактивной гиперемии - т2 =4riV2d2, где т]=0,05 Пз (вязкость крови). Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (ед.)

K=((do-d2)/do)/((To-T2)/To).

Исследование морфофункционального состояния сердца с помощью эхокардиографии. Морфометрию миокарда проводили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE) на сканере «Sonos-500» фирмы «Hewlett Packard» (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц.

Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см.

Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялись по формуле L. Teich-holtz и соавт.: V=7,0/2,4+D-D3, где V - объем левого желудочка (мл), D - перед-незадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см).

УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ: УО=КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в %, рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ=(УО/КДО ЛЖ)-100%.

ГЛЖ определялась на основании расчета ММЛЖ по методике R.B. Deve-reux и N. Reichek: ММЛЖ=1,04 [(КДР+ТМЖПд+ТЗСЛЖд)3-КДР3]-13,6

ММЛЖ определялась в диастолу. Исследовалась так же индексированная к площади поверхности тела величина - ИММЛЖ в г/м2. За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин.

ОТС ЛЖ определяли по формуле: ОТС ЛЖ=(ТМЖПд+ТЗСЛЖд)/КДРЛЖ.

Диастолическую функцию миокарда ЛЖ исследовали допплерэхокардио-графией трансмитрального диастолического потока с изучением: Ve - максимальной скорости потока крови в период раннего наполнения ЛЖ; V, - максимальной скорости потока крови в период позднего наполнения, а также их соотношения - V/V,.

Оценка состояния центральной гемодинамики.

На основе параметров эхокардиограммы рассчитывали следующие показатели центральной гемодинамики:

МОК л/мин =УО • ЧСС, где ЧСС - частота сердечных сокращений;

СИ л/мин/м^МОК/St, где St - площадь поверхности тела;

АДср мм рт. ст =(АДс+2АДа)/3, где АД; и АД, соответственно систолическое и

диастолическое АД; ОПСС дин • с • см"5=(1333 ■ 60 • АД^/МОК.

Методика дуплексного сканирования общих сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа. Определение ТИМ проводили в В-режиме на аппарате «Acuson», США. В соответствии с рекомендациями Европейского комитета по Артериальной гипертензии за норму принимали ТИМ менее 0,9 мм, утолщением считали величину показателя, равную или превышавшую 0,9 мм.

Методы статистического анализа. Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 5.0 for Windows.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки различия между центральными параметрами несвязанных выборок применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксо-на.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Показатели эидотелиальной функции и центральной гемодинамики у больных неспецифическим аортоартериитом. Относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных НАА было достоверно меньшим, чем в контрольной группе - 5,3±1,3% и 10,6±2,1% соответственно. В группе больных НАА со II ст. АГ при реактивной гиперемии определялось менее значительное (в среднем на 55% ниже контрольного уровня) изменение скорости кровотока, средний уровень дилатации, вызванной потоком, был в 2 раза ниже у больных АГ на фоне НАА в сравнении с контролем.

В настоящем исследовании у всех обследованных больных НАА с АГ величина ЭЗВД была менее 10%, что свидетельствует о наличии у них сосудодви-гательной дисфункции.

Все пациенты в зависимости от показателей манжеточной пробы были рандомизированы на 2 группы. Критерием рандомизации являлась степень тяжести вазорегулирующей дисфункции эндотелия, определенная по величине эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (табл. 2).

Приведенные данные свидетельствуют, что в обследованных группах больных у 39 пациентов (51,3%) имела место II степень эндотелиальной дисфункции, у 37 (48,7%) больных определена Ш-1У степень эндотелиальной дисфункции.

Одними из основных маркеров функционального состояния эндотелия сосудов является содержание в сыворотке крови эндотелина-1 и ЦЭК. Проведенные исследования показали повышение концентрации ЭТ-1 и ЦЭК у больных неспецифическим аортоартериитом в сравнении со здоровыми (14,36±0,58 нг/л и 13,8±0,5 кл/мкл соответственно).

Таблица 2

Распределение больных НАА в зависимости от степени тяжести вазорегулирующей дисфункции по результатам манжеточной пробы

Тяжесть ЭД Длительность заболевания Степень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе Количество пациентов

п %

II до 1 года 7,5%-3,0% 39 51,3%

Ш-1У от 1 до 3 лет 3,0%-2,0% 37 48,7%

При анализе содержания ЭТ-1 и ЦЭК у больных НАА в зависимости от тяжести ЭД отмечен достоверно более высокий их уровень в группе больных АГ с 111-1У степенью ЭД (69,9±0,87 нг/л; и 16,4±0,5 кл/мкл соответственно) (рис. 1).

Выявлено нарастание концентрации ЭТ-1 и ЦЭК параллельно с длительностью НАА. Максимальная их концентрация (ЭТ-1-69,9±0,87 нг/л; р<0,01, ЦЭК-17,8 кл/мкл; р<0,01) отмечена у больных НАА при длительности заболевания от 1 до 3 лет, что связано с тем, что эта группа включала пациентов преимущественно с Ш-1У ст. ЭД.

Рис. I. Содержание ЭТ-] и ЦЭК в сыворотке крови больных НАЛ с различной степенью эндотелиальной дисфункции.

