Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированные подходы к лечению гестоза легкой и средней степени тяжести

На правах рукописи

Лебедева Наталья Владимировна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ГЕСТОЗА ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

14 0001 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2007

Иваново 2007

003060171

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна

Официальные оппопенты:

доктор медицинских наук, профессор Парейшвили Виолетта Васильевна

доктор медицинских, наук, профессор Макаров Олег Васильевич

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_» _ 2007 года

в_часов на заседании диссертационного совета К 208 028.01 при

Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им В Н Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 153731, г Иваново, ул Победы, 20

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ИвНИИ М и Д им В Н Городкова Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И А Панова

Актуальность исследования

Гесгоз остается актуальной проблемой современного акушерства, так как несмотря на существенные достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработку новых методов лечения и профилактики, за последние десять лет в Российской Федерации отмечено увеличение частоты гестоза до 17-24% от общего количества беременных и рожениц (Репина М А, 2005, Серов В Н, 2002, Сидорова И С, 2003, Шифман Е М, 2003) В структуре материнской смертности доля гестоза увеличилась до 15,6%, в структуре перинатальной смертности - до 45% (Фролова О Г , 2004) Каждый 4-й ребенок, рожденный от матери с данным осложнением беременности, имеет последствия перенесенной гипоксии и внутриутробной задержки роста, отстает в физическом и нервно-психическом развитии (Сидорова И С , 2003, Стрижаков А Н , 2004)

Принципы патогенетической терапии гестоза в настоящее время сформулированы в исследованиях известных российских ученых Г М Савельевой, В Н Серова, И С Сидоровой, В И Кулакова, Л Е Мурашко, которые подчеркивают, что современными методами можно предупредить переход гестоза в тяжелую форму, но не вылечить Применение традиционной комплексной терапии редко дает положительные результаты, заставляя досрочно прерывать беременность в интересах матери, а также требует длительной реабилитации пациентки и выхаживания новорожденных

Одним из нерешенных аспектов лечения гестоза является выбор оптимальной инфузионной терапии (Савельева Г М , 2004, Серов В Н, 2002, Шифман Е М, 2003) В настоящее время идет поиск новых препаратов для инфузионной терапии гестоза, основными требованиями к которым являются меньшие начальные объемы и более длительное возмещение ОЦП, способность поддерживать адекватный сердечный выброс для обеспечения перфузии тканей, а также возможность устранения явлений метаболического ацидоза и гипоксии

Мы предположили, что комбинированное примечение гелофузина, цитофлавина и перфторана позволит уветичить доставку кислорода путем

нормализации внутрисосудистого объема и уменьшения интерстициальной гипергидратации, улучшить оксигенацию тканей

Цель работы: повысить эффективность лечения гестоза путем использования в комплексной терапии гелофузина, цитофлавина и перфгорана и разработать дифференцированные подходы к их применению в зависимости от степени тяжести данной патологии Задачи исследования:

1 Оценить клиническую эффективность использования гелофузина, цитофлавина и перфторана в комплексном лечении гестоза легкой и средней степени тяжести

2 Изучить гемодинамические и метаболические эффекты применения гелофузина, цитофлавина и перфторана у пациенток с гестозом

3 Установить влияние гелофузина, цитофлавина и перфторана на состояние перекисного окисления липидов и общую антиоксидантную активность, систему гемостаза и иммунный статус у беременных с гестозом.

4 Разработать дифференцированные подходы к лечению гестоза легкой и средней степени тяжести с применением гелофузина, цитофлавина и перфторана

Научная новизна исследования:

• Впервые выявлено, что использование гелофузина и цитофлавина в комплексном лечении гестоза легкой и средней степени тяжести без нарушений кислотно-основного состояния и сочетание этих препаратов с перфтораном при гестозе средней степени тяжести с наличием компенсированного метаболического ацидоза оказывает положительное влияние на клиническое течение данного осложнения, позволяет пролонгировать беременность и улучшить исход для матери и плода

• Установлено, что в основе положительного клинического эффекта, лежит благоприятное влияние гелофузина, цитофлавина и перфторана на системную гемодинамику и кислородтранспортную функцию крови, кислотно-основное состояние, процессы свободнорадикального

окисления, общую антиоксидантную активность, систему гемостаза и иммунный статус у беременных с гестозом • Впервые научно обоснован дифференцированный подход к лечению гестоза с применением гелофузина, цитофлавина и перфторана в зависимости от степени тяжести Практическая значимость:

В результате исследований разработан дифференцированный патогенетически обоснованный подход к терапии гестоза легкой и средней степени тяжести с использованием гелофузина, цитофлавина и перфторана Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма лечения позволило пролонгировать беременность, снизить частоту осложнений родов и оперативного родоразрешения, улучшить перинатальные исходы

Внедрение результатов работы в практику: По результатам исследования получена приоритетная справка по способу лечения гестоза регистрационный № 2006146736 Разработанная тактика ведения беременности и родов была внедрена в практическую работу родильного дома № 7, входящего в состав МЛПУ «Городская клиническая больница № 40» Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии Нижегородской государственной медицинской академии и Центра подготовки кадров и переподготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии

Апробация работы: Материалы диссертации были доложены на 7-м областном форуме "Неделя женского здоровья" (г Нижний Новгород, 2006 г), на заседании Нижегородского областного общества акушеров-гинекологов (2006г), на расширенном заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава» 14 03 2007

Положения, выносимые на защиту:

1 Применение гелофузина, цитофлавина и перфторана в комплексной терапии гестоза легкой и средней степени тяжести патогенетически обосновано, так как улучшает показатели центральной и периферической

гемодинамики, системы гемостаза, процессов свободнорадикального окисления, иммунного статуса и, как следствие, оказывает благоприятное влияние на клиническое течение беременности, родов и перинатальные исходы

2 Лечебная тактика с использованием гелофузина, цитофлавина и перфторана у беременных с гестозом должна быть дифференцирована в зависимости от степени тяжести данной патологии.

При гестозе легкой и средней степени тяжести без нарушений кислотно-основного состояния рекомендовано включение в комплексную терапию гелофузина и цитофлавина

У беременных с гестозом средней степени тяжести при наличии компенсированного метаболического ацидоза, суб- и декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности

патогенетически обосновано использовать в комплексе традиционных лечебных мероприятий гелофузин, цитофлавин и перфторан

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных беременных, 1 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа представлена на 169 страницах машинописного текста, иллюстрирована 47 рисунками и 30 таблицами Библиографический указатель включает 115 работ на русском и 85 - на иностранных языках

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материал и методы исследования.

