Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Антигипертензивная терапия во вторичной профилактике ишемического инсульта головного мозга

На правей рукописи

КАРТАШОВА

НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ ВО ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.00.13 - Нервные болезни 14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Федин Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Болевич Сергей Бранкович

Савин Алексей Алексеевич

Пирожков Сергей Викторович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «_» _2005 г. в

_часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.04

при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ по адресу: ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан «_»_2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета:

Кандидат медицинских наук, доцент Т.Ю. Хохлова

¿059356

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Профилактика ишемического инсульта (ИИ) представляет важную проблему современной неврологии в связи с их широкой распространенностью и высоким риском повторных инсультов в первый год восстановительного периода [Е.ИГусев, В.ИСкворцова, 2002; А.И.Федин, 2003]. Важным аспектом профилактики повторного ИИ является уменьшение основных факторов риска, среди которых ведущее место занимает артериальная гипертен-зия (АГ) [Ж.Д.Кобалава, 2003; КВакше ег а1., 2000]. Согласно современным исследованиям снижение АД на 20/10 мм рт. ст. позволяет снизить частоту повторных инсультов от 30 до 50% (И.Е.Чазова, 2001].

В основе эффективного лечения и профилактики ИИ на фоне АГ лежит понимание патофизиологических механизмов развития данных заболеваний. В последние годы активно исследуются клеточные и субклеточные (молекулярные) механизмы развитая ИИ, в том числе свободнорадикальные процессы (СРП). Так например, образование активных форм кислорода (АФК) на фоне нестабильного АД усиливает вазоконстрикторный эффект в сосудах, блокирует синтез оксида азота, способствуя дисфукции эндотелия, повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов [Р.Г.Оганов, А.В.Небиеридзе, 2002]. Однако основной механизм токсичности АФК заключается в их способности инициировать перекисное окисление липцдов (ПОЛ) [Л.Ф.Лигвицкий, 2002; С.Б.Болевнч, 1991]. В результате чего прогрессирует ремоделирование сердечно-сосудистой системы и атеротромботических процессов, что значительно повышает риск развития повторных ИИ.

В литературе остаются неосвещенными механизмы развития СРП у больных в восстановительном периоде ИИ на фоне АГ. В единичных исследованиях, посвященных этой проблеме, авторы изучали либо показатели генерации АФК лейкоцитами, либо ПОЛ. Не проводилось сопоставления ис-

!/(Ь\Я

Г.Г.; 1« > ,,«■

следуемых показателей между собой, а также зависимости их изменений от тяжести течения АГ и от схем гипотензивной терапии. Не определена чувствительность показателей СРП в прогнозе повторных инсультов. Остаются неосвещенными особенности патогенетического влияния на СРП препарата «Теветен» (эпросартан мезилат, «Солвей Фарма») из группы антагонистов АТ II рецепторов у больных данной группы.

Исследуемый препарат «Теветен» имеет сходные положительные аспекты с группой ингибиторов АПФ и проявляет ренопротективные и цереб-ропротективные свойства [E.H.Ohlstein, 2000], что является перспективным в профилактике повторных мозговых атак. Ранее проводились исследования эффективности Теветена у больных с эссенциальной АГ, при стресс индуцированной гипертензии, отдельно у больных с изолированной систолической гипертензией [Р.Г.Оганов, 2004; А.А.Александров, Ю.А.Карпов 2000; ОДОстроумова, 2003; А.И.Федин, 2004]. Кроме того, проведено пилотное исследование у больных с АГ в остром периоде ИИ [М.Ю.Мартынов и соавт., 2002]. Полученные данные позволили расширить показания к применению Теветена, однако вопрос об эффективности у больных с АГ в восстановительном периоде ИИ оставался дискутабельным, что и определило направление настоящего исследования.

Цель работы

Целью работа являлось изучение влияния препарата «Теветен» на процессы свободнорадикального окисления и его эффективности в профилактике повторного инсульта.

Задачи исследования

1. Оценить влияние моно- и комбинированной терапии препаратом «Теветен» на неврологическую симптоматику, качество жизни, суточную динамику артериального давления и частоту повторных ИИ в сравнении с другой распространенной гипотензивной терапией.

2. Изучить сроки приближения к целевому АД суточного профиля терапии Теветеном и появления к нему феномена «привыкания».

3. Выявить особенности СРП и системы антиоксидантной защиты у больных в восстановительном периоде ИИ в зависимости от тяжести АГ.

4. Определить динамику показателей СРП и системы антиоксидантной защиты под влиянием препарата «Теветен»

5. Исследовать возможность применения показателей СРП и системы антиоксидантной защиты для оценки индивидуального риска повторного ИИ и прогноза течения восстановительного периода ИИ.

Научная новизна

Впервые проведена оценка эффективности вторичной профилактики ишемического инсульта на фоне Теветена и обоснована возможность его длительного применения.

Определена корреляция неврологической симптоматики и качества жизни у больных в восстановительном периоде ИИ и показателей суточного мониторирования АД при разных схемах гипотензивного лечения.

Проведено сравнение показателей генерации АФК лейкоцитами, содержание малонового диальдегвда плазмы и антиперекисной активности плазмы у больных, перенесших ИИ, и выявлена реакция активации СРП на фоне смены схемы гипотензивной терапии.

Выявлено, что длительная терапия Теветеном оказывает модулирующий эффект на СРП и систему антиоксидантной защиты у больных с АГ, перенесших ИИ

Практическая значимость

Результаты исследования обосновывают длительное применение комбинированных схем Теветена у больных с АГ, перенесших ИИ, в целях эффективной профилактики повторных инсультов.

Смена гипотензивного лечения вызывает активацию СРП в организме и

повышает риск развития повторных инсультов, в связи с чем не рекомендовано резкое изменение схем лечения.

Длительное применение комбинированных схем Теветена положительно влияет на качество жизни, показатели суточного мониторирования АД и динамик>' восстановления неврологического дефицита.

