Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Диагностика, хирургическое лечение и реабилитация женщин репродуктивного возраста с узловой формой аденомиоза

На правах рукописи

ШКЛЯР Алексей Алексеевич

ДИАГНОСТИКА, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С УЗЛОВОЙ ФОРМОЙ

АДЕНОМИОЗА

14.01.01-акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 Г >/>лп 7'

005570540

Москва - 2015

005570540

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

доктор медицинских наук, Адамян Лейла Вагоевна

профессор, академик РАН

Официальные оппоненты:

Андреева Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, отделение эндокринной гинекологии, заведующая

Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, научно-исследовательский отдел женского здоровья научно-образовательного клинического центра, главный научный сотрудник

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии"

Защита состоится 2015 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации http://sciense.ncagp.ru/upfiles/pdf/ShklyarAA_diss.pdf

Автореферат разослан 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Эндометриоз - одна из наиболее актуальных проблем современной гинекологии в связи с трудностью диагностики данного заболевания, выраженными клиническими проявлениями, высокой частотой рецидивов после лечения. [Адамян и соавт, 2006; Levy et al, 2013; Leyendecker G et al, 2006]. На протяжении многих лет в нашей стране применяется клиническая классификация внутреннего эндометриоза тела матки, согласно которой аденомиоз подразделяют на диффузный (ДАМ), очаговый или узловой (УAM) [Адамян и соавт, 2006].

В большинстве случаев диагноз устанавливается на основании гистологического заключения после удаления части матки или гистерэктомии. Выявляемость аденомиоза в дооперационном периоде составляет от 2,6% до 26,0% [Mehasseb et al, 2011], хотя чувствительность УЗИ и МРТ достаточно высока и составляет 88%-100% [Garcia-Velasco JA, 2009; Reinold С. Et al, 2009]. Учитывая то, что достижения в области дооперационного выявления аденомиоза не обладают достаточной эффективностью, дальнейшие разработки в области диагностики данной патологии не теряют своей актуальности [Vercellini Р, 2006]. Кроме того, в современной литературе не так много сведений об узловой форме аденомиоза, которую многие авторы считают особой отдельной патологией, не имеющей ничего общего с диффузным аденомиозом. [Jain N, 2012; Nguyen MS et al, 2013]

За последние годы в работах многих авторов подробно изучены

отдельные иммунологические и иммунногистохимические аспекты

аденомиоза, разработаны критерии оценки стадии распространенности

аденомиоза, изучена роль факторов ангиогенеза у больных с аденомиозом

[Бурлев В.А. и соавт, 2006]. Но при этом до сих пор нет полной ясности в

том, какие процессы происходят на локальном уровне при формировании

з

узловых форм аденомиоза, какие факторы ответственны за ограничение процесса в отличие от диффузных форм аденомиоза.

Оперативное лечение остается единственным радикальным и эффективным методом борьбы с аденомиозом. Излечить аденомиоз позволяет только гистерэктомия, но, по мнению многих авторов [Адамян JI.B. и соавт, 2009; Стрижаков А.Н. и соавт, 2007; Jacobson TZ et al, 2014], при решении вопроса об объеме оперативного вмешательства необходим индивидуальный подход, и у больных репродуктивного возраста предпочтение следует отдавать органосохраняющим операциям.

После нерадикально выполненных операций ученые рекомендуют назначать гормональные препараты (а-ГнРГ, эстроген-гестагенные препараты, гестагены), что в комплексе с проведенным оперативным лечением достоверно улучшает качество жизни пациенток, способствуя нормализации менструальной и половой функции, снижению риска рецидива заболевания, а также улучшает прогноз в плане фертильности [Huang BS et al, 2012; Yap С et al, 2004].

Цель исследования: Оптимизировать методы диагностики, хирургического лечения и реабилитации женщин репродуктивного возраста с узловой формой аденомиоза.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ клинических проявлений узловой формы аденомиоза и сравнить их с таковыми при диффузной форме.

2. Провести сравнительную оценку УЗИ и МРТ диагностики узловой формы аденомиоза.