Оценка содержания фВ в сыворотке крови больных НАА с различной степенью ЭД выявила наиболее высокий его уровень (189,2±6,3%, р<0,05) у больных НАА с Ш-1У ст. ЭД, который в 1,13 раза превышал показатель у больных НАА со II степенью ЭД. Максимальная концентрация фВ (195,8±5,4%, р<0,01) в сыворотке крови определена у больных с длительностью течения НАА 1-3 года.

Среднее значение ТИМ у больных НАА со II ст. ЭД составило 0,94±0,02 мм и достоверно отличалось от показателей контрольной группы (0,65±0,03 мм), у больных НАА с Ш-1У ст. ЭД ТИМ в среднем равнялась 1,1 ±0,03 мм и достоверно превосходила по величине показатели в группе контроля и у больных НАА со II ст. ЭД. Установлена высокой степени обратная корреляционная зависимость между величиной ЭЗВД и ТИМ сонных артерий (г= -0,89, р<0,01).

Во всех группах больных НАА, независимо от степени выраженности эндотелиальной дисфункции, значения ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ были выше соответствующих показателей в группе контроля (р<0,05). Наибольшая величина ТМЖП и ТЗСЛЖ отмечалась в группе больных с IIМУ ст. ЭД -1,26±0,02 см и 1,19±0,02 см соответственно. У больных со II ст. ЭД толщина стенок миокарда была достоверно меньше в сравнении с показателями больных НАА с Ш-1У ст. ЭД и равнялась - 1,14±0,01 см и 1,08±0,02 см соответственно.

ИММЛЖ имел наибольшее значение при Ш-1У степени ЭД (151,9±6,8 г/м2) (р<0,05), тогда как при II ст. ЭД этот показатель равнялся 135,7±4,2 г/м2 (р<0,05). У всех больных наблюдалось повышение ОТС по сравнению с контролем. В группах больных НАА с П1-1У степенью ЭД этот показатель был наиболее высоким - 0,5±0,01 усл. ед. (р<0,05). У больных НАА со II ст. ЭД ОТС составлял 0,45±0,01 усл. ед. (р<0,05).

Проведенный многофакторный регрессионный анализ показал наличие корреляционных связей между маркерами функционального состояния эндотелия сосудистого русла и показателями кардиогемодинамики; установлено, что уровень ЭТ-1 коррелировал с КСОЛЖ (г=0,58, р<0,05), КДОЛЖ (г=0,48, р<0,05), КДДЛЖ (г=0,59, р<0,05), ИММЛЖ (г=0,53, р<0,05), 1УЯТ (г=0,45,

р<0,05), ОПСС (г=0,89, р<0,01). Обратная корреляционная связь определена между ЭЗВД и ИММЛЖ (г=-0,71, р<0,01), ТЗСЛЖ (г=-0,58, р<0,01), ТМЖП (г=-0,69, р<0,05), прямая корреляционная связь выявлена между данным показателем ФВ (г=0,43, р<0,01) и ОПСС (г=0,61, р<0,05), что косвенно подтверждает значимость ЭД в развитии ремоделирования сердечно-сосудистой системы у больных с НА А.

Показатели иммунного статуса у больных с неспецифическим аорто-артериитом. Результаты определения сывороточного уровня цитокинов в группах обследованных больных показали достоверное повышение концентрации ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6 у пациентов с НАА, по сравнению с группой контроля. При этом выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в группах больных НАА с различной тяжестью эндотелиальной дисфункции. Так, при П1-1У степени эндотелиальной дисфункции выявлен наиболее высокий сывороточный уровень цитокинов провоспалигельного действия, содержание ФНОа в этой группе больных было на 78,1% (р<0,01), ИЛ-1Р на 71,8% (р<0,01), ИЛ-6 на 80,1% (р<0,01) выше, чем у пациентов НАА со II ст. эндотелиальной дисфункции (рис.2).

ВомыЖАйШ.

|Уокйм

пма«П

Рис. 2. Содержание цитокинов провоспалительного действия в сыворотке крови больных НАА с различной степенью тяжести ЭД.

Определение концентрации провоспалительных цитокинов при разной длительности заболевания установило нарастание провоспалительной цитоки-немии с длительностью гипертензивного анамнеза у больных НАА (табл. 3). Максимальный уровень исследуемых цитокинов имел место при длительности НАА от 1 до 3 лет.

Определено повышение содержания неоптерина крови при НАА, параллельно с усугублением расстройств функционального состояния эндотелия сосудистого русла, наибольший его уровень определен при Ш-1У ст. тяжести ЭД - 18,6±1,9 нмоль/л (р<0,01). Установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем неоптерина крови и степенью ЭД (г=-0,83, р<0,001).

Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных НАЛ различной длительности заболевания

Группы обследованных Показатели

п ФНОа (пг/мл) ИЛ-1Р (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл)

Контроль 30 39,4±3,6 36,4±4,1 17,8±3,9

Больные НАА длительностью заболевания до 1 года 39 191,2±18,7*1,2 165,9±12,6*и 83,2±6,6*''2

Больные НАА длительностью заболевания от 1 до 3 лет 37 359,3±45,4*'-5 278,4±13,2*'"3 159,3*10,7*'°

Также выявлены достоверные различия в содержании неоптерина крови у больных НАА с разной длительностью гипертензивного анамнеза, более высокий уровень отмечен при длительности НАА от 1 до 3 лет (18,2±0,9 нмоль/л).

