Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Артериальная гипертония при послеоперационном гипотиреозе: особенности клинического течения и гуморальной регуляции в системе ...ропин-пролактин-альдостерон

шчно - исследовательский институт клрдаологии

имени а-л. мясвдкова кардиологического научного центра рж!

Г Г О С" Л На правах рукопиои

О и. \jiiSyJ

шчка виктория борисовна

артериальная гипертония при послеоперационном гипотиреозе : особенности клинического тече -нин и гуморальной регуляции в сисиме "" ропин - пролактин - альдостерон

14-00.06 Кардиология 14-со.03 эндокринология

Автореферат диссертации на сояакание ученой степени кандидата медицинских наук

москва 1993 г

й

// ^ / У л Г"

у^\ /" ч/ ■/) О

работа выполнена в научно - исследовательском институте кардиологии им. д.л. Мяоникова кардиологического Научного центра РАМН•

научные руководители : доктор медицинских наук

Светлана Евгеньевна Устинова

доктор медицинских наук

Григорий Анатольевич Герасимов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ : доктор медицинских наук, профессор

Алексей Валерьевич маэаев

доктор медицинских наук

Александр Васильевич древаль Ведущее учрездение - московская медицинская академия им. ц.м.Сеченова.

Защита диссертации состоится ". года в 13.30 чао. на заседании специализированного совета К-001.22-01. по присуждению учёной степени кандидата медицинских наук в научно - исследовательском институте кардиологии им. А .д. мяоникова. КЩ РАМН (121552. Москва, 3-я черепковская ул., дом 15а) Автореферат разослан ".^Л'.^. ^У^тдЭЗ г. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КЗЩ рдш учёный секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук т'!0' Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ЖШЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕШ. Частота выявления артериальной гипертонии при гипотиреозе по данным разных авторов от 3 до 50# . С большей частотой АГ выявляется при субклинической форме гипотиреоза и определяющим в типической картине являются симптомы АГ , нередко затушевывающие клиническую картину гипотиреоза . Научная значимость настоящей работы заключается в ответе на вопрос : является ля АГ при гипотиреозе сочетанием гипертонической болезни с гипотиреозом вла является самостоятельной формой вторичной АГ .

[ЕДЪ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение особенностей клинического ■ечения , гуморальной регуляции и методов фармакологи -[вской коррекции АГ, сочетающейся с гипотиреозом . -

¡ДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

*

..Дифференциальная диагностика с цель» исключения вто-1ИЧН0Й АГ .

!. Изучение факторов гуморальной регуляции в гипофизаряо-

тгреоидной система : ТТГ,ТЗ,Т4, пролактина по базально -у ЮС Уровни и изменениям в ответ на введение тя -воидных гормонов и агоииста дофаминергических рецепто-ов - парлодела .

I. Оценка дофаминергической активности гипоталамуса по критериям изменения содержания в плазме пролактина , альдостерона н АД при лечении парлоделом . . Оценка гипотензивного эффекта тиреоидвыт гормонов у больных с АГ и гипотиреозом .

, Выявление структурны* изменений в гипофизе и надпочечниках у больных с гипотиреозом и АГ ,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА :' - впервые у больних о гипотиреозом и АГ о давностью заболевания до 4-х дет обнаружены функционально - мор -фологические изменения в коре надпочечников , выражаю -щиеоя в повышении содеряиния в плазме альдостерона , кортизола , уровня экскреции о мочой 17 - КС и кг -признаков гиперплазии коры надпочечников

- впервые получены данные о дофашн - зависимом ме -ханизме пшеральдоотеронемии при сочетании АГ и гипо -

тиреоза

- сформуллрованны новые лолояення о патогенезе гипотирео-идаой АГ-

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ : предложены новые методы фар -«аналогической коррекции АТ при гипотиреозе : сочетание парлодела и веровширона о заместительной терапией тире -оидаыш гормонами .