3. Исследовать морфологические особенности очагов узлового и диффузного аденомиоза, изучить экспрессию в них маркера

4. пролиферации Ki-67, прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в строме и эпителии.

5. Оценить уровни экспрессии онкомаркеров р16 и PTEN при узловой и диффузной формах аденомиоза.

6. Оценить эффективность и целесообразность органосохраняющего оперативного лечения узлового аденомиоза, а также определить оптимальную тактику ведения в послеоперационном периоде.

7. Разработать алгоритм диагностики, хирургического лечения и реабилитации женщин репродуктивного возраста с узловой формой аденомиоза.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка УЗИ, МРТ, рецепторного статуса, а также экспрессии антионкогенов PTEN и р16, и маркера пролиферации Ki-67 при узловом аденомиозе. Впервые основным объектом исследования стали женщины репродуктивного возраста.

Научная новизна исследования также состоит в том, что впервые в мире выполнена MP-спектроскопия узлов аденомиоза, предложена трактовка полученных результатов.

Предложена оригинальная теория патогенеза аденомиоза как стадийного процесса, в котором при сочетании узловой и диффузной форм аденомиоза высказано предположение, что узловая форма является предшественником диффузной формы аденомиоза. Впервые в мире показано, что одним из звеньев патогенеза аденомиоза является снижение экспрессии антионкогена PTEN.

Практическая значимость

Продемонстрировано, что органосохраняющее лечение при узловой форме аденомиоза в репродуктивном возрасте не только возможно, но и целесообразно. Предложена схема послеоперационной реабилитации, которая позволяет не только снизить вероятность рецидивов, но и сохранить репродуктивную функцию женщин.

Оценены границы эффективности методов скрининга - УЗИ и МРТ. Обосновано применение МРТ, как более точного метода диагностики узлового аденомиоза. Определена целесообразность применения МРТ для верификации узловой формы аденомиоза у пациенток с сочетанием узловой формы аденомиоза с миомой матки.

На основании полученных данных нами был разработан алгоритм, позволяющий оптимизировать методы диагностики, хирургического лечения и реабилитации женщин репродуктивного возраста с узловой формой аденомиоза.

Положения, выносимые на защиту

1. Узловая форма аденомиоза характерна для пациенток репродуктивного возраста. Наиболее частыми клиническими проявлениями узловой формы аденомиоза являются: альгоменорея и диспареуния. С учетом клинических данных и жалоб пациенткам с подозрением на наличие узловой формы аденомиоза в сочетании с другими патологическими процессами МРТ целесообразно проводить после УЗИ для уточнения локализации узла и четкого определения его границ.

2. При выявлении узловой формы аденомиоза целесообразно хирургическое удаление узла у пациенток, у которых консервативная терапия оказалась неэффективной. Лапароскопический доступ является приоритетным, ввиду того, что он позволяет уменьшить

3. продолжительность операции, объем кровопотери, длительность восстановительного периода.

4. Проведение органосохраняющих вмешательств позволяет в дальнейшем осуществить репродуктивную функцию. Назначение АГнРГ в послеоперационном периоде является методом выбора, так как позволяет существенно снизить вероятность возобновления патологического процесса.

5. Узловую и диффузную формы аденомиоза представляется возможным рассматривать как формы-фазы аденомиоза, при этом по гистологическим характеристикам и по изменению иммуногистохимических маркеров, узловая форма может предшествовать диффузной форме аденомиоза, что подтверждается обнаружением сочетания узловой и диффузной форм.

Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, разработке цели и задач, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов. Автором лично произведены: обследование пациенток, УЗИ органов малого таза, ассистенции на операциях. Автор лично осуществлял назначение медикаментозной терапии, принимал участие во всех этапах лечения пациенток, анализе данных, полученных при гистологическом исследовании препаратов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 — «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции (13 октября 2014 года) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ (27 апреля 2015 года, протокол № 4).

Внедрение результатов работы в практику Материалы диссертационного исследования используются в практике гинекологического отделения отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 печатные работы в журналах, рекомендуемых ВАК.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В соответствии с целью исследования и поставленными для ее решения задачами в ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России было обследовано 150 пациенток репродуктивного возраста с аденомиозом, поступивших для хирургического лечения в отделение оперативной гинекологии.

