Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Дифференцированное консервативное лечение обострения хронического сальпингоофорита

На правах рукописи

ШАБУНИНА ВЕРА ИВАНОВНА

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО САЛЫТИНГООФОРИТА

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 б ДЕН 2010

Воронеж - 2010

004618516

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО ВГМА имени H.H. Бурденко Минздравсоцразвигия России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвигия России

Защита диссертации состоится «24» декабря 2010 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.04 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоиразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвигия России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

Автореферат разослан чЛй> _2010 г.

Механтьева Людмила Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мннаев Николай Николаевич

кандидат медицинских наук Хоц Сергей Семенович

Учёный секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕМЫ

Актуальность темы. Последнее десятилетие характеризуется ростом гнойно-воспалительных заболеваний органов женской половой сферы с частотой поражений до 10% от числа женщин репродуктивного возраста. В основе этой тенденции лежит снижение выраженности коллективного иммунитета населения, мутации микроорганизмов, ранняя половая жизнь, нарушение ее гигиены, аборты, роды и т.д. (Кира Е.Ф. и соавт., 1996; Серов В.И. и соавт., 2003).

Основными этиологическими факторами заболеваний являются не только стафилококки, кишечная палочка, клебсиеллы, но и дрожжевые грибки, группа внутриклеточных паразитов - микоплазм, гарднерелл, хламидий, вирусов и т.д. Достаточно часто указанные микроорганизмы обусловливают мнкстинфицирование пациенток, что затрудняет диагностику патологии, способствует ее рецидивам, хронизации с исходом в бесплодие и т.д. (Н.И.Медведева, 2002, Е.В. Бабурина,2008).

В патогенезе гнойно-воспалительных процессов значимую роль играют расстройства неспецифических и специфических, региональных и системных механизмов антиинфекционной резистентности. (А.М.Земсков и соавт. ,2007).

Ситуация лечения больных женщин осложняется еще двумя важными патогномоничными факторами: высокой антибиотикоустойчивостью причинной микрофлоры и усугублением иммунопатологии, так называемыми, традиционными лекарственными средствами противомикробными, ангигистаминными, противовоспалительными и иными препаратами (И.Э.Есауленко, А.М.Земсков, 2009, А.М.Земсков и соавт.,2009).

Стойкая разбалансированность защитных реакций в конечном итоге приводит к снижению сопротивляемости организма к инфекционным и другим факторам, индукции хронических патологических процессов, их рецидивам, рождению неполноценного потомства, снижению качества жизни и здоровья пациенток (А.Н.Стрижаков и соавт.,2002).

Все это обосновывает дополнительное проведение больным дифференцированной иммунной терапии гнойно-воспалительной патологии фармакологическими модуляторами с оценкой эффективности и разработкой показаний для выбора конкретных вариантов лечебных воздействий.

Исходя из этих данных, были сформулированы цели и задачи планируемого диссертационного исследования.

Цель исследования: Повышение эффективности консервативного базового неиммунотропного лечения обострения хронического сальпингоофорита за счет моно- и комбинированной дифференцированной фармакологической коррекции функции отдельных звеньев иммунитета.

Задачи исследования:

1. Оценка типовых изменений клинического статуса, выраженности и характера иммунологических расстройств у пациенток с обострением хронического сальпингоофорита до и после лечения, с установлением диагностически значимых параметров.

2. Повышение клинико-лабораторной эффективности базовой терапии патологии за счет назначения больным стимуляторов различных звеньев иммунитета (имунофана, комплексного иммуноглобулинового препарата, гепона), комбинации трех препаратов с определением формул мишеней каждого воздействия.

3. Исследование корреляционных связей клинико-лабораторных показателей в процессе дифференцированного лечения больных женщин.

4. Определение рейтинга эффективности разновариантной иммунотерапии пациенток с обострением хронического сальпингоофорита с помощью рангового метода

5. Установление конкретных показаний для проведения дифференцированного лечения больных.

Научная новизна исследования.

1. Оценка характера и выраженности расстройств, клинико-лабораторного статуса при обострении хронического сальпингоофорита с установлением ключевых показателей - формулы расстройств иммунной системы.

2. Повышение недостаточной эффективности традиционной консервативной терапии заболевания за счет дополнительного назначения пациенткам имунофана, комплексного иммуноглобулинового препарата, гепона, их комбинации.

3. Определение механизма действия дифференцированной моно- и комбинированной иммунотерапии.

4. Анализ динамики образования сильных корреляционных связей иммуно-лабораторных показателей в процессе лечения обострения хронического сальпингоофорита (ОХСО).

Практическая значимость исследования.

1. Выявление диагностически значимых клинико-лабораторных маркеров патологического процесса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями внутренних половых органов в процессе дифференцированного лечения.

2. Повышение клинико-лабораторной эффективности терапии обострения хронического сальпингоофорита за счет моно- и комбинированной фармакологической коррекции.

3. Определение лабораторных показаний для выбора вариантов иммунотерапии.

Теоретическая значимость.

1. Документирование феномена смены мишеней в иммунной системе фармакологических модуляторов при их комбинации.

2. Установление различия механизма действия на иммунную систему собственно корректоров и их сочетания с базовым лечением гнойно-воспалительного заболевания.

