Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Артериальная гипертония при инсулиннезависимом сахарном диабете

й МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ^ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

«п \ * | ■ ■ . ■ ■ ■ , ■ ,, ■ ■■ -

На правах рукописи

ЖУ КО вл

Елена Александровна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ ПРИ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

(14.00.03 — эндокринология)

Авторсферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1993

Работа выполнена'в воваиия врачей РФ.

Центральном институте усовершенст-

Научный руководитель доктор, медицинских наук, профессор А. С. Аметов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских, наук, профессор Н. Т. Старкова, доктор медицинских наук, профессор В. И. Потемкин.

Ведущая организация — Московская медицинская Академия имени И. М. Сеченова.

Защита состоится « . . . »...... 1993 г.

в «... » часов на заседании специализированного ученого совета К.074.04.03. Центрального института усовершенствования врачей (125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан « . . . » . . . . . 1993 г.

Ученый секретарь специализированного ученого совета, кандидат медицинских наук,

Доцент А. Б. Окулов

сим характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛКМЫ.Артериальная гипертония встречается^ среднем,у 40^,ииоуииннезависит,т сахарным диабетои (ИНСЛ) /Fuller J.Н.1991,De Fronzo iUA,1991/ и яаляетея фактором риска развития осложнений)таких как диабетическая ретинопатия,иые-ничрсказ болезнь сердца (ИБС) нарушения периферического к церебрального кровообращения /Koistinen J1991,Bennett Р-Н., 19В9/- Артериальная гипертония способствует повышению смертности от сердечно сосудистых осложнений и ускоряет нарастание хронической почечное недостаточности при развитии диабетической невропатии /Bennett Р.H-,Helsen Р.С•,1990/.В слязи с вы-шеи?юкеинып,актуальный направление научных исследовании и современной эндокринологии является изучение особенностей м механизмов развития артериальной гипертонии при ИНСД,знании которых позволяют разработать патогенетические подходы к ее? лечении.

В последнее вреня иироко обсуядается вопрос о патогенетической роли кнсулинорезистентности л гнперинсулинемии в развитии артериальной гипэртаник.Предполагают,что избыток инсулина усиливает реабсорбцию натрия п проксимальных канальцах почек,способствует выработке катехолакиноЕ и активации г.импат-адреналопой системаtизменению электролитного состааа клетки и стимуляции факторол роста»что способствует реализации механизмов повышающих артериальное давление /Reaven D.,1939» tladan М., 1991 ,PeFrori20 В.А., 1991,Dal у P.A. ,1991, Weidmann Р., 1991,Ferrary Р.,1991/.Но полученные дакнме противоречивы. Кроне того,полностью не изучен вопрос о Функциональном состоянии системы ренки-ангиотензин-альдостерон (РААС) у больных ИНСЛ и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии.

Исследования последних лет показавакт,что эссенциальпая гипертония является инсулинореаистенткык состоянием и может способствовать восликновению ИНСД,что объясняет высокую частоту сахарного диабета у бальных с данным заболеванием /Norsian H-,Kaplan М.,1991,Ferraniny G., 19В9/-В связи с этим Фактом,актуальная является изучение Функционального состояния секреторного аппарата подяелудпчной железы у больных с зссекциальной гипертонией.

Выбор гипотензивной терапии составляет отдельную проб

леиу у лиц с ИНСД.Традиционное лечение с использованием В-блокаторов и тиазидны* диуретиков способствует ухудшению метаболических нарушений(Таких как гиперхо/естеринеиия,ги-пертригиицеридеиия»гипергликеиия,усилению инсулинорезистект-ности и не уменьшает развитие сосудистых осложнений /Преображенский Д.В.,Синицин Б.Е-,19В5,Stein р.,Black U.K-, 1991»PeFronzo H.£i.,1991,-Janka l). i/.Кроив того характерное для ИНСД изменение всех видов обмена оказывает влияние на действие гипотензивных препаратов способствуя развитию побочных явлений /Stein P.Pi 1991 /.В связи с ныыескаэаннын,требуется более дифференцированный подход к лечению данных больных и поиск новых высокоэффективных лекарственных средств»

В последнее время большое внимание уделяется изучению новой группы гипотензивных препаратов - ингибиторов ангиотензин-превращаицего Фермента (ИАПф)-Существуют данные!что некоторые представители данного класса могут удушать чувствительность к эндогенному инсулину,способствовать нормализации липидного профиляiTeii самый уненьшать Факторы риска развития ИБС и атеросклероза у лиц с ИНСД и артериальной гипертонией /Passa Pi 1987,Costa F.,19В8,Pfeiffer С.,1989,Karberg I-,1989,Pallare T, Lithell К,Berne С.А» 1991/.Поэтоиу становится актуальной оценка возможности применения различных представителей этой группы препаратов для лечения артериальной гипертонии з больных ИНСД. В нашей стране подобных исследований практически не проводилось •

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.Изучить особенности артериальной гипертонии при ИНСД и определить взаимосвязь неяду этими двумя заболева-нияни■

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Изучить функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы,определить характер нарушения секреции инсулина у больных ИНСД в сочетании с артеральной гипертонией к у больных с эссенциальнай гипертонией-

2-Изучить состояние липидного обмена у больных ИНСД о артериальной гипертонией определить взаимосвязь выявленных нарушений с изненениен уровня артериального давления-

3.Исследовать Функциональное состояние системы' ренин-ангиотензин-<зльдоптерон-

4.Определить основные гекодинанические нарушения у больных ИНСД в сочетании с артериальной гипертонией.

5.Оценить эффективность гипотензивной терапии рамипри-лоп у больных ИНСД о артериальной гипертонией и изучить влияние данного препарата на уровень глюкозы кропи,секрецию инсулина и липидный спектр.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА-Впервые проведено комлексное клинико-ла-бораторное обследование больных ИНСД с артериальной гипертонией!