Для достижения цели и решения поставленных задач было обследовано 170 беременных женщин с гестозом в возрасте от 18 до 38 лет Проспективное исследование проводилось на базе родильного дома № 7, входящего в состав МЛПУ «Городская клиническая больница № 40» г Нижнего Новгорода

По степени тяжести гестоза все пациентки были разделены на две группы Степень тяжести гестоза оценивали по шкале Гоека в модификации ГМ Савельевой (1996) Первую группу составили беременные женщины с легким гестозом - 90 человек, вторую группу - 80 пациенток с гестозом средней степени тяжести

Нами установлено, что основными факторами риска по развитию гестоза средней степени тяжести являются невынашивание беременности и воспалительные заболевания гениталий в анамнезе, гестоз при предыдущих беременностях, экстрагенитальная патология (артериальная гипертензия, заболевания почек и эндокринные нарушения), осложнения настоящей беременности (угроза прерывания в различные сроки, инфекции TORCH комплекса, острые воспалительные заболевания почек, фетоплацентарная недостаточность) Перечисленные факторы риска могут быть причиной недостаточности инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артерий и повышения проницаемости плацентарного барьера для антигенов плода, что способствует, по мнению многих авторов (Медвинский И Д, 2000, Репина МА, 2005, Салов И А, 2005, Серов ВН, 2002, Сидорова ИС, 2003), развитию гестоза

Как показали результаты наших исследований, клинические проявления гестоза при легком его течении в 97,8% случаев возникали после 32 недель беременности, длительность гестоза не превышала 3-4 недель Оценка тяжести гестоза по шкале Г М Савельевой в среднем составила 5,9 + 0,97 балла

Для гестоза средней степени тяжести характерно начало до 30 недель беременности в 48,75% случаев, в 31-35 недель - в 51,25% наблюдений У 61,5% пациенток второй группы длительность течения гестоза превышала 3-4 недели и клинические проявления были представлены полной триадой Zangmeister Оценка тяжести гестоза в среднем составила 9,8 + 1,02 балла

В зависимости от лечебной тактики в каждой группе мы сочли целесообразным выделить следующие подгруппы, которые представлены на рисунке 1

Рис 1 Группы обследованных женщин

Следует отметить, что пациентки шестой подгруппы имели некоторые отличия в тяжести данного осложнения беременности Так, у всех беременных шестой подгруппы была диагностирована нефропатия средней степени тяжести с оценкой по шкале Г М Савельевой в 10-11 баллов, которая в 70% случаев возникла до 30 недель беременности на фоне тяжелой экстрагенитальной патологии и в 40% случаев сочеталась с декомпенсированной фетоплацентарной недостаточностью У пациенток данной подгруппы наблюдался компенсированный метаболический ацидоз, что выражалось в уменьшении буферной емкости крови (дефицит оснований ВЕ < - 2,5 ммоль/л, актуальный бикарбонат АВ < 22 ммоль/л), увеличении анионного интервала более 18 ммоль/л, уровень рН оставался в пределах нормальных значений Все вышеизложенное явилось основанием для включения в состав комплексной терапии гестоза у данной категории пациенток раствора с кислородтранспортными свойствами перфторана

В 1-й и 4-й подгруппах проводилась традиционная комплексная терапия гестоза, включающая создание лечебно-охранительного режима,

гипотензивную, инфузионную терапию (реополиглюкин), нормализацию реологических и коагуляционных свойств крови, антиоксиданты (токоферола ацетат, аскорбиновая кислота, актовегин)

С целью коррекции гиповолемии во 2-й и 3-й подгруппах пациенток с легким гестозом в качестве плазмозамещающего раствора для инфузионной терапии использовался Гелофузин (B/BRAUN, Германия), другие коллоидные растворы не применялись Инфузии Гелофузина проводились в объеме 500 мл внутривенно капельно со скоростью 150 мл/ч через 48 часов до родоразрешения В 3-й подгруппе традиционная антиоксидантная терапия была заменена на Цитофлавин (НТФФ «Полисан», Россия), который вводился в терапевтических дозах, рекомендованных в инструкции по медицинскому применению препарата по 10 мл в 5% растворе глюкозы 100 мл через 12 часов в течение 5-10 дней

В 5-й и 6-й подгруппах беременных с гестозом средней степени тяжести применялся Гелофузин (в объеме 500 мл внутривенно капельно со скоростью 150 мл/ч через 24 часа до родоразрешения) в сочетании с Цитофлавином по вышеописанной методике

В 6-й подгруппе пациенткам с гестозом средней степени тяжести и компенсированным метаболическим ацидозом были добавлены инфузии Перфторана (ОАО НПФ «Перфторан», Россия) Перфторан вводился внутривенно через инфузомат со скоростью 50 мл/ч после стандартной биологической пробы в дозе 1-1,5 мл/кг однократно на фоне инсуффляции воздушно-кислородной смеси (скорость потока 2-3 л/мин) в течение периода инфузии Эффективность и безопасность перфторана в дозе 1,5 мл/кг доказана в эксперименте, проведенном на базе ЦНИЛ НижГМА НЮ Катковой и ЛН Ильиной на беременных половозрелых самках белых крыс линии Wistar

Все беременные прошли общеклиническое обследование Для оценки состояния водно-электролитного баланса определялось содержание ионов калия и натрия в плазме крови ионоселективным методом с помощью анализатора «Кролит 01» г Уфа, а также расчет осмолярности плазмы

Динамику артериального давления и частоты сердечных сокращений оценивали методом суточного мониторирования артериального давления с помощью аппарата BPLab МнСДП-2 (ООО «Петр Телегин», г Нижний Новгород) Программирование монитора обеспечивало измерение артериального давления каждые 30 мин днем и каждый 1 ч ночью Оценивались среднее САД и среднее ДАД за сутки, временные гипертонические индексы САД и ДАД, СДЦ за 24 часа, показатели суточного ритма

Неинвазивный мониторинг гемодинамики проводился методом эхокардиографии на аппарате ALOKA 5500 с допплерометрической приставкой (Япония) Данным методом определяли конечный диастолический объем и конечный систолический объем желудочков, что позволяло вычислить ударный и минутный объем кровообращения, ударный и сердечный индекс, общее периферическое сопротивление сосудов (Антонов А А, 2004, Зильбер А П, 1997)

Кислотно-основной статус определяли из проб капиллярной и венозной крови газоанализатором RapidLab - 850, Chiron Diagnostics, Англия Оценивали pH крови, буферную емкость (BE), актуальный бикарбонат (AB), расчетным методом определяли анионный интервал и индекс доставки кислорода

Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза включало подсчет количества тромбоцитов в крови микроскопически в камере Горяева по общепринятой методике, оценку агрегационной способности тромбоцитов на анализаторе агрегации тромбоцитов АР 2110 (г Минск) с применением агонистов АДФ и коллагена При исследовании коагуляционного гемостаза определялось время свертывания нестабилизированной крови, протромбиновое время, тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиное время, концентрация фибриногена, проводился эхитоксовый тест С целью исследования первичных физиологических антикоагулянтов определялась активность антитромбина III Исследование фибринолитической активности плазмы крови проводилось методом стимулированного эуглобулинового лизиса фактором ХПа-калликреин. Определение маркеров внутрисосудистой активации свертывания крови и фибринолиза (РФМК и ПДФ) осуществлялось при проведении этанолового и ортофенантролинового тестов

Определение индуцированной биохемилюминисценции в плазме крови проводили с помощью биохемилюминометра БХЛ-06 (г Н Новгород) Для оценки кинетической кривой развития ИХЛ использовались светосумма (за 30 секунд) и tg а, который характеризует скорость спада процессов свободнорадикального окисления в плазме и свидетельствует об общей АОА

Определение субпопуляций лимфоцитов поверхностные рецепторы лимфоцитов исследовали с помощью широкой панели моноклональных антител серии ИКО производства НПК "Препарат" (г Н Новгород) методом непрямой иммунофлюоресценции (Барышников А Ю , 1997)

Статистическая обработка данных проводилась с расчетом среднего арифметического и среднего квадратичного отклонения с использованием прикладных программ «Statistica» v 6 (StatSoft, USA) Достоверность различий сравниваемых показателей определялась по t - критерию Стьюдента при р < 0,05

Результаты исследования и их обсуждение.