3. Доказательство закономерностей вариации образования корреляционных связей между иммуно-лабораторными показателями у больных при развитии заболевания и в процессе дифференцированного лечения.

Достоверность полученных данных - обеспечивалась: рандомизацией и репрезентативностью числа пациенток в группах; выравниванием цифровых рядов с помощью поправки Йетса; определением степени изменений иммуно-лабораторных показателей, использованием частотного, результирующего частотного, графического, корреляционного, рангового анализов; формированием, с помощью коэффициента диагностической ценности, исходной и итоговой формул расстройств иммунной системы, мишеней коррекции, рейтинга эффективности лечения, лабораторных показаний для выбора вариантов терапии, выбором статистических критериев (Стьюдента или Вилкоксона-Манна-Уигни) в зависимости от нормальности распределения полученных клинико-лабораторных показателей больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявление характерных изменений показателей клинико-иммуно-лабораторного статуса у женщин при обострении хронического сальпингоофорита.

2. Недостаточная лабораторная эффективность базового консервативного лечения заболевания.

3. Повышение активности традиционной терапии ОХСО при дополнительном использовании модуляторов - имунофана, комплексного иммуноглобулинового препарата, гепона, их комбинации.

4. Разработка конкретных лабораторных показаний для выбора вариантов иммуномодуляции.

5. Выявление типовой динамики образования корреляционных связей между ключевыми иммуно-лабораторными показателями до и после дифференцированного лечения.

Апробация диссертационной работы. Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании проблемной комиссии по общей и прикладной иммунологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко, 2008, 2009; совместном заседании кафедр микробиологии, патологической физиологии, общей хирургии, инфекционных болезней, эндокринологии, ЦНИЛ, иммунологической лаборатории ГУЗ «Воронежская областная клиническая

больница №1», иммунологической лаборатории Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра, 2009; 3-й региональной конференции по стандартизации в хирургии, 2009; 2-й конференции по инновационным проектам молодых ученых ВГМА, 2009; региональной научной конференции «Особенности течения, диагностики, лечения и профилактики заболеваний на современном этапе». Воронеж, 2009; I научной конференции НИИ «Бинар» РАМТН РФ, Москва, 2009.

Основные положения и выводы диссертации представлены в 9 печатных работах, в том числе, 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность поликлиники «Высокие медицинские технологии», учебный процесс кафедр микробиологии, акушерства и гинекологии № 1 и 2 ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 29 рисунками, 23 таблицами. Список литературы содержит 242 источника, из них 192 отечественных и 50 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Диссертация выполнена на базах кафедр акушерства и гинекологии № 2 (зав. - д.м.н., профессор В.И. Бычков); микробиологии, вирусологии и иммунологии (зав. - д.м.н., профессор А.М. Земсков) Воронежской государственной медицинской академии имени H.H. Бурденко (ректор -д.м.н., проф. И.Э. Есауленко), МУЗ ГКБСМП № 10 («Электроника»), иммунологической лаборатории ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1» и Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра.

Общая характеристика материалов исследования

Под наблюдением находилось 105 больных женщин с обострением хронического салышнгоофорита (ОХСО), в возрасте от 17 до 57 лет, с давностью заболевания не менее одного года, с частотой обострений 3-5 раз в год и 30 здоровых женщин, однократных доноров.

До лечения все пациентки были ознакомлены с целью и задачами предстоящего исследования и дали добровольное информированное согласие на его проведение. Назначение модуляторов было санкционировано

постоянной комиссией ВГМА им. Н.Н. Бурденко по проверке первичной документации диссертаций и этичности обследования и лечения пациентов.

Все больные были разделены на 5 рандомизированных групп, по 19-24 человека в каждой, что соответствовало репрезентативности выборки.

Базовое лечение, сроки, методы лабораторного мониторинга пациентов, диагностика данной патологии были строго стандартизованы.

Пациенты из первой группы (24 человека) получали только базовое консервативное неиммунотропное лечение ОХСО.

Больные из второй, третьей, четвертой, пятой групп в количестве, соответственно - 21, 20, 21, 19 человек, дополнительно получали в традиционных дозах и схемах - имунофан (Иф), или комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), иди гепон (Гп), или комбинацию.

Таким образом, пациенткам назначались либо стимуляторы отдельных звеньев иммунитета (Т-, В-, фагоцитарного) либо их комбинация.

Конкретная методика введения имунофана была следующей: по 1,0 мл 0,005% раствора внутримышечно через день, курс лечения - 5 инъекций; комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) принимался за 30 минут до еды (натощак) 1 раз в день по 1 дозе в течение 5 дней; гепон назначали перорально по 10 мг внутрь 1 раз/день, курс лечения - 10 дней; и их комбинации.

Все пациенты прошли однотипное для данного заболевания клинико-иммуно-лабораторное обследование, с привлечением, в случае необходимости специалистов.

Базовая консервативная комплексная неиммунотропная терапия ОХСО включала: антибиотики широкого спектра действия, нестероидные противовоспалительные препараты, антигистаминные средства, мультивитаминные комплексы, при активации свертывающей системы -антикоагулянты и дезагреганты, противогрибковые средства для профилактики кандидоза и эубиотики для профилактики дисбиоза.