- определены основные особенности артериальной гипертонии при инед;

установлен воаиносвяаь кекду зтини дзуп» заболеваниями? '

- доказана взаимозависимость нечду уравнен инсулина сыворотки крови и показателяни артериального даэления! и

- определена состояние системной генодинакики у больных' ИНСД с артериальной гипертонией и показано,что характерное для этих больных понимание периферического сопротивления и сниая-ниа сердечного выброса отмечается на ранних стадиях заболевания;

- описаны типы инсулинового ответа на стимуляции глюкозой у больных эссенциальной гипертонией во врепя проведения стандартного гликоэо-толерантного теста и показано,что они являются стадиями одного н тоге ее процесса;

- показано положительное влияние раннпрнла на углеводный к липидный обмен, разработана схена прикененнкя данного препарата у больных ИНСД с артериальной гипертонией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.Полученные при «следовании данный значительно расширяют представления о патогенезе артериальной гипертонии при ИНСД и позволяют обосновать более дифференцированный подход к лечении таких больных.

Сочетание гштеринсулкнемаи и гиперхолестерянении.у бальных ИНСД,на основании результатов настоящего исследования,необходимо расскатг вать,как Фактор,предрасполагающий к развития артериальной гипертонии,что необходимо учитывать при разработке и проведении лечебно-профилактических мероприятий-Описанные нарушения липидного обпена (гкперхолестеринеиия,повышение уровня липопротеидов низкой плотности и снижение липопротеидов

високой плотности) позволяет считать таких больных ИЬСД группой повыиенного риска разчития ИБС и гтеросклероэа-

Результаты исследования показали!что лица с эссенциалькай ■гипертонией киеют высокую предрасположенность к заболеванию • ИНСДIчто делает необходимым проведение ранних профилактических кероприптий и определение правильного подбора гипотензивной терапии в данной группе больных-Определение инсулинового ответа на сгинуляцкм глюкозой во время проведения глюкозо-толе-рантного теста ияеет прогностическое значение на ранних этапах выявления ИНСД у больных с эссенциальной гипертонией»

Использование раниприла для лечения артериальной гипертонии продемонстрировало его эффективность и положительное влияние на нетаболиченские нарушения,что позволило разработать и внедрить в практику показания к его применению и реконендо-вать его широкое использование для лечения артериальной гипертонии у больных ИНСД.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Разработанная схена лечения и показания -к применению раииприла,а также методика изучения Функционального состояния инсулррного аппарата поджелудочной железы с помощью глыкозо-стимулированного инсулинового ответа используются в клинической практике эндокринологических отделений ЦКБ N3 МПС при кафедре эндокринологии ЦИУв.

Материалы настоящей работы включены в лекционный курс и практические занятия для курсантов на кафедре эндокринологии 1ШУв •

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ-Результаты исследований по материалам диссертации были доложены:

- на Международной семинаре по клинической диабатологиа» 'г-Ялта-10-1992;

- на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии ЦИУв и врачей ЦКБ N3 МПС,г-Москва-04-19935

-на всеариейской научно-практичЕ.ской конференции "Актуальные вопросы эндокринологии" ?г-Санкт-Патербург-06-.1993"

ПУБЛИКАЦИИ- По теие диссертации опубликованы 4 печатные работы, из них 1 статья в Центральной курнале-

СТРУКТУРА К ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы,описания материалов и методов исследования! изложения результатов и их обсуждения,заключения, выво-

дав|практически* рекомендаций,указателя литературы|включанжего 40 отечественных и 179 иностранных источников-Работа'иллюстрирована рисунками и таблицами»

Диссертация изложена на страницах машинописного 'текста (из них страниц текста>•

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Пол наыим наблюдением находилось 99 больных инсулиинч-эапииихьш сахарный диабётой и 44 больных с эссенциальной гипертонией, прахадизиих обследопание и лечение о эндокринологической и кардиологическом отделениях ЦКБ N3 МПС в возрасте -40-50 лет,с длительностью заболевания от 1 месяца до 7 лет.В озвисиности от уровня артериального давления больные ИНСД были разделены на 2 группы-В 1-м группу вомли 68 бальных с артериальной гипертонией,21 мужчина и 47 хенш<н,20 с норяальйЙй и 48 с повышенной массой тела определенной по индексу Кетлн ( вес тела в кг/рост в и ),где аа избыточную массу тела принимали значение индекса соответствующее более 27 /НаГ^ег 5.М-,1990/. Больные, не получаЕМие гиготензивной терапии,имели уровень диаатолическогс давления (ДАД) в пределах "35-110 им рт-ст* 2-я группа состояла из 31 больного ИНСД без артериальной гипертонии (15 мужчин и 16 женщин),из которых И больных имели нормаьнум пассу тела,а 17 - попышэнную.Кантрольиая группа состояла из 11 человек в возрасте 40-50 лет,без отягаиеннон по эндокринной патологии и артериальной гипертензии наследствен^ ности,без изменений соматического статуса,с нормальной массой тела-Обследование контингента лиц контрольной группы было максимально приближено к условиям обследования контингента больных ИНСД.

Клиническое обследование больных проводилась с детальный изучением анамнеза-Выяснялась наследственная отягаченность по сахарному диабету и артериальной гипертензии,время первого подмена артериального давления и повышения глюкозы крови,кали-

чие сердечно-сосудистых ославненик,характер проводимая гипотензивной и сахараскияакгаей терапии-

Всей больным проводили стандартное клинические к лабораторное обследование>вклмчаиша общий анализ кроэи1Иочи,ЭКГ, рентгенографии грудной клетки-Биохимические иселедования проводились унифицированными нетодиками.Из исследования били яр-к/ючены лица с заболеваниями сердцаiпочек» скттопштцчёсннщн артериальными'гипертензияни.У 9 больных ИНСД была определена диабетическая нефролатия и в дальнейшей зти лица такеа были исключены из обследования-

15 больнын проводилось лечение ИНСД диетсш»83 - диетой ц производными сульфонмочевины.Иследование проводили § состоянии кокпенсации ИНСД ,за три недели до забора к роди отиакяли все гипотензивные препараты.