В целях проведения сравнительного анализа комбинированного использования гелофузина, цитофлавина и перфторана в составе комплексной терапии и традиционного лечения гестоза нами было изучено клиническое течение беременности, родов, состояние новорожденных у пациенток с гестозом легкой и средней степени тяжести, а также оценено воздействие предложенных методик терапии на некоторые показатели гомеостаза

При оценке исходных показателей гемодинамики у беременных с гестозом легкой степени отмечено повышение СДД до 102,0 + 11,07 мм ртст, что превышало данный показатель при физиологически протекающей беременности на 19% При анализе суточного ритма 86,7% пациенток были нондипперами, 13,3% беременных найтпикерами На основании анализа нагрузки давлением у 26,7% пациенток с гестозом легкой степени установлена транзиторная артериальная гипертензия (ВИ < 30%), у 73,3% беременных -стойкая артериальная гипертензия (ВИ > 30%) При эхокардиографическом исследовании беременных с гестозом легкой степени зафиксировано незначительное повышение ОПСС до 1208,9 + 168,0 дин*с*см"5 при

нормальных значениях ударного и сердечного индексов До начала терапии у 4/5 пациенток с гестозом легкой степени наблюдался эукинетический тип и у 1/5 гиперкинетический тип гемодинамики

При использовании гелофузина, а также при сочетанном его применении с цитофлавином в комплексной терапии гестоза легкой степени за счет нарастания ударного объема наблюдалось достоверное увеличение ударного и сердечного индексов на 10-15% (р < 0,001), параллельно с этим снижалось ОПСС (р < 0,001) Уменьшение постнагрузки и увеличение преднагрузки привело к улучшению периферической гемодинамики, что выражалось в снижении СДД у всех пациенток до нормальных значений У 2/3 беременных установлен эукинетический тип, у 1/3 - гиперкинетический тип гемодинамики Позитивные изменения отмечены и в показателях суточного ритма 45% пациенток относились к дипперам, 55% - к нондипперам

При оценке результатов СМАД у женщин с гестозом средней степени тяжести отмечено значительное повышение СДД до 113,8 +_12,4 мм рт ст , что превышало «норму беременности» на 32,8% У всех пациенток обследуемых подгрупп до начала терапии выявлена стойкая артериальная гипертенэия (ВИ > 30%) с недостаточной степенью ночного снижения АД (у 2/3 пациенток) или с устойчивым повышением ночного АД (у 1/3 пациенток) Нами выявлена отрицательная корреляционная связь между ДАД г = - 0,54, р = 0,002, СДД г = - 0,46, р = 0,011 и массой новорожденного у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести Анализ исходных данных эхокардиографического исследования выявил высокое ОПСС 1611,61 ± 391,36 дин*с*см~5, сопровождающееся снижением СИ на 11% и УИ на 18% относительно уровня «нормы беременности» Необходимо отметить, что у пациенток четвертой, пятой и шестой подгрупп соответственно в 16,7%, 10% и 15% случаев зафиксирован гипокинетический вариант гестоза Перечисленные нарушения центральной и периферической гемодинамики у беременных пятой подгруппы способствовали снижению индекса доставки кислорода до 540,1 + 50,60 мл/мин/м2, а у пациенток шестой подгруппы до 518,7 + 42,30 мл/мин/м2 с развитием компенсированного метаболического

ацидоза, что выражалось в уменьшении буферной емкости крови (дефицит оснований ВЕ < - 2,5 ммоль/л, актуальный бикарбонат АВ < 22 ммоль/л), увеличении анионного интервала более 18 ммоль/л, уровень рН оставался в пределах нормальных значений Полученные результаты согласуются с данными литературы по изучению изменений системной гемодинамики и показателей КОС при гестозе (Галушка С В , 2004, Мурашко JIЕ , 2006, Серов В H , 1997, Ткачева О H , 2003, Шифман Е M , 2003)

Применение гелофузина и цитофлавина в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести способствовало достоверному снижению ОПСС на 24,6% (р < 0,001) и увеличению УИ на 14% и СИ на 15% от исходного уровня (р < 0,01) Указанная динамика показателей системы кровообращения сопровождалась значимым снижением СДД (р < 0,01) На фоне проводимой терапии у 60% женщин зарегистрирован эукинетический тип гемодинамики, у 40% пациенток - гиперкинетический тип Доставка кислорода достоверно возросла с 540,1 + 50,60 мл/мин/м2 до 617,5 +37,90 мл/мин/м2(р < 0,001)

Аналогичные позитивные изменения показателей центральной и периферической гемодинамики наблюдались при сочетанном применении гелофузина, цитофлавина и перфторана Необходимо отметить более выраженное положительное влияние данного сочетания лекарственных препаратов на функцию миокарда, что сопровождалось достоверным ростом УИ на 38,7% и СИ на 28,7% (р < 0,001) При исследовании кислотно-основного состояния у беременных с гестозом средней степени тяжести и компенсированным метаболическим ацидозом было установлено, что в результате лечения у всех пациенток наблюдается нормализация буферной емкости артериальной и венозной крови, анионного интервала, а также достоверный рост рНа (р < 0,01) и pHv (р < 0,001) по сравнению с исходными данными, не превышающий границы нормы Доставка кислорода увеличилась с 518,7 + 42,3 мл/мин/м2 до 659,1 ± 33,35 мл/мин/м2 (р < 0,001) и была достоверно выше по сравнению с четвертой и пятой подгруппами (р < 0,001) Данные о нормализации кислотно-основного состояния и показателей транспорта кислорода при использовании перфторана и инфузионных

антигипоксантов на основе янтарной кислоты получены и другими исследователями (Галушка С В , 2004, Ливанов Г А , 2003)

Изучение влияния изоосмолярного и гиперонкотического раствора гелофузина (по отношению к «норме беременности»), а также его сочетанное использование с цитофлавином и перфтораном на осмотическую активность плазмы крови выявило, что данный показатель у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести остается в пределах «нормы компенсированной патологии», что предовращает развитие гипер- или гипоосмолярного синдрома и тяжелых осложнений как у матери, так и у плода