Когортное исследование носило ретроспективно-проспективный характер. Для определения особенностей различных форм заболевания пациентки были разделены на две группы:

- Первую (I) группу составили 75 женщин с узловой формой аденомиоза (У AM).

- Вторую (II) группу составили 75 пациенток с диффузной формой аденомиоза.

Критерии включения в исследование: возраст пациентки от 18 до 55 лет, «симптоматический» аденомиоз (гиперменструальный синдром, болевой синдром), отсутствие эффекта или неполный эффект от консервативной терапии, оперативное лечение с гистологическим подтверждением диагноза.

Критерием исключения являлись онкологические заболевания репродуктивной системы.

Всем пациенткам в комплексе клинико-лабораторного обследования при поступлении проводили трансвагинальное ультразвуковое исследование. При наличии затруднений в постановке диагноза после проведения УЗИ, невозможности оценить распространенность процесса и заинтересованность соседних органов, а также существенных расхождений клинической картины заболевания и данных УЗИ, с целью уточнения диагноза проводилась МРТ (26 в группе I и 15 в группе II).

Впервые в мире для диагностики узлового аденомиоза в нашем исследовании 21 пациентке была проведена магнитно-резонансная спектроскопия (МРс).

Для уточнения состояния полости матки и диагностики внутриматочной патологии осуществляли жидкостную гистероскопию.

Всем пациенткам было проведено хирургическое лечение. В группе II пациенткам проводили экстирпацию матки без придатков лапароскопическим или лапаротомическим доступом. В группе I 31 женщине была проведена гистерэктомия, а 44 женщины с узловой формой аденомиоза, несмотря на предупреждения о возможности рецидива, настаивали на органосохраняющей операции по причине отсутствия детей или желания сохранить репродуктивную функцию.

Во всех случаях диагноз аденомиоз был подтвержден гистологически. У 26 пациенток группы I и 22 пациенток группы II было проведено иммунногистохимическое исследование гистологического материала. При диффузной форме аденомиоза материалом для исследования послужил миометрий с эндометриоидными гетеротопиями (эпителий и строма желез) и

9

прилежащий миометрий, а при узловой форме — материал из узла аденомиоза (строма и эпителий) и прилежащий миометрий. В пробах изучали экспрессию рецепторов прогестерона и эстрогенов, р16 и РТЕЫ, а также маркера клеточной пролиферации - Кл-67.

Проспективный анализ проводили в отношении пациенток, которым было проведено органосохраняющее лечение. 25 пациенткам после иссечения узлов аденомиоза на 6 месяцев был рекомендован прием комбинированных оральных контрацептивов, а 19 больным, учитывая большой объем поражения и высокую вероятность реактивации процесса, на 3 месяца с противорецидивной целью назначены депо-формы аГнРГ, а также санаторно-курортное реабилитационное лечение физиотерапевтическими средствами и радонотерапией.

Первичной конечной точкой исследования явился рецидив заболевания. Вторичной конечной точкой - наступление беременности.

Статистический анализ проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка; критерия %2 для таблиц сопряженности признаков 2*2,2*3 и 2*5; параметрического Т-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей; критерия Вилкоксона-Манна-Уитни; рангового корреляционного анализа Спирмена.

Результаты собственных исследований и их обсуждение При анализе исходных характеристик обследованных пациенток было показано, что в обеих группах с одинаково высокой частотой встречались хронические заболевания сердечнососудистой системы, а также эндокринная патология.