У пациентов с НАА уровень бУСАМ-1 в среднем в 2,2 раза (р<0,05) превышал контрольные значения. Максимальное содержание бУСАМ-1 в сыворотке крови больных АГ на фоне НАА имело место при Ш-1У ст. ЭД, с длительностью анамнеза болезни более года (768,1±45,6 мг/мл; р< 0,05) (рис. 3).

Определена прямая корреляционная связь между уровнем зУСАМ-] и сывороточной концентрацией ФНОа, ИЛ-1Р и ИНФ-у у больных АГ на фоне НАА (г=0,68, р<0,05; г=0,64, р<0,05; г=0,58, р<0,05 соответственно).

Солсржмт иеогторина крон», м

•1-3

*1 ш 1

ш!

3

<$УСАУ'1. ¡*<1 »И

■1-3

1

____ ----- ---- ----- —

Коагрокь Бочым НАЛ со 2 стикпю Б<мым НАЛ«

Бо»м НЛА; 3-*

Рис. 3. Содержание неоптерина и молекул адгезии бУСАМ-1 в сыворотке крови больных с различной тяжестью эндотелиальной дисфункции.

Исследование содержания цитокинов противовоспалительного действия у больных НАА выявило следующие изменения.

Сравнение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови больных НАА и в группе контроля показало достоверно более высокий уровень ИЛ-4 у больных с НАА.

При этом наибольший его уровень определен у больных НАА с Ш-1У степенью эндотелиальной дисфункции (68,8±4,2 пг/мл, р<0,01). Отмечено также увеличение концентрации ИЛ-4 параллельно с длительностью течения НАА, максимальный уровень выявлен при анамнезе заболевания свыше 1 года

(85,2±5,1 пг/мл, р<0,01).

Концентрация ТФР-р1 в сыворотке крови больных НА А также была повышена в сравнении с группой контроля. У больных НАА с НЫУ степенью эн-дотелиальной дисфункции его величина была наибольшей - 99,8±5,1 пг/мл (р<0,01). Отмечены достоверные колебания в содержании ТФР-Р) при различной длительности заболевания, более высокий его уровень установлен при анамнезе НАА от 1 до 3 лет (96,6 ± 5,7 пкг/мл, р < 0,01).

У больных НАА уровень ИЛ-10 составил 29,6±1,9 пг/мл и был достоверно выше в сравнении с величиной группы контроля. Максимальная концентрация ИЛ-10 выявлена у больных с анамнезом НАА более 1 года.

Установлена прямая зависимость между уровнем ИЛ-10, ФНОа и ИЛ-1Р при НАА, коэффициенты корреляции составили: г=0,63, р<0,01, г=0,69, р<0,01 соответственно.

Динамика показателей иммунного статуса у больных НАА на фоне терапии. Оценка эффективности влияния иАПФ зофеноприла и дезагреганта дипиридамола на показатели иммунного статуса, эндотелиальную функцию, тромборезистентность сосудистой стенки и центральную гемодинамику больных НАА со II степенью АГ показали следующие результаты.

После 6 месяцев терапии с включением зофеноприла у больных НАА со II ст. ЭД отмечено достоверное снижение провоспапительной цитокинемии: (уровень ФНОа составил 103,1±10,2 пг/мл; ИЛ-1Р - 111,4±12,2 пг/мл, ИЛ-6 -44,8±5,1 пг/мл).

Использование комбинации зофеноприл+дипиридамол сопровождалось потенцированием противовоспалительной активности, что проявлялось уменьшением примерно в 2 раза сывороточной концентрации изучаемых цитокинов (рис. 4).

Рис. 4. Динамика содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных НАА с различной степенью ЭД на фоне терапии.

У больных НАА с Ш-1У степенью ЭД применение только зофеноприла на фоне базисной терапии преднизолоном существенно уменьшало гиперпродукцию цитокинов провоспапительного действия, содержание ФНОа снизилось на 39,5%, ИЛ-1Р на 36,7%, ИЛ-6 на 44,1%. Более значимые изменения уровня провоспапительной цитокинемии были достигнуты в группе больных, получавших терапию зофеноприл+дипиридамол, содержание ФНОа уменьшилось на 61,1%,

ИЛ-1р - на 68%, ИЛ-6 - на 71,2% в сравнении с показателями до лечения. При оценке влияния комплексной терапии с включением зофеноприла и дипирида-мола на концентрацию цитокинов провоспалительного действия у больных с различной длительностью заболевания установлено, что зофеноприл в сравнении с комбинацией зофеноприл+дипиридамол обладает меньшей активностью влияния на исследуемые цитокины у больных НАА с анамнезом болезни менее 1 года. Терапия зофеноприл+ дипиридамол у больных этой группы приводила к снижению провоспапительной цитокинемии до уровня контроля, использование только зофеноприла сопровождалось достоверным снижением содержания ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6. При длительности анамнеза НАА от 1 до 3 лет только комплексная терапия (зофеноприл+дипиридамол) обладала достоверным корригирующим действием на провоспалительную цитокинемию, при этом следует отметить, что нормализации уровня провоспалительных цитокинов у больных этой группы достигнуто не было.

После лечения зофеноприлом у больных НАА со II ст. ЭД установлено снижение уровня неоптерина крови на 45,8% (р<0,01), в аналогичной группе больных, получавших комплексную терапию (зофеноприл+ дипиридамол), достигнута нормализация его уровня (рис. 5).