Для коррекции нарушенного гомеостаза, водно-электролитного дисбаланса, гипопротеинемии, анемии использовались кристаллоидные и коллоидные растворы, препарата железа, обогащенное белками питание.

В качестве основных клинико-лабораторных симптомов и показателей были избраны: наличие у больных болей в тазу, фебрильной температуры, выделение из половых органов белей, гипертрофия и болезненность придатков матки при пальпации, идентификация во влагалищной слизи кишечных палочек, вирулентных стафилококков, сапрофитов, условно-патогенного протея, с определением антибиотикочувствительности выделенных возбудителей и стерильных проб.

В качестве критериев выше указанных показателей использовали: частоту обнаружения клинических симптомов в процентах, их продолжительность в сутках, длительность госпитализации, с помощью частотного и результирующего частотного анализов характеризовали риск

формирования гипо- и гиперфункции гематологических маркеров воспаления 2-3- степени в популяции больных.

Суммарная клиническая эффективность вариантов иммунотерапии определялась ранговым методом с выстраиванием рейтингового алгоритма по методике А.М.Земскова и соавт.(2005,2008).

До и после дифференцированного лечения обострения хронического салышнгоофорига больные подвергались стандартному иммуно-лабораторному обследованию с идентификацией, с помощью моноклональных антител, дифференцировочных маркеров основных популяций и субпопуляций лимфоцитов (СДЗ, СД4, СД8, СД16,СД19), иммунофенотипированием методом проточной цитометрии, фагоцитов (СД11в), с оценкой концентрации сывороточных иммунных глобулинов основных классов (Ig A, M,G), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), молекул средней массы (МСМ), про- и противовоспалительных щггокинов (ИЛ4, 6, 8, фактор некроза опухолей альфа - ФНО), рутинных гематологических показателей.

Алгоритм математической обработки полученных данных был следующим: 1). Для получения объективных результатов проводилась рандомизация состава групп больных, репрезентативность выборки, в зависимости от нормальности распределения показателей выбирались адекватные статистические критерии (Стьюдента или Вилкоксона-Манна-Уигни), для выявления выскакивающих значений параметров использовалась поправка Йетса; 2). Количественные изменения слагаемых иммуно-лабораторного статуса характеризовали динамикой средних значений параметров от нормативного или исходного уровней, частотным, результирующим частотным и графическим анализами; 3). Качественные вариации оценивали формулами: исходных и итоговых расстройств иммунной системы (ФРИСис, ФРИСит), мишеней иммунокоррекции (ФМИ), «собственного» эффекта модуляторов (ФМИсоб), рассчитанными с помощью коэффициента диагностической ценности; 4). Интегральные характеристики определяли ранговым методом, корреляционным анализом, выстраиванием рейтинга суммарной активности отдельных вариантов иммунотерапии.

Корреляционный анализ применялся для выявления скрытого дисбаланса иммунной системы, который не тестируется определением у больных содержания тех или иных клеток и прочих параметров. Анализ сильных корреляционных связей с коэффициентом, по модулю более 0,6, позволял охарактеризовать ингегративные процессы изучаемых показателей, выделяя значимые ассоциации - внутрисистемные (между иммунологическими показателями), межсистемные (между иммунологическими и гематологическими параметрами) (Земсков A.M. и соавт, 2003, 2008).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораториая характеристика больных до лечения.

Как следует из данных таблицы 1, у пациенток при поступлении в стационар в 81,4-100% регистрировались тазовые боли, выделение белей, наличие лихорадки, болезненность и увеличение придатков матки, в 25,7%-8,4% - выделение Е СоН, стафилококков, протея, сапрофитов, что сочеталось с наличием лейкоцитоза, лимфопении, накоплении нейтрофилов, эозинофилов, ускорении СОЭ (таблица 2).

Таблица 1.

Изменение частоты клинических симптомов в процессе дифференцированного лечения хронического сальиингоофорита в

процентах.

Показатель Фон ТТ Иммунофан КИП Гепон Комбинация

Боли в обл. малого таза 100,0 16,7+- V* о**« 5,0+1,4*** 4,8+2,0***

Бели 94,3+15,7 4,2+0,9* 4,8+-1,6* 5,0+3,0* 0* +-0*

Лихорадка 81,4+9,4 8,3+3,3* 4,8+-1,7*** 5,5+1,9* 4,8+3,0*** 5,3+- 2,3*

Боль в обл. придатков 100,0 12,5+4,8* 9,5+-4,2* 0*** 4,8+2,3*** +-0***

Увеличение придатков 100,0 12,5+5,1* 9,5+-2,6* 10,1+5,6* 4,8+2,7*** 5,3+-2,8***

Микрофлора

Ассоциации с Е.соН 25,7+10,1 16,7+8,4 14,3+-1,9* 5,6+2,7*** 4,8+1,3*** 5,3+-1,9***

Стафилококк 8,4+4,1 8,3+3,6 0*** 5,6+2,2* 0*** +-0***

Протей 8,6+3,7 8,3+4,5 4,8+-0,9* 0*** 0*** +-0***

Сапрофита 9,5+3,2 8,3+2,5 9,5+-4,5 5,6+2,1*** 4,8+2,7*** 5,3+-2,5***

Стерильность 47,8+9,4 58,4+7,2* 71,4+2,5*** 85,1+3,3*** 90,4+7,6*** 89,4+10,1***

Обозначения: * - достоверность различий от исходного уровня в группе, ** -тоже от традиционного лечения.