Отмечена одинаково высокая частота гинекологических заболеваний как у пациенток с УАМ, так и с ДАМ. Как и большинство авторов мы зарегистрировали очень высокую частоту сочетания внутреннего генитального эндометриоза с гиперпластическими процессами эндометрия и воспалительными заболеваниями органов малого таза [Вепа£1апо О с! а1,

2014, Gene M et al, 2014]. На возможную этиологическую роль внутриматочных вмешательств в генезе аденомиоза указывают многие авторы [Leyendecker G et al, 2014]. При нашем анализе у большинства женщин в анамнезе были раздельные диагностические выскабливания и гистероскопии, в ходе которых может быть поврежден базальный слой эндометрия. Интересно, что, несмотря на отсутствие статистически значимой разницы, отмечена тенденция к увеличению количества внутриматочных манипуляций в анамнезе пациенток с диффузной формой аденомиоза по сравнению с узловой.

Важным фактором риска развития аденомиоза являются роды. Данная патология редко развивается у нерожавших [Линде В.А. и соавт, 2008; Leyendecker G et al, 2006]. У 58 женщин группы I и 61 женщины группы II в анамнезе были беременности, а у 48 (64%) и 53 (70,1%), соответственно, -неосложненные своевременные роды, причем с момента этих родов до момента включения в исследование прошло в среднем 6,9±6,4 и 7,2±4,1 лет, соответственно.

Частота преждевременных родов у пациенток с аденомиозом была очень высокой: 20% в группе I и 13,1% в группе II. Приблизительно 10% всех беременностей в обеих группах заканчивалось самопроизвольным прерыванием в первой половине беременности.

В среднем продолжительность заболевания на момент включения в исследование оказалась значительно больше в группе II - 6,2 ±1,1 года по сравнению с 3,4 ± 1,2 года в группе I (р < 0,05). Данный факт также можно трактовать как условное подтверждение первичности узловой формы аденомиоза при развитии патологического процесса, который в дальнейшем по мере распространения переходит в диффузную форму.

На следующем этапе мы оценили клиническую картину двух форм аденомиоза, и оказалось, что разница была не очень значительной. Симптомы и жалобы пациенток с аденомиозом, как это отмечается многими учеными, очень неспецифичны и чаще всего были представлены

11

нарушениями менструального цикла [Адамян JI.B. и соавт, 2006; Nañalin J et al, 2014].

У большинства пациенток из обследованных нами групп имел место гиперменструальный синдром. С очень высокой частотой встречались такие жалобы как выделения по типу мазни до и после менструации, гиперменорея, полименорея, а также межменструальные кровянистые выделения. Частота этих проявлений при разных формах заболевания была одинаковой. Пациентки с узловой формой существенно чаще отмечали болезненные менструации, что возможно объясняется отторжением эпителия в замкнутом пространстве узла аденомиоза. При диффузной форме эти нарушения реже приводят к появлению болевого синдрома [Cockerham AZ, 2012].

Помимо нарушений менструального цикла у пациенток наиболее часто встречались боли в нижних отделах живота, не связанные с менструацией, а также боли при половом акте. Причем диспареуния несколько чаще имела место при узловой форме аденомиоза.

Несмотря на одинаковую частоту менометрорагий в группах I и II, у пациенток с диффузным аденомиозом анемия встречалась несколько чаще, а средний уровень гемоглобина был несколько ниже, чем у пациенток с узловой формой аденомиоза, что объясняется, по-видимому, большей длительностью течения заболевания при диффузной форме аденомиоза.

Основную роль в диагностике аденомиоза играют инструментальные методы: УЗИ и МРТ.

Чувствительность ультразвукового сканирования в диагностике узлового аденомиоза по нашим данным составила 69,3%, что превышает показатели, приведенные в литературе [Подзолкова Н.М. и соавт, 2007; Nguyen MS et al, 2013]. Узлы аденомиоза при сонографии зачастую нелегко отличить от миоматозных узлов, но в ходе нашего исследования приблизительно в 15% случаев узлы вообще не были верифицированы.

□ Узловой аденомиоз

□ Миома матки

□ Диффузный аденомиоз К] Гиперплазия эндометрий

Рисунок 1. Частота выявления узловой формы аденомиоза

Сопоставляя наши собственные результаты с данными литературы, можно сказать, что важнейшими диагностическими критериями узлового аденомиоза при УЗИ являются:

• Увеличение переднезаднего размера матки;

• Различия в толщине между передней и задней стенкой более 10 мм;

• Наличие в толще миометрия зоны повышенной эхогенности округлой или овальной формы с анэхогенными включениями или кистозными полостями внутри;

• Контуры образования ровные, но нечеткие;

• Возле переднего полюса образования эхогенность повышена, возле дальнего - понижена;

• В очаге определяются близко расположенные друг к другу полосы, перпендикулярные плоскости сканирования средней и низкой эхогенности.