о

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась на меяотделенчео -кой конференции Института кардиологии им. л-Л. мясня -кова КЕЦ РАШ 22 сентября 1993 года . дпсоертация ре -комендована к защите .

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

диссертация состоит из введения , обзора литературы, характеристика материала и методов исследования , раз дела собственных результатов , состоящего из 3-х глав, обсуждения , выводов , практических рекомендаций и указателя литературы . работа изложена на эо страницах

машинописи , содержат таблиц и рисунков, указатель

литературы включает источников : отечественных и

зарубежных .

МАТЕРИАЛ РАБОТЫ И МЕТОДУ ИССЛЕДОВАНИЯ МАТЕРИАЛ РАБОТЫ

В обследование вошло 4 грушш больных : с гипоти -реозом и АГ - 35 человек , гипотиреозом и нормальным АД-Ю чел., пралактин - секретируодей аденомой передней до -ли гипофиза , цбольних с низкорениновой формой гипертонической болезни .

В основную исследуемую группу вошли все женщины (средний возраот - 38,6 £ 1.9 лет), сдавностью послеопе -рационного гипотиреоза не более 4 лет (2,2+1.7 лет) , и давностью АГ от б месяцев до 4 лет ( 2,4+0.9 лет) . у всех больных АД до операции было нормальным и развитие АГ хронологически связано о развитием послеоперационного гипотиреоза . характерным для этих больных является преимущественное повышение даастолического ад при умеренном повышении систолического АД ( среднее диастолпчеокое - III,7 £ 2,1 мм.рт.от. и среднее систолическое - 171,33 ±6,82 ым. рт.ст.). АГ У больных с гипотиреозом была разной степени тяжести : у 6 транзаторная АГ , У 16 умеренной и у 13 тяжёлой степени .

Еалобы и клинические симптомы , выявляемые у боль -, ннх с гипотиреозом и дг можно сгруппировать следупцим образом : на яалобы и клинические симптомы обусловленные собственно гипотиреозом , клинические симптомы сходные с гипералъдостеронемлей и синдром гилерпролактинешш .

* Клинические симптомы гипотиреоза выявлялись у всех больных, по клинической симптоматике гипотиреоза больные с аг л о нормальным ад достоверно не отлича -лиоь . диагноз гипотиреоза устанавливался на основании данных анамнеза , клинической картины, снижения уровня • тиреоидных гормонов и повышения ТТГ в плазме , сцинтиг -рафии и ультразвукового исследований щитовидной железы. Больным с норлальным ила на верхней границе нормы ттг проводилась проба с внутривенным введением экзогенного тиреолиберина , во всех случаях результаты пробы подтвердили наличие у больных оубклинической формы гипотиреоза.

У 29 из 35 больных с гипотиреозом и я1 наблвдались симптомы гиперальдостеронемии в форме никтурии , поли -урии, полидипсия, нейро-мышечных симптшов .

У 24 из 35 больных определялся синдром гиперпролак-ишемии, выратлвшийся в лакторее , олиго - или аменорее, бесплодии .

у больных с гипотиреозом и норлальным АД клини -ческие признаки гиперальдостеронемии и пшерпролактине -' май были значительно менее выражении .

Больше с пролактин - секретцрувцей аденомой передней дола гипофиза были включены в обследование в связи о общей для них и больных гипотиреозом клинической симптоматики гялерпролахтинемии . в этой группе з больных были о макро-аденомой и 6 с микро-аденомой гипофиза, у 6 больных с микроаденомой выявлялась АГ' . сопоставимая с АГ У больных гипотиреозом ( среднее диастоличеоое -ИЗ £ 7 мм.рт.от. и среднее систолическое - 164 t 17.5 мм.рг.ст.), с давностью 8.2 +1,6 лет)

Клинические симптомы гиперальдостеронемии выявлялись у 6 больных с микро-аденомой гипофиза и АГ •