140 120 100 80 60 40 20 о

1

Контроль

•1,2

с— ¡¡г

и

I степень ЭД

□ До лечения

□ Зофеноприл

■ Зофеноприл+Дип иридамол_

III степень ЭД

Рис. 5. Динамика уровня неоптерина у больных НАА на фоне терапии.

У больных НАА с Ш-1У ст. тяжести ЭД, получавших лечение зофеноприлом в дозе 22,5±7,5 мг/сутки в течение 6 месяцев, уровень неоптерина снизился на 28,1% (р<0,05) в сравнении с исходными показателями. Использование у больных с Ш-1У ст. ЭД на фоне базисной терапии зофеноприла и дипиридамола вызывало уменьшение концентрации неоптерина на 41,5% (р<0,05).

Оценка влияния терапии на уровень молекул межклеточной адгезии -бУСАМ-1 показала следующие результаты. У больных НАА со II ст. ЭД и длительностью заболевания менее 1 года 6-месячная терапия приводила к достоверному уменьшению концентрации в сыворотке крови бУСАМ- 1 (до 421,3±11,6 мг/мл), в группе больных, получавших комбинированную терапию зофеноприл+дипиридамол, достигнута нормализация уровня бУСАМ-1. При 1П-1У ст. ЭД у больных НАА с длительностью заболевания от 1 года до 3 лет применение только зофеноприла на фоне базисной терапии не вызывало достоверной динамики данного показателя, только комбинация зофено-

прил+дипиридамол сопровождалась достоверным уменьшением сывороточного уровня молекул межклеточной адгезии.

Отмечено достоверное корригирующее влияние зофеноприла и базисной терапии на гиперпродукцию цитокинов противовоспалительного действия у больных НАА со II степенью ЭД, характеризовавшееся достоверным уменьшением концентрации ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР(3, (до 48,1±4,8 пг/мл; 26,5±1,8 пг/мл и 68,6±4,2 пг/мл соответственно). Применение зофеноприла с дипиридамолом сопровождалось достоверным увеличеним терапевтической активности, достижением более низкой концентрации цитокинов противовоспалительного действия (ИЛ-4-37,2±3,9 пг/мл, ИЛ-10-18,1±2,1 пг/мл, ТФР-р,-60,8±4,1 пг/мл.).

У больных с 111-1У степенью тяжести ЭД назначение как зофеноприла, так и комбинации зофеноприл+дипиридамол сопровождалось менее существенной динамикой данных показателей. Так, после 6 месяцев комбинированной терапии (зофеноприл+дипиридамол+преднизолон) содержание ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-р, соответственно составляло: 62,1±3,8 пг/мл (р<0,05), 27,2±2,1 пг/мл (р<0,05) и 76,9±3,8 пг/мл (р<0,05). При этом лечение только зофеноприлом на фоне приема преднизолона обладало достоверно меньшим корригирующим действием на уровень исследуемых цитокинов (табл. 4). Результативность действия изучаемых препаратов на уровень ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-Р) зависела также от длительности течения НАА. При длительности НАА менее 1 года терапия зофеноприлом вызывала достоверное уменьшение уровня данных цитокинов, комплексная терапия зофеноприл+дипиридамол приводила к нормализации сывороточного спектра цитокинов противовоспалительного действия, при продолжительности заболевания от 1 до 3 лет только комплексная терапия (зофеноприл+дипиридамол) достоверно снижала гиперпродукцию ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-р, (на 34,2%, 18,3% и 44,6% соответственно).

Таблица 4

Динамика содержания цитокинов противовоспалительного действия в сыворотке крови больных НАА с Ш-1У степенью ЭД на фоне терапии

№ п/л Показатель Группы обследованных (п =37)

Контроль (п=30) До лечения (п=37) Терапия зофеноприлом (п=18) Терапия зофеноприл+дипиридамол <п=19)

1. ИЛ-4 пг/мл 23,2±4,5 88,8±4,2*' 75,913,6*' 62,1±3,8*'"3

2. ИЛ-10 пг/мл 13,4±3,6 47,2±2,3*1 38,2+2,9*' 27,2±2,1*'-3

3. ТФР-р1 пг/мл 40,9±6,9 99,8±3,2*' 89,2±2,8*' 76,9±3,8*'"3

Таким образом, проведенные исследования показали, что назначение зофеноприла больным НАА на фоне базисной глюкокортикостероидной терапии сопровождается большей результативностью корригирующего влияния на показатели иммунного статуса, в сравнении с применением только зофеноприла, при этом эффективность лечения зависит от тяжести ЭД и длительности анам-

неза НАА; наибольшая активность терапии отмечена у больных НАЛ с признаками ЭД II степени тяжести и анамнезом менее 1 года.

Сравнительная оценка эффективности влияния терапии зофенопри-лом и дипиридамолом на клиническую симптоматику и функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных НАА. Безусловный интерес представляло проведение сравнительной оценки клинической эффективности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофенопри-ла и дезагреганта дипиридамола у больных с НАА. Результаты исследований показали, что на фоне проводимой терапии во всех группах больных был достигнут положительный клинический эффект. Это характеризовалось улучшением самочувствия, уменьшением головных болей, головокружений, также отмечено достижение целевого уровня АД (130/90 мм рт. ст.) у всех пациентов с длительностью анамнеза болезни менее 1 года, у 73,8% больных с продолжительностью болезни 1-3 года, а у 26,2% больных этой группы достигнуто снижение АД не менее, чем на 15% от исходного уровня.