Полученные данные аргументируют возможность использования показателей генерации АФК лейкоцитов, содержания малонового диальдегида и антиперекисности плазмы в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки тяжести течения АГ и прогнозов развития повторных ИИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для профилактики повторного ИИ у больных АГ наиболее эффективной является комбинация Теветен и Гипотиазида. При ионотерапии Теве-теном приближение к целевому суточному профилю АД достигается при длительном применении (8-10 месяцев), в период кумуляции гипотензивного эффекта (3-4 месяца) пациенты относятся к группе высокого риска ИИ.

2. Смена схемы гипотензивной терапии вызывает реакцию активации СРП, наиболее выраженную при монотерапии Теветеном.

3. Длительное применение Теветена оказывает модулирующее действие на СРП.

4. Показатели СПР напрямую коррелируют с уровнем АД и тяжестью течения АГ, а также с риском повторного ИИ.

Внедрение в практику

Основные положения исследования используются в практике работы неврологических отделений Центральной клинической больницы Московского Патриархата и городской клинической больницы № 15 им О М. Филатова г. Москвы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсу-

»дались на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им И М. Сеченова и Центральной клинической больницы Московского Патриархата 30 июня 2004 г.

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований с главами заключения, выводов, практических рекомендации и приложения. Список использованной литературы содержит 277 источника, из них 165 иностранных авторов. Диссертация изложена на 189 страницах текста, иллюстрирована 35 таблицами, 34 рисунками.

Материалы и методы исследования Для выполнения поставленной цели проведено простое рандомизированное проспективное экспериментальное и сравнительное 20-ти месячное исследование.

Материал исследования. Материал диссертации составили данные исследования 85 больных (42 мужчины и 43 женщин) в восстановительном периоде ишемического инсульта (до 1 года от момента развития ИИ) с АГ без клинически значимых заболеваний внутренних органов. Средний возраст исследуемой группы составил 62±6 лет.

В соответствии с поставленными задачами все больные были разделены на 3 группы, каждая из которых являлась группой сравнения. Распределение больных по группам было следующим: 33 больных в группе монотерапии Теветеном в дозе 600 мг (группа «Т»); 27 больных в группе комбинированной терапии Теветеном в дозе 600 мг и Гипотиазидом 12,5-25 мг (группа «Т+Г»); 25 больных в группе с другой гипотензивной терапией («ДГТ») (табл 1).

s

Таблица 1.

Распределение обследованных больных по степени АГ

Степень АГ Группы больных

«Т» (п=33) «Т+Г» (п=27) «ДГТ» (п=25)

1 степень 4 (13%) - 5 (20)%

2 степень 18 (55%) 16 (59,3)% 10 (40)%

3 степень - 10 (37)% 5 (20)%

ИСАГ 11(33%) 1 (3,7)% 5 (20)%

В настоящем исследовании распределение больных в группы моно- и комбинированного лечения Теветеном имело общие закономерности с исследованием «Пифагор» [О.А.Захаревич, М.В.Леонова, 2001]. Все больные с I степенью АГ (АД 140-149/90-99 мм рт.ст.) получали монотерапию Теветеном, а с Ш степенью АГ (>180/>110) - комбинированную. При П степени (160179/100-109) примерно равное число больных получали моно- и комбинированную схему лечения Теветеном. В группе больных с изолированной систолической гипертензией (ИСАГ) (92%) успешно применяли монотерапию Теветеном без случаев повторных ИИ (таб. 1).

Методы исследования

1. Клинико-неврологическое обследование.

Неврологическое исследование включало количественную оценку выявленных симптомов по международным стандартным шкалам: комбинации Скандинавской шкалы инсультов (Scandinavian Stroke Study Group, 1985) и тесту Оргозоро (OPGOZORO) и адаптированной количественной шкале А.И. Федина. В адаптированной неврологической шкале А.И. Федина тяжесть неврологических симптомов и увеличение их числа прямо коррелировала с увеличением баллов.

2. Оценка качества жизни пациентов

Оценка качества жизни проводилась по международному опроснику

SIP 68 (Sickness imparte profile 68), разработанным Международным обществом исследования качества жизни (International Society for Quality of Life Research) [H.C. Новик, 2002]. В данный тест вошли следующие шкалы физической самостоятельности; контроля уровня подвижности; психологического благополучия и уровня коммуникабельности; социального и семейного благополучия; эмоционального благополучия; функционального благополучия, т.е адаптации к повседневной жизни.. При количественной оценке опросника каждому положительно зарегистрированном}1 ответу присваивался 1 балл. Оценка проводилась по общей сумме баллов и отдельно по шкалам.

3. Функционально-диагностическое обследование.

Регистрация показателей суточного мониторирования АД (СМАД) проводилась на отечественном аппарате «BPLab», разработанном с учетом международных норм безопасности (согласно стандарту МЭК 60601-2-30: 1999) и относящимся к классу «А». Данные обрабатывались на персональном компьютере с помощью прилагаемого пакета программ.

4. Специальные лабораторные методы исследования

Лабораторные исследования показателей свободнорадикальных процессов (СПР) проводились на кафедре патофизиологии ММА им. И.М Сеченова Регистрировались генерации АФК лейкоцитами крови, вторичный продукт ПОЛ - малоновый диальдегид плазмы и ангиперекисная активность вторичной плазмы крови. Лейкомассу из венозной крови выделяли по методике А.Х. Когана (1990 г.).

Показатели генерации АФК лейкоцитов крови исследовали методом люминол-зависимой хемилюминесценции на адаптированном для хемилю-минометрии радиометре «Роботрон 20046» (Германия). Определялся базаль-ный показатель интенсивности хемилюминесценции лейкоцитами в 0,2 мл объема лейкомассы со стандартной концентрацией лейкоцитов - 2500 в I мкл. После добавления активатора - SI02 (0,1 мл 1%) регистрировался стимулиро-

ванный показатель интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов. Рассчитывалось соотношение стимулированной к базальной интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов. Полученный коэффициент активации отражал степень активации лейкоцитов и СРП.

ПОЛ в плазме крови определяли по реакции расщепления перекисей липидов - малонового диальдегида плазмы с таобарбтуратовой кислотой на спектрофотометре 550 A/S фирмы «Pexkin Eimer» (J.C. Douest, 1983).