Больные о НРГБ бьш введены в работу для возможности обсуждения вопроса является ли ДГ при гипотиреозе сочетанием гб с гипотиреозом или представляет собой форму симптоматической АГ , так как по данным боль -шинства исследований АГ . сочетающаяся с гипотиреозом характеризуется низкой активностью ренина в плазме . методы

для диагностики гипотиреоза использовались следухъ шзае метода : определение содержания в плазме ТЗ при помощи набора - рио - тз - пг и Т4 - рио - Т4 - ИГ (ШНСК), ГТГ набором Е15А-2Т$Н (Франция), пролактина -рьо1ас£т- I Л (Финляндия). Все исследования проводились радиоимунннм методом, структурное состояние щтовидной железы исследовали методом узи и сцинтигра -|ии . для уточнения диагноза субклинической формы гипо -гиреоза проводили пробу с ТРГ .

АРП исследовали в базальных условиях и после 4-х гасовой ходьбы до и после лечения тиреоидными гормонами , ирлоделом и верошшроном набором ^в -ЯЕЛ' - 2(Франция), ^льдостерон - £в - АI. ДО - 2 до и после лечения тиреоид-шми гормонами, парлоделом и верошшроном . (франция). Сортизол набором дмерлайт. АВДрогенная функция коры ¡адпочечшшов исследовалась определением содержания в юче метаболита тестостерона - 17 - КС фотометрическим ютодом . активность симпатико - адреналовой системы -отределением уровня экскреции с мочой адреналина, норад -декалина , дофамина и ВМК методом хроматографии а ВМК методам спектрофотометрии.

РАЗДЕЛЕНИЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С ГИПОТНРЕПЗПМ ПО СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Гипотирооч ТЗ Т4 ТТГ

клиническая нмоль/л нмоль/л мкМЕ/мл

форма

Гипотиреоз суАклиничес- 1,19+0,1 79,3+8,6 3,7 + 0,6 кИИ С АГ П 15 X

Гипотиреоз легь'оп и 0,9*0,г 49*9,6 1 9,32*5,77

средней сто пеня тяжес- хх их хххх

ТИ С АГ п -

Гипотиреоз суоклиничес- 1,22*0,06 бо,?*о,о 4,в»п,8 кии с нормальным АД хх

П -4

Гипотиреоз ЛЯГКОЙ И 0,76*0,09 33,7*10,58 12,96+4,01

средняя степени тяжес- хххх хххх

ти с нормальным АЛ п - 6

Достоверность с показателями у здоровых лиц; р С0,0К (X), Р <0,02 (XX), р <0,001 (хххх).

ШДЩ'^^ЙШ а ЦЫШШШЕ КГОВИ ТЕГ У БОЛЬНЫХ СУБКЛИНИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ГИПОТИРЕОЗА ПРИ ВВЕДЕНИИ ТРГ.

рис 1

результаты исследования

. функционально - структурное состояние передней доли гипофиза у больных с постоперацйошш гипотиреозом и аг

Средний базальный уровень ТТГ в плазме у 20 из 35 больных о гипотиреозом н АГ определялся повышенным ( 20 1 4,6 мкД{Е/Ш1 ). У 15 больных на верхней гра -нице нормы ( 3,7 ± 0.6 мкме/мл), этим больным прово -далась проба с ТРГ (рио. I) . ■

у больных с гипотиреозом и нормальным АД средний уровень ТТГ - 12.96 ± • У больных о пролактшомой

гипофиза и цргБ уровень ИТ не превышал нормальных зна -чений и составлял соответственно 1,42 £ 0.65 и 1,34±0»26 мвдр/мл . -

Базальный уровень пролактпна у больных с гипоти -реозом и АГ - 449 1 47.1 адз/л . У больных с гипотирео -зом и нормальным ад - 507,5 + 97.89 ¡>ш/л , у больных о пролактаномой гипофиза - 3140 1 865 ВДЗ/л, и у больных о НГТБ - 193.2 ± 24.7 вд/л.

Еазальный уровень АКТГ во всех группах больных определялся нормальным .

