Анемический синдром у беременных женщин: вопросы патогенеза, диагноза и лечения

Бобров, Сергей Александрович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Анемический синдром у беременных женщин: вопросы патогенеза, диагноза и лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бобров, Сергей Александрович Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Анемический синдром у беременных женщин: вопросы патогенеза, диагноза и лечения

БОБРОВ Сергей Александрович

АНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЯ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О ОПТ 2311

Санкт-Петербург — 2011

4857780

Работа выполнена на кафедре репродуктивного здоровья женщин Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Репина Маргарита Александровна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Новиков Борис Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Гайдуков Сергей Николаевич

Ведущая организация: ФГОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ.

заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при Научно-Исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

Автореферат разослан «_»_201_г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузьминых Татьяна Ульяновна

Защита диссертации состоится

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Анемический синдром остается серьезной проблемой экстрагенитальной патологии в акушерстве, несмотря на обилие методов лабораторной диагностики обмена железа и достаточно широкий выбор препаратов для заместительной терапии. Технические и финансовые трудности, препятствующие оценке метаболизма железа в больших популяциях, не позволяют получить точные статистические данные о распространенности дефицита железа у женщин. В то же время можно полагать, что частота дефицита железа намного выше, чем частота диагноза анемии. Даже в странах с развитой экономикой у большинства женщин к началу беременности запасы железа не удовлетворяют потребностям, связанным с увеличением глобулярного объема и развитием плодово-плацентарного комплекса (МЛтап N. е1 а1., 2003).

По данным Всемирной организации здравоохранения (2002), частота железодефицитной анемии (ЖДА) у беременных женщин в развитых странах достигает 20-25%, а в России до 35-43%.

Высокая частота анемии у беременных женщин и возможные осложнения (повышение перинатальной смертности, задержка развития плода, внутриутробная гипоксия, неонатальная асфиксия, слабость родовой деятельности, плохая переносимость кровопотери и проч.) делают данную проблему чрезвычайно актуальной и требуют углубленного изучения патогенеза анемического синдрома, а также совершенствования методов лабораторной диагностики с целью своевременной профилактики и лечения анемии беременных.

До сих пор в широкой клинической практике господствует стандартный подход к диагнозу анемии у беременных женщин, для которого считают достаточными значения концентрации гемоглобина и сывороточного железа. Это способствует позднему диагнозу анемического синдрома, шаблонному и часто неэффективному лечению.

Характерно выполнение противоанемического лечения по принципу полипрагмазии без достаточного внимания тому состоянию, которое привело к развитию анемии. Такой подход не обеспечивает эффективного устранения анемии во время беременности, способствует ее рецидивам.

Единственным надежным показателем запасов железа в организме является сывороточный ферритин (СФ), глобулярный белковый комплекс, выполняющий роль основного внутриклеточного депо железа. Однако его референтные пределы у здоровых небеременных женщин фактически не изучены, что определило широкий диапазон предлагаемых норм (15-150 нг/мл). Кроме этого, у беременных женщин эти нормы предлагаются без учета сроков беременности, хотя очевидна их неизбежная динамичность, связанная с расходом запасов материнского железа на нужды плодово-плацентарного комплекса. В результате затруднен прогноз развития анемии на стадиях прелатентного и латентного дефицита железа, и, следовательно, исключено проведение эффективной профилактики.

Малоэффективным является назначение препаратов железа (ПЖ) у беременных с сопутствующей инфекционно-воспалительной патологией. Хронический или острый воспалительный процесс исключает использование СФ как показателя для оценки запасов железа, поскольку наряду с С-реактивным белком, фибриногеном, гепсидином, СФ является реактантом системной воспалительной реакции (Rocha L.A. et al., 2009)

Следовательно, для беременных с сопутствующей инфекционно-воспалительной патологией должны быть предложены другие индикаторы состояния запасов железа и прогноза эффективности терапии анемического синдрома. Не разработаны четкие критерии дифференциальной диагностики анемии у беременных и алгоритмы патогенетической терапии. Поэтому в настоящем исследовании проведено изучение особенностей течения анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных в свете новых данных об участии белков теплового шока (гепсидин, СФ) в обмене железа.

Цель работы: оценка обмена железа у беременных женщин с анемическим синдромом с целью выявления патогенетических вариантов

анемии беременных и разработка дифференцированного подхода к диагностике и лечению.

Задачи исследования

1. Уточнить патогенетические варианты анемического синдрома (истинная ЖДА, анемия воспалительных заболеваний) у беременных женщин.

2. Определить референтные нормы концентрации СФ для каждого триместра физиологической беременности.