Состояние ангиоксидантной системы оценивалось по методике исследования антиперекисной активности плазмы, базирующейся на измерении и сопоставлении показателей индуцированной перекисью водорода хемилюминесценции плазмы и ее спонтанной хемилюминесценции (А.Х. Коган, 1990). Показатель отношения являлся величиной обратно пропорциональной антиперекисной активности плазмы (чем меньше отношение, тем больше ее активность).

5. Дополнительные лабораторные обследования

Всем больным проводился клинический анализ крови и мочи. Изучались биохимические показатели липидного обмена (холестерин, триглицери-ды, а-и ß-липопротеиды, коэффициент атерогенности), углеводного (глюкоза крови) обмена и функции почек (креатинина, мочевины) в динамике. Лабораторную диагностику определяли методом ферментативной спектро фотометрии на приборе «Express 560 pins».

Регистрация динамики неврологического статуса, суточное монитори-рование АД, оценки качества жизни и лабораторных показателей проводилось до исследования, через 3-4 месяца, через 8-10 месяцев и через 18-20 месяцев.

В статистическом анализе использовался компьютерный пакет программ Statistica (версия 5.0,1995 г.). За уровень статистически значимых различий приняли значения р<0,05. Для оценки внутригрупповой динамики по-

казателей применялся параметрический критерий Тьюки для повторных измерений и неодинаковых выборок При изучении межгрупповых различий использовались непараметрический критерий Колмогорова-Смирнова и параметрический критерий Тьюки для неодинаковых выборок

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-неврологическое обследование.

В группе монотерапии Теветеном в целом за 20 месяцев зарегистрировано 2 случая (6,2%) повторных ИИ, при этом большинство из них через 3-6 недель. В дальнейшем в группе «Т» на протяжении 16-18 месяцев наблюдения повторных инсультов не было.

В группе «Т+Г», несмотря на исходно более тяжелое течение АГ, повторных инсультов не наблюдалось на протяжении лечения. В группе «ДГТ» повторные инсульты зарегистрированы в 3-й точке исследования (8-10 месяцев) и 4-й точке (18-20 месяцев) у 4-х пациентов (12,5%) из них один инсульт был с летальные исходом (2,5%). Это соотносилось со снижением эффективности гипотензивной терапии по данным суточного мониторироваиия АД в этот период (табл. 2).

Таблица 2.

Частота случаев повторных инсультов в обследованных группах больных

Схема лечения Через 2-3 мес. Через 18-20 мес. Летальность

«Т» (п=33) п=2 (6,2%) - -

«Т+Г» (11=27) - - -

«ДГТ» (п=25) - п=4 (12,5%) п=1 (2,5%)

Установлено, что на фоне монотерапии Теветеном общая сумма балов свидетельствовала о нарастании неврологического дефицита во 2-м измерении на 5 баллов, связанное с двумя случаями повторных инсультов (6,5%).

Однако в дальнейшем через 8-10 и 18-20 месяцев наблюдений отмечено снижение выраженности неврологических синдромов на 8 баллов. Так, выявлено достоверное уменьшение общемозговой симптоматики от 4,2±0,21 до 2,9±0,10 и 2,3±0,02 баллов (р<0,05), улучшение координации движений от 4,7±0,18 до 3,0±0,17, 2,8±0,09 баллов соответственно (рис 1). В большей степени повысился уровень самообслуживания больных (от 7,5±0,09 до 3,2±0,1 баллов, р<0,05) через год приема Теветена, характерно улучшение походки и речи на 2 балла относительно 1-го измерения. Восстановление вегетативных функций (с 3,4±0,8 до 1,2±0,4 и 1,4±0,7 баллов соответственно, р<0,05) зарегистрировано в основном за счет уменьшения явлений инсомнии и избыточного диффузного гипергидроза (рис. 1).

В группе «Т+Г» регистрировалось постепенное снижение общей суммы показателей в четырех измерениях с 58±2,5 до 42±1,27. За период исследования неврологический дефицит снизился в целом на 16 баллов. Улучшение выявлено за счет снижения общемозговой симптоматики от 3,2±1,02, до 1,9±0,04 баллов (р<0,05), восстановления координации движений от 3,4±1,26 до 1,9±0,31 и 2,5±0,3 баллов в 3-м и 4-м измерениях (р<0,05) и уменьшения вегетативных симптомов от 4,1 ±0,09 до 2,0±0,9 и 2,4±0,8 соответственно (р<0,05). В этой группе не наблюдалось повторных инсультов. В группе «ДГТ» отмечалось повышение суммы баллов неврологической шкалы в 3-й и 4-й точке исследования относительно исходных данных на 8 и 13 баллов, что соответствовало 12,5% повторных ИИ.

-2 -1 0 1 2 3 4 5

Ш"ДГТ" В"Т+Г" □"Т"

Обозначения: 1 - общемозговые симптомы, 2 - мышечный тонус, 3 - самообслуживание, 4 - походка, 5 - вегетативные симптомы.

Рис.1. Динамика неврологических симптомов у больных с АГ, перенесших ИИ при разной гипотензивной терапии.

Качество жизни

Выявлено улучшение качества жизни пациентов в психологической и социальной сфере у больных, принимающих комбинированные схемы терапии Теветеном 3-м и 4-м измерениях на 2, 4 и 5 баллов относительно исходного измерения. Пациенты отмечали повышение концентрации, внимания, скорости реагирования, большую устойчивость к стрессу, а также расширение социальных интересов. Немаловажным аспектом являлось повышение до 65% относительно 32% положительных прогнозов испьпуемых на течение заболевания спустя 20 месяцев исследования (рис.2)

Применение ионотерапии Теветеном в меньшей степени улучшало качество жизни, так положительная динамика зафиксирована только при применении более 10 месяцев в сфере социального благополучия и психологического комфорта (на 2 и 3 балла в 3 и 4-м измерении).

"Т" в 1,2,3,4 измерн. "Т+Г" "ДГТ"

Рис.2. Шкала психологического благополучия и уровня коммуникабельности в динамике в 1-м, 2-м, 3-м и 4-м измерениях на протяжении 20

месяцев лечения.