Установлено достоверное уменьшение содержания ЭТ-1 и ЦЭК в сыворотке крови больных НАА со II степенью ЭД после 6 месяцев терапии зофено-прилом. Применение зофеноприла в сочетании с дипиридамолом сопровождалось нормализацией концентрации ЭТ-1 и ЦЭК у больных НАА со II степенью ЭД. (рис. 6)

фоне терапии.

Изменение содержания ЭТ-1 и ЦЭК у больных НАА с Ш-1У степенью ЭД характеризовалось аналогичной направленностью. Однако стоит отметить, что достоверного снижения уровня ЭТ-1 и ЦЭК на фоне терапии зофеноприлом у больных НАА с Ш-1У ст. ЭД достигнуто не было. Только сочетанное применение зофеноприла и дипиридамола приводило к статистически значимому снижению уровня ЭТ-1 (до 38,7±0,7 нг/л) и ЦЭК (до 8,2 кл/мкл) у больных этой группы.

Исследования показали более существенную динамику содержания ЭТ-1 и ЦЭК на фоне лечения у больных НАА с длительностью анамнеза менее 1 года. В этой группе была достигнута нормализация уровня ЭТ-1 и ЦЭК на фоне

приема зофеноприла в сочетании с дипиридамолом, назначение только зофено-прила приводило к достоверному уменьшению концентрации ЭТ-1 и ЦЭК.

Меньшая динамика содержания ЭТ-1 и ЦЭК определена у больных с продолжительным анамнезом заболевания (более 1 года), в этой группе больных значимые изменения уровня эндотелинемии и эндотелиоцитемии отмечены только на фоне комплексной терапии зофеноприл+дипиридамол.

Исследования в динамике содержания фактора Виллебранда, отражающего тромбогенную активность эндотелия сосудов, показало достоверное уменьшение его содержания на 9% у больных НАА со II ст. ЭД на фоне терапии зо-феноприлом (рис. 7). Применение комбинированной терапии (зофеноприл+дипиридамол) сопровождалось нормализацией уровня фВ в сыворотке крови больных НАА со II ст. ЭД. У больных НАА с Ш-1У ст. ЭД назначение зофеноприла на фоне базисной терапии преднизолоном не оказывало значимого влияния на содержание фВ, использование наряду с зофеноприлом дипири-дамола, вызывало достоверное уменьшение его концентрации. Следует отметить, что у больных при длительности НАА менее 1 года комбинированная терапия приводила к нормализации сывороточного уровня фВ, при длительности НАА от 1 года до 3 лет - достигалось достоверное уменьшение его уровня. Использование только зофеноприла было менее эффективно, если у больных с длительностью НАА менее года на фоне лечения зофеноприлом определено значимое снижение уровня фВ, то у больных с анамнезом болезни более 1 года его достоверная динамика отсутствовала.

□ Больнье НАА со 2 ст.

ЭД

■ Больнье НАА с 3-4 сг.ЭД

Рис. 7. Изменения содержания фактора Виллебранда в сыворотке крови больных НАА на фоне лечения.

Среднее значение ЭЗВД после лечения зофеноприлом у больных НАА со II степенью ЭД составило 7,1±0,9%, р<0,05. Сочетанное использование ИАПФ и дипиридамола приводило к достоверно большему увеличению ЭЗВД (8,2±0,8%).

При Ш-1У степени ЭД только комплексное лечение с применением зофеноприла и дипиридамола оказывала статистически значимое влияние на вазоре-

гулирующую функцию эндотелия. Так, терапия зофеноприлом характеризовалась увеличением ЭЗВД до 3,9±1,3%, (р<0,05), на фоне лечения зофеноприлом и дипиридамолом этот показатель составил 6,9±1,2%, (р<0,05).

Терапия зофеноприлом сопровождалась корригирующим влиянием на процессы ремоделирования сосудистой стенки, что проявлялось достоверным уменьшением (до 0,86±0,01 мм) ТИМ сонных артерий после 6 месяцев терапии у больных НАА со II ст. ЭД, после комбинированной терапии (зофено-прил+дипиридамол) ТИМ уменьшилась до 0,78±0,02 мм. У больных НАА с III-IV ст. ЭД назначение зофеноприла приводило к уменьшению ТИМ на 5,2%, комбинированное лечение - на 14,5%, в сравнении с исходными данными.

