Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Диагностическая значимость продуктов оксидативного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

Смирнова Нелли Михайловна

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРОДУКТОВ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В КОНДЕНСАТЕ ВЫДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.01.25 - пульмонология 14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 МДР 2012

Благовещенск-2012 005013895

005013895

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Перельман Юлий Михайлович доктор медицинских наук, профессор Бородин Евгений Александрович

Официальные оппоненты:

Нарышкина Светлана Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Мин-здравсоцразвития РФ, заведующая кафедрой факультетской терапии

Одиреев Андрей Николаевич - доктор медицинских наук, ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения РАМН, ведущий научный сотрудник лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится О апреля 2012 года в fUt, на заседании диссертационного совета ДМ 208.003.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ (г. Благовещенск, ул. Горького, 101).

Автореферат разослан уи&ртС/ ъсура^

Ученый секретарь __ . *

диссертационного совета <>о Башкатов Василий Антонович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время бронхиальная астма (БА) - одно из самых распространенных заболеваний. В мире насчитывается около 300 млн. больных БА, из них 30 млн. - в Европе (Б.А. Черняк, 2008; вША, 2011).

Основным и обязательным звеном патогенеза БА является повышение чувствительности и реактивности бронхов, лежащее в основе нестабильности дыхательных путей, что проявляется чрезмерной бронхоконстрикторной реакцией на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. Суровые климатические условия Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера играют большую роль в провоцировании бронхоконстрикторной реакции, основным триггером которой является холодный воздух.

К увеличению реактивности бронхов, в том числе к возникновению и про-грессированию холодовой бронхоконстрикторной реакции, может приводить воспаление слизистой дыхательных путей (А.Г.Приходько, Ю.М.Перельман, 2003; Ю.С.Ландышев и соавт., 2010). В настоящее время одним из основных патохимических механизмов воспаления, в том числе и аллергического, рассматривается оксидативный стресс на уровне отдельных органов и организма в целом, в основе которого лежит чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и истощение факторов антиоксидантной защиты клетки (Н.В.Рязанцева и соавт., 2010; РЛ.КеПу, 2003; \V.MacNee, 2005; Ь.ЬшеЫ, 2009).

Особое значение реакции ПОЛ и состояние антиокислительной системы (АОС) имеют для органов дыхания. В респираторном тракте повышена возможность протекания свободнорадикальных реакций. Оксидативный стресс является одним из основных факторов, ведущих к повреждению эпителия бронхов. Нерешенным остается вопрос о роли оксидативного стресса в генезе гиперреактивности дыхательных путей - одного из основных патогенетических механизмов БА. Отсутствуют данные о роли активных форм кислорода в процессе реализации холодовой бронхоконстрикции, что особенно актуально для регионов с континентальным климатом, в частности российского Дальнего Востока, Сибири и Крайнего Севера.

Признается важное диагностическое значение выявления продуктов оксидативного стресса при БА (С.К.Соодаева и соавт., 2009; М.А.Шес1Ыа1, 2008). В

этом смысле наиболее перспективным является определение диагностических возможностей изучения конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ) в связи с неин-вазивностью процедуры сбора материала для лабораторного исследования (Т.Н. Анохина и соавт., 2011; В.А. Клименко и соавт., 2011; I. НогуаШе1а1., 2005) и возможностью оценить активность воспалительного процесса именно в. легких, уточнить состояние местного воспаления, а также оценить роль оксидативного стресса в нем. При этом работы, посвященные изучению процессов ПОЛ при БА, носят разрозненный, несистематизированный и дискуссионный характер.

Современная концепция ведения больных БА предусматривает ориентацию на достижение контроля течения заболевания (ОГМА, 2011). В настоящее время среди критериев достижения контроля доминируют клинико-анамнестические и функциональные показатели и отсутствуют точные биохимические критерии - маркеры воспаления и гиперреактивности дыхательных путей. Перспективным представляется исследование прогностических возможностей использования биохимических маркеров холодовой гиперреактивности дыхательных путей (ХГДП) и контроля БА. Верификация оксидативного стресса - одного из ключевых патофизиологических процессов, лежащих в основе воспаления и гиперреактивности дыхательных путей, простым и доступным в клинической практике методом позволит объективизировать эффективность базисной терапии и достижение контроля, обеспечить прогноз течения БА.

Цель исследования: изучить динамику продуктов оксидативного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха и сыворотке крови у больных БА во взаимосвязи со степенью тяжести, формой, уровнем контроля болезни и холодовой гиперреактивностью дыхательных путей, разработать способ прогнозирования неконтролируемого течения БА.

Задачи исследования:

1. Изучить изменение содержания показателей оксидативного стресса в КВВ и сыворотке крови у больных БА в зависимости от степени тяжести, формы, наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей и уровня контроля над симптомами заболевания.

2. Определить биохимические маркеры холодовой гиперреактивности дыхательных путей в КВВ у больных БА.

3. Изучить динамику пероксида водорода и продуктов перекисного окисления липидов в КВВ у больных БА под влиянием базисной терапии.

4. Определить взаимосвязь динамики иммунологических показателей вос-

паления и оксидативного стресса в КВВ с клинико-функциональными параметрами достижения контроля Б А.

5. Разработать способ прогнозирования неконтролируемого течения БА с использованием биохимических показателей КВВ.

Научная.новизна исследования

Впервые определены биохимические маркеры холодовой гиперреактивности дыхательных путей в КВВ у больных БА. Впервые изучена динамика пе-роксида водорода в КВВ у больных БА в зависимости от степени тяжести, формы, уровня контроля над заболеванием и наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей. Изучена динамика пероксида водорода и продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в КВВ у больных БА под влиянием базисной терапии.