По шкалам физической самостоятельности и контроля уровня подвижности в 3 группах больных на протяжении исследования не выявлено достоверной динамики, что согласуется с международными данными (Е).\\^а<1е, ИНетеег, 2000).

Реализация терапевтического эффекта традиционных гипотензивных схем (группа «ДГТ») демонстрировала тенденции к снижению качества жизни пациентов в сфере социального и психологического благополучия, отмечено повышение тревоги за здоровье (рис. 2).

Функционально-диагностическое обследование.

Учитывая наибольшую информативность метода суточного монитори-рования (СМАД) при оценке эффективности гипотензивной терапии, в настоящем исследовании был использован сравнительный анализ стандартных и дополнительных параметров СМАД. На фоне монотерапии Теветеном выявлено преимущественное снижение дневного систолического АД на 10 мм рт. ст во всех точках исследования от 160±8,2 до 150±6,8, 145±6,5 и 142±9,8 мм рт.ст. (р<0,05). Ночное САД снижалось на 6 мм рт.ст. в течение 3-4 месяцев приема без динамики в последующем Показатель ДАД не имел досто-

верной динамики на протяжении лечения. Таким образом, двунаправленный механизм Теветена на ренин-анпготензин-альдостероновую и симпатическую нервную систему обусловил влияние преимущественно на дневное САД.

В группе больных с комплексной терапией «Т+Г» динамика показателей САД днем составляла от 170±7,4 до 145±8,7, 145±9,7 и 140±9,5 мм рт.ст. соответственно со снижением во 2-м и в 4-м измерении на 25 мм рт. ст. и на 30 мм рт. ст. относительно 1-го измерения (р<0,05). Уменьшение ночного САД составляло 9 мм рт. ст. (во 2-м измерении) (р<0,05) и в 4-м - на 18 мм рт. ст относительно 1-го измерения (р<0,02). По ДАД также зарегистрирована положительная динамика снижения во всех измерениях от 95±9,6; 85,5±7,7, 79,5±8,5 и 79±9,0 на 9,5 ; 16,5 и 17 мм рт.ст. относительно!-го измерения (р<0,05). Эти данные отражены на рис. 3. Таким образом, применение Теветена с Гипотиазидом повышало гипотензивный эффект не только в показателях дневого САД, но также ночного САД и ДАД, что прогностически благоприятно в профилактике повторного инсульта.

САД день САД ночь ДАД сутки

Рис.З. Динамика среднего САД (дневного и ночного) и ДАД в группах больных при сравнении данных 1-го с 4-м измерением.

При суточном мониторировании АД установлено положительное влияние Теветена на показатели вариабельности систолического АД за счет сим-патолигического эффекта. Это связано с основными механизмами формирования вариабельности, в которых участвуют центральная и периферическая

симпатическая нервная система, гуморальные факторы ренин-ангиотензиновой системы, альдостерон, кортизол [И.Е.Чазова, 2001].

В группе монотерапии Теветеном показатели вариабельности САД день во 2-м, 3-м и 4-м измерениях снижались на 3,1 мм рт. ст., 5,2 и 6,4 мм рт.ст. (р<0,05). Ночная вариабельность САД уменьшалась во 2-й точке на 10,1±3,2 мм рт.ст. (р<0,05) без динамики в дальнейшем. Дневная и ночная вариабельность ДАД имела тенденции к улучшению через 3-4 месяца.

В группе комбинированного применения Теветена отмечалась достоверная динамика снижения вариабельности САД днем по сравнению с 1-м в 4-х измерениях на 5,1; 2,3 и 1,6 мм рт.ст. соответственно, и вариабельности САД ночью на 2,3; 2,6 и 1 мм рт.ст. (р<0,05). По показателю вариабельности ДАД днем в группе «Т+Г» регистрировалась положительная динамика снижения показателей во всех точках на 3,8; 1,2 и 0,8 мм рт. ст. соответственно. Вариабельность ДАД в ночное время в группе «Т+Г» достоверно снижалась только во 2-м измерении на 2,9 мм рт.ст. (р<0,05). Таким образом, уменьшение симпатических влияний способствовало восстановлению вариабельности у больных с цереброваскулярной патологией, достоверно более высокий результат получен в группе комбинированного применения

Установлено снижение показателей нагрузки давлением (индекс времени САД и ДАД) в группе комбинированного применения Теветена и Гипо-тиазида, а также улучшение параметров степени ночного снижения (СНС) АД. Так патологическая СНС САД в группах «Т», «Т+Г» и «ДГТ» составляла 64%; 52,5% и 61% соответственно и СНС ДАД - 45%, 66% и 44%. Выявлено увеличение числа пациентов с нормальным суточным профилем и снижением пациентов с ночной гипотонией и гипертонией на фоне приема моно-и комбинированных схем Теветена.

В группе «ДГТ» на протяжении 18-20 месяцев существенной динамики в соотношении числа больных с нормальной и патологической СНС не на-

блюдалось, однако в группе с патологической СНС как в показателях САД, так и ДАД увеличилось число больных в группах с ночной гипертензией и гипотензией. Этот факт повысил риск поражения органов-мишеней и создал предпосылки для развития 12% повторных инсультов.

Воздействие Теветена на симпато-адреналовую и ренин-ангиотензиновую систему определяло снижение показателей скорости утреннего подъема САД в группе «Т» и «Т+Г» на 5,5 и 6,4 мм рт.ст. относительно 1-го измерения. В контрольной группе определялась слабая тенденция уменьшения скорости утреннего подъема САД.

Таким образом, применение Теветена в комбинированных схемах эффективно снижало как стандартные показатели САД и ДАД, так и показатели нагрузки давлением. По данным СМАД в группе «ДГТ» на протяжении 20 месяцев отмечалось постепенное снижение гипотензивного эффекта.