3. Оценить значения СФ как показателя риска развития ЖДА у беременных женщин.

4. Исследовать состояние гемостаза на основе показателей, отражающих его активацию (концентрация Э-димеров и фибриногена), определить его возможную связь с концентрацией СФ у беременных с сопутствующей инфекционно-воспалительной патологией.

5. Разработать алгоритм дифференциального диагноза и лечения указанных патогенетических вариантов анемического синдрома у беременных: истинная ЖДА, анемия воспалительных заболеваний.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые определены нормы СФ для каждого триместра беременности и его пороговые концентрации, позволяющие прогнозировать риск развития истинной железодефицитной анемии в динамике беременности.

Исследование показало, что «анемия беременных» представляет собой не однородную патологию, а включает состояния истинного дефицита железа, анемию, индуцированную воспалением, и сочетанные формы.

Исследованы показатели системы гемостаза (концентрация О-димеров и фибриногена), выявлена их связь с острым и хроническим воспалительным процессом у пациенток с анемическим синдромом. Определена возможность прогнозирования резистентности к лечению пероральными препаратами железа. Установлено, что терапия пероральными формами железа недостаточно эффективна при лечении анемии воспалительных заболеваний.

Показано, что терапия внутривенными ПЖ является эффективным и безопасным способом лечения анемического синдрома, связанного с

воспалительными заболеваниями. Основным показанием для терапии является резистентность к курсу пероральными ПЖ.

Разработан алгоритм диагностики, лечения и профилактики анемического синдрома у беременных женщин, основанный на исходной концентрации СФ, гемоглобина и ответа на двухнедельный курс ферротерапии.

Практическая значимость работы. Определение концентрации СФ позволяет выявлять женщин с латентным дефицитом железа и, следовательно, проводить своевременную профилактику анемического синдрома.

Оценка концентрации D-димеров как показателей активации системы гемостаза и фибриногена как белка теплового шока является дополнительным критерием верификации патогенетического варианта анемического синдрома и прогнозирования эффективности терапии пероральными ПЖ.

Острый или хронический воспалительный процесс снижает эффективность ферротерапии, что необходимо учитывать в целях оптимизации подходов к лечению анемического синдрома.

Внутривенное введение ПЖ является безопасным способом коррекции анемического синдрома у беременных женщин. Его применение показано в случаях анемии воспалительных заболеваний, а также у пациенток, резистентных к курсу пероральной терапии препаратами железа.

Разработанный алгоритм диагноза и лечения позволяет дифференцировать основные виды анемического синдрома, прогнозировать эффективность лечения и значительно улучшить исходы терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анемический синдром у беременных женщин представляет собой гетерогенную группу анемий различного генеза: истинная ЖДА, анемия воспалительных заболеваний и сочетанные формы.

2. У женщин репродуктивного возраста и здоровых беременных в I триместре нормальная концентрация СФ составляет 63,0 нг/мл и более, во II триместре - 43,0 нг/мл и более, в III триместре - 12,0 нг/мл и более.

3. Учет концентрации белков острой фазы воспаления (сывороточный ферритин и фибриноген) и показателей активации гемостаза (D-димеры)

позволяет дифференцировать причины развития анемического синдрома и проводить направленное патогенетическое лечение.

Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Физиотерапия: новые технологии в акушерстве и гинекологии", Санкт-Петербург, 2010; Национальном конгрессе "Дискуссионные вопросы современного акушерства", Санкт-Петербург, 2011. Основные положения диссертации внедрены в работу родильного дома № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева, в работу сети российско-финских клиник «АВА-ПЕТЕР» и «Скандинавия», женских консультаций №№ 30, 24, городской поликлиники № 83 и в учебный процесс кафедры репродуктивного здоровья женщин СПб МАПО.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе две — в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы; содержит 21 таблицу, 20 рисунков и 1 приложение. Список литературы включает 148 источников, из них 12 отечественных и 136 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проведено динамическое обследование 398 беременных женщин, наблюдавшихся в российско-финском центре «АВА-ПЕТЕР», в клинике «Скандинавия» и в родильном доме № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева. Из них в исследование были включены 335 беременных, которые соответствовали критериям включения и исключения.

Критерии включения в исследование: срок беременности от 7 недель, анемический синдром легкой и умеренной степени (НЬ 70-109 г/л), отсутствие приема препаратов железа во время настоящей беременности, согласие больных на включение в группу исследования.

Критерии исключения: нарушение усвоения железа (сидероахрестическая анемия, свинцовая анемия, пернициозная анемия, гемолитическая анемия В|2); заболевания печени, хронический панкреатит, бронхиальная астма, экзема; гестоз; плацентарная недостаточность; прием антацидов, витаминов с микроэлементами, препаратов железа; патология системы гемостаза; отказ пациентки от лечения и выполнения предписаний врача.