С учетом установленных закономерностей разработан способ прогнозирования неконтролируемого течения заболевания по истечении 6 месяцев стандартной базисной терапии с использованием в качестве предикторов контроля: параметров оксидативного стресса в КВВ и признаков ХГДП.

Практическая значимость и внедрение результатов работы в практику

В качестве биохимического маркера степени тяжести, формы БА, холодовой гиперреактивности дыхательных путей предложено определение концентрации пероксида водорода в КВВ. Предложено использовать динамику пероксида водорода и ДК в КВВ, а также МД и витамина Е в качестве критериев оценки эффективности базисной противовоспалительной терапии и достижения контроля БА. Разработан способ прогнозирования неконтролируемого течения БД у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей с учетом клинико-функциональных особенностей, биохимических показателей оксидативного стресса в КВВ. Результаты работы внедрены в практическую деятельность клинических подразделений ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарастание степени тяжести и утрата контроля над симптомами Б А сопровождаются прогрессированием оксидативного стресса в организме.

2. В формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей существенная роль принадлежит развитию оксидативного стресса, биохимическими маркерами которого могут служить концентрации пероксида водорода и продуктов перекисного окисления липидов в КВВ.

3. Ингаляционные глюкокртикостероиды влияют на активность процессов

перекисного окисления липидов, уменьшая концентрацию пероксида водорода и продуктов перекисного окисления липидов в КВВ у больных с ХГДП.

4. Неконтролируемое течение БА по истечении 6 месяцев базисной терапии можно прогнозировать путем интегральной оценки степени холодового бронхоспазма и показателей оксидативного стресса в КВВ.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации представлены на IV Конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества, V Международном конгрессе пульмонологов центральной Азии (г. Ташкент, 2008); IX региональной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (г. Благовещенск, 2008); XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Екатеринбург, 2008); 19 European respiratory society annual congress (Vienna, 2009); XII региональной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (г. Благовещенск, 2011); IV съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2011); 21 European respiratory society annual congress (Amsterdam, 2011).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста; содержит 32 таблицы и 15 рисунков. Состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы и собственные результаты исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, а также списка литературы. Список использованной литературы содержит 255 источников: 118 отечественных и 137 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование больных проводилось на базе пульмонологического отделения ФГБУ «Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания» СО РАМН (ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН) с применением общеклинических, лабораторных, функциональных и статистических методов. Все исследования были проведены с учетом требований Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей по биомедицинским

6

исследованиям на людях» (1964, 2000) и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН. У всех здоровых пациентов и больных было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Исследование проводилось в три этапа с интервалом в 2 и 24 недели. 1 этап - диагностический с оценкой соответствия критериям включения (исключения), 2 и 3 этапы - лечебные периоды.

Для решения поставленных задач было обследовано 123 человека. Из них 15 практически здоровых добровольцев и 108 больных БА - 84 (79%) с неконтролируемой, 19 (16%) с частично-контролируемой и 5 (5%) с контролируемой БА. Смешанная форма заболевания диагностирована у 89 (82%), аллергическая у 19 (18%) больных. У 74 (69%) пациентов наблюдалось легкое персистирую-щее течение заболевания и у 34 (31%) - заболевание средней степени тяжести.

Критерием отбора для здоровых лиц служило отсутствие в анамнезе у них и их ближайших родственников патологии верхних дыхательных путей, аллергических, рецидивирующих бронхолегочных заболеваний, врожденных и приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений центральной и вегетативной нервной системы, а также отсутствие острых респираторных вирусных инфекций более 1 месяца перед исследованием и изменений в легких по данным крупнокадровой флюорографии грудной клетки.

Обязательными клиническими и функциональными критериями для включения в исследование были: больные обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет; пациенты с подтвержденным диагнозом БА легкого и среднетяжелого течения (в соответствии с критериями вГЫА, 2010); обратимая обструкция дыхательных путей; наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения явились: наличие острой и обострения хронической патологии легких, в том числе пневмонии в течение последних 6 месяцев; инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, мочеполовой и нервной системы; курение (ИКЧ>10 пачка/лет); злоупотребление алкоголем и наркотиками в анамнезе; беременность и кормление грудью. Диагноз БА устанавливался на основании критериев Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ-10), «Глобальной стратегии по лечению и профилактике бронхиальной астмы» (США, 2006-2010) и требований Комиссии Номенклатурного Комитета Всемирной организации по-аллергологии (2003).

Все больные БА были разделены на группы в зависимости от степени тяжести, формы заболевания, наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей (ХГДП) и уровня контроля над симптомами БА.

Основываясь на наличии ХГДП в 1 группу, состоявшую из 66 (54%) человек, вошли больные БА в сочетании с ХГДП, 2 группа состояла из 42 (34%) больных БА без признаков ХГДП.

3 группу составили 15 практически здоровых лиц: 6 мужчин и 9 женщин, средний возраст 32,4±2,9 лет, рост 168,9±2,0 см, вес 69,0±3,9 кг. На момент обследования 3 человека курили эпизодически в течение года. Количество выкуриваемых сигарет не превышало 10 штук в день.

По половому признаку среди больных преобладали женщины - 68 (63%) человек, мужчин было 40 (37%): в 1 группе - 40 (60%) женщин и 26 (40%) мужчин; во 2 группе - 27 (64%) женщин и 15 (36%) мужчин.

Средний возраст больных в 1 группе составил 36,1±2,1 лет, во 2 группе 35,2±2,4 лет. Среди больных преобладали лица зрелого, наиболее трудоспособного возраста - 98 (91%)человек. Средняя продолжительность заболевания в 1 группе составила 5,1±3,8 лет, во 2 группе 3,4±2,9 лет.