4. Исследования свободнорадикальных процессов

Проведенные нами исследования свидетельствовали о многочисленных изменениях СРП у больных с АГ на фоне перенесенного инсульта и позволили оценить их значение в патогенезе этих заболеваний. У больных с АГ, перенесших ИИ, с помощью хемилюминисцентого метода зарегистрировано повышение генерации АФК лейкоцитами крови по показателю базальной интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов и стимулированному ЗЮ2 (таб.3). При этом показатель базальной интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов возрастал в 2,1 раза (р<0,05); стимулированный - в 2 раза (р<0,001). Одновременно, увеличивалось содержание малонового диальдеги-да в плазме в 1,5 раза (р<0,05), определялось снижение антиоксидантных свойств плазмы в 1,3 раза (р<0,05) по показателю ангиперекисной активности вторичной плазмы.

Таблица 3.

Показатели свободнорадикальных процессов у больных с АГ, перенесших ИИ, в сравнении с донорами __

Исследуемые показатели Доноры (п=20) Больные с АГ, перенесшие ИИ, (п=85) Уровень досто-вености результатов

ПИХЛб 19,71±4,25 41,2±3,5 р<0,05

ПИХЛс 79,12±18,51 160,6±20,8 р<0,001

МДА плазмы 2,53±0,3 3,71±0,23 р<0,05

АПА плазмы 2,625±0,34 3,91±0,8 р<0,05

Обозначения: средний показатель интенсивности хемшпоминисцен-ции лейкоцитов базальный (ПИХЛб) и стимулированный (ПИХЛс) (имп/сек. 103 лейкоцитов), содержание малонового альдегида (МДА) в плазме (в мкМ/л) и показатель отношения индуцированной к спонтанной хемилюми-нисценции вторичной плазмы (АЛА плазмы) у больных с АГ, перенесших ИИ, в сравнении с донорами.

Полученные данные свидетельствовали об активации СРП и угнетении ангаоксидантной системы у больных с АГ в восстановительном периоде инсульта, что подтверждают немногочисленные данные литературы {Е.В.Мельникова, 1996]. Таким образом, в патогенезе больных с АГ, перенесших ИИ, формируется замкнутый «порочный» круг: повышение АД активирует образование АФК, что запускает образование пероксинигрита, токсических продуктов ПОЛ, которые в свою очередь усугубляют процессы сосудистого спазма, повреждения эндотелия, атеросклероза и тромбоза с последующим развитием гипоксических и ишемических поражений головного мозга, запускающих каскад патологических СРП.

Выявлена зависимость показателей генерации АФК лейкоцитов, ПОЛ и антаперекисной активности плазмы от тяжести течения АГ у больных, перенесших инсульт (табл.4). Так базальный показатель генерации АФК лейкоцитов у больных с I степенью АГ недостоверно отличался от доноров, однако показатель стимулированной хемилюминисценции в 1,6 раз был выше. У

больных со II степенью АГ базальный и стимулированные показатели интенсивности хемилюминисценции лейкоцитов были выше в 1,4 и 1,3 раза, чем у больных с I степенью АГ. У больных с 1П степенью АГ эти показатели в 2,4 и 1,2 раза были выше, чем у больных со П степенью АГ.

У больных с 1-ой и П-ой степенью АГ не выявлено различий в показателях малонового диальдегида плазмы, а у больных с Ш степенью - в 1,5 раза выше (р<0,05).

Таблица 4.

Показатели свободнорадикальных процессов при различных степенях

Степень АГ п ПИХЛб ПИХЛс МДА АПА вторичной плазмы

I степень «Мягкая» 7 22,9±4,7* 129,3±30,3* 3,3±0,43 2,8±0,46

П степень «умеренная» 30 32,3±5,9* 169,7±23,6* 3,3±0,3 4,5±0,66*

Ш степень «выраженная» 13 75,8±19,9* 180,6±30,9 4,9±0,4* 4,6±0,42

Доноры 20 19,71±4,25 79,12±18,51 2,53±0,3* 2,625±0,34

* - достоверные различия между группами

Проведенные исследования показали, что при П и Ш степени АГ происходило снижение антиоксидантных свойств во вторичной плазме по сравнению с показателями I степени тяжести АГ и группой доноров.

В целом, у больных с АГ, перенесших ИИ, степень активности СРП и ПОЛ повышается в зависимости от тяжести течения АГ, что несомненно доказывает патогенетическую роль СРП в АГ и риске развития ИИ. Прогностически неблагоприятным фактором у больных с тяжелой АГ, перенесших ИИ, являлась регистрация резко повышенных показателей СРП и ПОЛ при низкой антиоксиданпюй активности плазмы.

В связи с большой значимостью коррекции АГ во вторичной профилактике инсультов были изучены изменения СРП, ПОЛ и ангаперекисной резистентности плазмы при традиционной гипотензивной терапии (группа

«ДГТ») и на фоне лечения Теветеном (табл.5).

Через 3 месяца после смены схем гипотензивного лечения на Теветен в группе «Т» отмечалось повышение показателей генерации АФК лейкоцитами в 2 и 2,58 (р<0,01) и продуктов ПОЛ - содержание малонового диальдегида плазмы в 1,6 раза (р<0,05). Это могло быть связано с медленной кумуляцией гипотензивного эффекта в первые месяцы применения.

Известно, что адаптивные резервы антиоксидантных систем у больных исследуемых групп снижены по сравнению с больными АГ без ИИ в анамнезе [Е В. Мельникова, 1997]. Данный факт может объяснить причину двух повторных инсультов и 1-го случая выраженного нарастания неврологической симптоматики в группе «Т» в первые месяцы применения Теветена

Таким образом, исследования показали, что смена гипотензивной терапии и медленная кумуляция гипотензивного эффекта Теветена является стрессом для организма и может провоцировать активацию свободноради-кальных реакций, что в свою очередь снижает резервные возможности организма и способствует развитию повторных ИИ. При дальнейшей мототерапии Теветеном повторных инсультов не наблюдалось. В последней точке измерений показатели интенсивности базальной хемилюминисценции лейкоцитов достигали исходного уровня значений, однако данные стимулированной хемилюминисценции лейкоцитов через 18-20 месяцев сохранялись выше исходных. Содержание малонового диальдегида плазмы в 4-м измерении приблизилось к значениям 1-го. Результаты антиперекисной активности плазмы в конце исследования соответствовали аналогичным показателям доноров.