Использование этих критериев позволит увеличить точность диагностики данной патологии. Раннее же выявление патологии при скрининге позволит провести своевременное органосохраняющее лечение, позволяющие женщине реализовать репродуктивную функцию.

Во второй группе пациенток информативность ультразвукового исследования была значительно выше. Диагноз диффузный аденомиоз удалось четко установить при сонографии в 90,7% случаев.

Наиболее точным методом диагностики аденомиоза является МРТ. По нашим данным при узловой форме аденомиоза образование было принято за миому матки лишь в 2 случаях из 26, у остальных пациенток процесс был

четко верифицирован, верно была указана локализация. При диффузной форме информативность МРТ была абсолютной.

Безусловно, МРТ нельзя считать методом скрининга при диагностике аденомиоза, его следует проводить только тогда, когда УЗИ не позволяет верифицировать процесс.

В рамках нашего исследования 21 пациентке с узловой формой аденомиоза была проведена MP-спектроскопия узлов. Данный метод для диагностики этой патологии ранее не применялся. Технически проведение этого исследования казалось трудноосуществимым ввиду подвижности матки, однако нам удалось уверенно определить спектры узловых образований. Было показано, что узлы аденомиоза в большинстве случаев имеют холиновый, креатининовый и липидный пики. Холиновый пик объясняется солидным строением опухоли и биохимической активностью мембран. Отсутствие лактатного пика (отражающего анаэробный гликолиз) указывает на доброкачественность опухолевидного образования. Липидный пик указывает на наличие жирных кислот в узлах аденомиоза, что характерно для некроза, однако причина повышения концентрации липидов в узлах аденомиоза до конца не ясна и требует уточнения.

Все пациентки, включенные в исследование, ранее получали лечение по поводу аденомиоза. Гормональная терапия различными препаратами (КОК, гестагенами, антигонадотропинами и аГнРГ) давала клиническое улучшение, однако эффект всегда был временным. Таким образом, очевидно, что единственным радикально эффективным методом лечения аденомиоза является хирургический.

Всем пациенткам, включенным в наше исследование, было проведено оперативное лечение. 75 пациенткам группы II была проведена гистерэктомия (22 — лапаротомическим доступом, 53 — лапароскопическим). В I группе 31 женщине была проведена гистерэктомия, а 44 женщинам -лапароскопическое иссечение узла.

Результаты нашего исследования подтвердили мнение о предпочтительности лапароскопического доступа при гистерэктомии над лапаротомным [Адамян Л.В. и соавт, 2006; Ищенко А.И. и соавт, 2002; Кира Е.Ф. и соавт, 2004]. Лапароскопия позволяет существенно уменьшить продолжительность операции, а, следовательно, и периоперационный анестезиологический риск, снизить кровопотерю у и без того анемизированных пациенток, облегчить течение восстановительного периода. В отличие от женщин после лапаротомии, больные после лапароскопических операций рано становились активными (в течение 1-2 суток). Нормализация температуры тела при лапароскопии происходила в 1,2 раза быстрее, чем после чревосечения: продолжительность температурной реакции в среднем составила 2,9±0,4 и 4,1+0,5 дней соответственно (р<0,05).

Таким образом, наши исследования свидетельствуют о том, что лапароскопия является оптимальным доступом при оперативном лечении больных аденомиозом. Что касается объема хирургического вмешательства, то необходимо оценить несколько важных факторов: тяжесть и длительность клинических проявлений, необходимость сохранения генеративной функции и готовность пациентки к той или другой операции.