У части больных выявлены вредные привычки: курили 21 (19%) пациент (ИКЧ<5 пачка/лет). Количество курящих в 1 группе - 10 (15%), во 2 группе - 11 (26%) больных (х2=1,35; р>0,05). Изучение наследственного анамнеза показало, что аллергические заболевания, в том числе БА, у ближайших родственников имели место у 63 (58%) больных, сердечно сосудистые заболевания у 36 (33%).

Помимо приступов затрудненного дыхания 63 (58%) больных беспокоил кашель, 67 (62%) больных жаловались на одышку различной интенсивности.

Все пациенты получали базисную терапию в соответствии с рекомендациями «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (вША, 2006, 2010), основанную на ступенчатом или пошаговом подходе. В качестве препарата базисной терапии был использован ингаляционный глюкокор-тикостероид бекламетазона дипропионат («Беклазон Эко», ИоЛопНеакЬсаге, Великобритания). В качестве симптоматической терапии применялись короткодействующие р2-агонисты в режиме по требованию.

Показатели вентиляционной функции легких оценивались по данным кривой «поток-объём» форсированного выдоха на аппарате «Ио\¥ЗСгееп» («Эрих Егер», Германия). Анализировали следующие показатели: форсированная жиз-

ненная емкость (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ]), пиковая объемная скорость выдоха (ПОС), мгновенные объемные скорости выдоха на уровне 25, 50, 75% ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75, соответственно).

Для определения реактивности дыхательных путей всем больным проводились бронходилатационные пробы с ингаляцией адреномиметика фенотерола и холинолитика ипратропия бромида. Анализировались параметры кривой «поток-объём» форсированного выдоха до и после ингаляции. Проба .считалась положительной при величине прироста ОФВ] равной 12% от должной или выше.

С целью выявления холодовой бронхиальной гиперреактивности проводилась изокапническая гипервентиляция холодным воздухом. Проба считалась положительной, если сразу после ингаляции холодного воздуха ОФВ] уменьшался более, чем на 10% от исходной величины или через 5 минут после ингаляции - более чем на 15%.

Сбор КВВ проводили с помощью аппарата ЕСоБсгееп II («Эрих Егер», Германия) в утренние часы, после двукратного ополаскивания ротовой полости водой, в течение 20 минут при спокойном дыхании обследуемого до и после пробы с холодным воздухом, при поступлении и при выписке из стационара. Пробирки с материалом немедленно помещали в морозильник с температурой -70°С, где они хранились до проведения анализов.

Для изучения показателей оксидативного стресса продукты ПОЛ (диеновые коньюгаты, малоновый диальдегид, гидроперекиси липидов) и показатели АОС (витамин Е, церулоплазмин в сыворотке крови) определяли спектрофото-метрически по общепринятым методикам.

Содержание пероксида водорода в КВВ определяли электрохимическим методом с помощью биоанализатора «БИО 3» (Практик НЦ, Россия). Диеновые коньюгаты, кетодиены и сопряженные триены в КВВ определяли спектрофото-метрически в УФ-области в хлороформной фазе липидного экстракта.

Уровень цитокинов определяли методом ИФА при помощи реактивов («Вектор-Бест», Новосибирск), основным реагентом которых являются мо-ноклональные антитела к интерлейкинам, сорбированные на поверхности лунок разборного полистирольного планшета.

Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью экспертной системы «Автоматизированная пульмонологическая клиника» (Н.В. Ульянычев, 1993) с использованием корреляционного, регрессионного и дис-криминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При делении обследуемых больных на группы в зависимости от степени тяжести заболевания 1 группу составили 66 больных с легким персистирующим течением, 2 группу - 32 пациента со среднетяжелым течением заболевания. Установлено, что у пациентов с легким персистирующим течением заболевания увеличена концентрация Н202 в КВВ и статистически значимо снижена концентрация витамина Е в сыворотке, крови. Среднетяжелое течение заболевания характеризовалось повышенной концентрацией Н2О2 и ДК в КВВ, а также более высокой концентрацией МДА и низким содержанием витамина Е в сыворотке крови (табл. 1,2).

Таблица 1

Сравнительная характеристика показателей оксидативного стресса в КВВ в зависимости от степени тяжести заболевания (М±т)

Показатели 1 группа (п=66) 2 группа (ч=32) 3 группа (п=15)

Н2С>2, нмоль/мл 0,96±0,05* 1,11±0,06** 0,75+0,09

Диеновые коньюгаты, Е2зз/мл 0,45±0,02 0,47±0,02* 0,41±0,02

Кетодиены и сопряженные триены, Е278/МЛ 0,09±0,01 0,1±0,009 0,08±0,007

Примечание: *- р<0,05 (уровень значимости различий в сравнении с группой здоровых), ** -р<0,01.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у больных БА имеет место высокий уровень оксидативного стресса. Усугубление степени тяжести заболевания сопровождается нарастанием показателей оксидативного стресса в КВВ, что указывает на высокую степень активности воспаления в дыхательных путях.