Артериальное давление определяли в положении леаа в одно и тоже время после ночного отдыха натоиак»трехкратно на дрд-вой руке и двукратна после тага,как обследуеный находился а положении стоя 1 минуту-За уровень артериального давлвнна принимали среднее значение всех измерений-

Всем больнын с эссенциалькой гипертонией для оценки состояния инсулярного аппарата поджелудочной велеза и степени нарушения углеводиого обмена проводили стандартный 2^-часавой глккоэо-толерантнын тест,при его оценке основывалась на критериях, предложенных экспертами ВОЗ (1981 г ■) ■ Норна льшэй считали толерантность к глюкозе при ее содержании натощак,не врэ-еымающеи 6 нколь/л,а через 2 часа после нагрузки - 7 кноаъ/4, Больнын ИНСД независима от уровня артериального давления{Проводили 2-х часовой тест с пимевай нагрузкой (360 кзсал,БОЙ углеводов , 20'/ белков )• Применение этой иетодики считается более Физиологичной стимуляцией,так как сводит до мининуна влияние контринсуляркых гормонов/0неп5 D-R. et al,1986/.Забор крови осучествляли натоцак,на 60 и 120 минутах теста-

Содержание глюкозы крови определяли глюкозо-оксидазныа иетодок (трижды из одной капли крови с определением средней величина гликемии» экспресс-анализом на гликоиетре тест полосками "Beringei1"-Уровень Ю>И и С-пептида в сыворотке крови определяли радетинкунологическим методом с помощью стандартных тест-наборов института биохимии АН БССР "Рио Инс-ПГ125",

Фирн "ByY.-Sangtec Diag-nostica" (<РРГ), "Cis bio international" <Франция).Полученные результаты сравнивали о дакныни контрольной группы.

Содержание обшего холсетеина,триглыцеридов,альФа-холес-терина в сыворотки крови определяли с помощью наборов Фирмы "Васгаап'Ч СИА) на биохимическом анализаторе "Beringer - 4030" '(ФРГ),фракции лйпопротеидоз исследовали методом электрофорега с помощь» аппарата "Paragon" Фирмы "Bacman" (США*.Денситопетч-ройание прово/йли нЗ денситометре "Uprase" Фирмы "Васиап" (США).

Уровень 5льдасте4зояА и активность ренина плазмы (ЛРП) определяла с помощью стандартных радисиимунологичэских набо; OS фирмы "La, bio international" (Франция)-Забор кроаи проводи я в по..э1£нии на Фоне трехнедельной отмены всех гипотскз - о-

ных прэпратсш,после ночного отдыха при пункции локтевой вен-i. При определении АРП кровь гюиеыали в пластмассоиые пробирки, содержащие лДТА (1,5 иг/мл) и находящиеся на ледяной Сане-П^о-5ирки с кровь» сразу же центрифугировали при 0 С-Исследовашм проводили также после физической нагрузки (2-х часовая ходьба) для оценки реактивности РААС.

Исследование гемодинамики проводили с помощью аппарата 'Медиана" иетозом реокардиографии по М.ИЛишенко при автоматизированной обработке данных.Исследование проводили при темпера ryps зоздуха 20-22'С,па"чент находился а горизонтальном юлогении после 30 нинутнога отдыха через 2 часа после еды,с ¡алокенкыии электродаки-Для записи применяли посеребренные 1лектроды» накладываемые на дисталъную часть предплечья и об-1асть голеностопного сустава.Коррекция выбранных точек проявилась автоматически.Для увеличения электропроводности поаерх-ость электродов смазывалась электропроводной пастой фирмы Sandos" (Швейцария).Данная методика позволяет нзбеяать влия-ия дыхания на определяемые параметры.

Статистическая обработка полученных данных проводилась етодаки вариации- юй статистики с использованием критерия остоверности Т-Стьюдентз с последующем графическим построе-ием на персональной комьютере с помощью пакета сервисных рограим.Изменения принимались за достоверные при р < 0,05.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведенное в настоящей исследовании комплексное обслв-дование больных позволило установить особенности артериальной гипертонии при инсулинеэависиион сахарной диабете«

Результаты,полученные при изучении функционального состояния инсулярного аппарата поджелудочной «влеэы»показали,что в группе бальных ИНСД с артериальной гипертонией наблюдалось достоверное позыыенив уровня ИРИ натощак <30»0 i 1»2 иквд/мл) и на 120 минуте теста с лицевой нагрузкой (44,0 ¿ 4>9 икед/кл), в сравнении,как с контрольной группой <р<0,0П)Твк и с группой больных ИНСД с нормальный уровнен артериального давления (р<0,01> /рис.1/.Уровень гликемии натоадак ив отличался от нормальных значений,тогда как на 120 минуте был достоверно выше.чем в контрольной группе <8,5 ± 0,3, в сравнении 4^8 á 0,2 мполь/л,р<0,01),несиотра на сохранение высокого уровня ИРИ,что косвенно свидетельствовало об инсулинорезиотентнооти у ухудшении утилизации глюкозы на периферии /Bäk J.E>,1991, Dann M.G. ,1987/.Концентрация С-пептида;в данных точках достоверна не отличалась от контрольных значений,что указывало на истинный характер гнперинсулинемии у данных больных«Прирост инсулина к 60 нинуте теста в этой группе больных составлял 26,В + 2,8 нкед/мл,что было в 2,5 раза ниже,чей в соктроле (р<0,01> и вместе с низким уровнем С-пептида в данной точке (3,6 + 0,2,в сравнении с 6,1 + 0,1 нг/нл в контроле,р<0»01> свидетельствовал о нарушения секреторного ответа В-клеток поджелудочной железы на стимуляции глюкозой-У больных ИНСД о артериальной гипертонией было определено достоверное снижение инсулиногенного индекса (0,26 + 0,02 ед.), в сравнении с контрольной группой (0*57 + 0|03,р<0,01),что свидетельствовало о нарушении чувствительности B-клеток к глюкозе у этих больных /Cerasi Е,Glaser В.et а1»1990/.Полученные данные согласуются t результатами исследований ряда авторов /ВеРгопзо H.A.,1991, Reaven G.M.,1990, Modau G,Barrett-Connor E,1989/,где также была показана высокая степень инсулинорезистентности больных