Таблица 2.

Наличие лабораторных маркеров воспаления у больных с хроническим салышнгоофоритом по результирующему частотному аналнзу.

Показатели Фон ТТ Имунофан КИП Гепон Комбинация

Лейкоциты 22,7+4,9 29,8+10,4 22,3+-2,1 29,0+5,5* 0*** 23,8+-2,4

Лимфоцита 19,5+7,7 0* 0* 0* 0* 0*

Эозинофилы 47,3+9,5 35,6+8,1* 31,1+-6,3* 22,8+3,9*** 26,4+5,6*** 30,9+-8,5*

Нейтрофилы 58,2+3,3 26,5+3,2* 30,4+-5,5* 0*** 0*** о***

Моноциты 42,9+~ 16,1 39,5+4,4* 0*** 21,3+5,7*** 10,1+2,2*** 17,6+-2,7***

СОЭ 50,8+7,3 30,3+4,5* 30,5+-5,5* 20,5+2 7#** 20,7+6,2*** 10,7+-3,3***

Обозначения: см. табл.1.

Для объективной оценки состояния показателей иммунологической реактивности у женщин, в периоде обострения хронического сальпингоофорига до лечения итоги клинико-лабораторного обследования всех пациенток объединили в единую группу.

Итоги определения отличий абсолютных величин слагаемых иммуно-лабораторного статуса от итогов обследования здоровых доноров представлены в рис. 1.

СД}' С*4' СД8* ЛГ* \ | / СД16

ИЛ 4 \ ФП

НСТ°*'НСГСП- *">•

Рис 1. Иммуно-лабораторные показатели у больных с ОХСО до лечения Обозначения: Л - лейкоциты, Лф - лимфоциты, Н - нейтрофилы, Э -эозинофилы, М - моноциты, СБ - кластеры дифференцировки, ^ - иммунные

и

глобулины, ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы, МСМ - молекулы средней массы, ФП, ФЧ - фагоцитарный показатель и число; НСТсп, НСТак -спонтанный, активированный тест с нитросиним тетразолием, ИЛ -интерлейкины, ФИО - фактор некроза опухолей альфа, окружность -нормализованные параметры здоровых лиц или исходных данных у больных, ломаная кривая - значения показателей у пациенток, х - достоверность различий, при Р менее 0,5.

В количественном плане выявлено, что до лечения у женщин с ОХСО, отмечалась достоверные отличия 17 параметров из 24 изученных: лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, CD3, CD4, CD8, CD 19 - позитивных клеток, fg М и G, ЦИК, МСМ, ФЧ, НСТсп, ИЛ 6,8,ФИО.

Качественный анализ этих данных выявляет наличие у больных при обострении заболевания - лимфопении, воспаления, аллергизации, дефицита клеточных, активации гуморальных защитных реакций, определенный риск развития аутопатологии и токсикоза, дисбаланс поглотительной и метаболической способности фагоцитов, накопление провоспалительных цитокинов.

Формула расстройств иммунной системы, соответственно включает: Э+з Ig Мз ИЛ6 з, что тестирует эозинофилию, гипериммуноглобулинемию по тяжелым белкам на фоне избытка провоспалигельного интерлейкина б -предельной выраженности.

Клинико-лабораторная эффективность базовой терапии больных ОХСО.

Как следует из полученных данных, у пациенток после проведения базового лечения регистрировалось достоверное уменьшение процента определения изученных клинических симптомов, снижение выделения из цервикального канала кишечной палочки, несущественное увеличение стерильных высевов до 58,4%.

Мобильный эффект традиционного набора неиммунотропных лекарственных средств оценивался достоверной динамикой средних величин иммуно-лабораторных показателей от исходного уровня до лечения (рис. 2).

Как следует из полученных данных, у пациенток из первой группы отмечалось увеличение содержания лимфоцитов, нейгрофилов, эозинофилов, иммунных глобулинов классов А и М, что свидетельствует о раздражении лимфоцитарного кровяного ростка, наличии воспалительной реакции по двум гематологическим тестам. Эти вариации сочетались с уменьшением уровня лимфоцитов с кластером дифференцировки CD4+ - основной регуляторной субпопуляции Т-клеток.

Ключевыми параметрами мобильного действия традиционной терапии ФМИ соответственно оказались - Э+2 Ig А+2 CD4"3, что свидетельствует о риске формирования у пролеченных пациенток аллергизации, гипериммуноглобулинемии по классу А второй степени на фоне дефицита количества носителей маркера СД4+ максимальной выраженности.

Клинико-лабораторная эффективность комбинации базовой терапии больных ОХСО с модуляторами.

Рис 2. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных с ОХСО от исходного уровня после традиционного лечения.

Обозначения: см. рис. 1.