Полученные нами результаты при изучении активности ПОЛ и общей АОА подтвердили ранее описанный системный оксидативный стресс при беременности, осложненной гестозом (Абрамченко ВВ, 2001; Аккер ЛВ, 2000, Бахтина Т П , 2001, Серов В Н , 2001, Шифман Е М , 2003, Тгеет К, 1999) Так, у беременных с гестозом легкой степени исходная активность ПОЛ превышала соответствующие значения в сравнении с показателем у здоровых беременных на 34,4%, а общая АОА плазмы крови была снижена приблизительно на 14,8%

Традиционная терапия и лечение с использованием гелофузина не оказали положительного влияния на процессы свободнорадикального окисления, тогда как сочетанное использование гелофузина и цитофлавина в комплексном лечении гестоза легкой степени привело к снижению интенсивности ИХЛ (Б) на 15% по сравнению с исходными показателями и соответствующими значениями в первой и второй подгруппах обследованных беременных (р < 0,001) Снижение активности ПОЛ сопровождалось ростом общей АОА на 12,3% (р < 0,05), а у 30% беременных общая АОА достигла нормальных значений Полученные нами результаты доказывают выраженное позитивное влияние цитофлавина на процессы свободнорадикального окисления, что согласуется с данными других исследователей (Афанасьев В В , 2005, Батоцыренов Б В , 2002, Бульон В В , 2003, Суслина 3 А., 2002)

Нами установлено, что у женщин с гестозом средней степени тяжести напряженность оксидативного стресса прогрессивно нарастает Так, исходное

значение общей АОА было снижено на 12,3%, 20,3% и 35,9% соответственно в четвертой, пятой и шестой подгруппах, и, как следствие, было отмечено усиление процессов пероксидации в среднем на 28,5% в сравнении с аналогичными показателями у здоровых беременных

Использование гелофузина и цитофлавина привело к существенному снижению активности ПОЛ на 18,6% (р < 0,001), но общая АОА снизилась на 30,9% по сравнению с исходными значениями (р < 0,01)

При сочетанном использовании гелофузина, цитофлавина и перфторана в комплексном лечении гестоза средней степени тяжести наблюдалось снижение активности свободнорадикальных процессов в плазме крови на 9% (р < 0,05) Общая АОА оставалась стабильной Полученные результаты позволяют рассматривать в качестве ведущей причины нарастающего оксидативного стресса при гестозе недостаточность общей АОА, что совпадает с мнением многих авторов (Абрамченко В В , 2001; Аккер Л В , 2000, Бахтина Т П, 2001; Серов ВН, 2001) Нами выявлена отрицательная корреляционная связь по коэффициенту корреляции Спирмена rs = - 0,42, р = 0,024 между общей АОА и степенью тяжести гестоза по шкале Г М Савельевой.

Наши исследования показали, что у беременных с гестозом происходит активация тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза с развитием гиперкоагуляционного синдрома, а по мере прогрессирования осложнения - хронического и подострого ДВС-синдрома, что согласуется с современным мнением ведущих ученых (Макацария А Д, 2003, Репина М А, 2005, Серов В Н, 2002, Сидорова И С., 2003) При анализе показателей системы гемостаза гиперкоагуляционный синдром вывлен у 2/3 беременных с гестозом легкой степени Традиционная терапия и лечение с применением гелофузина не оказали значимого влияния на показатели системы гемостаза

При сочетанном использовании гелофузина и цитофлавина в комплексной терапии гестоза легкой степени была отмечена более выраженная положительная динамика в изменении анализируемых параметров системы гемостаза Так, у 80% беременных наблюдалось уменьшение в 1,3 раза уровня маркеров тромбинемии (р < 0,001) и в 1,1 раза концентрации фибриногена (р < 0,05) У всех пациенток

выявлен отрицательный этаноловый тест и тест повреждения эритроцитов, а также отменена нормализация степени агрегации тромбоцитов с коллагеном (р < 0,001) У 60% пациенток третьей подгруппы активность ХНа-зависимого фибринолиза была в пределах нормальных значений (р < 0,05)

Патологические отклонения показателей «глобальных» тестов коагулограмм у беременных со среднетяжелым гестозом выражены в значительно большей степени, чем у пациенток с легким гестозом Выявленные нарушения гемостаза привели к развитию гиперкоагуляционного синдрома у 1/3 обследуемых беременных Гемостазиологические признаки хронического ДВС-синдрома наблюдались у 2/3 пациенток всех подгрупп

Нами установлено, что терапия, проводимая в пятой и шестой подгруппах, способствовала положительным изменениям показателей коагулограммы Это проявлялось достоверным снижением адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и увеличением количества тромбоцитов в периферической крови (р < 0,001), снижением уровня фибриногена (р < 0,001) и маркеров тромбинемии (р < 0,001) по сравнению с контрольной подгруппой Кроме того, у 56,7% пациенток шестой подгруппы уровень активности антитромбина III оставался в пределах нормальных значений, что не отмечено у беременных контрольной подгруппы Положительный эффект предложенных методик терапии гестоза связан с ингибирующим действием цитофлавина на агрегацию тромбоцитов, а также с повышением фибринолитической активности и снижением концентрации фибриногена под влиянием перфторана (Иваницкий Г Р., 2001, Костюченко А JI, 2002, Салов И А, 2004, Сидоркина А Н , 2005, Скоромец А А , 2003, Шифман Е М , 2003)

В последние годы все большее значение в развитии гестоза придается иммунологическим нарушениям Крайне противоречивы работы, посвященные изучению иммунного ответа и факторов его регуляции в патогенетических механизмах развития гестоза (Нурутдинова Р А, 2006, Панова И А, 2006, Посисеева Л В , 2004, Севостьянова О Ю , 2004, Серов В Н , 2001)

Анализ полуляционного состава лимфоцитов у пациенток с гестозом легкой степени до начала терапии, выявил снижение общего количества Т-

лимфоцитов (СЭЗ+) на 24,3% (р < 0,001) по сравнению с показателем у здоровых беременных за счет Т-хелперов (С04+), что согласуется с данными ряда исследователей (Севостьянова ОЮ , 2004, Серов В Н , 2001) Обращало на себя внимание повышенное содержание ЕК с фенотипом С056+ на 30,2% (р < 0,05) по сравнению с их уровнем у здоровых беременных По данным литературы, высокое содержание ЫК-клеток при гестозе свидетельствует о развитии трасплацентарного иммунитета и способствует повреждению фетоплацентарного комплекса (Нурутдинова Р А 2006, Посисеева Л В , 2004) Нами выявлена положительная корреляционная связь по коэффициенту корреляции Спирмена гб = 0,87, р = 0,0005 между содержанием ЫК-клеток с фенотипом СБ56+ в периферической крови и степенью тяжести гестоза по шкале Г М Савельевой