Органосохраняющие операции были проведены 44 пациенткам с УАМ. Отдаленные результаты органосохраняющего хирургического лечения узловой формы аденомиоза прослежены на протяжении пяти лет у 27 из них. Показано, что у пациенток, которые в послеоперационном периоде получали с противорецидивной целью в течение 3 месяцев аГнРГ, а также проходили реабилитационные мероприятия, включая радоновые ванны, исходы лечения были гораздо лучше, чем у женщин, получавших после операции только КОК. У пациенток, получавших аГнРГ, частота рецидивов составила лишь 18,75%, а в 25% женщинам удалось успешно забеременеть и родить детей. Среди пациенток, получавших в послеоперационном периоде КОК, частота рецидивов составила 54,5%, беременностей за 5 лет не было ни одной.

При иммуногистохимическом исследовании гистологического материала было показано, что, несмотря на отсутствие достоверных различий между группами по экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, имеет место четкая тенденция к снижению экспрессии обоих типов рецепторов у пациенток с диффузной формой аденомиоза (Рисунок 2).

Некоторое снижение отмечено как в эпителии гетеротопий, так и в прилежащем миометрии. По всей видимости, по мере прогрессирования процесса из узловой формы в диффузную разрастание гетеротопической ткани становится в меньшей степени стероидзависимым. Сходные изменения в гетеротопических очагах аденомиоза отметила и группа ученых из Великобритании [МеЬавзеЬ МК е1 а1, 2011].

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ЕР, Строма ЕЯ, Эпителий ЕЯ, Прилежащий Строма РР, Эпителий Р[1,

миометрий Прилежащий

миометрий

Рисунок 2. Экспрессия рецепторов прогестерона и эстрогенов в гетеротопиях аденомиоза (%)

При ДАМ во всех исследованных тканях отмечено достоверное снижение экспрессии антионкогена РТЕИ по сравнению с группой УАМ (Рисунок 3).

□ Группа I (п = 24)

а Группа II (п = 21) 59,9

ЭГ-Эпителий гетеротопий СГ-Строма гетеротопий ПМ - Прилежащий миометрий ЭЭ - Эпителий эутопического эндометрия

СЭ - Строма эутопического эндометрия

* - р < 0,05 по сравнению с группой II

Рисунок 3. Экспрессия антионкогена PTEN в гетеротопиях аденомиоза и эутопическом эндометрии (%)

Известно, что фосфатаза PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome 10) подавляет рост опухоли, регулирует процессы клеточного деления и апоптоза [Коган Е.А. и соавт, 2010].

Снижение экспрессии PTEN, наиболее выраженное в эпителии гетеротопий (в 10 раз) свидетельствует о том, что у пациенток с диффузной формой аденомиоза по сравнению с УАМ происходит значительное снижение активности исследуемого антионкогена. При этом в тканях УАМ эта экспрессия снижена по сравнению с нормальными тканями. Учитывая функции белка PTEN, можно сделать вывод, что в патогенезе аденомиоза играет роль не столько избыточная пролиферация ткани эндометрия, сколько нарушение процесса апоптоза. Прогрессивное снижение уровня экспрессии гена PTEN в ряду: нормальный эндометрий - узловой аденомиоз — диффузный аденомиоз, подтверждает наше предположение о стадийности патологического процесса аденомиоза, где диффузный аденомиоз следует за узловым. Уровень экспрессии антионкогена р16 был абсолютно одинаковым у пациенток групп I и II. Также не различались и показатели экспрессии маркера пролиферации клеток Ki-67.

Интересные результаты были получены при проведении корреляционного анализа различных иммуногистохимических показателей.

Если у пациенток с узловой формой аденомиоза экспрессия антионкогена РТЕЫ в строме гетеротопий коррелировала с экспрессией этого же гена в эпителии (коэффициент корреляции 0,87, р<0,05), то у женщин из группы II эта связь полностью терялась.

Экспрессия антионкогена РТЕИ у пациенток с УАМ имела прямую достоверную корреляцию с экспрессией Кл-61 как в строме гетеротопий, так и в эпителии. У пациенток с диффузным аденомиозом корреляционной взаимосвязи между этими показателями не наблюдалось. Таким образом, если у пациенток с узловым аденомиозом еще наблюдалась синхронность в экспрессии антионкогена РТЕЫ в эпителии и строме гетеротопий, то при диффузной форме, по всей видимости, вследствие мутаций, экспрессия РТЕЫ становилась совершенно асинхронной. Асинхронными также становились экспрессия PTEN и Кл-67 между собой.