Оценивалась клинико-лабораторная эффективность дополнительного использования в лечении обострения хронического салышнгоофорига иммунокорректоров различного происхождения и механизма действия -имунофана, КИП, гепона, их комбинации.

Клинико-лабораторная эффективность комбинации базовой терапии с имунофаном.

У женщин, страдающих ОХСО, под влиянием лечения с имунофаном отмечалось достоверное уменьшение частоты встречаемости основных симптомов заболевания и выделения микроорганизмов. От уровня базового лечения было выявлено существенное преимущество при оценке тазовых болей, лихорадки, высевания патогенного стафилококка и увеличения стерильности посевов во влагалищной слизи до 71,4%.

При анализе динамики абсолютных значений параметров иммуно-лабораторного статуса у пациенток из данной группы от исходного уровня были установлены достоверные отличия по: недифференцированным лимфоцитам, эозинофилам, носителям кластеров дифференцировки CD3, CD4, CD8, концентрации ФИО (рис 3).

В качественном плане выявляется некий противовоспалительный, лимфотропный, потенцирующий клеточные реакции эффект данного варианта терапии.

Формула мишеней комбинации базовых лечебных препаратов с имунофаном включала - CD16+3 CD8+3 CD3+3, что свидетельствует преимущественное действие комплекса на естественные киллеры, Т-

супрессоры и общие Т-клетки, со стимулирующим потенциалом третьей степени во всех случаях.

сдз* сдг'

Рис 3. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных с ОХСО от исходного уровня после традиционного лечения с имунофаном.

Обозначения: см. рис 1.

Клиннко-лабораторная эффективность комбинации базовой терапин с комплексным иммуноглобулиновым препаратом.

Клиническая эффективность КИП оказалась менее выраженной, поскольку положительная динамика клинических и бактериологических показателей была установлена лишь относительно исходного уровня. Лишь количество стерильных высевов из диагностического материала оказалось математически значимым, достигнув 85,1% случаев.

Что касается изменения параметров лабораторного статуса, то у пациенток с воспалительным процессом в придатках матки под влиянием комплексного воздействия с КИП произошло математически значимое изменение от исходных данных лишь 5 показателей. Два из них - уровень моноцитов и В-клеток был снижен, три -1§ в, фагоцитарное число, НСТсп -увеличенными.

Иными словами у пациенток произошло снижение величины одного маркерного показателя воспалительного процесса, разнонаправленные изменения параметров В-звена иммунитета с одновременной стимуляцией поглотигельной и метаболической способности фагоцитов по двум тестам из четырех см. рис 4.

С помощью расчета коэффициента диагностической значимости (К)) была сформирована ФМИ сочетания базовой терапии с КИП - ФЧ+з СВ19~2

- активация фагоцитоза, уменьшение количества лимфоцитов с кластером дифференцировки С019 с одновременной гипериммуноглобулинемией по классу в предельной третьей степени во всех случаях.

Включение в традиционный лечебный комплекс больных гепона обусловило полное устранение выделения белей, стафилококков, протея, снижение частоты тазовых болей, лихорадки, болезненности и гипертрофии придатков матки, высевания Е.соН, сапрофитов до 4,8%, с увеличением частоты стерильных высевов из цервикальной слизи до 90,4%.

Клинико-лабораторная эффективность комбинации базовой терапии с гепоном.

СДЗ "Я? СДЗ

Рис 4. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных с ОХСО от исходного уровня после традиционного лечения с КИП.

Обозначения: см. рис 1.

Данные рис. 5 свидетельствуют существенное увеличение под влиянием гепона от фонового уровня абсолютного содержания общих лейкоцитов, недифференцированных лимфоцитов, падение - маркеров аллергазации и воспаления - нейтрофильных лейкоцитов, моноцитов, значимое повышение -факторов защитных реакций (лимфоцитов с кластерами дифференцировки СБЗ, СБ4,С08), дисбаланс образования иммунных глобулинов трех основных классов, на фоне избытка индукторов аутоагрессивных реакций -циркулирующих иммунных комплексов.

Слагаемые неспецифической фагоцитарной защиты оказались так же разбалансированными, что выразилось в ослаблении поглотительной, усилении метаболической активности лейкоцитов, накоплении противовоспалительного ингерлейкина 4.

Состав ФМИ гепона свидетельствует преимущественную активацию лимфоцитарного кровяного ростка, лейкоцитоз, избыточное содержание потенциаторов иммунологических реакций Тхелперов - Лф+з Л+2 СЮ4+г с динамикой показателей средней и максимальной выраженности.

сдз' сЯ4* сдр

л/* СД1в

; 20т

э* ПСА , СД19

И •

ЛФ•. , 'г*'"

Л•.........1 ■................и О'

ФНО-йльфа ' Щ1к-

НЛ& / Ш \ \ л/см

ПЛ6 \ СО 11а

11.14' : ФП

Рис 5. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных с ОХСО от исходного уровня после традиционного лечения с гепоном.

Обозначения: см. рис 1.

Общая оценка эффективности вариантов монокоррекции ОХСО сводится к тому, что хотя и было достигнуто определенное преимущество в плане позитивного влияния на слагаемые клинико-лабораторного статуса перед одним базовым неиммунотропным лечением конечной цели - полного устранения патологии у пациенток достигнуть не удалось, что и послужило основой для изучения активности комбинированной коррекции тремя препаратами.