0.0 Ь0.° 120.0 muy*

F»o. 1 Кжененщ xoxi3iieM> v .*мдного o6»íkj m tftwi ipmtje.!»« IM • piaiMwux titln* íanli"и» (HCl.

itCHTPQrU

1rpyxta

2-я ¡pvsju

ИНСД с артериальной гипертонией.

Таким образом|для больных ИНСД с артериальной гипертонией характерна снижение Функциональней активности В-клеток подже-.лудочной железы нарушение их чувствительности к глюкозе,что приводит к развитии базальиой и постпрандиальной гипергликемии, неадекватному выбросу инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы-Данные изменения не зависили от пассы тела больных и сохранялись по пере увеличения длительности заболевания о постепенным снижением секреции В-клеток.

Определялась сильная положительная корреляционная связь (г=+0,9,р<0,01> между уровнем систолического {САД) и диастолического артериального давления »измеренного в день забора крови-Эти данные согласуются с указанной выше концепцией о патогенетической роли инсулина в реализации механизмов, способствуших развитию артериальной гипертонии /Beaven G-M-, 1989,Daly Р-А.,1991,DeF>onzo R.А.,1991,Ferrary P.,1991/.

При изучении показателей липидного обмена у больных ИНСД с артериальной гипертонией были выявлены следующие изменения гиперхолестерикеиия (7,3 + 0,4 мяоль/л,р<0,01)»значительное снижение альфа-холестерина (0,9 +0,1 нмоль/л,р<0,01, менее 20'/, от уровня общего холестерина),гипертриглицеридемия (2,6 + 0i3 ммсль/л,р<.0,01), нарушение соотношения фракции липопротеидов (повышение атерогенных пре-В-да 32,0 + 1,ЗУ.,р<0,01 и уменьшение альфз-липапратеидов да14,7 ± 1,3'/(,р<0,01 * ,что приводило к значительному повышению индекса атерогенности (5,а + 0,2 ед-,р<0,01 ) / таблица 1/.

Наблюдалась прямая выраиенная корреляция между средним уровней САД и ДАД,измеренного за период плацебо,и уровнем общего холестерина сыворотки крови (г-+0,9,р<0,01 и г=+0,8, р<0,01 соответственно),а также обратная корреляция между средник уровнен САД и ДАД и концентрацией альфа-холестерина сыворотки крови (г=-0,6,р<0,01 и г=-0 5,р<0,01 соответственна) Кроне того,положительная сильная корреляционная связь отмечалась иежду уровнем ИРИ натотяак и процентным содержанием пре-В-липопротеидов (г=+0,9,р<0,01) и уровнем триглицеридов сыворотки крови (г-+0,8,pi0,01) и умеренная обратная - между уровнен ИРй натоиак к процентный содержанием альфа-липопротеидов сыворотки крови (г;-0,5,р<0,01)-Эти данные позволяит считать,

- и -

Таблица 1.

Сравнительная оценка показателей липидного обмена в группах больных ИНСД с норнальныи и повышенным артериальным давлением.

Показатели ! Группы больных

! Больные с ИНСД I Контрольная

I с АГ I <п:68)

I без АГ ! <п=32>

I

группа <п=Ш

1-2

1-3

I

Холестерин ! (ммоль/л): I

общий I 7,3 + 0,41 5,8 + 0,4! 5,1 1 0,3

алы>а- ! 0,9 + 0,11 1,7 + 0,11 2,9 ♦ 0,2

Триглицеркды! ! 1

(ммоль/л) I 2,6 + 0,31 2,3 1 0,41 1,3 + 0,2

Лнпопротеиды! I I

( X ) альфа-пре-В-В-Индеко

I

! <0,01 ; <0,01

¡14,7 + 1,3118,7 + 1,3127,9 + 0,В ¡32,0 + 1,3124,4 I 1,4115,В ♦ 0,5 ¡53,7 ♦ 2,5156,9 + 2,6156,3 + 0,9 : ) : атерогенно- I 5,Э + 0,21 2,4 ♦ 0,11 0,7 1 0,1 сти (ед.) ! I !