На фоне традиционного лечения гестоза и терапии с применением гелофузина общее количество Т-лимфоцитов (СБЗ+) осталось на исходном уровне Однако наблюдалась нормализация соотношения субпопуляций С04+/С08+ за счет увеличения содержания Т-хелперов (С04+) на 11,9% (р < 0,001) и снижения цитотоксических лимфоцитов (СЭ8+) на 8,6% (р < 0,05)

При оценке изменений данных показателей под влиянием гелофузина и цитофлавина был выявлен более выраженный положительный иммуномодулирующий эффект Так, содержание Т-лимфоцитов (С03+) характеризовалось достоверным повышением на 10,2% (р < 0,01) за счет Т-хелперов, наблюдался достоверный рост в циркуляции численности популяций лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней (С025+) и поздней (СБ95+) активации соответственно на 36,6% (р < 0,001) и 20,9% (р < 0,05) по сравнению с исходными показателями

При исследовании исходных показателей иммунитета у беременных с гестозом средней степени тяжести отмечалось снижение общего количества Т-лимфоцитов на 16,7% (р < 0,001) за счет субпопуляции СЭ4+ Обращало на себя внимание повышенное содержание ЕК с фенотипом СБ56+ на 76,5% (р < 0,001) во всех обследуемых подгруппах по сравнению с аналогичным показателем у здоровых беременных Выраженное усиление активности

гуморального звена иммунитета С019+ на 49% (р < 0,001) и экспрессии маркера СБ25+ на 64,2% (р < 0,001) выявлено в шестой подгруппе, что, возможно, было связано с развитием у всех пациенток фетоплацентарной недостаточности и, как следствие, с максимальной выраженностью клональной экспансии активированных иммуноцитов в ответ на поступление плодовых антигенов в кровоток матери (Севостьянова О Ю , 2004)

Наши исследования подтвердили мнение И А Пановой и соавт (2006), чю иммунные нарушения у женщин с гестозом в III триместре гестации проявляются повышением в периферической крови уровня активированных лимфоцитов с одновременным усилением активности ЕК, ЕК-Т и цитотоксических лимфоцитов, увеличением уровня активированных В-2 и В-1 клеток

Традиционная терапия не оказала позитивного влияния на популяцию Т-лимфоцитов у пациенток с гестозом средней степени тяжести Так, уровень СЭЗ+ и С04+ лимфоцитов соответствовал исходным значениям, наблюдался достоверный рост цитотоксических клеток (СВ8+) на 25,8% (р < 0,001) Следует отметить статистически значимое снижение активности гуморального иммунитета СБ19+ на 49% (р < 0,001), увеличение уровня экспрессии СЭ25+ и С095-+ молекул соответственно на 16,9% (р < 0,05) и 26,5% (р < 0,01), рост содержания ЕК с фенотипом СЭ56+ на 9,6% (р < 0,05) Аналогичная динамика показа!елей иммунного статуса наблюдалась при использовании гелофузина и цитофлавина в комплексном лечении гестоза средней степени тяжести Однако отмечено достоверное снижение содержания ЫК-клеток с фенотипом СЭ56+ на 30,1% по сравнению с исходным показателем (р < 0,001)

При сочетанном применении гелофузина, цитофлавина и перфторана у пациенток шестой подгруппы активность гуморального звена иммунитета С019Н снизилась до нормальных значений (р < 0,001) Содержание маркеров ранней активации С025+ оставалось высоким, но параллельно отмечен рост экспрессии маркеров поздней активации СБ95+ на 68,2% (р < 0,001), что свидетельствовало о готовности лимфоцитов к вступлению в апоптоз

Отмечаемое нами достоверное увеличение пула СБ95+ лимфоцитов, сочетающееся с увеличением показателей активации Т-лимфоцитов и общего количества периферических Т-хелперов, может свидетельствовать о развитии такого явления, как индуцированная активацией клеточная гибель (А1СО), которая является важным механизмом, поддерживающим клеточный гомеостаз в многоклеточном организме, и необходима для ограничения чрезмерной пролиферации активированных лимфоцитов на периферии после элиминации антигена (Панова И А , 2006, Ярилин А А , 1999)

Таким образом, предложенная нами терапия оказала положительное влияние на основные звенья патогенеза гестоза При гестозе легкой и средней степени тяжести без нарушений КОС адекватным является сочетанное применение гелофузина и цитофлавина, а при гестозе средней степени тяжести с наличием компенсированного метаболического ацидоза наилучшим коррегирующим действием на все параметры гомеостаза обладает перфторан В собственных наблюдениях подтверждением целесообразности дифференцированного использования указанных препаратов при данной патологии является улучшение клинического течения беременности, родов и состояния новорожденного

Предложенные методы терапии позволили пролонгировать беременность в среднем на 13,9 + 4,89 дня во второй подгруппе (р < 0,001) и на 22,0 + 13,84 дня в третьей подгруппе (р < 0,001), что достоверно выше по сравнению с контролем 8,1 + 2,78 дня Частота оперативного родоразрешения не имела достоверных различий в первой, второй и третьей подгруппах и составила соответственно 13,3%, 16,7% и 13,3% Однако среди показаний к оперативному родоразрешению в контрольной подгруппе были преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, упорная первичная слабость родовой деятельности, тогда как во второй и третьей подгруппах преобладали плановые показания - неправильное положение плодов при двойне, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, рубец на матке

Частота аномалий родовой деятельности была достоверно ниже в третьей подгруппе по сравнению с контролем (р < 0,05), что, возможно, было связано с фармакологическим действием цитофлавина, как антигипоксанта

Наши исследования показали благоприятное влияние гелофузина и цитофлавина в комплексном лечении гестоза легкой степени и на перинатальные исходы Так, оценку по шкале Апгар 8-10 баллов получили в третьей подгруппе все новорожденные, а в контрольной подгруппе 83,3% детей (р < 0,05; Частота гипоксически-ишемического поражения ЦНС оказалась более низкой у новорожденных третьей подгруппы по сравнению с контролем (р < 0,05) Перинатальных потерь не было ни в одной из обследуемых подгрупп

При гестозе средней степени тяжести в шестой подгруппе удалось пролонгировать беременность на 23,6 + 8,44 дня, в пятой подгруппе на 15,1 + 4,88 дня, а в контрольной подгруппе лишь на 6,1 + 2,49 дня (р < 0,001) Преждевременные роды произошли у 40% женщин пятой подгруппы, что было достоверно ниже по сравнению с контролем 76,5% (р < 0,001), и у 75% пациенток шестой подгруппы, что было связано с исходными более выраженными нарушениями фетоплацентарного комплекса Необходимо отметить, что все пациентки шестой подгруппы были родоразрешены после 32 недель беременности, когда перинатальные потери снижаются до 10,1% (Медведев М В , 1998), в то время как в четвертой и пятой подгруппах соответственно в 20% и 13,3% случаев беременность была прервана раньше этого срока

Частота оперативного родоразрешения достоверно снизилась в пятой подгруппе до 60%, тогда как в контрольной подгруппе она составила 86,7% (р < 0,05), в шестой подгруппе - 80% В структуре показаний к оперативному родоразрешению первое место во всех обследуемых подгруппах занимала неэффективность лечения гестоза Однако в контрольной подгруппе наблюдалась преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