Клинико-лабораторная эффективность трехкомпонентной иммунотерапии.

Комбинированная модуляция с дополнительным использованием согласно регламентированным дозам, схемам введения трех модуляторов клеточных, гуморальных, фагоцитарных реакций одновременно - имунофана, комплексного иммуноглобулинового препарата, гепона обусловила преимущественный клинический эффект у пациенток.

Так, наличие тазовых болей, белей, боли в придатках матки, высевания патогенного стафилококка и условно-патогенного протея снизилось до нуля, наличие лихорадки, гипертрофии придатков матки, ассоциация флоры с кишечной палочкой до 5,3%. Стерильность высевов из диагностического материала оказалась предельной - 89,4%.

Итоги оценки динамики лабораторных показателей от исходного уровня представлены в рис. 6

Рис 6. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных с ОХСО от исходного уровня после традиционного лечения в сочетании с имунофаном,

КИП, гепоном.

Обозначения: см. рис 1.

Данные рис.6 свидетельствуют достоверную динамику большинства изученных показателей - четырех - гематологических, одиннадцати -иммунологических, одного цигокинового. Из них стимулированных было девять - лейкоциты, недифференцированные лимфоциты, СБЗ, С04, СБ11в -позитивные клетки, фагоцитарный показатель и число, спонтанный и активированный НСТ тесты.

В числе сниженных параметров лабораторного статуса значились -нейтрофильные, эозинофильные лейкоциты, моноциты, иммунные глобулины классов М, в, ЦИК, МСМ, провоспалительный интерлейкин 6.

Таким образом, трехкомпоненгное комплексное иммунотропное фармакологическое воздействие на больных женщин с ОХСО обусловило снижение выраженности воспалительной реакции по - нейтрофилам, эозинофилам, моноцитам, ИЛ 6, активацию клеточных (СБЗ, СБ4), фагоцитарных (ФП, ФЧ, НСТсп, НСТак), накопление периферических фагоцитов с кластером дифференцировки СЮИв, ингибицию гуморальных М, О реакций с снижением риска индукции аутоагрессивных поражений и токсикоза.

Коэффициент диагностической ценности определил ключевые параметры ФМИ данного варианта модуляции - Лф+3 СБ4+з ИЛб'з.

Анализ состава формулы свидетельствует, что ключевыми мишенями комбинации препаратов являются: лимфоцитарный кровяной росток, субпопуляция Т-клеток, провоспалительный интерлейкин 6. Первые два параметра изменялись со стимулирующим, последний - с супрессирующим векторами.

Сравнительная эффективность дифференцированной иммунотерапии ОХСО.

Доказательная медицина требует объективной оценки эффективности предлагаемых воздействий не только на клинические, но и на лабораторные показатели больных, разработку конкретных показаний для использования отдельных вариантов иммунотерапии, изучение интегральных взаимосвязей изучаемых параметров, что требует специальных математико-аналитических подходов.

По методикам А.М.Земскова и соавт. (2005,2008) ранговым способом оценивали клинический, мобильный, нормализующий и другие эффекты дифференцированной моно- и комбинированной фармакологической иммунокоррекции. На основании анализа состава ключевых слагаемых ФМИ выявляли конкретные показания для выбора вариантов терапии, регистрировалось так же общее количество сильных корреляций по модулю ключевых слагаемых исходной и итоговой ФРИС, а так же разница относительно интегральной активности тех же показателей у здоровых лиц, выстраивался рейтинговый алгоритм эффективности вариантов терапии ОХСО.

Таблица 3.

Рейтинг общей эффективности дифференцированной иммунотерапии обострения хронического сальпингофорита по изученным показателям в

рангах.

Лечение Клин. Лабор. Коррел. Ключевым Сумма рангов Эффект.

ТТ 5 5 3 3 15 5

Имунофан 4 3 1 2 10 3

КИП 3 4 3 2 12 4

Гепон 1 1 1 2 5 1

Комбинация 2 2 1 1 6 2

Обозначения', клин. - клинические показатели, лабор. - лабораторные, коррел. - корреляционные показатели.

Анализ полученных данных свидетельствует отсутствие линейного абсолютно позитивного или негативного действия того или иного варианта лечения. При использовании различных показателей получается неоднозначные результаты.

Так, при оценке клинического эффекта, наибольшая активность установлена у гепона, далее у трех модуляторов, комплексного иммуноглобулинового препарата, имунофана. Наивысшее действие на лабораторный статус пациенток с данным заболеванием обусловили: стимулятор неспецифической антиинфекционной резистентности, трехкомпонентная иммунотерапия, синтетический тимомиметик, КИП. Предельная активация корреляционных процессов была достигнута при

введении имунофана, гепона, комбинации трех препаратов (имунофан+КИП+гепон), далее - комплексного иммуноглобулинового препарата.

При сопоставлении ключевых слагаемых формул расстройств иммунной системы и мишеней коррекции однозначное преимущество имела комплексная трехкомпонентная модуляции перед монокоррекцией отдельными слагаемыми комбинации.