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей оксидативного стресса в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести БА (М±гп)

Показатели 1 группа (п=66) 2 группа (п=34) 3 группа (п=15)

ДК, нмоль/мл 17,45±1,41 22,75±3,57 18,21±2,31

ГЛ, нмоль/мл 11,24±3,33 13,99±3,3 12,43±2,19

МДА, нмоль/мл 7,15±0,4 8,2±0,41* 6,79±0,52

ВитаминЕ, мкг/мл 22,41±1,62* 26,07±2,36* 38,06±5,15

ЦП, мкг/мл 25,79±2,03 25,74±2,56 33,79±3,88

ДК+ГЛ+МДА/Витамин Е+ЦП (усл.ед.) 0,77±0,11 0,86±0,12* 0,58±0,03

У пациентов с легким персистирующим течением заболевания нами установлена обратная корреляционная связь между концентрацией базового уровня Н2О2И спирографическими показателями проходимости бронхов, а именно ОФВ] (г=-0,36; р<0,05) и МОС50 (г=-0,54; р<0,001), также установлена прямая связь между ОФВ[ и ЦП в сыворотке крови (г=0,50; р<0,05). По мере нарастания степени тяжести БА данные корреляционные связи утрачивались, однако при этом обнаружена прямая корреляционная связь между уровнем эозинофи-лов сыворотки крови и базовой концентрацией Н2О2 в КВВ (г=0,4; р<0,05). Полученные корреляционные связи свидетельствуют об отрицательном влиянии оксидативного стресса на проходимость дыхательных путей у больных БА с легким персистирующим течением заболевания.

Наличие положительной корреляционной связи между эозинофилией крови и уровнем Н202в КВВ свидетельствует об участии оксидативного стресса в воспалении слизистой дыхательных путей при БА. Усиление воспаления в дыхательных путях, в том числе и аллергического, сопровождается усугублением степени тяжести БА.

Наличие корреляционных связей показателей оксидативного стресса как в КВВ, так и в сыворотке крови с бронхиальной проходимостью, а также наличие прямой связи между концентрацией ДК в КВВ и ДК в сыворотке крови (г=0,88; р<0,05) и обратной корреляционной связи между Н202 в КВВ и витамином Е в сыворотке крови (г=-0,97; р<0,05) у пациентов со среднетяжелым течением заболевания свидетельствуют об однонаправленности показателей оксидативного стресса как в сыворотке крови, так и в КВВ.

При делении больных на группы в зависимости от формы заболевания в 1 группу вошли 19 пациентов с аллергической формой Б А (средний возраст обследуемых 31,6±1,8 лет), во 2 группу - 89 больных со смешанной формой (средний возраст обследуемых 35,8±1,4 лет). Атопическая форма БА преобладала у лиц более молодого возраста, так как она характеризуется более ранним дебютом клинических проявлений болезни (Ю.С.Ландышев и соавт., 2010).

В группе больных со смешанной БА отмечалось более высокое содержание Нг02 и ДК в КВВ, а также более низкая концентрация витамина Е и ЦП в сыворотке крови в сравнении с группой здоровых (табл. 3, 4).

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей оксидативного стресса в КВВ в зависимости от формы БА (М±ш)

Показатели 1 группа (п=19) 2 группа (п=89) 3 группа (п=15)

Н202, нмоль/мл 0,98±0,06* 1,04±0,05** 0,75±0,09

Диеновые коньюгаты, Е233/мл 0,46±0,02 0,47±0,02* 0,41±0,02

Кетодиены и сопряженные трие-ны, Е278/мл 0,1±0,01 0,09±0,01 0,08±0,007

Примечание: *- р<0,05 (уровень значимости различий в сравнении с группой здоровых), ** -р<0,01.

При этом в группе пациентов с аллергической БА с меньшей степенью достоверности был повышен только Н202 в КВВ и снижен витамин Е в сыворотке крови, что свидетельствует о роли как эозинофилов, так и нейтрофилов в образовании активных форм кислорода.

Таблица 4

Сравнительная характеристика показателей оксидативного стресса в сыворотке крови в зависимости от формы БА (М±ш)

Показатели 1 группа (п=19) 2 группа (п=89) 3 группа (п=15)

ДК, нмоль/мл 22,73±5,14 17,58±2,16 18,21±2,31

ГЛ, нмоль/мл 20,27±4,06 19,45±7,78 12,43±2,19

МДА, нмоль/мл 7,4±1,0 8,0±1,07 6,79±0,52

VitE, мкг/мл 23,33±3,02* 24,87±1,72* 38,06±5,15

ЦП, мкг/мл 22,2±5,48 23,07±1,04* 33,79±3,88

Примечание: * - р<0,05 (уровень значимости различий в сравнении с группой здоровых).

У пациентов с аллергической формой БА содержание общего IgE было статистически значимо выше в сравнении со 2 группой (294,34±56,16 и 121,21±28,88 ME/мл, соответственно, р<0,01). Значительное повышение содержания IgE у больных БА закономерно, так как данный иммуноглобулин является главным участником аллергических реакций немедленного типа (С.В.Смирнов, 2003; P.M. Хаитов, 2006; K.F. Rabe, 2011). При корреляционном анализе выявлена прямая связь между ДК в КВВ и общим IgE у больных БА со смешанной формой заболевания (г=0,32; р<0,05), что свидетельствует о взаимосвязи оксидативного стресса и иммунологических механизмов в патогенезе БА.

В зависимости от реакции дыхательных путей на бронхопровокационную пробу ИГХВ больные были разделены на группы: в 1 группа - 66 больных БА с ХГДП; 2 группа - 42 пациента без признаков ХГДП. Установлено, что базовый

уровень показателей океидативного стресса в КВВ не имел существенных различий в 1 и 2 группах. Однако концентрация МДА сыворотки крови в 1 группе была достоверно выше, чем во 2 группе (р<0,05). Выявлено, что концентрация Н202 и ДК в КВВ, а также концентрация МДА в сыворотке крови у пациентов с ХГДП значительно превышала данные показатели в группе здоровых. Более информативна динамика показателя ПОЛ/АОС, его содержание достоверно выше в группе пациентов с ХГДП в сравнении со здоровыми лицами (табл. 5, 6), что свидетельствует о дисбалансе системы ПОЛ/АОС в сторону преобладания продуктов ПОЛ при относительном дефиците антиоксиданта.