во время беременности и в родах (16,7%), тогда как данного осложнения не было у женщин основных подгрупп

Наши исследования показали, что осложненные роды имели место чаще у пациенток с традиционной терапией гестоза средней степени тяжести, в частности наблюдались гипотоническое кровотечение (6,7%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (6,7%), острая гипоксия плода (3,3%) Данной патологии не отмечено у беременных основных подгрупп

Состояние новорожденных у матерей с гестозом средней степени тяжести при использовании предложенных нами методик лечения оказалось более благоприятным Так, оценку по шкале Апгар 8-10 баллов имели в пятой подгруппе 67,7% детей (р < 0,05), в шестой подгруппе 45,5%, а в контрольной -38,7% новорожденных Следует обратить внимание на тот факт, что в пятой и шестой подгруппах не было асфиксии новорожденных тяжелой степени, тогда как в подгруппе сравнения данная патология встретилась в 19,4% случаев (р < 0,01) Новорожденные от матерей, получавших в комплексном лечении гелофузин, цитофлавин и перфторан не страдали респираторным дистресс синдромом тяжелой степени и не нуждались в переводе на искусственную вентиляцию легких, в то время как в контрольной подгруппе 32,3% детей находились на вспомогательной ИВЛ (р < 0,001) Задержка внутриутробного развития плода зафиксирована у 74,3% новорожденных контрольной подгруппы, тогда как в шестой подгруппе она составила 59,1%, а в пятой подгруппе - 45,2% (р < 0,05) У женщин пятой и шестой подгрупп перинатальных потерь не было, в то время как в подгруппе с традиционным лечением гестоза зарегистрированы 1 случай ранней неонатальной смерти и 1 случай антенатальной гибели плода в сроке 29 недель

Итак, вышеизтоженное свидетельствует о целесообразности использования в комплексном лечении гестоза легкой и средней степени тяжести без нарушений КОС гелофузина и цитофлавина, а при гестозе средней степени тяжести при наличии компенсированного метаболического ацидоза гелофузина, цитофлавина в сочетании с перфтораном

22

Выводы

1 Сочетанное применение гелофузина и цитофлавина при гестозе легкой степени оказывает положительное влияние на клиническое течение данного осложнения, а именно способствует более быстрому купированию отечного синдрома, снижению уровня протеинурии, повышению фильтрационной функции почек, дезинтоксикационной и белоксинтезирующей функции печени, снижению частоты аномалий родовой деятельности и улучшению состояния здоровья новорожденных

2 Сочетанное применение гелофузина и цитофлавина при гестозе средней степени тяжести без нарушений кислотно-основного состояния оказывает благоприятное влияние на клиническое течение гестоза, позволяет пролонгировать беременность на 2-3 недели, способствует снижению частоты оперативного родоразрешения и улучшает перинатальные исходы

Включение перфторана в комплексное лечение пациенткам с гестозом средней степени тяжести при наличии компенсированного метаболического ацидоза, суб- или декомпенсированной ФГТН позволяет достичь положительного эффекта в терапии данного осложнения, а именно пролонгировать беременность в течение 3-4 недель и родоразрешить женщин после 32 недель, что способствует более благоприятному прогнозу в отношении новорожденного

3 При гесгозе легкой степени ипфузии гелофузина, а также его сочетанное использование с цитофлавином в составе комплексной терапии способс1вует увеличению ударного и сердечного индексов на 10-15%, нормализации ОПСС и среднего динамического давления

При гесгозс средней степени тяжести без нарушений КОС сочетанное применение гелофузина и цитофлавина способствует увеличению УИ на 14%, СИ на 15% и снижению ОПСС на 24,6% и СДД на 11%, увеличивает доставку кислорода с 540,1 + 42,3 мл/мин/м2 до 617,5 + 37,9 мл/мин /м2

При гестзе средней степени тяжести с наличием компенсированного мс!дбольчсского ацидоза включение в комплексную терапию перфторана

обеспечивает более значимый рост УИ на 38,7% и СИ на 28,7%, что приводит к увеличению доставки кислорода с 518,7 + 42,3 мл/мин /м2 до 659,1 + 33,35 мл/мин/м2, нормализации КОС

4 Сочетанное использование гелофузина и цитофлавина в комплексной терапии гестоза легкой степени способствует снижению активности ПОЛ на 15% и росту общей АОА на 12,3%, причем у 30% беременных наступает нормализация общей АОА

Включение перфторана в программу инфузионной терапии при гестозе средней степени тяжести приводит к снижению активности свободнорадикальных процессов на 9% и стабилизации общей АОА

5 Сочетанное использование гелофузина и цитофлавина при гестозе легкой степени способствует нормализации показателей тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у 73,3% беременных

Применение гелофузина, цитофлавина и перфторана в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести приводит к снижению степени агрегации тромбоцитов с АДФ в 1,8 раза, уровня маркеров внутрисосудистой активации свертывания крови в 1,3 раза и фибриногена в 1,2 раза, нормализации активности антитромбина III у 56,7% пациенток

6 Сочетанное использование гелофузина и цитофлавина в лечении гестоза легкой степени имеет положительный иммуномодулирующий эффект повышение общего количества Т-лимфоцитов (CD3+) на 10,2% за счет Т-хелперов (CD4+), увеличение активационных рецепторов CD25+ на 36,6% и CD95+ на 20,9%

Комплексное использование гелофузина, цитофлавина и перфторана в терапии гестоза средней степени тяжести способствует нормализации содержания популяции B-лимфоцитов (CD 19+), усилению экспрессии маркера CD95+ на 68,2%

Практические рекомендации

1 Гелофузин и цитофлавин следует включать в программу инфузионной терапии гестоза легкой и средней степени тяжести без нарушений КОС по следующим схемам

При гестозе легкой степени

- гелофузин в объеме 500 мл внутривенно капельно со скоростью 150 мл/ч через 48 часов до родоразрешения,

- цитофлавин по 10 мл в 5% растворе глюкозы 100 мл внутривенно капельно через 12 часов в течение 5-10 дней

При гестозе средней степени тяжести

- гелофузин в объеме 500 мл внутривенно капельно со скоростью 150 мл/ч через 24 часа до родоразрешения,

- цитофлавин по 10 мл в 5% растворе глюкозы 100 мл внутривенно капельно через 12 часов в течение 5-10 дней

2 У беременных с гестозом средней степени тяжести при наличии компенсированного метаболического ацидоза, суб- и декомпенсированной ФПН целесообразно подключать к комплексной терапии перфторан Перфторан рекомендуется вводить внутривенно через инфузомат со скоростью 50 мл/ч после стандартной биологической пробы в дозе 1-1,5 мл/кг однократно на фоне инсуффляции воздушно-кислородной смеси (скорость потока 2-3 л/мин) в течение периода инфузии Гелофузин и цитофлавин вводятся по вышеописанной методике