На основании этих подходов, документирующих количественный и качественный характеристики воздействий, был выстроен итоговый рейтинг снижающейся эффективности вариантов иммунотерапии ОХСО. Наибольшая активность была достигнута при комбинации базового лечения с гепоном, менее действенным оказалось сочетание традиционной терапии с гепоном, имунофаном, комплексным иммуноглобулиновым препаратом; со стимулятором Т-звена иммунитета имунофаном или КИП; на последнем месте оказался один базовый набор неиммунотропных препаратов.

Дополнительную информацию дает качественный анализ динамики набора диагностически значимых параметров нарушений иммунологической реактивности у больных и мишеней действия вариантов фармакологической модуляции в процессе дифференцированного лечения. Полученные данные представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Ключевые параметры у больных ОХСО в процессе дифференцированной иммунотерапии

Лечение ФРИСис ФМИ ФРИСит

Фон Э+з Ил 6+3 -

ТУГ Э+2 1ЙА+2 СБ4'З 1йМ+з 1йА+3 ЦИК+3

+Имунофан - С016+з С08+з СВЗ+2 СБ8+3 СБ16+з ИЛ8+з

+КИП - ФЧ^з СВ19"з 1^0 +3 в +3 ИЛ6+з ФЧ*з

+Гепон ■ Лф+з Лф+2 СБ4+2 МСМ+з СБ8+з Л+3

+Имунофан +КИП +Гепон Лф+з С04+з ИЛб'з ФЧ"3Л+3

В остром периоде заболевания у женщин регистрировалась эозинофилия, гипериммуноглобулинемия по классу М, накопление провоспалительного интерлейкина 6 с типовой ФРИС - Э+з М*з ИЛ6+3.

Мишенями одного базового лечения гнойно-воспалительного заболевания оказались: эозинофилы, иммунные глобулины А, регуляторная субпопуляция Т-клеток - Э+з ^ А+2СБ4'3. Как следует из формулы, первые два параметра были стимулированными, третьей - супрессированным. В целом эффект традиционной терапии ОХСО оказался негативным.

Итоговая ФРИС у пациенток из этой группы отражала активацию параметров гуморального иммунитета - ^ М+3 ^ А+3 ЦИК 3.

Имунофан согласно паспортным характеристикам с преимущественным действием на клеточные показатели на данной клинической модели обусловил стимуляцию уровня натуральных киллеров, Т-супрессоров и Т-клеток максимальной третьей степени - С016+3 С08+з СОЗ+3.

В результате достигнутого эффекта два показатели из трех оказались слагаемыми итоговой формулы расстройств иммунной системы - С08+3 С016+з ИЛ8+з, которая кроме этого включала активацию образования провоспалительного цигокина интерлейкина 8.

Комплексный иммуноглобулиновый препарат обеспечил стимуляцию поглотительной функции лейкоцитов, снижение уровня В-клеток, гипериммуноглобулинемию по классу в, предельной выраженности.

ФРИС у пациенток при выписке из стационара отражала потенцирующий эффект воздействия на гуморальный, цитокиновый и фагоцитарный показатели - ^ 0+3 ИЛ6+3 ФЧ+3.

Гепон, заявленный, как активатор факторов неспецифической резистентности обусловил стимуляцию белого кровяного ростка, по двум тестам и количества носителей кластера дифференцировки СБ4, с хелперной функцией.

В результате у женщин с данной патологией регистрировалась преимущественная стимуляция предельной третьей степени следующих трех ведущих показателей - МСМ^ СБ8+з Л^.

Отдельный интерес представляло определение механизма действия комбинации трех активаторов основных звеньев иммунологической реактивности - имунофана, КИП, гепона.

Формула мишеней иммунокоррекции комплексной модуляции включала Лф+3 СБ4+3 ИЛ6"3, что характеризует лимфопенический эффект, потенцирование клеточного звена и противовоспалительное действие по снижению концентрации интерлейкина 6. В общем спектре мишеней комплекса модуляторов были представлены механизмы действия гепона с достижением нового качества композиции препаратов.

Итоговая ФРИС у пациенток включала следующие ведущие параметры иммунологических расстройств - ФЧ*з А+з Л^.

ВЫВОДЫ.

1. У женщин с обострением хронического салышнгоофорита регистрируется характерный симптомокомплекс - боли в области малого таза, лихорадка; болезненность и увеличение придатков матки; выделение из отделяемого цервикального канала Е соН, патогенного стафилококка, протея; наличие воспаления, дисбаланса клеточных, активации гуморальных защитных реакций, нарушения соотношения поглотительной и метаболической активности фагоцитов, накопления провоспалительных цитокинов со следующей исходной формулой расстройств иммунной системой - Э+3М+3 ИЛ 6+3.

2. После проведения базового неиммунотропного лечения у пациенток достигается определенный клинический эффект, который, однако, сочетается с лейкоцитозом, нейгрофиллезом, эозинофиллезом, стимуляцией В-, дисбалансом фагоцитарного звеньев иммунитета, повышенным риском развития аутоаггрессивных реакций и токсикоза с ключевой итоговой ФРИС - М+3 ^ А+3 ЦИК+3.