Таким образом, только на фоне длительного применения Теветен в монотерапии оказывал модулирующее действие на СРП и ПОЛ.

В группе «Т+Г» на фоне смены гипотензивной терапии регистрировалось повышение только показателей базальной интенсивности хемилюминисценции в 1,5 раза и содержание малонового диальдегида плазмы в 1,4

раза. Через 18-20 месяцев показатель базальной интенсивности хемилюми-нисценции лейкоцитов достигал значений 1-го измерения, по показателю стимулированной хемилюминисценции регистрировалось достоверное повышение значений только в 4-ом измерении в 1,5 раза. Содержание малонового диальдегида плазмы в 1,3 раза бьи ниже в 4-й точке, чем в 1-ой. Также выявлено нарастание антиперекисной активности плазмы в 4-м измерении относительно 1-го в 1,7 раза, что указывает на повышение антиоксидангных резервов.

Таблица 5.

Динамика показателей свободнорадикального процессов в группах с моно- и комбинированным применением Теветена по сравнению с другими гипотензивными препаратами (ДГП) __

ев В № ПИХЛб, ПИХЛс, МДА, Инд/спон.

В изме- имп/сек. 103 имп/сек. 103 мкМ/л ХЛ вторич-

* рения лейкоцитов лейкоцитов ной плазмы

£ 1 25,2±3,5* 153±20,8 3,43±0,25* 5,3±0,5

2 49,5±6,7 394,5±45,8* 5,43±0,23* 3,29±0,3*

3 31±5,8 277±34,7 2,81±0,32** 2,76±0,5

4 37±7,1* 320,9±66 3,51±0,15 2,3±0,11

«Т+Г» 1 52,4± 11,5 179±29,99 4,05±0,36* 3,75±0,2*

2 78,2±13,5 179,6±30,2 5,53±0,38* 3,28±0,36

3 68,6±12,3 207,9±42,3 4,78±0,45 2,7±0,23

4 52,6±8,18 276,05±56,3* 3,09±0,77** 2,18±0,5*

«ДГТ» 1 45,9±16,8* 150,03±27,9 3,66±1,8* 2,69±0,8*

2 41±12, 1 255,2±23,3 4,6±0,6 4,11±0,79

3 57±6,5 520±35,3 5,1±0,3 6,8±0,56

4 92,5±19,3* 622,2±165,3* 5,74±2,4** 6,79±1,01*

Доноры 19,72±4,25* 79,12±18,51* 2,53±0,3* 2,625±0,34*

* - достоверные различия между группами; " - внутригрупповые различия

Согласно данным литературы наибольшей эффективности при лечении

АГ достигают комбинированные схемы из разных групп гипотензивных средств, а не увеличение дозы монопрепарата [И.Е.Чазова, 2001]. В настоящей работе также было подтверждено, что при переходе на комбинированные схемы Теветена наблюдалась менее выраженная реакция активации СРП и ПОЛ, а при длительном применении регистрировалось снижение большинства показателей ниже уровня исходных значений.

В группе сравнения «ДГТ» регистрировалось постепенное снижение эффективности гипотензивной терапии с повышением в 3-м и 4-м измерении показателей интенсивности базальной хемилюминисценции лейкоцитов (в 1,2 и в 2 раза) и стимулированных Si02 в 3,47 и 4,2 раза (р<0,05)). При анализе активности ПОЛ в группе «ДГТ» в 3-м и 4-м измерениях наблюдалось повышение содержания малонового диальдепща плазмы в 1,4 и 1,6 раза (р<0,05).

i

Кроме того, выявлено снижение антиоксидантных свойств плазмы в 2,5 раза (р<0,05). Активация СРП и ПОЛ в группе «ДГТ» соответствовала частоте повторных инсультов и снижению эффективности гипотензивной терапии по данным суточного мониторирования АД.

ВЫВОДЫ

1. Для профилактики повторного ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией наиболее эффективной является комбинация Теветена и Гипотиазида. При монотерапии Теветеном приближение к целевом)1 суточном}' АД можно достигнуть при длительном его применении (8-10 месяцев) и из-за этих сроков больные остаются в группе высокого риска повторного инсульта.

2. Феномен «привыкания» или снижения гипотензивного эффекта в группах моно- и комбинированного лечения Теветеном при длительной терапии отсутствует, что можно считать положительным качеством препарата.

3. Активация кислородных свободнорадикальных процессов и пере-кисного окисления липидов у больных с перенесенным инсультом напрямую

коррелирует с повышением АД и тяжестью АГ,а антиоксидаятная активность плазмы имеет обратную зависимость.

4 Активация свободнорадикальных процессов в 3-4 раза (по показателям стимулированной и базальной хемилюминисценции лейкоцитов плазмы и миалонового диальдегида плазмы) коррелирует с риском повторного инсульта, ухудшением качества жизни и нарастанием неврологической симптоматики.

5. Длительное применение Теветена оказывает модулирующее действие на свободнорадикальные процессы, перекисное окисление липидов и систему антиоксидантной защиты.

Практические рекомендации

С целью эффективной профилактики повторных инсультов у больных с АГ рекомендуется применять Теветен в комбинированной терапии с Гипо-тиазидом. Теветен достоверно повышает качество жизни (уровень социальной активности и эмоциональной стабильности) у пациентов с АГ и ИИ.

Исследование СРП патогенетически обосновывают сочетание Теветена с Гипотиазидом, однако, несмотря на достаточную эффективность гипотензивной терапии, СРП остаются значительно выше, чем в группе доноров, в связи с чем, рекомендуется дополнительное применение антиоксидантных препаратов.

Результаты исследования позволяют предложить внедрение дополнительных методов оценки тяжести АГ у больных, перенесших инсульт, посредством комплексного тестирования активных форм кислорода и малонового диальдегида плазмы, что позволяет определить показания к назначению моно- или комбинированной схемы гипотензивной терапии.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Карташова Н.В., Федин А.И. Суточное мониторнрованне АД у больных артериальной гипертензией, перенеспшх ишемический инсульт головного мозга, на фоне приема Теветена. // Нервные болезни. М. - 2003. №3,- С. 2529.