На основании вышеизложенного нами был разработан алгоритм, позволяющий оптимизировать методы диагностики, хирургического лечения и реабилитации женщин репродуктивного возраста с узловой формой аденомиоза (приложение).

ВЫВОДЫ

1. Аденомиоз представляет собой доброкачественный патологический процесс, характеризующийся появлением в миометрии эпителиальных (железистых) и стромальных элементов эндометриального происхождения. Различают три степени распространения диффузного эндометриоза (аденомиоза), а также его узловую, очаговую и кистозные формы. При диагностике аденомиоза чаще всего (до 80% случаев) выявляют его диффузную форму, диффузно-узловые формы процесса выявляются гораздо реже (до 10%).

2. Скрининговым методом диагностики аденомиоза является УЗИ, при котором узловая форма аденомиоза определяется как зона повышенной эхогенности округлой или овальной формы с ровными или

3. зазубренными контурами, без капсулы. При подслизистом расположении узла определяется деформация срединного маточного эха. Информативность УЗИ при диагностике узловой формы аденомиоза составляет 69,3%. В случаях сочетанных поражений, при планировании реконструктивной операции, для определения границ узла используется МРТ, информативность которой составляет 92,3%.

4. Наиболее характерными проявлениями узловой формы аденомиоза являются: гиперполименоррея, анемизирующая пациенток, боли циклического характера, приводящие к нетрудоспособности, бесплодие, диспареуния. В анамнезе у 90 % пациенток с узловой формой аденомиоза - большое количество внутриматочных вмешательств и родов, хотя в некоторых случаях (до 10 %) узловой аденомиоз может быть случайной находкой у молодых нерожавших женщин.

5. Единственным радикальным методом лечения аденомиоза является тотальная гистерэктомия лапароскопическим или лапаротомным доступом. Иссечение узла аденомиоза с последующим восстановлением целостности стенки матки проводится у пациенток репродуктивного возраста с нереализованной репродуктивной функцией преимущественно лапароскопическим доступом. В случае выбора консервативного метода лечения, целесообразна биопсия узла с помощью гистероскопии для верификации диагноза.

6. Гистологически узел аденомиоза представлен очагами эндометриоза в сочетании с гиперплазированной, гипертрофированной мышечной тканью, в то время как по периферии он окружен нормальными, неизмененными миоцитами. При этом узел аденомиоза не имеет четкой капсулы. Очаги аденомиоза определены как активные, неактивные и комбинированные. Активность очага аденомиоза определяется по состоянию эпителиального компонента и цитогенности стромы. При комбинированном варианте узлового аденомиоза активные и

7. неактивные очаги встречаются в одном образце. Выявление различной степени активности узлов позволяет более эффективно подбирать терапию в каждом конкретном случае.

8. Данные иммуногистохимического исследования при узловой и диффузной формах свидетельствуют о снижении уровня антионкогена PTEN (в строме гетеротопий в 10 раз, в эпителии — в 2 раза), экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов при диффузном аденомиозе по сравнению с узловым. Эти данные позволили определить стадийность течения и предположить, что первой стадией при сочетании диффузного и узлового аденомиоза является узловой аденомиоз, который в последующем переходит в диффузный.

9. Комплексное лечение больных репродуктивного возраста после реконструктивных пластических операций, включающее в себя гормональную терапию и радоновые ванны, приводит к восстановлению репродуктивной функции, снижению болевого синдрома, уменьшению менструальной кровопотери, повышает частоту наступления беременности (у 25% пациенток 1 группы).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подозрении на аденомиоз инструментальным методом диагностики первой линии следует считать ультразвуковое исследование. В случае выявления признаков диффузного аденомиоза дополнительных исследований, как правило, не требуется. При подозрении на узловой аденомиоз, или в случаях сочетания узлового аденомиоза с другими гинекологическими заболеваниями, такими как миома матки, целесообразно проведение МРТ для уточнения диагноза, степени распространенности и топографии процесса.