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Качалина Т С , Лебедева Н В, Сидоркина А Н , Каткова Н Ю , Ильина Л Н Сочеганное использование корректора доставки кислорода перфторана и метаболического антигипоксанта цитофлавина в терапии гестоза // Нижегородский медицинский журнал Здравоохранение Приволжского федерального округа -2006 -№1 -С 188-191

2 Качалина Т С , Лебедева Н В , Востокова А А , Абелевич Д И Значение суточного монигорировапия артериального давления в диагностике и

лечении артериальной гипертензии беременных // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» - М , 2006 - С 109

3 Качалина Т С , Лебедева Н В Применение перфторана и цитофлавина в комплексной терапии гестоза // Ремедиум-Приволжье Охрана здоровья матери и ребенка - 2006 - С 39-40

4 Качалина Т С , Ильина Л Н , Лебедева Н В , Бидерина Е Л , Андосова Л Д , Каткова Н Ю Морфофункциональное обоснование целесообразности использования новых антигипоксантов в комплексной терапии плацентарной недостаточности // Нижегородский медицинский журнал - 2006 - № 7 -С 81-87

5 Качалина Т С , Лебедева Н В , Ильина Л Н Метаболический антигипоксант цитофлавин в комплексном лечении плацентарной недостаточности при гестозе//Нижегородский медицинский журнал -2006 -№8 - С 184-186

6 Качалина Т С , Лебедева Н В , Ильина Л Н Новые подходы к лечению гестоза с применением перфторана и цитофлавина // Общая реаниматология -2007 -№3/1 -С 52-55

7 Качалина Т С , Лебедева Н В , Ильина Л Н Цитофлавин в комплексном лечении плацентарной недостаточности И Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им ИИ Мечникова -2007 - № 1 -С 41-44

Список сокращений

АОА - антиоксидантная активность

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЕК - естественные киллеры

ИХЛ - индуцированная хемилюминисценция

КОС - кислотно-основное состояние

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

САД - систолическое артериальное давление

СДЦ - среднее динамическое давление

СИ - сердечный индекс

СМ АД - суточное мониторирование артериального давления УИ - ударный индекс

Тираж 100 экз Объем 1 пл 3аказ137 Подписано в печать 25 04 2007

Нижегородская государственная сельскохозяйственная академия 603107, г Нижний Новгород, пр Гагарина, 97 Типография НГСХА

Гестоз как осложнение беременности, проявляющееся известной триадой симптомов с риском развития эклампсии, был описан W. Zangemeister в 1928 году. Тем не менее данная патология остается одной из наиболее сложных и широко обсуждаемых проблем акушерской науки и практики. Это связано не только с высоким риском материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, но и с недостаточной ясностью причин его развития и поиском новых эффективных методов лечения (80, 90, 92, 113).

В Российской Федерации за последние десять лет отмечено увеличение частоты гестоза до 17-24% от общего количества беременных и рожениц. В структуре материнской смертности доля гестоза увеличилась с 9,4% до 15,6%, в структуре перинатальной смертности гестоз занимает 45%, причем среди причин мертворождаемости - 72% (107). Каждый 4-й ребенок, рожденный от матери с данным осложнением беременности, имеет последствия перенесенной гипоксии и внутриутробной задержки роста, отстает в физическом и нервно-психическом развитии (92, 99).

В последние годы предпринималась попытка рассматривать гестоз не только как сугубо медицинскую проблему. В. Н. Серов считает (90), что вероятность развития данной патологии во многом зависит от социально-экономических условий, экологии и других факторов, которые входят в понятие «качество жизни», в рамках которого формируется здоровье женщин репродуктивного возраста.

Известно, что если гестоз начался, он не останавливается в своем развитии, часто заставляя досрочно прерывать беременность в интересах матери, а также требует длительной реабилитации пациентки и новорожденного. Социальной проблемой остается выхаживание глубоко недоношенных детей с экстремально низкой массой тела от матерей с тяжелым гестозом (80, 90, 92, 113).

Принципы патогенетической терапии гестоза в настоящее время сформулированы в исследованиях известных российских ученых Г.М. Савельевой (83), В.Н. Серова (90), И.С. Сидоровой (92), В.Н. Кулакова, JI.E. Мурашко (49), которые подчеркивают, что современными методами можно предупредить переход гестоза в тяжелую форму, но не вылечить.

Одним из нерешенных аспектов лечения данного осложнения беременности является выбор оптимальной инфузионной терапии. Известно, что введение больших объемов кристаллоидных и коллоидных растворов с целью возмещения ОЦП сопровождается ги пер гидратацией и прогрессированием гипертензии (83, 113). В настоящее время идет поиск новых препаратов для инфузионной терапии гестоза, основными требованиями к которым являются меньшие начальные объемы и более длительное возмещение ОЦП, способность поддерживать адекватный сердечный выброс для обеспечения перфузии тканей, а также возможность устранения явлений метаболического ацидоза и гипоксии. Учитывая вышеизложенное, настоящее исследование является весьма своевременным. Мы предположили, что комбинированное применение гелофузина, цитофлавина и перфторана позволит увеличить доставку кислорода путем нормализации внутрисосудистого объема и уменьшения интерстициальной гипергидратации, улучшить оксигенацию тканей. В доступной литературе отсутствуют сведения об использовании комбинации указанных препаратов в терапии гестоза.

Цель научного исследования: повысить эффективность лечения гестоза путем использования в комплексной терапии гелофузина, цитофлавина и перфторана и разработать дифференцированные подходы к их применению в зависимости от степени тяжести данной патологии. В связи с указанной целью были поставлены следующие задачи: 1) Оценить клиническую эффективность использования гелофузина, цитофлавина и перфторана в комплексном лечении гестоза легкой и средней степени тяжести.

2) Изучить гемодинамические и метаболические эффекты применения гелофузина, цитофлавина и перфторана у пациенток с гестозом.

3) Установить влияние гелофузина, цитофлавина и перфторана на состояние перекисного окисления липидов и общую антиоксидантную активность, систему гемостаза и иммунный статус у беременных с гестозом.

4) Разработать дифференцированные подходы к лечению гестоза легкой и средней степени тяжести с применением гелофузина, цитофлавина и перфторана.

Научная новизна.

1. Впервые выявлено, что использование гелофузина и цитофлавина в комплексном лечении гестоза легкой и средней степени тяжести без нарушений кислотно-основного состояния и сочетание этих препаратов с перфтораном при гестозе средней степени тяжести с наличием компенсированного метаболического ацидоза оказывает положительное влияние на клиническое течение данного осложнения, позволяет пролонгировать беременность и улучшить исход для матери и плода.

2. Установлено, что в основе положительного клинического эффекта, лежит благоприятное влияние гелофузина, цитофлавина и перфторана на системную гемодинамику и кислородтранспортную функцию крови, кислотно-основное состояние, процессы свободнорадикального окисления, общую антиоксидантную активность, систему гемостаза и иммунный статус у беременных с гестозом.