2. Карташова Н.В., Федин А.И. Опыт применения Теветена в коррекции артериальной гипертензии в восстановительном периоде инфаркта головного мозга. // Сборник научных трудов, посвященных 40-летию медико-биологического факультета РГМУ, М. 2004. С.-78.

3. Карташова Н.В., Федин А.И., Болевич С.Б., Литвицкий П.Ф., Алиев И. С. Особенности свободнорадикальных процессов у больных с артериальной гипертензией в восстановительном периоде инсульта на фоне терапии Теветеном. // 11-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сб. трудов, М.-2004. С.-335

4. Карташова Н.В., Федин А.И., Болевич С Б., Литвицкий П.Ф., Алиев И.С. Корреляция частоты повторных инсультов со свободнорадикальными процессами на фоне приема Теветена. //11-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сб. трудов, М.-2004. С.-336

5. Карташова Н.В., Федин А.И, Болевич С.Б., Литвицкий П.Ф., Алиев И.С. Корреляция частоты повторных инсультов со свободнорадикальными процессами на фоне приема Теветена. // Сборник научных трудов, посвященных 100-летию Центральной клинической больницы Московского Патриархата, М. - 2004. С - 62.

6. Карташова Н.В., Федин А.И., Болевич С.Б., Литвицкий П.Ф., Алиев И.С. Качество жизни на фоне лечения артериальной гипертензии Теветеном больных, перенесших инсульт. // Сборник научных трудов, посвященных 100-летию Центральной клинической больницы Московского Патриархата, М 2004. С-63.

Список сокращений

АГ артериальная гипертензия

АЛА антиперекисная активность плазмы

АФК активные формы кислорода

ДАД диастолическое артериальное давление

ИИ ишемический инсульт головного мозга

ИСАГ изолированная систолическая артериальная гипертензия

МДА малоновый диальдегид

ПИХЛб показатель интенсивности ХЛ лейкоцитов базальный

ПИХЛс показатель интенсивности ХЛ фагоцитов стимулированный

САД систолическое артериальное давление

СМАД суточное мониторирование артериального давления

ПОЛ перекнсное окисление липидов

СРП свободнорадикальные процессы

26

Заказ № 32. ОбьСм 1 ft пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО « Петроруш» г. Москва, ул. Палвха-2а, тел 250-92-06 www. postator. ru

РНБ Русский фонд

2005-4 46961

/ Г'?*-

Ilm 2005 v

¡|IF 457

Актуальность темы:

Профилактика ишемического инсульта (ИИ) представляет важную проблему современной неврологии в связи с широкой распространенностью и высоким риском (от 5 до 25%) повторных инсультов в первый год восстановительного периода [37, 36]. Известно, что основным фактором риска ИИ является артериальная гипертензия (АГ) [12, 25, 93]. Согласно современным исследованиям снижение АД на 20/10 мм рт. ст. позволяет снизить частоту повторных инсультов от 30 до 50% [4].

В настоящей работе впервые проводилось исследование препарата «Теветена» (эпросартана мезилата, фирмы «Солвей Фарма» (Германия)) из группы антагонистов ангиотензин П рецепторов у больных с АГ, перенесших ИИ. Этот препарат имеет сходные положительные аспекты с группой ингибиторов АПФ, проявляет ренопротективный и церебропротективный эффект [62]. Ранее проводились исследования эффективности Теветена у больных с эссенциальной АГ, при стресс-индуцированной АГ, отдельно у больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ) [43, 46,50, 57, 71, 72, 84, 118, 126]. Кроме того, проведено пилотное исследование у больных с АГ в остром периоде ИИ [62]. Полученные данные позволили расширить показания к применению Теветена, однако вопрос об эффективности у больных с АГ в восстановительном периоде ИИ оставался дискутабельным.

Обзор отечественной и зарубежной литературы показал, что вопрос оценки качества жизни (КЖ) пациентов на применяемой терапии освещается наиболее широко западными учеными последние 10 лет [15, 53, 62]. Однако по теме оценки качества жизни у больных с ИИ найдены единичные публикации [110]. Вопросы КЖ у больных с АГ изучены достаточно широко. Основное внимание в исследованиях уделялось изучению при различных степенях АГ и в анализе разнообразных схем гипотензивной терапии [6, 45, 51, 64, 68]. В доступных нам литературных источниках не найдено исследований качества жизни у больных в восстановительном периоде ИИ на фоне АГ.

В последние годы активно исследуются клеточные и субклеточные (молекулярные) механизмы развития ИИ, в том числе и свободнорадикаль-ные процессы (СРП). Однако в литературе остаются неосвещенными вопросы активности СРП и перекисного окисления липидов у больных с АГ в восстановительном периоде ИИ. В единичных исследованиях, посвященных этой проблеме, авторы изучали либо показатели активных форм кислорода, либо перекисного окисления липидов. Не проводилось сопоставления исследуемых показателей между собой, а также зависимости их изменений от тяжести течения АГ и от схем гипотензивной терапии. Признание важной роли со стороны СРП в патогенезе АГ и ИИ дает патогенетическое обоснование для изучения влияния препарата «Теветен» у больных с церебральной патологией, а также возможность соотнести полученные результаты с частотой повторных инсультов, даными неврологической динамики, суточного мони-торирования АД и качеством жизни. Все перечисленное определяет актуальность темы настоящей диссертационной работы.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось длительное, в течение 20 мет сяцев, изучение эффективности профилактики повторных ИИ на фоне новых схем гипотензивной терапии, включающих в себя препарат «Теветен» (эпро-сартан мезилат). Определить его влияние на процессы свободнорадикального окисления, качество жизни, динамику клинической картины и показатели суточного мониторирования АД.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить влияние моно- и комбинированной терапии препаратом «Теветен» на частоту повторных ИИ, неврологическую симптоматику, качество жизни, суточную динамику артериального давления, СРП в сравнении с другой распространенной гипотензивной терапией.

2. Изучить сроки приближения к целевому АД суточного профиля и появления феномена «привыкания» к терапии Теветеном, механизмы изменения частоты повторных ИИ на фоне разных схем гипотензивной терапии.