I <0,01 ! <0,01

>0,1 ! <0,01 I I

\ <0,01 I <0,01 I >0,1

<0,01 <0,01 /0,1

! <0,01 I <0,01 I {

что изменения липилного обмена у больных ИНСД с артериальной гипертонией обусловлены взаимным влиянием гиперинсулкнемии и артериальной гипертонии.С другой стороны,изменение артериального давления было взаимосвязано с концентрацией обиего холестерина и уровнем ннсулкна натощак,что позволяет предполагать высокий риск развития артериальной гипертонии у больных ИНСД с гиперинсулиненией и гилархолестериненией<

При изучении центральной гемодинамики у больных ИНСД с артериальной гипертонией б^ло отмечено достоверное повышение общего и удельного периферического сопротивления (0ПС -

- 12 -

-в -г *

2249,6 ^ 67,3 динх си хс и УПС - 117,3 ♦ 46,2 динхсм /и ),п

сравнении с контрольной группой (р<0,01) на фоне снижения сердечного выбрала,что выражалось в достоверной укаш»ысиии сердечного и ударного индексов (СИ - 2,11 ± 0,0£. л/ник/м* и УИ - 30,7 + 0,7 мл/мл,р<0,001),и повышение среднего динапичео-кого давления (СДД - 116,7 + 1,9 им рт. ст.,р<;0,01),что приводило к ухудшении условий'Функционирования миокарда левого ее-лудочка (таблица 2). В связи с этил.наблюдалось достоверное снижение ноыностн сокращения левого желудочка <ШШ ,объемной скорости выброса (ОСЕ) и повышение расхода энергии на продвижение 1 литра крови в сосудистое русло (РЭ) Ср<0,01 во всех

Таблица 2

Показатели системной геиодикаиики у больных иисулинназависи-пын сахарный диабетов в сочетании с артериальной гипертонией в сравнении с контрольной группой.

Показатели ! Группы I Р

! Больные ИНСД I Контрольная : с АГ <п=68) , ! группа (п-11)

ОПС

-5

(динхсм хс) УПС

'додхсм хс/м*) СИ

(л/кии/и*) УИ (мл/и4)

СДД (нк рт. ст.) ОСВ (л/а) ИЛ* (ст) РЭ (вт/л) ЧСС- (уд/пин)

2249,6 + 67,3

1117,3 ± 46,2

2,11 + 0,06

30,7 + 0,7 116,7 1 1,9

1210,3 + 33,2

665,8 + 20,3

3,31 + 0,04

46.2 + 0,5

93.3 + ЬЗ

0,202 + 0 006 0,279 0,005 < 0 01

2,41 + 0 05 3,65 + 0,03 < 0 01

14,2 + 0 4 12,5 + 0,3 < 0 05

68,3 + 2 1 65,3 + 2,1 > 0 1

< 0,001

< 0,01

< 0,01

< 0,001 < 0,01

случаях}-Сравнивая показатели гемодинамики и Сольных с нормальной м повышенной кассой тела,а также с различной длительность» заболевания,мы пришли к такому выводу,что указанные ei««* изменения на эааисили от массы тела,отмечались уже ча ранних стадиях заболевания и прогрессировали па мере увеличимся продолжительности заболевания.

Таким образом,подводя итог вышесказанному,можно сделать следующее заключение", осноьннпи особенностями артериальной гипертонии при ИНСД являмтся гиперинсулинэмка на высо-

кой степени инсулинорезистентности и связанные с ней нарушения липидного спектра,такие как гипертриглицеркдепия,паоыие-ике липопротеидов о»-энь низкой плотности и снижение липопро-теидон высокой плотности,а также гиперхолестеринемия к гли-жеш:."? альфа-холестврина.способствукыие развитии сьрдёчно-со-судиситых осложнений и атерогенезу у данных больных;увеличение периферического сопротивления,снижение сердечного выброса, обуславливавшие гипокинетический тип кровообращения,что необходимо учитывать при выборе гипотензивной терапии.

Как свидетельствуют литературные данные,система ренин-акгиатенаин-альдостерок играет важную роль s регуляции артериального давления /Dann И,1987 /.Данные о функциональном состоянии РААС при ИНСД не полны и противоречивы-В связи с этй'н,изучение данного вопроса явилось одной из задач настоящего исследования.

Анализ полученных данных показал,что у больных с артериальной гипертонией наблюдается достоверное снижение база-лькой АРП в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов, а также с группой больных ИНСД с нормальный уровней артериального давления (р<0,05) /рис 2/-0ровень альдостерона достоверно не отличался во всех 3 группах.Результаты нашего исследования совпадали с данными ряда авторов /Weidmann Р, Berretta-Picconi С,1988,Крутикова Б.В-,1990,Ferrari Р,,1991/.

При проведении пробы о физической нагрузкой было отмечена увеличение бол-е,чем в 3 раза активности ренина плазмы и уровня альдостерона,что свидетельствовало о сохранении нормальной активности юкстаглоиерулярного аппарата /рис 2/ н, следовательно, о функциональных нарушениях РААС.

Мы не получили достоверной корреляции параметров артери-

*п

(«гЛм/г)

Уровень ЛРП а 6-х ИНСД

3.40

1.50

1.14

0.63

ЭРОЫНЬ

после нщ-разки

4АД>-СТ1Р«Н

(рц/м)

500 400 3« 200 100

Уровень а/ьдостерона

¡80.00

150.00

440.00

I

□

. «елиде с г широкие»

с мормльиын ЛД ьситрэлькал групп«

Л9С4Й N «ГРЯДКИ

з.м

420,00

РЯс 2. Сравнительная опенка показателей системы ренин ангиотензин - альдосгерон в различии* группах больных инсулиннезависимым сахарным диабетом б покое к прсле физической нагрузки.

ального давления активности ренина плазпи или концентрации алъдостеронз сыворотки крови.Это свидетельствует о том,что данные гормоны не играют ведущей роли в патогенезе артериальной гипертонии при ИНСД- Тем не менее,нельзя отрицать участия ангиотензина II в этой процессе,так как о ряде исследований зарубежных авторов показана повышенная чувствительность клеток гладкой мускулатуры сосудов к этому прес-зорному агенту у больных ИНСД с артериальной гипертонией и гнперинсулинемией /Bianchetti M.G,19S7, Weildmarm P.,1991/. <роне того,в последнее время в литературе обсуждается вопрос э существовании тканевых,систем ренин-ангиотензинП ,суч;еству-яших и функционирующих независимо от РАДС почек и игравших Зольную роыь в регуляции артериального давления.Повышение активности данных систен,приводящих к увеличении продукции знгиотензина Последствии нарушения их регуляции ,мояет эбъяснять развитие артериальной гипертонии в данной случае. / Jin М,Wilhelm M.J,Lang К.Е,1988/.