При оценке структурно-функциональных показателей миокарда у больных НАА со II ст. ЭД установлено, что только комплексная терапия зофено-прил+дипиридамол приводила к нормализации следующих морфометрических параметров миокарда: ТМЖП (0,87±0,06 см.), ТЗСЛЖ (0,86±0,06 см.), ИММЛЖ (99,5±8,7 г/м2), ОПСС (1587,2±69,5 дин-с-см"5), У0(74,5±0,81 мл), 1УЯТ (0,068±0,01 с). При лечении зофеноприлом определено достоверное уменьшение размеров стенок левого желудочка, что свидетельствует о регрессе признаков гипертрофии миокарда левого желудочка. При этом отмечено достоверное уменьшение ГУЯТ до 1,01 с, отражающее улучшение временных показателей диастолической функции левого желудочка. 6-месячная терапия зофеноприлом у больных НАА с ПНУ степенью ЭД не оказывала достоверного влияния на морфометрические показатели миокарда, при назначении зофеноприла в комплексной терапии с дипиридамолом определена достоверная положительная динамика изучаемых параметров: уменьшение ЗСЛЖ (0,96±0,02 см., МЖП (0,99±0,03 см.), ИММЛЖ (112,1±6,2 г/см2), ОПСС (1621,2±71,5 дин'с-см"5), 1УЯТ (0,076±0,01 е.), что отражает положительную динамику диастолической функции левого желудочка. Полученные данные свидетельствуют, что зофено-прил и дипиридамол обладают органопротективным действием, характеризующимся регрессом гипертрофии миокарда у больных НАА со II степенью ЭД, достоверным уменьшением признаков ремоделирования миокарда при Ш-1У степени ЭД. Установлено, что зофеноприл и комбинация зофено-прил+дипиридамол наряду с противовоспалительной активностью, обладают вазопротективным и органопротективным действиями, эффективность которых зависит от тяжести ЭД, длительности НАА.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных неспецифическим аортоартериитом характеризуются уменьшением величины эндотелийзависимой вазодилатации, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, увеличением концентрации циркулирующих десквами-рованных эндотелиоцитов и прогрессируют параллельно с длительностью заболевания.

2. У больных неспецифическим аортоартериитом имеет место гиперпродукция цитокинов про- (ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-6) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р1), увеличение содержания неоптерина крови, молекул

межклеточной адгезии бУСАМ-1, данные изменения коррелируют с тяжестью эндотелиальной дисфункции, длительностью заболевания.

3. Применение у больных неспецифическим аортоартериитом зофено-прила на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами сопровождается потенцированием противовоспалительной, вазопротективной и органопротектив-ной активности, наибольшая эффективность лечения достигается у больных со II степенью эндотелиальной дисфункции, при длительности гиперггензивного анамнеза менее 1 года.

4. Комбинированное применение зофеноприла с дипиридамолом у больных неспецифическим аортоартериитом приводит к повышению результативности корригирующего влияния терапии на нарушения иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, параметров ремоде-лирования миокарда левого желудочка, что проявляется купированием данных нарушений у больных неспецифическим аортоартериитом со II степенью эндотелиальной дисфункции и их коррекцией при ПЫУстепени эндотелиальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных о связи иммунных нарушений с про-грессированием эндотелиальной дисфункции, процессами ремоделирования миокарда левого желудочка у больных неспецифическим аортоартериитом в лечение следует включать обладающие корригирующим влиянием на иммуно-воспапительные механизмы и эндотелиальную дисфункцию ингибиторы ангио-тензин превращающего фермента и дезагреганты.

2. Больным неспецифическим аортоартериитом с артериальной гипер-тензией при длительности заболевания менее 1 года и наличии II степени эндотелиальной дисфункции, на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами обосновано применение зофеноприла в качестве гипотензивной терапии, корригирующей иммунные нарушения, эндотелиальную дисфункцию.

3. Больным с неспецифическим аортоартериитом длительностью от 1 до 3 лет, с Ш-1У степенью эндотелиальной дисфункции, для увеличения результативности иммунокорригирующего, вазопротективного и органопротективного эффектов терапии показано назначение зофеноприла и дипиридамола на фоне базисной противовоспалительной терапии.

4. Больным неспецифическим аортоартериитом для оценки эффективности проводимой терапии целесообразно исследование показателей иммунного статуса, маркеров эндотелиальной дисфункции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яковенко, Л.В. Показатели функционального состояния сосудистого эндотелия у больных неспецифическим аортоартериитом / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева // Материалы 3-й электронной межвузовской научной конф. «Эн-дотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистая патология». - Курск, 2007. -С. 44.

2. Яковенко, Л.В. Содержание эндотелина-1 и циркулирующих эндоте-лиоцитов у больных неспецифическим аортоартериитом / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева // Материалы 3-й электронной межвузовской научной конф. «Эн-дотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистая патология». - Курск, 2007. -С. 45.

3. Яковенко, Л.В. Влияние терапии дезагрегантами на эндотелиальную функцию у больных артериальной гипертензией на фоне неспецифического аортоартериита / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева, Л.И. Князева // Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007». - М., 2007.-С. 321-323.

4. Яковенко, Л.В. Динамика содержания про- и противовоспалительных цитокинов у больных неспецифическим аортоартериитом в зависимости от проводимой терапии / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева // Сборник трудов 72-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН «Университетская наука: взгляд в будущее». - Курск, 2007. - Т. 1. -С. 200-2001.

5. Опыт клинической фармакотерапии артериальной гипертензии у больных неспецифическим аортоартериитом / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Доктор. Ру. - 2007. - № 1. - С. 20-22.

6. Влияние терапии зофеноприлом на содержание трансформирующего фактора роста ßl у больных с артериальной гипертензией на фоне неспецифического аортоартериита / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева, Л.И. Князева и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. - № 2. - С. 100.

7. Яковенко, Л.В. Взаимосвязь клеточного иммунитета и функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у больных неспецифическим аортоартериитом / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - № 2. - С. 161-163.

8. Яковенко, Л.В. Взаимосвязь содержания провоспалительных цитокинов с процессами ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией на фоне неспецифического аортоартериита А Л.В. Яковенко, Л.А. Князева // Материалы I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (16-17 февраля 2007 г.) - Воронеж, 2007. - Т. 1. - С. 148-151.