3. Выявить особенности СРП и системы антиоксидантной защиты у больных в восстановительном периоде ИИ в зависимости от тяжести АГ.

4. Определить динамику показателей СРП и системы антиоксидантной защиты под влиянием препарата «Теветен».

5. Исследовать возможность применения показателей СРП и системы антиоксидантной защиты для оценки индивидуального риска повторного ИИ и прогноза течения восстановительного периода ИИ.

Научная новизна

Впервые проведена оценка эффективности вторичной профилактики ишемического инсульта на фоне Теветена и обосновано его длительное применение. Выявлена эффективность комбинированных схем Теветена у больных с умеренной и тяжелой АГ в восстановительном периоде ИИ.

Обосновано длительное применение Теветена в восстановительном периоде ИИ с целью вторичной профилактики. Установлено, что в группе моно- и комбинированного применения Теветена частота повторных ИИ в 2 раза меньше (6,2%), чем в группе другой гипотензивной терапии (12,5%).

Доказаны преимущества использования комбинированных схем Теве-теном у больных с умеренной и тяжелой АГ, перенесших ИИ.

Впервые проведена сравнительная оценка неврологической динамики, качества жизни на фоне применения Теветена (моно- и комбинированная терапия) и в группе другой гипотензивной терапии (распространенные схемы). При оценке качества жизни, полученные результаты демонстрируют достоверное улучшение показателей всех сфер жизнедеятельности в группах пациентов, принимающих Теветен. Прежде всего, это выражалось в социальном и семейном благополучии, а также в эмоциональной сфере.

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование базаль-ного и стимулированного уровней ГАФК лейкоцитами крови, содержание вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) в плазме, анти-перекисной активности (АПА) вторичной плазмы у больных с АГ, перенесших ИИ. Ранее выполнялись работы по изучению СРП, АОЗ мозга в острейший и острый период инфаркта головного мозга, единичные работы касались сочетанной патологии с АГ. Установлено, что с нарастанием тяжести течения АГ у больных, перенесших ИИ, одновременно повышается и степень показателей кислородных и липидных свободнорадикальных процессов и происходит снижение АПА плазмы.

Установлено, что смена гипотензивной терапии активирует кислородные и липидные свободнорадикальные процессы, в большей степени, выраженные в группе монотерапии Теветеном (по показателям ПИХЛб, ПИХЛс, Ка и МДА плазмы в 2; 2,58; 2,28; и 1,58 раз соответственно (р<0,05)).

Установлено, что на фоне длительного применения (20 месяцев) моно- и комбинированная терапия Теветеном сдерживает рост показателей ГАФК фагоцитами и концентрации МДА и АПА плазмы тем самым, проявляя модулирующий эффект.

Впервые установлена корреляция между динамикой показателей СРП, АПА плазмы и клинических параметров у больных с применением Теветена в монотерапии и комплексном сочетании с Гипотиазидом, а также у больных, на другой гипотензивной терапии.

Практическая ценность работы: Результаты исследования обосновывают длительное применение комбинированных схем Теветена у больных с АГ, перенесших ИИ, в целях эффективной профилактики инсультов.

Смена гипотензивного лечения вызывает активацию свободно-радикальных процессов в организме и повышает риск развития повторных инсультов, в связи, с чем не рекомендовано резкое изменение схем лечения.

Длительное применение комбинированных схем Теветена положительно влияет на качество жизни, показатели суточного мониторирования АД и динамику восстановления неврологического дефицита.

Полученные данные в целом аргументируют за патогенетическую роль СРП в развитии ИИ на фоне АГ, возможное использование показателей активных форм кислорода, малонового диальдегида и антиперекисной активности плазмы в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки тяжести течения АГ и прогнозов развития повторных ИИ.

Внедрение результатов работы:

В практику ЦКБ МП кафедры неврологии и нейрохирургии ФУВ РГМУ и кафедры патофизиологии ММА им. И.М. Сеченова внедрены:

Метод вторичной профилактики ишемических инсультов на фоне лечения больных с АГ, перенесших ИИ, препаратом «Теветен».

Метод исследования реакции ГАФКЛ на воздействие системы лейкоцит-плазма и плазма (по А.Х. Когану) у больных с АГ, перенесших ИИ.

Метод определения МДА в плазме по Douset у больных с АГ, перенесших ИИ.

Ожидаемая медико-социальная и экономическая эффективность:

Снижение частоты возникновения повторных ИИ. Улучшение качества жизни пациентов и ее длительности.

Апробация научных положений

Проведена на совместной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии ФУВ РГМУ и кафедры патофизиологии ММА им. И.М. Сеченова от 30 июня 2004 года.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 6 научных работ.

Название предложения для внедрения, его сущность. Использование Теветена для вторичной профилактики ИИ у больных с АГ. Удобная схема (однократное в стуки) применения препарата, стабильно снижающего АД, будет способствовать уменьшению риска ИИ и других вторичных осложнений АГ.

Структура диссертации Диссертация изложена на 189 страницах текста, иллюстрирована 35 таблицами, 34 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, раздела, посвященного результатам собственных исследований, включающие главы, заключения, выводы и практические рекомендации. Список использованной литературы содержит 277 источника, из них 165 иностранных авторов.

Результаты исследования позволяют предложить внедрение дополнительных методов оценки тяжести АГ у больных, перенесших инсульт, посредством комплексного тестирования активных форм кислорода и малонового диальдегида плазмы, что позволяет определить показания к назначению моно- или комбинированной схемы гипотензивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью эффективной профилактики повторных инсультов у больных с АГ рекомендуется применять Теветен в комбинированной терапии с Гипо-тиазидом.

Теветен достоверно повышает качество жизни (уровень социальной активности и эмоциональной стабильности) у пациентов с АГ и ИИ.

Исследование СРП патогенетически обосновывают сочетание Теветена с Гипотиазидом, однако, несмотря на достаточную эффективность гипотензивной терапии, СРП остаются значительно выше, чем в группе доноров, в связи с чем, рекомендуется дополнительное применение антиоксидантных препаратов.