По данным КТ я ЯИР исследований гипофиза форма я размеры гипофиза у всех больных с гипотиреозом и дг определялись нормальны:.® , лишь у 4-х болышх была выявлена неоднородность структуры гипофиза .

функционально - структурное состояние кош ' надпочечников 7 болкш с послеоперационным гипотиреозом и аг .

Активность резшна плаамн у всех больных в 4-х нссле -

Содержание альдостерона (I I) и пролактина (Г7~7\) в плазме крови у больных с гипотиреозом и АГ (I), пролактинсекретирующей аденомой гипофиза (И) и низкорениновой формой ГБ с гиперальдостеронемией (III)

Альдостерон Про/юкгсин ПГ/мл мМЕ/л

дуемых грушах была оникенной : у больных с гипотирео -зом и ЛГ - 0,52 ± 0,25 , У больных с гипотиреозом и нормальным ДЦ - 1,05 ± 0,35 , У больных с пролактиномой гипофиза - 0,36 ± 0,15 , и у больных с НРГБ - 0,52 £ 0.29 нг/шг/чао .

Назальный уровень альдостерона определялся по -вишенным у всех больных с гипотиреозом и АГ ( средний -452,72 ± 49,68 пг/мл) и был сопоставим с уровнем у больных с микро-аденомой передней доли гипофиза ( 412 ± 94,9 пг/мл ) и достоверно более высоким , чем у больных с НРГБ и гипотиреозом с нормальным АД (252.7 £ 21,8 и 319 £74,1 пг/ш соответственно ) .

Из всех обследуемых групп больных только у больных с гипотиреозом и АГ. в половине случаев определял -ся повышенным базалышй уровень коргизола в плазме и составлял - 951,4 £ 63,3 нмоль/л , и в 1/з случаев повышенный уровень экскреции о мочой 17 - КС - 24,2 £ 1,32 мг/сут .

уровень суточной экскреции о мочой дофамина , адреналина, норадреналина и вмк у всех больных опреде -лялся нормальным .

Обращает на себя внимание, что калий в плазме при такой высокой гиперальдостеронеши у больных с гипо -тиреозом и АГ был нормальным равно как и у больных с пролактиномой гипофиза .

уровень холестерина н триглицеридов в. плазме у больных с гипотиреозом был повышенным и составлял 6,7 £ 0,35 маоль/л, триглицеридов - 2,2 £ С,34 шолъ/л .

По данным исследования надпочечников методом компыо -тарной томографии у 7 больных с гипотиреозом и АГ было обнаружено увеличение рази!еров одного или обоих надпочечтшков , при этом форма их и структура бшш нормальными и в проекции их не было найдено дополни -тельных образований , что модет свидетельствовать о гиперплазии надпочечников .

ЛЕЧЕНИЕ ТИРЕ01ЩНЫШ ГОРМОНАМИ В ТЕЧЕТЕ 4-Х НВДЕЛЬ БОЛЬНЫХ С ГИПОТИРЕОЗОМ И АГ • 35-ти больным о гипотиреозом и дг проводилось лече -¡ше тпреокомбом в максимально переносимых дозах от I т. ко 2,5 в сутки . гипотензивный эффект развивался на з - 6 -й день приёма препарата . Более достоверно зникалось даастоличеокое АД ( 77 1 3 мм.рт.ст. ) и зопровоядалось это снижением уровня альдосгерона до [79.16 t 19.23 пг/мл , повышением активности ренина то 3,43 + о,45 нг/мл/час , снижением пролактина до [70.8 ±16,7 М?.!Е/л, снижением кортизола до 474,6 ± ;Г9,7 нмоль/л . уровень ДКГГ не менялся, содержание алия и натрия в плазме и моче такке существенно не юнялооь . суточный диурез увеличивался в среднем на ,50 ± 50 мл. увеличивался удельный вес мочи.

у всех больных нормализовались показатели уров-:ей тиреоидных гормонов и ТТГ . холестерина и триг -ицеридов .