3. Впервые научно обоснован дифференцированный подход к лечению гестоза с применением гелофузина, цитофлавина и перфторана в зависимости от степени тяжести.

Практическая значимость.

В результате исследований разработан дифференцированный патогенетически обоснованный подход к терапии гестоза легкой и средней степени тяжести с использованием гелофузина, цитофлавина и перфторана. Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма лечения позволило пролонгировать беременность, снизить частоту осложнений родов и оперативного родоразрешения, улучшить перинатальные исходы.

Апробация

Материалы диссертации были доложены на 7-м областном форуме "Неделя женского здоровья" (г. Нижний Новгород, 2006 г.), на заседании Нижегородского областного общества акушеров-гинекологов (2006г.), на расширенном заседании кафедры акущерства и гинекологии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава 14.03.2007.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследования получена приоритетная справка по способу лечения гестоза регистрационный № 2006146736 от 26.12.2006. Разработанная тактика ведения беременности и родов была внедрена в практическую работу родильного дома № 7, входящего в состав МЛПУ «Городская клиническая больница № 40». Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии Нижегородской государственной медицинской академии и Центра подготовки кадров и переподготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение гелофузина, цитофлавина и перфторана в комплексной терапии гестоза легкой и средней степени тяжести патогенетически обосновано, так как улучшает показатели центральной и периферической гемодинамики, системы гемостаза, процессов свободнорадикального окисления, иммунного статуса и, как следствие, оказывает благоприятное 8 влияние на клиническое течение беременности, родов и перинатальные исходы.

2. Лечебная тактика с использованием гелофузина, цитофлавина и перфторана у беременных с гестозом должна быть дифференцирована в зависимости от степени тяжести данной патологии.

При гестозе легкой и средней степени тяжести без нарушений кислотно-основного состояния рекомендовано включение в комплексную терапию гелофузина и цитофлавина.

У беременных с гестозом средней степени тяжести при наличии компенсированного метаболического ацидоза, суб- и декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности патогенетически обосновано использовать в комплексе традиционных лечебных мероприятий гелофузин, цитофлавин и перфторан.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных беременных, 2 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Выводы

1. Сочетанное применение гелофузина и цитофлавина при гестозе легкой степени оказывает положительное влияние на клиническое течение данного осложнения, а именно способствует более быстрому купированию отечного синдрома, снижению уровня протеинурии, повышению фильтрационной функции почек, дезинтоксикационной и белоксиЕ1тезирующей функции печени, снижению частоты аномалий родовой деятельности и улучшению состояния здоровья новорожденных.

2. Сочетавшее применение гелофузина и цитофлавина при гестозе средней степени тяжести без нарушений кислотно-основного состояния оказывает благоприятное влияние на клиническое течение гестоза, позволяет пролоЕ1гировать беременность на 2-3 недели, способствует снижению частоты оперативного родоразрешения и улучшает перинатальные исходы.

Включение перфторана в комплексное лечение пациенткам с гестозом средней степени тяжести при наличии компенсировашюго метаболического ацидоза, суб- или декомпенсированной ФПН позволяет достичь положительного эффекта в терапии данного осложнения, а именно пролонгировать беременность в течение 3-4 недель и родоразрешить женщин после 32 недель, что способствует более благоприятному прогнозу в отношении новорождешюго.

3. При гестозе легкой степени инфузии гелофузина, а также его сочетанное использование с цитофлавином в составе комплексной терапии способствует увеличению ударного и сердечного индексов на 10-15%, нормализации ОПСС и средЕЮго динамического давления.

При гестозе средней степени тяжести без нарушений КОС сочетанное применение гелофузшт и цитофлавина способствует увеличению УИ на 14%, СИ на 15% и снижению ОПСС на 24,6% и СДД на 11%,

144 увеличивает доставку кислорода с 540,1 + 42,3 мл/мин/м до 617,5 + 37,9 мл/мин /м2.

При гестозе средней степени тяжести с наличием компенсированного метаболического ацидоза включение в комплексную« терапию перфторана обеспечивает более значимый рост УИ на 38,7% и СИ на 28,7%, что приводит к увеличению доставки кислорода с 518,7 + 42,3 мл/мин /м до 659,1 +33,35 мл/мин/м , нормализации КОС.

4. Сочетанное использование гелофузина и цитофлавина в комплексной терапии гестоза легкой степени способствует снижению активности ПОЛ на 15% и росту общей АОА на 12,3%, причем у 30% беременных наступает нормализация общей АОА.

Включение перфторана в программу инфузионной терапии при гестозе средней степени тяжести приводит к снижению активности свободнорадикальных процессов на 9% и стабилизации общей АОА.

5. Сочетанное использование гелофузина и цитофлавина при гестозе легкой степени способствует нормализации показателей тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у 73,3% беременных.

Применение гелофузина, цитофлавина и перфторана в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести приводит к снижению степени агрегации тромбоцитов с АДФ в 1,8 раза, уровня маркеров внутрисосудистой активации свертывания крови в 1,3 раза и фибриногена в 1,2 раза, нормализации активности антитромбина III у 56,7% пациенток.

6. Сочетанное использование гелофузина и цитофлавина в лечении гестоза легкой степени имеет положительный иммуномодулирующий эффект: повышение общего количества Т-лимфоцитов (CD3+) на 10,2% за счет Т-хелперов (CD4+), увеличение активационных рецепторов CD25+ на 36,6% и CD95+ на 20,9%.

Комплексное использование гелофузина, цитофлавина и перфторана в терапии гестоза средней степени тяжести способствует нормализации содержания популяции В-лимфоцитов (CD 19+), усилению экспрессии маркера CD95+ на 68,2%.

Практические рекомендации

1. Гелофузин и цитофлавин следует включать в программу инфузионной терапии гестоза легкой и средней степени тяжести без нарушений КОС по следующим схемам:

При гестозе легкой степени:

- гелофузин в объеме 500 мл внутривенно капельно со скоростью 150 мл/ч через 48 часов 5 инфузий;

- цитофлавин по 10 мл в 5% растворе глюкозы 100 мл внутривенно капельно через 12 часов в течение 5-10 дней.

При гестозе средней степени тяжести:

- гелофузин в объеме 500 мл внутривенно капельно со скоростью 150 мл/ч через 24 часа 8-10 инфузий;

- цитофлавин по 10 мл в 5% растворе глюкозы 100 мл внутривенно капельно через 12 часов в течение 5-10 дней.

2. У беременных с гестозом средней степени тяжести при наличии компенсированного метаболического ацидоза, суб- и декомпенсированной ФПН целесообразно подключать к комплексной терапии перфторан. Перфторан рекомендуется вводить внутривенно через инфузомат со скоростью 50 мл/ч после стандартной биологической пробы в дозе 1-1,5 мл/кг однократно на фоне инсуффляции воздушно-кислородной смеси (скорость потока 2-3 л/мин) в течение периода инфузии. Гелофузин и цитофлавин вводятся по вышеописанной методике.