Данные литературы указывают на высокую распространенность ИНСД среди больных эссенциальной гипертонией iTteaven G-Ц., 1991 .Kosadini И■, 1991 ,Hagmi D,1992/.В связи з этим фактом,мы изучали функциональное состояние инсуляр-юга аппарата поджелудочной железы у лиц с эссенциальной -ипертониен без отягашенной наследственности по сахарному 1иабету с целью выявления ранних признаков нарушения толерантности к глюкозе-

Изучение уровня ИРИ во время проведения стандартного -люкозо-толерантного теста у данных больных позволило выделить > типа ннсулиновсго ответа /рис 3/. 1-й тип-нормальный инсули-(овый ответ,отмечался у 22,?!i обследуемых и наблюдался у больше с различными сроками заболевания эссенциальной гипертонией. )то свидетельствовало о там,что не у всех больных имеются на-зуиения ннсулинового отвйта,приподяшие к развитию сахарного '.иабета-П тип наблюдался у 34,ОЙ больных и характеризовался юрмоинсулинемией натсмак,постпрэндиальной гиперинсулинеиией и ЮЕыиением инсулииовпго выброса на 60 минуте,что свидетельст-ювало о гиперсекреции В-клеток поджелудочной железы в ответ ' ia стимуляцию глюкозой,что было необходим для поддержания юрмального уровня гликемии .Этот тип ответа наблюдался при

ítfWO Лк/Jï)

1

0.U

Ш.0

120.0 нннут

1'лс. Э Изменение доказагеяьй углезодиого обиека и> lyowju«**

НГ у бошння с. aprepKänirtOM гмп^рюнкеи.

I-rní «нсупж.jiiiro meen

II-пж

III-1*11 lU-tn«

длительности заболевания от I до 6 лет- III тип ответа отнимался у 22,70% больных при длительности заболевания 6-10 лет-В данном случае определялась базальная и постпрандиальная гиперинсулинемия и повышение инсуяинового выброса на 60 нинуте на фоне норнального уровня гл:с:соси крови-Повышение уровня натощак и на 120 минуте теста толерантности к глюкозе косвенно свидетельствовали об инсулинарезистечтяости данных больных,что так*е согласовывалось с гснениен ряда авторов, считаюиих эс-сенциальную гипертонии инсулинорезистентныи состоянием / Ferrannini Е-,1991,Modan И,1991,Dustan Н.Р.,199t /- Тек не менее,благодаря сохранении высокой секреторной способности B-клеток уровень гликемии не отличался достоверно от контрольных значений. IV тип инсулинового ответа наблюдался у 20,6'Л обследуемых с длительность» заболевания 6-10 лет и характеризовался постпрандяалышй и базальной гиперинсулинемией и сни-аениеи инсулинового ответа на 60 минуте теста,что также сопровождалось снияением уровня С-пептида и повышением уровня глюкозы крови на 60 и 120 минутах теста,что было расценено, как нарушение толерантности к глюкозе согласно критерия« ВОЗ (1981 г). Аналогичные наруиения инсулинового твета наблюдались у больных эссенциальной гипертонией с впервые выявленным сахарным диабетом-Такое постепенное изменение инсулинового ответа в зависимости от длительности заболевания,приводящее к чаруазни» толерантности к глюкозе,а затем н к развитии сяхар-fsoro диабета у части больных позволяют считать различные типы инсулинового ответа стадиями одно и того же процесса.

Таким образом, пи лученные данные показывают,что у Зольных с эссенциальной гипертонией имеют место различные каруиеняя инсулинового ответа на стимуляций глюкозой,из которых у 43,3^ наблюдается гиперинсулинеяия натоаак а у 20,6'/ • паруыэние толерантности к глккозе- Эти дан!{ые позволяет ¡читать л«ц с гиперпнеулинеиией и артериальной гипертонией ^благоприятными в прогностическая отношении п плане развития

шсд.

Для лечения артериальной гипертонии у 25 больных ИНСД Финеняли ингибитор »игиотензин-пррвраща'яшего Фермента продотированного действия - раииприл <тирма Hoechst, ФРГ). Мс-:анизм действия данного препарата слакан и многообразен и

связан с его влиянием на система РААС-Как свидетельствуют литературные данные)при попадании в организм рамиприл путем гидролиза превращается в его активную форму - рамиприлат,являющийся _ мощным непосредственным ингибитором ангиотензин-превраздающего фермента,вызывающего снияение уровня ангиотензи-на II плазмы и потенцирующего действие брадикининов,что приводит к расширению периферических сосудов и снижении периферического сопротивления /Ribeiro A.B.,1985,Todd А., 1990/. Последнее время гемодиначические эффекты раяиприла связывают с его блокирующим действием на тканевые системы ренин-ангио-тензин /Denting et al,1987,Benfield P.,1990/.

В связи с особенностями артериальной гипертонии при ИНСД теоретическим обоснованием назначения рамиприла в указанной группе больных явилась способность некоторых ИАПФ улучшать чувствительность к эндогенному инсулину /Pfeiffer С.,1990, Arauz-Pacheco С-,1990,Berne С-,1991/.Короме того,важными преимуществен« этого препарата считаются также продолжительный период распада и относительно небольшие дозы,необходимые для достижения гипотензивного эффекта (5-15 мг), что позволило назначать препарат 1 раз в день,в дозе 5-10 кг и тем самым предотвратит развитие побочных эффектов /Karieko Y.et al-19B7, Walter U.et al 1987/.