3. При дополнительном использовании в традиционной терапии гнойно-воспалительного заболевания модуляторов наблюдается повышение клинико-лабораторной эффективности и реализация различных механизмов их действия: при введении имунофана - преимущественное накопление естественных киллеров, двух Т-зависимых показателей - СО 16+3 С08+3 СОЗ+2, тоже - комплексного иммуноглобулинового препарата - стимуляция фагоцитарного, дисбаланс двух гуморальных параметров - С04+3 СО 19-3 <3+3 тоже - гепона - раздражение белого кровяного ростка по двум тестам с увеличением количества Т-хелперов - Лф+3 Л+2 С04+2, тоже - трех препаратов одновременно - лимфоцигоз, избыточное содержание С1)4-позитивных клеток на фоне снижения концентрации провоспалительного цитокина - Лф+3 СБ4+3 ИЛ6-3.

4. При обострении хронического сальпингоофорита у пациенток отмечается существенное снижение образования сильных корреляционных связей ключевыми иммуно-гематологическими показателями, число которых существенно возрастает при проведении лечения, особенно в комбинации с иммуномодулирующими лекарственными средствами.

5. С помощью рангового метода определен рейтинговый алгоритм снижающейся эффективности отдельных вариантов иммунокоррекции заболевания - комбинация базового лечения с гепоном, сочетание традиционной терапии с тремя модуляторами одновременно, применение на фоне общеупотребительных лекарственных препаратов синтетического тимомиметика имунофана или активатора местной антиинфекционной резистентности комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП), введение одних неиммунотропных лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании анализа типовых формул мишеней иммунокоррекции были определены конкретные лабораторные показания для выбора варианта фармакологических воздействий на больных женщин с обострением хронического сальпингоофорита.

При дефиците уровня натуральных киллеров, лимфоцитов - носителей маркеров СО 8, СОЗ показано назначение в общем комплексе лекарственных средств синтетического тимомиметика имунофана

Снижение поглотительной активности фагоцитов в сочетании с избытком В-клеток и гипоиммуноглобулинемии по классу в могут быть скорректированы комплексным иммуноглобулиновым препаратом.

Лимфопения и лейкопения на фоне недостаточности содержания клеток с кластером дифференцировки 4 является основанием для назначения пациенткам гепона.

Снижение количества недифференцированных лимфоцитов, СД4-позитивных клеток с стимуляцией образования провоспалительного цигокина - интерлейкина 6 эффективно устраняются при проведении трехкомпонентной иммунотерапии имунофаном, комплексным иммуноглобулиновым препаратом и гепоном.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Комплексная иммунокоррекция обострения хронического сальпингоофорита /В.А. Земскова, С.С. Земскова, Л.Д. Дорохина, В.И. Шабунина // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009. - Т. 7, №2. -С. 186-193.

2. Дифференцированная иммунокоррекция при обострении хронического сальпингоофорита /В.А. Земскова, Л.Д. Дорохина, С.С. Земскова, В.И. Шабунина // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009. - Т. 7, № 2. - С. 199-202.

3. Влияние стадии воспаления на иммунопатологию и ее коррекцию /Е.В. Бабурина, В.А. Земскова, Л.Д. Дорохина, В.И. Шабунина // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009. - Т. 7, № 2. - С. 167-170.

4. Комбинированная иммунокоррекция в лечении острого сальпингоофорита /В.А. Земскова, Л.Д. Дорохина, С.С. Земскова, В.И. Шабунина // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009. - Т. 7, №2.-С. 182-185.

5. Механизмы действия дифференцированной иммунотерапии гнойно-воспалительных заболеваний различного генеза/ В.А. Земскова, С.С. Земскова, В.И. Домнич, В.И. Шабунина // Вестник Молодежного инновационного центра. - Воронеж,2009. - Вып. 2. -С.46-51.

6. Дифференцированная иммунотерапия - перспективный метод лечения гнойно-воспалительных заболеваний / В.А. Земскова, В.М.Щербаков, Л.Е.Михантьева, С.С.Земскова, В.И.Шабунина // Особенности диагностики, течения, профилактики и лечения заболеваний на современном этапе / под ред. И.Э. Есауленко, А.М Земскова. - Воронеж, 2009.-С. 38-51.

7. Дифференцированная иммунотерапия при обострении хронического сальпингоофорита и хламидиоза различной локализации. /

B.А.Земскова, Л.В.Гертнер, С.С.Земскова, В.И.Шабунина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2009. - Т. 9, №1. - С. 157161.

8. Механизмы действия дифференцированной иммунотерапии гнойно-воспалительных заболеваний различного генеза/ В.А.Земскова,

C.С.Земскова, О.А.Домнич, В.И.Шабунина // Прикладные информационные аспекты медицины. Научно-практический журнал. - Воронеж. 2009. - Т. 12, №2.-С. 71-77.

9. Земскова С. С. Влияние операционного и консервативного лечения заболеваний мочеполовых органов на иммунологическую реактивность пациентов / С.С.Земскова, В.ШНабунина, Л.В.Гертнер // Вестник экспериментальной и клинической хирургии,- 2010.-Т.З, № 4-С.367-372.

Подписано в печать 15.11.2010 г. Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ №2500

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «РЭА» Минэнерго России 394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30