2. При выявлении узлового аденомиоза в репродуктивном периоде и желании женщины сохранить репродуктивную функцию, а также при наличии выраженных клинических проявлений и отсутствии эффекта от проводимой консервативной терапии, целесообразно проведение органосохраняющего хирургического вмешательства лапароскопическим доступом (иссечение узла с послойным восстановлением целостности стенки матки). В послеоперационном периоде следует на 3 месяца назначать агонисты гонадотропин релизинг-гормонав сочетании с реабилитационным лечением с использованием радоновых ванн.

3. При оперативном лечении диффузных форм аденомиоза предпочтение следует отдавать лапароскопическому доступу.

4. После проведения органосохраняющего оперативного лечения при УАМ в узле аденомиоза следует проводить иммуногистохимическое исследование с определением экспрессии антионкогена PTEN. В случае если экспрессия гена PTEN в узле менее 10% в эпителии узлов и/или менее 20% в строме узлов следует предполагать более агрессивный характер процесса и более высокий риск рецидива. В такой ситуации целесообразно послеоперационную терапию аГнРГ продлить до 6 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трудности диагностики узловой и диффузной форм аденомиоза /A.A.

Шкляр, J1.B. Адамян, Е.А. Коган, Н.Б. Парамонова, И.Ф. Козаченко, Т.Ю.

Гаврилова, С.Н. Кононов // Акушерство и гинекология. - 2015. - №3. - С.

75-80.

2. Клинико-морфологические особенности диффузной и узловой форм

аденомиоза /A.A. Шкляр, JI.B. Адамян, Е.А. Коган, Н.Б. Парамонова, И.Ф.

Козаченко, Т.Ю. Гаврилова, С.Н. Кононов // Проблемы репродукции. -2015. - Том 21, №1. - С. 74-79.

3. Рецепторный статус эндометриоидных гетеротопий как критерий назначения гормональной терапии при узловой и диффузной формах аденомиоза /A.A. Шкляр, JI.B. Адамян, Е.А. Коган, Н.Б. Парамонова, И.Ф. Козаченко, Т.Ю. Гаврилова, С.Н. Кононов // Проблемы репродукции. - 2015. - Том 21, №2. - С. 88-93.

4. Shklyar, A Clinical and Morphological Features of Focal Adenomyosis / A. Shklyar [et al.] // International Journal of BioMedicine - 2013. - Vol. 3, № 3. -P. 166- 169.

5. Шкляр, A.A. Трудности клинико-морфологической диагностики узловых форм аденомиоза / A.A. Шкляр, Н.Б. Парамонова, Е.А. Коган, JI.B. Адамян // Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья: материалы V Всероссийского конгресса (Москва, 12-15 марта, 2013). - М„ 2013. - С. 274-276.

6. Шкляр, A.A. Узловая форма аденомиоза: определение биохимических особенностей методом МР-спектроскопии /A.A. Шкляр, Л.В. Адамян, Ю.Б. Курашвили, В.Г. Быченко, О.И. Батаршина, Т.Ю. Гаврилова, З.Р. Зурабиани, A.B. Козаченко, К.Н. Арсланян // Материалы VII Международного конгресса по репродуктивной медицине (Москва, 21-24 января, 2013). - М„ 2013. - С. 88-89.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГнРГ - агонисты гонадотропин релизинг-гормона

ДАМ — диффузный аденомиоз

КОК — комбинированные оральные контрацептивы

МРс - магнитно-резонансная спектроскопия

МРТ — магнитно-резонансная томография

УАМ — узловой аденомиоз

УЗИ — ультразвуковое исследование

PTEN - (англ. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) — фосфатаза и гомолог тензина

Приложение

Алгоритм диагностики, лечения и реабилитации пациенток с узловой формой аденомиоза

Заказ № 64-А/06/2015 Подписано в печать 16.06.2015 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1,0

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:zak@cfr.ru