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей океидативного стресса в КВВ в зависимости от наличия ХГДП (М±т)

Показатели 1 группа (п=66) 2 группа (п=42) 3 группа (п=15)

Н202, нмоль/мл 1,03±0,05** 0,94±0,06 0,75±0,09

Диеновые коныогаты, Е233/мл 0,47±0,01** 0,48±0,02* 0,41 ±0,02

Кетодиены и сопряженные три-ены, Е278/мл 0,09±0,009 0,1±0,009 0,08±0,007

Примечание: *- р<0,05; ** - р<0,01 (уровень значимости различий в сравнении с группой здоровых),.

Оценивая динамику показателей океидативного стресса при проведении холодовой бронхопровокационной пробы, нами установлено, что уровень Н202 в КВВ в 1 группе вырос в среднем на 30,4±6,2%, а среднее его значение увеличилось с 1,03±0,05 до 1,29±0,06 нмоль/мл (р<0,001), во 2 группе прирост составил лишь 7,33±7,46%, при этом среднее значение его практически не изменилось (0,94+0,06 до 0,99±0,07 нмоль/мл, р>0,05).

Таблица 6

Сравнительная характеристика показателей океидативного стресса в сыворотке крови в зависимости от наличия ХГДП (М±т)

Показатели 1 группа (п=66) 2 группа (п=42) 3 группа (п=15)

ДК, нмоль/мл 19,7±2,04 23,3±6,04 18,21 ±2,31

ГЛ, нмоль/мл 13,95±3,05 10,43±3,41 12,43±2,19

МДА, нмоль/мл 8,19±0,4* 6,83±0,32 6,79±0,52

ВитаминЕ, мкг/мл 29,42±5,36 25,63±4,83 38,06±5,15

ЦП, мкг/мл 26,23±2,19 24,58±2,82 33,79±3,88

ДК+ГЛ+МДА/Витамин Е+ЦП (усл.ед.) 0,78±0,09* 0,87±0,19 0,58±0,03

Установлена реакция ДК, а также КД на холодовое воздействие, которая характеризовалась приростом показателей в группе пациентов с ХГДП. Так, уровень ДК увеличился с 0,47+0,01 до 0,53±0,02 Е133/мл (+15,21±2,78%) (р<0,001), КД выросли с 0,09±0,009 до 0,11±0,009 Е278/мл (+16,62±4,66%) (р<0,05). В сыворотке крови установлен статистически значимый прирост ДК с 19,7±2,04 до 26,96±1,68 нмоль/мл (р<0,05) и тенденция к увеличению ГЛ после пробы ИГХВ у пациентов с ХГДП. Нами выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией Н202 и выраженностью холодового бронхоспазма (г=0,63; р<0,05).

Таким образом, полученные нами данные могут свидетельствовать о том, что у больных БА с ХГДП имеет место высокий уровень ОС, что проявляется повышенной концентрацией характеризующих его показателей в КВВ и в сыворотке крови, а также их приростом после холодовой пробы. Недостаточность антиоксидантной защиты может служить важным фактором формирования чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на вдыхание холодного воздуха.

При исследовании цитокинов в КВВ нами выявлена более высокая концентрация IL-4 в группе больных без признаков ХГДП в сравнении с 1 группой (3,93±0,13 и 3,21±0,1 пг/мл, р<0,01), в сыворотке крови данный показатель составил 2,12±0,14 и 2,23±0,4 пг/мл (р>0,05). IL-5 в КВВ не имел существенных различий в группах больных, при этом в сыворотке крови наблюдалось более высокое его содержание у пациентов с ХГДП относительно 2 группы больных (8,89±1,1 и 6,34±0,53 пг/мл, р<0,05). Показатели 1L-6, IL-8, ИФН-у и соотношение IL-4/ИФН-у не имели существенных различий в группах больных как в КВВ, так и в сыворотке крови.

В группе пациентов с ХГДП обнаружена прямая корреляционная связь между IL-5 в КВВ и в сыворотке крови (г=0,46; р<0,05). У пациентов без признаков ХГДП выявлены положительные корреляционные связи между эозино-филами крови и IL-5 как в сыворотке крови (г=0,75; р<0,01), так и в КВВ (г=0,69; р<0,05), а также между Н202 в КВВ и IL-6 в сыворотке крови (г=0,75; р<0,01). После пробы ИГХВ у пациентов повторно проводился забор КВВ и венозной крови. В группе пациентов без признаков ХГДП наблюдалось увеличение ИФН-у в КВВ (32,0±0,45 и 56,34±15,6 пг/мл, р<0,05). В сыворотке крови данной динамики не наблюдалось (18,14±9,56 и 25,34±10,6 пг/мл, р>0,05). Таким. образом, информативная значимость определения цитокинов в КВВ существенно уступает показателям оксидативного стресса в выявлении степени вос-

паления у больных БА в зависимости от наличия ХГДП и степени холодовой бронхоконстрикции.

В зависимости от уровня контроля над БА в 1 группу вошли 84 больных с неконтролируемой БА, во 2 группу - 24 больных с частично-контролируемой и контролируемой БА. При проведении сравнительного анализа показателей ок-сидативного стресса у больных 1 группы и группой контроля обнаружены более высокие значения показателей Н202 и ДК в КВВ, более высокая концентрация МДА и низкое содержание витамина Е в сыворотке крови (табл. 7, 8).