На фоне лечения тпреокомбом у больных наблюда -ось обратное развитие симптомов гипотиреоза, гипер-ролактинемии и гиперальдостеронеши . ца ЭКГ от -ечалась положительная динамика .

ДИНАМИКА АД, АКТИВНОСТИ РЕНИНА, пролактина И АЛЬДОСТЕРОНА В плазме НА ФОНЕ лечения ПАрЛОХв.ЯОМ больных С ГИПОТИРЕОЗОМ С АГ И ПРОлактин-СЕКРЕТИРУЮШЕИ МИКРОАДЕНОМОИ ПЕРЕДНЕЙ ЛОЛИ ГИПОФИЗА.

Ад сист. АП лиаст. Альдост, Пролакт. АРП ММ рт.ст. мм рт.ст. пг/мл мНЕ/л нг/мл/ч

Гипотиреоз с АГ п - Ю .

до лечения 174*7,9 117+2,2

поело лечения 137+4,5 81+2,3 XX хххх

404,7+56,1 531,8+31,5 0,5+0,45

201,3+16,4 169,1+9,5 4,3+0,3 XXXXX . хххх хххх

Пролактинома гипофиза п-6

Ло лочения_ 150+20,2 114+6,8 412+94,9 3140+065,9 0,36+0,15

Поело лечения 122+12,4 76+6 218+11,6 065,9+413,7 3,45+0,35

X XXX XXX хххх хххх

Достоверность с показателяни до лечения: р <0,05 (х), р <0,02{ХХ), р <0,01 (ххх), р <0,001 (хххх), Р <0,0001 (ххххх).

ТССБ/Í. Л

Гипотензивный эффект (l I) и изменение альдостерона d плазме (EZ3) прп лечеппи тпреоконбои ( I ) и парладелом ( II ) больных с гипотиреозом, пролактинояаии и НРГВ.

AD АН

»•ьтвя ir Л*

м« рт. С1.

ta-

co- sea

to- «о

es- ко

40 хо

»■ W

до после

лечения гипотиреоз (п.20)

I

I

ad аи

»••ет« п/т •

ш Р* ст.

«■

юо-ео-60-М 20-.

■500 «99 300 • 200 Ю

ad ald

е*ете» ir/т ш fJ. tr

СО-

И

«•■ -я»

500

4<ю

МО

«я

AD Ald

«30

II

по

гипотиреоз <п«8>

i

до после

лечения пролэктмномы (п =71

1

по после

лечения

НРГБ (п=11)

500

■ «¡0

. . зго

и» юо 1

1

Сне. А

ЛЕЧЕНИЕ ПАРЮДЫ10М НА ПРОТЯЕЕНИИ 15 - 30 дней БОЛЬНЫХ С ГИПОТИРЕОЗОМ И АГ И БОЛЬНЫХ С пролактин - секретирущей аденомой передней доли гипофиза .

С целью восстановления. или уменьшения предпола -гаеыого дефицита дофаминергической активности ю-ти больным с гипотиреозом и АГ было проведено лечение агонистоы дофаминергических рецепторов - парлоделом в дозе 3,75 - 5,0 ыг в сутки .

Гипотензивный эффект парлодела ( рис.£1) соп -роводцался достоверным снижением альдостерона и пролактина в плазме и повышением активности ренина , обратным развитием клинической симптоматики гипер -пролактинемии и гиперальдостеронемии , и был сходным о эффектом у больных с пролактиноыой гипофиза и j\r ( табл. SL )

ЛЕЧЕНИЕ ВЕРОШПИРОНОМ 3 ТЕЧЕНИЕ 10-ТИ ДНЕ?! БОЛЬНЫХ С ГИПОТИРЕОЗОМ И АГ . десяти больным с гипотиреозом и аг и клишческой симптоматикой гиперальдостеронемии проводилось лече -ние верошпироном в дозе 150 - 200 кг в сутки в гече -ние ю - 14 дней .