9. Яковенко, Л.В. Содержание неоптерина в сыворотке крови больных неспецифическим аортоартериитом / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева, Т.С. Тарасова // Сборник материалов 14 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (16-20 апреля 2007 г., г. Москва). - М., 2007. - С. 256-257.

10. Влияние терапии ингибиторами АПФ на уровень противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных неспецифическим аортоартериитом / Л.В. Яковенко, Л.А. Князева, A.B. Прасолов и др. // Российский аллер-гологический журнал. - М., 2007. - № 3, прил. 1. - С. 71 -72.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

гкс - глкжокортикостероиды

ГМК - гладкомышечные клетки

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИЛ-1Р -интерлейкин-1 бета

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИЛ-10 - интерлейкин-10

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

кдолж - конечно-диастолический объем левого желудочка

КДРЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка

ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка

НАА - неспецифический аортоартериит

ТЗСЛЖ -толщина задней стенки левого желудочка

ТИМ - толщина интима-медиа

ФНОа - фактор некроза опухолей-альфа

цэк - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки

ЭТ-1 - эндотелии-1

1УЯТ - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

УСАМ-1 - рецепторы, ответственные за адгезию тромбоцитов

V« - максимальная скорость потока крови в период раннего наполне-

ния левого желудочка

V* - максимальная скорость потока крови в период позднего наполне-

ния левого желудочка

УД, - отношение максимальных скоростей в период раннего и позднего

наполнения левого желудочка

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 09.10.2008 г. Подписано в печать 10.10.2008 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 51А Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Системные васкулиты - гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а спектр клинических проявлений зависит от размера и локализации пораженных сосудов. Данная патология относится к числу наиболее тяжелых форм хронических заболеваний человека.

Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу) по распространенности занимает лидирующее положение среди других васкулитов. Ведущим клиническим синдромом данного заболевания является артериальная гипертензия, наблюдающаяся примерно у 70% больных, развитие которой обусловлено ре-новаскулярными механизмами, как правило, стенозом почечных артерий или супраренальным сужением брюшного отдела аорты. Причинами формирования артериальной гипертензии также могут служить нарушения центральной гемодинамики, ишемия мозга, снижение эластичности стенки сосудов. Артериальная гипертензия у больных неспецифическим аортоартериитом является мощным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, определяющих прогноз заболевания [3]. При болезни Такаясу следствием иммунного воспаления, обусловливающего поражение артерий крупного и среднего калибра, является развитие акселирированной формы атеросклероза с прогрессирующим ремоделированием сердца и сосудов, развитием кардиоваскулярных осложнений [1]. Исследованиями последних лет установлено, что поражение эндотели-ального слоя сосудистой стенки при формировании сердечно-сосудистых заболеваний происходит на самых ранних этапах патогенеза [6]. Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором для патологических процессов [8]. Измененные эндотелиоциты могут служить продуцентами цитокинов провос-палительного действия, молекул межклеточной адгезии, факторов роста, что в свою очередь способствует поддержанию активности иммунного воспаления и прогрессированию васкулита.

Следует отметить, что практически не изученной проблемой является взаимосвязь показателей иммунного статуса и эндотелиальной функции при болезни Такаясу, их роль в формировании сердечно-сосудистого континуума. Изучение этих механизмов особенно актуально с позиций возможности оптимизации терапии больных неспецифическим аортоартериитом с синдромом артериальной гипертензии, поскольку до настоящего времени не разработаны рекомендации по лечению данной категории больных.

В этой связи перспективными представляются исследования эффективности влияния антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента) и дезагрегантов на функциональное состояние эндотелия сосудистого русла и иммунный статус при неспецифическом аортоар-териите, что позволит улучшить качество жизни больных, контролировать про-грессирование заболевания, влиять на прогноз. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования.

Изучение динамики показателей иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных неспецифическим аортоартериитом на фоне терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (зофеноприлом) и дезагрегантом (дипиридамолом).

Задачи исследования.

1. Представить характеристику функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у больных неспецифическим аортоартериитом с синдромом артериальной гипертензии.

2. Изучить конценрацию цитокинов про (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-6) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi), неоптерина и молекул межклеточной адгезии sVCAM-1 в сыворотке крови больных неспецифическим аортоартериитом с артериальной гипертензией.

3. Определить взаимосвязь иммунных нарушений с параметрами эндотелиальной функции и центральной гемодинамики у больных неспецифическим аортоартериитом с артериальной гипертензией.

4. Провести сравнительную оценку эффективности влияния на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (зофеноприла) и комбинированного применения зо-феноприла с дипиридамолом на фоне базисной терапии у больных неспецифическим аортоартериитом.

Научная новизна.

В работе впервые изучены особенности изменения иммунного статуса у больных неспецифическим аортоартериитом с различной степенью эндотели-альной дисфункции. Установлено, что у больных неспецифическим аортоартериитом имеет место нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующееся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, повышением уровня фактора Виллебранда, ги-перэндотелиоцитемией, коррелирующие с активностью иммунного воспаления. Выявлено повышение уровня неоптерина крови, указывающее на активацию моноцитов/макрофагов. Установлено повышение в сыворотке крови больных неспецифическим аортоартериитом концентрации цитокинов провоспалитель-ного действия (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-б), также увеличение содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-pi)., повышение уровня фактора Виллебранда, гиперэкспрессия молекул адгезии sVCAM-1. Показано, что наиболее выраженные нарушения иммунного статуса определяются у больных неспецифическим аортоартериитом с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции. Определено, что применение в комплексной терапии больных НАА ингибитора АПФ зофеноприла приводит к увеличению коррегирующего влияния на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию. Установлено, что комплексное применение зофеноприла и дипиридамола сопровождается повышением противовоспалительной и вазопротективной активности.