Таблица 7

Сравнительная характеристика показателей оксидативного стресса в КВВ в зависимости от уровня контроля БА (М±гп)

Показатели 1 группа (п=84) 2 группа (п=24) 3 группа (п=15)

Н2О2, нмоль/мл 1,08±0,04** 0,91 ±0,06 0,75+0,09

Диеновые коньюгаты, ЕИз/мл 0,48±0,01** 0,47±0,03 0,41 ±0,02

Кетодиены и сопряженные трие-ны, Е278/мл 0,1±0,01 0,09±0,01 0,08±0,007

Примечание:* - уровень значимости различий в сравнении с группой здоровых (*-р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001).

У пациентов с неконтролируемым течением БА концентрация пероксида водорода была достоверно (р<0,05) выше, чем у больных с частичным контролем заболевания. При частично-контролируемой БА отмечалось только снижение концентрации витамина Е в сыворотке крови. После пробы ИГХВ у пациентов, как с неконтролируемым, так и с частично-контролируемым течением заболевания отмечался прирост показателей ПОЛ в КВВ.

Таблица 8

Сравнительная характеристика показателей оксидативного стресса в сыворотке крови в зависимости от уровня контроля БА (М±т)

Показатели 1 группа (п=84) 2 группа (п=24) 3 группа (п=15)

ДК, нмоль/мл 20,87±2,67 20,28±3,93 18,21±2,31

ГЛ, нмоль/мл 12,16±2,91 15,46±3,8 12,43±2,19

МДА, нмоль/мл 8,1±0,35* 6,84±0,66 6,79±0,52

VitE, мкг/мл 25,3± 1,98* 21,8+1,96* 38,06±5,15

ЦП, мкг/мл 26,87±2,04 .25,64±2,38 33,79±3,88

ДК+ГЛ+МДА/В итам и н Е+ЦП (усл.ед.) 0,79±0,10* 0,92+0,17 0,58+0,03

Повышенное содержание пероксида водорода и продуктов ПОЛ в КВВ у больных БА можно объяснить тем, что слизистая оболочка бронхов значительно инфильтрирована эозинофилами и нейтрофилами, которые усиленно генерируют активные формы кислорода, что, в свою очередь, приводит к выбросу тучными клетками гистамина, усилению свободнорадикального окисления ара-хидоновой кислоты, то есть вызывает усиление процессов ПОЛ в нейтрофилах и эозинофилах (Я. Оу/огеИ, 2000).

При проведении повторного исследования показателей оксидативного стресса после 2 недель лечения с использованием иГКС у пациентов со смешанной формой заболевания наблюдалось статистически значимое снижение базового уровня Н202 (1,04±0,05 и 0,91±0,06 нмоль/мл, р<0,01) и ДК (0,47±0,02 и 0,43±0,02 Е233/мл, р<0,05) в КВВ. При этом у пациентов с аллергической формой отмечалась лишь тенденция к снижению Н202 (0,98±0,06 и 0,91±0,05 нмоль/мл, р>0,05).

По истечении 2 недель базисной терапии у больных БА как с ХГДП, так и без признаков ХГДП отмечалась положительная динамика в первую очередь со стороны ночных симптомов, затем уменьшалась потребность в р2-агонистах короткого действия, значимое снижение симптомов астмы в дневные часы наблюдалось только в группе пациентов без признаков ХГДП (табл. 9).

Таблица 9

Динамика симптомов у больных БА после 2 недель базисной терапии

Клинические симптомы 1 группа (п=66) 2 группа (п=42)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Дневные симптомы 1-2 раза в сутки 48 (73%) 37 (56%) 22 (53%) 14 (33%)*

1-2 раза в нед. 12(18%) 10(15%) 12 (29%) 9 (21%)

Ночные симптомы 2-3 ночи в нед. 20 (30%) 9 (14%)* 8 (20%) 1 (2%)*

1 раз в нед. 5 (7%) 4 (6%) 5(12%) 3 (7%)

Ежедневная потребность в (32-агонистах 45 (68%) 32 (48%)* 20 (48%) 15(36%)*

Примечание: данные представлены в абсолютных числах и процентах от общего количества обследованных в группе, * - р<0,05 (уровень значимости различий по критерию х )•

При исследовании вентиляционной функции легких у пациентов, с ХГДП на фоне проводимого лечения отмечалось статистически значимое увеличение ОФВ, (90,66±2,1 и 95,02±1,86%, р<0,05), при этом реакция к холодному возду-

ху сохранялась, изменение ДОФВ, составило в среднем всего 1,25%. При изучении клинико-биохимических показателей выявлено статистически значимое снижение эозинофилов крови с 4,5б±0,67 до 3,05±0,33% (р<0,05). В ходе лечения у пациентов с ХГДП отмечено статистически значимое снижение базового уровня Н202 с 1,03±0,05 до 0,88+0,04 нмоль/мл (р<0,01).

При анализе динамики показателей оксидативного стресса после пробы ИГХВ получены следующие данные. В 1 группе на фоне терапии отмечалось снижение концентрации Н202 с 1,29±0,06 до1,05±0,09 нмоль/мл (р<0,05) и ДК-с 0,53±0,02 до 0,50±0,02 Е233/мл (р<0,05), однако динамики прироста данных показателей после холодовой бронхопровокации не наблюдалось. Прирост Н202 до лечения составил 52,37±12,52%, после лечения - 47,25±34,38% (р>0,05); КД до лечения 10,85±2,74%, после - 7,85±1,72% (р>0,05).

При оценке изменений показателей оксидативного стресса в сыворотке крови выявлена недостоверная тенденция к снижению концентрации МДА с 8,19+0,40 до 7,25±0,58 нмоль/мл (р>0,05) и увеличению церулоплазмина с 26,23±2,19 до 31,44±1,79 мкг/мл (р>0,05) в группе пациентов с ХГДП.