Стойкий гипотензивный эффект наблюдался у 94'/ больных, ИНСД »получавших рамиприл.Среднее значение артериального давления у данных бальных после периода плацебо составляла 170,2 + 15,3/110,2 + 4,1 ми рт. ст. и статистически достоверна снизилось через 2 недели от начала назначения рамипри-ла до 141,3 + 2,1/80,2 1 3,8 им рг.ст,. <р<0,01).

На фоне лечения рапиприлом отмечалось достоверное снижение общего и удельного периферического сопротивления ( р<0,01).повышение сердечного и ударного индексов (р<0,01) к нормализация СДД (таблица 3).Мощность сокращения левого желудочка, 0СВ имели тенденции к увеличению,(р<0,05 и р<0,01 соответственно) ,РЭ достоверно уменьшился (р<0,05).Частота сердечных-сокращений не менялась-Эти данные свидетельствовали о том» что рамиприл не обладает отрицательный инотропным и хронот-ропнын действием и вызывает снижение артериального давления за ачет уменьшения периферического сопротивления,что позволяет

назначать данный препарат при гипокинетическом типе кровообращения, наблюдаемом при ИНСД.

Таблица 3

Изменения показателей системной гемодинамики у больных ИНСД о артериальной гипертонией на фоне лечения раииприлом.(п=25)

Показатели ! До лечения I После лечения ! Р

ОПС 2335,2 + 39,3 1575,2 * 27,1 < 0,01

динхсм хс)

УПС 1234,4 + 19,1 969,6 + 58,3 0,01

динхсм хс/м )

СИ (л/мин/м*) 1,96 + 0,04 2,41 ± 0,05 < 0,01

ЧИ (мл/м*) 26,5 + 2,4 37,2 + 2,2 < 0,01

СДД 116,2 + 2,3 96,1 + 2,4 < 0,01

мм рт. сг.)

МЛ» (вт) 2,4 + 0,1 3,2 + 0,3 < 0,01

0СВ и/о) 0,16 + 0,01 0,22 + 0,01 < 0,05

РЭ (вт/л) 14,8 + 0,3 13,4 + 0,2 < 0,05

ЧСС (уд/мин) 72,3 * 3,4 69,3 5,3 > 0,1

Одним из наиболее значимых результатов настоящего иссле-;ования явилось улучшение различных аспектов углеводного и ипиднаго обмена под действием раниприла-Мы отмечали досто-ериое снижение уровня ИРИ натощак и на 120 нинуте теста с пищевой нагрузкой,повышение прироста инсулина с 18,4 + 0,6 до 6,1 ± 0,9 нкед/пл к 60 минуте (р^.0,05) и тенденц/ю к увеличе-я» уровня С-пептида яа всех тачках теста с пищевой нагрузкой, а эти данные Были достоверны только на 60 минуте (р<0,05) рис 4Л Уровень глюкозы крови достоверно уменьшился на 60 и 20 минутах теста (р<0,05),тогда как натоцак не отличался от ериода плацебо.Наблмдаеиое снижение базалъного и постпрандиа-ьного уровня ИРИ аднасремешга с уиекьиеяием гликемии после глеводной нагрузки на Фоне лечения рамкприлом, свидетельство-

вало □ повышении способности к утилизации глккозы и,косвенно, об уменьшении инсулинорезистентности.Подобные результаты получены при применении каптоприла и эналоприлг/ Prince M.J.et al, 19БЗ,РоПаг? T.et al 1989/. Причины,повышающие скорость утилизации глюкозы под действием ИАКФ, не известны,но предполагает,что это является следствием локального накопления брадики-нина /Pol lare Т',1990/. Кроме того,данный эффект может быть авязан о гемодинапическим действием препарата.Благодаря расии-рению артериол и улучшению микроциркуляции,происходит улучшение транспорта инсулина и глюкозы к периферическим тканям и его связывание с рецептором /Norman M, Kaplan M.D.,1991 /.

Необходимо отметить,что после отмени рамиприла и при переводе больных на другие гипотензивные препараты <антагонисты кальция,клофелин) наблюдалось возвращение ПРИ к исходному уровню,несмотря на отсутствие изменений параметров артериального давления,что подтверждало непосредственное влияние рамиприла на углеводный обмен.

Исследование уровня липидов и липопротеидов сыворотки крови позволило установить,что после 2 месяцев лечения ра-

Таблица 4

^эиенение липидного спектра на Фоне лечения раииприлоя (п=25). Показатели ! До лечения ! После лечения I Р

Холестерин:

(«ноль/Л)

- обиий 7,7 + 0,3 5,6 £ 0,6 < 0,05

- альфа 0,9 + 0,0? 1,32 + 0,09 < 0,05

Триглицериды 3,2 + 0,4 1,2 + 0,4. < 0,01

< кмоль/л)

Липопротеиды ч

Ci) :

- альфа 13,2 + 1,9 22,1 + 1,1 < 0,01

- пре-В 32,1 + 2,8 17,3 + 2,6 С 0,01

- В 54,7 + 4,3 60,7 + 3,9 > 0,1

Яндекс. 6,6 + 0,1 •3,3 + 0,2 ' 0,01

атзрагенности

миприлаи отмечается достоверное снижение уровня общего холестерина* р<0,05>,триглицеридов <р<0,01),пре-В-липопротеидов (р<0,01),повышение альфа-липопротеидов (р<0,01) до нормальных значений и тенденция к увеличении альфа-холестерина (р<0,05) /таблица 4/-Индекс атерогенности уменьшился в 2,3 раза (р<0,01)-Достоверного уменьшения массы тела,изменений в диете при этом не отмечено.Улучшение показателей липидного спектра, наряду с уменьшением уровня инсулина натощак и нормализацией артериального давления ,под действием рамиприла способствует снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и атеросклероза у больных ИНСД с артериальной гипертонией -