Практическая значимость.

Проведенные исследования показали, что прогрессирование эндотелиальной дисфункции сосудистой стенки у больных неспецифическим аортоартериитом коррелирует с выраженностью нарушений иммунного статуса. Полученные данные обосновали целесообразность использования в комплексной терапии больных неспецифическим аортоартериитом дезагрегантов и иАПФ, обладающих коррегирующим влиянием на иммунные нарушения, эндотелиальную дисфункцию. Результаты сравнительной оценки иммунокорригирующей, вазопро-тективной и органопротективной активности терапии с применением зофено-прила и комбинации зофеноприл+дипиридамол показали большую эффективность комплексного применения препаратов. Установлено, что у больных с длительностью неспецифического аортоартериита до 1 года обосновано применение зофеноприла, при анамнезе болезни от 1 года до 3 лет следует использовать в комплексной терапии зофеноприл в сочетании с дипиридамолом для потенцирования вазопротективного и органопротективного действия базисной терапии.

Внедрение в практику.

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе ревматологического отделения, отделения кардиососудистой хирургии Курской областной клинической больницы, МУЗ ГБ СМП, МУЗ ГБ №1, МУЗ ГБ №6, МУЗ Черемисиновская ЦРБ. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедре внутренних болезней №1 Курского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных неспецифическим аортоартериитом имеет место эндоте-лиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением вазорегулирующей активности, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, увеличением содержания циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов.

2. Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных НАА сопряжено с активацией моноцитов, макрофагов, гиперэкспрессией молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, гиперпродукцией цитокинов про- (ИЛ-1; ИЛ-б; ФНОа) и противовоспалительного действия (ИЛ-4; ИЛ-10; ТФР-р]).

3. Применение зофеноприла потенцирует противовоспалительную, ва-зопротективную, органопротективную активность базисной глюкокортикостероидиой терапии у больных с длительностью неспецифического аортортериита менее 1 года.

4. Для повышения результативности влияния базисной терапии на иммунное воспаление и эндотелиальную дисфункцию у больных с длительностью неспецифического аортоартериита 1-3 года обосновано применение зофе-ноприла в сочетании с дипиридамолом.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на Российской иммунологической конференции с международным участием (Москва, 2006), III Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), VIII всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2006» (Москва, 2006), Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006 г.), Региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ 24 марта 2006 года (Курск, 2006), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2006), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006г.), 69-72 Итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005-2007 гг.), Итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 2006-2007), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных неспецифическим аортоартернитом, характеризуется уменьшением величины эндотелийзависимой вазодилатации, гиперпродукцией эндо-телина-1, фактора Виллебранда, увеличением концентрации циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов и прогрессируют параллельно с длительностью заболевания.

2. У больных неспецифическим аортоартернитом имеет место гиперпродукция цитокипов про- (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-6) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-(31), увеличение содержания неоптерина крови, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, данные изменения коррелируют с тяжестью эндотелиальной дисфункции, длительностью заболевания.

3. Применение у больных неспецифическим аортоартернитом зофеноприла на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами сопровождается потенцированием противовоспалительной, вазопротективной и органопротектив-ной активности, наибольшая эффективность лечения достигается у больных со II степенью тяжести эндотелиальной дисфункции при длительности гипертен-зивного анамнеза менее 1 года.

4. Комбинированное применение зофеноприла с дипиридамолом у больных неспецифическим аортоартернитом приводит к повышению результативности корригирующего влияния терапии на нарушения иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, параметров ремоделирования миокарда левого желудочка, что проявляется купированием данных нарушений у больных неспецифическим аортоартернитом со II степенью эндотелиальной дисфункции и их коррекцией при ПЫУстепени эндотелиальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных о связи иммунных нарушений с прогрес-сированием эндотелиальной дисфункции, процессами ремоделирования миокарда левого желудочка у больных неспецифическим аортоартериитом в лечение следует включать обладающие коррегирующим влиянием на иммуновоспа-лительные механизмы и эндотелиальную дисфункцию ингибиторы ангиотен-зин-превращающего фермента и дезагреганты.

2. Больным неспецифическим аортоартериитом с артериальной гипертен-зией при длительности заболевания менее 1 года, и наличии II степени эндотелиальной дисфункции на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами обосновано применение зофеноприла в качестве гипотензивной терапии, корригирующей иммунные нарушения, эндотелиальную дисфункцию.

3. Больным с неспецифическим аортоартериитом длительностью от 1 до 3 лет, с III-IV степенью эндотелиальной дисфункции, для увеличения результативности иммунокорригирующего, вазопротективного и органопротективного эффектов терапии показано назначение зофеноприла и дипиридамола на фоне базисной противовоспалительной терапии.

4. Больным неспецифическим аортоартериитом для оценки эффективности проводимой терапии целесообразно исследование показателей иммунного статуса, маркеров эндотелиальной дисфункции.

134