Суммируя полученные данные, можно отметить, что уже через 2 недели стандартной базисной терапии адекватными дозами иГКС нами зафиксирована положительная динамика функциональных показателей легких, значимое снижение концентрации показателей оксидативного стресса в КВВ при отсутствии их достоверных изменений в сыворотке крови. Сохранявшаяся высокая степень холодовой реактивности бронхов, отображалась значимым приростом показателей ПОЛ в КВВ после пробы ИГХВ, несмотря на проводимую терапию.

У больных с неконтролируемым течением заболевания наблюдалось статистически значимое снижение базового уровня Н202 и диеновых коньюгатов. У пациентов с частично контролируемым течением заболевания данной динамики не наблюдалось. Возможно, это связано с тем, что изначально данные показатели существенно не отличались от показателей группы здоровых.

В сыворотке крови статистически значимой динамики показателей оксидативного стресса на фоне стандартной базисной терапии выявлено не было, однако установлена тенденция к уменьшению концентрации МДА в группе пациентов с неконтролируемым течением заболевания с 8,23±0,69 до 6,10±0,46 нмоль/мл (р>0,05) и увеличению ЦП в группе пациентов с частично контролируемым течением с 23,56±0,94 до 29±1,51 мкг/мл (р>0,05).

При проведении клинико-биохимического обследования больных с неконтролируемым течением заболевания в ходе лечения обнаружено достоверное уменьшение количества эозинофилов в группе с 4,56±0,65 до 3,02±0,43% (р<0,05) и снижение уровня холестерина с 4,60±0,26 до 4,05±0,21 г/л (р<0,05), исходно повышенного вследствие активации процессов ПОЛ.

Полученные нами данные свидетельствуют о положительном влиянии иГКС на течение аллергического процесса. Известно, что эозинофилы, наряду с продукцией цитокинов, генерируют большое количество активных форм кислорода, что, с одной стороны, приводит к выбросу тучными клетками гистамина, а с другой - усиливает свободнорадикальное окисление арахидоновой кислоты, продуктами метаболизма которой являются такие сильные бронхоконстрикторы, как лейкотриены (В.Н.Минеев, 2003). При нормализации уровня эозинофилов происходит снижение активизации процессов ПОЛ, уменьшение продукции активных форм кислорода, катионного белка эозинофилов, в результате снижается интенсивность воспалительного процесса в бронхах.

Полученные нами результаты подтверждают активное участие иГКС в регуляции процессов перекисного окисления липидов, что приводит к снижению холестерина в периферической крови, а также свидетельствуют о положительном влиянии адекватных доз иГКС на показатели оксидативного стресса, что проявляется уменьшением концентрации пероксида водорода и продуктов ПОЛ в КВВ.

Утрата контроля над заболеванием сопровождается нарастанием МДА и снижением витамина Е в сыворотке крови. Через 24 недели регулярной и адекватной стандартной базисной терапии пациентам с неконтролируемым течением заболевания повторно проводилось клиническое обследование с определением уровня контроля над симптомами БА. Ретроспективно пациенты были разделены на 2 группы: достигшие полного и частичного контроля и не достигшие его.

При помощи дискриминантного анализа нами построены дискриминант-ные уравнения, которые позволяют прогнозировать неконтролируемое течение заболевания:

1) 0=-0,21 4хМОС50+ 1 2,52хН202, где Б - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 3,82. При Э>3,82 с вероятностью 80% можно прогнозировать неконтролируемое течение заболевания;

2) 0=-0>502х0фв1хв+8>062хпн202, где О - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 23,07, ОФВ]Хв и пН202- показатели после проведения холодовой бронхопрово-кационной пробы. При 0>23,07 с вероятностью 91% можно прогнозировать неконтролируемое течение заболевания.

Использование разработанных способов прогнозирования контроля обеспечивает возможность дифференцированного подхода к выбору режимов базисной терапии БА с учетом риска неконтролируемого течения болезни.

ВЫВОДЫ

1. Определение пероксида водорода и продуктов перекисного окисления липидов в конденсате выдыхаемого воздуха - неинвазивный, доступный в клинической практике метод, позволяющий оценить активность воспалительного процесса в респираторной системе у больных бронхиальной астмой.

2.У больных бронхиальной астмой отмечается увеличение оксидативного стресса по мере нарастания степени тяжести и утраты контроля над симптомами заболевания, что проявляется повышением концентрации пероксида водорода и ДК в КВВ, нарастанием МДА и снижением витамина Е в сыворотке крови. Смешанная форма бронхиальной астмы характеризуется большей степенью оксидативного стресса в респираторной системе.

3. Оксидативный стресс является одной из важных составляющих механизма формирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей. Холо-довое воздействие на дыхательную систему вызывает увеличение концентрации Н202 в КВВ, а также диеновых коньюгатов как в КВВ, так и в сыворотке крови. При этом имеется прямая корреляционная связь между концентрацией пероксида водорода в КВВ и выраженностью холодового бронхоспазма.

4. иГКС влияют на степень оксидативного стресса и активность процессов перекисного окисления липидов, уменьшая концентрацию пероксида водорода и диеновых коньюгатов в КВВ у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей.

5. Динамика концентрации пероксида водорода в КВВ может служить дополнительным критерием эффективности базисной терапии иГКС и достижения контроля над симптомами бронхиальной астмы. Установлены корреляционные связи концентрации пероксида водорода в КВВ с показателями вентиляционной функции легких, а также с иммунологическими показателями воспаления.