Необходимо ответить хорошую переносимость препарата«отсутствие побочных явлен»1,й.Рамгприл не оказывал влияния на уровень калия и натрия сыворотки крови.Мы также не обнаружили достоверного изненгикя некоторых параметров,характеризующих функцию почек¡азотемии,уровня креатинина крови,суточной про-теинурьи и иикроальбуминурии,параметров общего анализа ио-ЧИ1ЧТ0 свидетельствовало о том,что0короткий курс рамиприла в указанных дозировках не оказывает отрицательного влияния на Функцию почек- Наши результаты совпадали с мнением ряда авторов /ГП1тап D^n.et а]., 19В7,Ма(;Ме5еп Е-й., 1991 *3атраап И-1«,1991 /•

Таким образом,раииприл оказывает выраженный гипотензивный эффект, снижает уровень инсулина натоуак,способствует улучшению утилизации глкозы,нормализации липидного профиля,что позволяет рекомендовать его применения у больных ИНСД с артериальной гипертонией*

вывода

1-Установлено,что при сочетании инсулиннезависинаго сахарного диабета и артериальной гипертонии наблюдается нару-иение секреции В-клеток поджелудочной железы,что проявляется развитием базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии на Фоне высокой степени инсулинорезистентностиснижением инсу-линового ответа на стимуляции углеводами и нарушением чувст-

витальности В-клеток к глюкозе.

2.Нарушения липидногс обмена у больных ИНСД с артериальной гипертонией характеризуются гиперхолестеринемией,ги-пертриглицеридемией,снижением липопротеидов высокой плотности и повышение« липопротеидов низкой плотности-

3.Установлена,что при сочетании артериальной гипертонии и инсулиннезависимого сахарного диабета имеет место гипокинетический тип кровообращения¡повыиение артериального давления обусловлено увеличением общего периферического сопротивления на фоне уменьшения сердечного выброса.

4>У больных инсулиннезависимын сахарным диабетом в покое наблюдается снижение активности ренина плазмы и нормальный уровень альдостерона сыворотки крови-При физической нагрузке активность ренина плазкы и уровень альдостерона увеличиваются в среднем, в 3 раза,что свидетельствует о нормальной активности РААС и о Функциональном характере,указанных изменений.

5.У 50'/ больных эссенциальной гипертонии установлено наличие гиперинсулинемии и нарушение секреции инсулина Э-клетками поджелудочной яелэзы.

6.Рамиприл обладает выраженным гипэтедзивнын эффектом, снижает общее периферическое сопротивление,вызывает уменьшение гиперинсулинемии,гиперхолестерииемии,гипертриглицериде-*ии,повышение липопротеидов высокой плотности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1•Нарушение иксулинового ответа,наблюдаемые У 75Я боль-шх зссанциальной г ипертсня.э.й,дозволяют рассматривать данных вольных, как группу повышенного риска развития инсулиннеза-щсдяого сахарного диабета,что необходимо учитывать при аы->орэ г.ипст<ен5.ивнсз терапии .Для выявления ранних нарушений гглеводног/? обмена и своевременного проведения профилакти-шских мероприятий такии больным необходимо проводить оправление уровня иммунореактизпого инсулина во время проведе-1ия глмкозо-толерантного теста.

2.Сочетание гиперхолестеринемии,гиперинсулинемии у больных иноулиннезависимым сахарный диабетом,а также присоединение ожирения(являются предрасполагающими Факторами развития артериальной гипертонии-Таким больным необходим тщательный контроль артериального давления,исследование системной гемодинамики для ранней диагностики,а также коррекция лечения,направленная на ликвидацию этих изменений.

3-Артериальная гипертония является самостоятельным Фактором риска развития осложнений сахарного диабета,что требует дополнительного обследования таких больных для своевременной диагностики,тщательного диспансерного наблюдения и достижения стойкого снижения артериального давления с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств■

4-Рамиприл рекомендуется применять для лечения легкой и средней степени артериальной гипертонии (в дозе 5-20 иг в день за 1-2 приема) у больных инсулиннезависинын сахарным диабетом без выраженного изменения функции почек-Препарат особенно показан при высокой степени гиперинсулинемии,инсу-линорезистентности и выраженных нарушениях липидного профиля -Для профилактики побочных явлений перед назначением преп-рата необходимо исследование функции почек для исключения двухсторонней ренозаскулярной гиипертензии-

Список работ,опубликованных по теме диссертации-

1.Жукова Е-А-,Щербаков В-Е-,Ройгмлн А-П.Основные метаболические изменения и применение рамиприла у больных иноулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертонией - В кн.:И>!\>11 научно-практическая конференция врачей Ульяновской области-Тезисы докладов.Ульяновск,1992.- С-163 - 164.

2-Аметов А.С.,Жукова Е-А.Новые подходы к лечению артериальной гипертонии при инсулиянезависимом сахарном диабете-// Всероссийский национальный конгресс "Человек и лекарство"-Москва ,1992 -С. 545.

3-Аметов А-С-,Жукова Е-А.Роль гиперинсулинемии в патогенезе артериальной гипертонии при инсулиннезависимам сахарном диабете.-В кн.: Всеармейская научно-практическая конференция

"Актуальные вопросы эндокринологии"-Тезисы докладов-Санкт-Петербург ,1993 - -С.45

4-Анетов Д.С-Жукова Е-А-Основные особенности артериальной гипертонии при инсулиннезависиион сахарной диабете.Опыт применения раниприла.//Клиническая фарнакология.,1993 - N4 -С-12-26.