Гипотензивный эффект веросширона проявлялся на 5-й - 6-й день приёма препарата и сопровождался увеличением диуреза , снижением альдостерона в плазме до 191.7 +7,89 пг/мл , и обратным развитием симптомов гиперальдостеронемии .

ГИПОТИРЕОЗ С АГ ШЮШРЕОЗ С НОРМАЛЬНЫМ АД

452.7 449 —

22

í&b?

i

ЕЭАль8ссгперон riг/мл ЕШПролсхтш <VuV£/a 1222Ксртизол нмоль/л GS17-KC мг/cymxu

5075

416

id

14j66

fnc.3

Схема регуляции в системе щитовидная железа - гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников

ГИПОТАЛАМУС

V

ДОФАМИН

ТИРЕОЛИБЕРИН

\ \ \ \ \ % v \ \ \ \ \ \ \

\ \ \ \

4 У г

\ \ Г

\ \ \

ГИПОФИЗ

1

и

\ ТИРЕОТРОПИН

ПРОЛАКТИН

V

АЛЬДОСТЕРОН

А

ТЙРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ , , ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

цикла, исчезновением лактореи, увеличением диуреза. Одновременное снижение продактииа и альдостерона в плазме возможно при двух изменениях: уменьшении стимулирующего влияния ТЕГ и/или усиления ингибирувщего влияния да - ергической активности гипоталамуса . при лечении тиреокомбом уменьшается дефицит тиреоидных гормонов, усиливается вследсгвии этого ингибирухлцее влияние их на синтез и секреции ТЕГ.ТТГ. пролактина , а опосре -дованно и альдостерона. далее снижение синтеза ТРГ по механизму обратной связи вероятно стимулирует да -активность гипоталамуса , что и приводит к снижению альдостерона в плазме.

Снижение альдостерона и пролактина в плазме при лечении парлоделом логично только при допущении исходного дефицита дд-ергической активности гипоталамуса.

Идентичность аффектов парлодела и тиреокомба в отношении дд, альдостерона и пролактина, симптомов гиперальдостеронешш и гаперпролактинемии у больных с гипотиреозом мохет свидетельствовать о дегТицяте ДА-ергичеокой активности гипоталамуса , индуцируемом

*

вероятно по механизму обратной связи избытком секреции ТРГ •

различия в эффекте тиреокомба и парлодела состоят в отсутствии влияния последнего на симптомы гипотиреоза .

Прослеженные в настоящей работе у больных с гипотиреозом и АГ галеральдостерокелая , повышение кор-тизола в плазме, повышение экскреции с мочой 17-КС,

рентгено-кошьютернке признаки гиперплазии надпочечников ивозтакность фармакологической коррекции их через воздействие на гапоталалшчесшге системы регу-ляцгы ( ТРГ и дофамин ) позволяют дополнить концепцию о вовлечении в патогенез гипогиреондной др из менений в ишоталамо - пшофлзарно - тиреоидной оси включением ещё одного звена - повышения функциональной активности кортикоидной функции надпочечников .

Гипотензивный эффект у больных о гипотиреозом и АГ развивается также при лечений верошшроном и сопровождается увеличением диуреза , обратным развитием симптомов гиперапьдостеронемзш , что подтверждает связ1 гипотиреоидной дг с гилеральдоотеронешей .

ВЫВОДУ

1. У больных с послеоперационным гипотиреозом дав -ностью до 4-х лет и впервые возникшей дг выявляются функционально - структурные изменения в коре надпочечников , проявляющиеся повышением в плазме альдо -стврона, кортмзола, экскреции с мочой 17 - КС ,

РКТ - признаками гиперплазии коры надпочечников.

2. вольные с послеоперационным гипотиреозом и нормальным дд отличаются от больных с такой Ее этиологией гипотиреоза и дг достоверно более низким уровнем гиперальдостеронеши , отсутствием повышения корти -зола и экскреции с мочой 17 - КС . отсутствием НТ г признаков гиперплазии надпочечников.