6. Разработанная дискриминантная модель позволяет прогнозировать с вероятностью 91% неконтролируемое течение бронхиальной астмы по истечении 6 месяцев стандартной базисной терапии на основании интегральной оценки выраженности холодового бронхоспазма и динамики пероксида водорода в КВВ после бронхопровокационной пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ . 1. В условиях реальной клинической практики определение пероксида водорода в КВВ может быть использовано с целью уточнения степени тяжести, формы БА, а также уровня контроля над заболеванием.

2. В качестве дополнительного критерия оценки степени тяжести, формы БА и уровня контроля над заболеванием рекомендуется использовать определение диеновых коньюгатов в КВВ.

3. Измерение концентрации пероксида водорода в КВВ рекомендуется для текущего оперативного контроля эффективности базисной терапии БА с использованием иГКС.

4. Для прогнозирования контроля над заболеванием по истечении 6 месяцев стандартной базисной терапии, путем интегральной оценки вентиляционной функции легких, пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха и показателей холодовой гиперреактивности дыхательных путей рекомендуется использовать следующие дискриминантные уравнения:

1) О=-0,214хМОС50+12,52хН2О2

Граничное значение дискриминантной функции составляет 3,82

При 0>3,82 с вероятностью 80% можно прогнозировать неконтролируемое течение заболевания.

2) В=-0,502хОФВ,ХВ+8,062хпН202.

Граничное значение дискриминантной функции составляет 23,07, ОФВ,хв и пН202- показатели после проведения холодовой бронхопровокационной пробы.

При 0>23,07 прогнозируется отсутствие контроля над симптомами БА по истечении 6 месяцев стандартной базисной терапии. Вероятность ошибочной классификации составляет 9%.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Roie of oxidative stress in cold airway hyperresponsiveness forming / J.M.Perelman, A.G.Prikhodko, N.M.Fedoseyeva, V.P.KoIosov, E.A.Borodin, E.V.Ushakova // Eur. Respir. J. 2009. Vol. 34, Suppl. 53. P.712s (P3983).

2. Dynamics of oxidative stress parameters in exhaled breath condensate at controller treatment of bronchial asthma in patients with cold airway hyperresponsiveness / J.M.Perelman, N.M.Goryachkina, A.G.Prikhodko, E.A.Borodin //. Eur. Respir. J. 2011. Vol. 38, Suppl. 55. P.710s (3264).

3. Федосеева H.M. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // IX региональная научно-практическая конференция «Молодежь XXI века: шаг в будущее», Благовещенск, 21-22 мая 2008: тезисы докладов. - Благовещенск, 2008.4.2. С.114-115.

4. Интерлейкин-5 при холодовой гиперреактивности дыхательных путей / М.Ю.Щеглова, Г.А.Макарова, А.Г.Приходько, Н.М.Федосеева, В.П.Колосов, Ю.М.Перельман // IV Конгресс Евро-Азиатского респираторного общества. V Международный конгресс пульмонологов центральной Азии: сб. трудов / под ред. А.М.Убайдуллаева. Ташкент, 2008. С.29-30.

5. Интерферон-у при холодовой гиперреактивности дыхательных путей / Г.А.Макарова, М.Ю.Щеглова, А.Г.Приходько, Н.М.Федосеева, В.П.Колосов // IV Конгресс Евро-Азиатского респираторного общества. V Международный конгресс пульмонологов центральной Азии: сб. трудов / под ред. А.М.Убайдуллаева. Ташкент, 2008. С.39.

6. Показатели оксидативного стресса при холодовой гиперреактивности дыхательных путей / Н.М.Федосеева, Ю.М.Перельман, Е.А.Бородин, А.Г.Приходько // XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 9-12 декабря 2008: сб. трудов / под ред. А.Г.Чучалина. Екатеринбург, 2008. С.54.

7. Федосеева Н.М., Перельман Ю.М. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе бронхиальной астмы и гиперреактивности дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2008. Вып.29. С.38-44.

8. Горячкина Н.М., Чжоу С.Д., Ли Ц. Значение показателей оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.38. С.12-15.

9. Горячкина Н.М. Влияние стандартной базисной терапии на динамику показателей оксидативного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой // XII региональная научно-практическая конференция «Молодежь XXI века: шаг в будущее», Благовещенск, 19-20 мая 2011: тезисы докладов. Благовещенск, 2011. Т.6. С. 97-99..

10. Клиническое значение определения показателей оксидативного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой / Н.М.Горячкина, С.Д.Чжоу, ЦЛи, Е.А.Бородин, Ю.М.Перельман II Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2011. Вып.42. С.8-12.

П.Федосеева Н.М., Приходько А.Г. Роль иммуноглобулина Е и показателей оксидативного стресса в формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей //Материалы IV съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока. Благовещенск. 2011. С.25-27.

12. Горячкина Н.М. Прогнозирование неконтролируемого течения бронхиальной астмы // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. М.: ДизайнПресс, 2011. С.49.

13. Влияние стандартной базисной терапии на динамику показателей оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей / Н.М.Смирнова, Ю.М.Перельман, А.Г.Приходько, Е.А.Бородин // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2011. Вып.43. С.18-21.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АОС - антиокислительная система

БА - бронхиальная астма

ГЛ - гидроперекиси липидов

ДК - диеновые коньюгаты

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИГХВ - изокапническая гипервентиляция холодным воздухом

КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха

КД - кетодиены и сопряженные триены

МДА - малоновый диальдегид

МОС50 - мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ

МОС75 - мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ

ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

ПСВ • - пиковая скорость выдоха по данным пикфлоуметрии

СРО - свободнорадикальное окисление

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХГДП - холодовая гиперреактивность дыхательных путей

ЦП - церулоплазмин

Подписано к печати 24.02.2012 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100. Отпечатано ИП Сажинов A.A., 675000, Благовещенск, ул. Калинина, 127-45. Тел.: 54-91-60