Для определения критериев включения и исключения проводили сбор анамнеза, физикальное и лабораторное обследование, а также консультации смежных специалистов. Всем больным выполняли клинический анализ крови с подсчетом числа ретикулоцитов, определение концентрации основных показателей обмена железа (сывороточный ферритин, общая железосвязывающая способность сыворотки, сывороточное железо, процент насыщения трансферина железом), исследование системы гемостаза (D-димеры, фибриноген и проч.).

По результатам обследования все пациентки разделены на две группы:

• 275 женщин, страдавших анемическим синдромом в I, II и III триместрах беременности (основная группа);

• 60 женщин с физиологическим течением беременности и нормальными показателями концентрации гемоглобина, числа эритроцитов в периферической крови и обмена железа, у которых в анамнезе не зафиксировано хронических инфекционных и аутоиммунных заболеваний (группа контроля).

У части беременных женщин с анемическим синдромом фактически отсутствовали такие основания для развития дефицита железа, как обильные и рецидивирующие кровопотери, нарушения его всасывания, и др. Однако эти женщины имели хроническую или недавно перенесенную острую инфекционно-воспалительную патологию. Поэтому в целях формирования качественной выборки с помощью метода стратификации пациентки с анемическим синдромом были разделены на две группы (рис.1):

• Группа 1-185 женщин, страдавших ЖДА во время беременности, у которых не зафиксировано острых или хронических инфекционно-

воспалительных заболеваний. Анемию у таких женщин мы условно обозначили как истинную ЖДА.

• Группа II - 90 женщин с анемией в III триместре беременности, развившейся на фоне острой или хронической инфекционно-воспалительной патологии. Анемический синдром у таких пациенток мы условно обозначили как анемию воспалительных заболеваний (АВЗ).

Рис. 1. Дизайн исследования и результаты распределения пациенток в процессе выполнения исследования

Беременные женщины без анемического синдрома составили группу контроля с I группой для определения норм концентрации сывороточного ферритина для беременных в каждом триместре.

Из 185 пациенток I группы выделено 88 женщин (группа 1А), страдавших анемией в III триместре, которым назначено лечение пероральными препаратами железа.

Методом рандомизации с помощью открытой таблицы случайных чисел пациентки II группы были разделены на 2 подгруппы (рис. 1): подгруппа ПА (п=35) получала лечение пероральными препаратами железа; подгруппа ПВ (п=35) получала лечение ПЖ для внутривенного введения (Венофер®,

КосмоФер"). При отсутствии эффекта от проводимого лечения пациенток группе ПА переводили на лечение препаратами железа для внутривенного введения.

Из 335 женщин исследование закончила 281 пациентка. Закончившие исследование пациентки были распределены по следующим группам: контрольная группа - 54 женщины с физиологическим течением беременности, I группа - 157 беременных с истинной ЖДА в разные сроки гестации, в том числе IA группа - 73 беременные с истинной ЖДА в III триместре, группы IIA и IIB - по 35 беременных женщин с АВЗ.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (STATISTICА фирмы StatSoft-Russia, США, 1999, Microsoft Excel 2000 и др.). Использовали следующие статистические параметры: средняя арифметическая (М), среднеквадратичное отклонение (s), коэффициент корреляции (г). Сравнение независимых групп по количественным признакам проводилось с помощью непараметрического метода проверки статистических гипотез - U критерия Манна-Уитни. Сравнение связанных групп проводили с помощью непараметрического критерия Вилкоксона. Сравнение изучаемых показателей в различных группах и подгруппах в соответствии с целями и задачами исследования проводили с помощью критерия Краскелла-Уоллиса. Исследование зависимости значения количественного признака от значений двух и более количественных или качественных признаков (факторов) проводили с помощью многофакторного параметрического дисперсионного анализа ANOVA. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Изучение особенностей анамнеза, обмена железа, состояния системы гемостаза и изменения концентрации белков острой фазы воспаления (сывороточный ферритин, фибриноген) выявило различия в патогенезе анемического синдрома у беременных женщин: 1) истинный дефицит железа,

связанный с повторными геморрагиями, повторными родами и др., 2) дефицит железа, индуцированный воспалительным процессом, 3) сочетанные формы.

К факторам риска ЖДА у беременных относят повторные кровопотери, беременность крупным плодом, патологию системы пищеварения и проч. Эти состояния выявлены у 67,12% женщин с истинной ЖДА, по сравнению с 40% у беременных с АВЗ (р<0,001). Большинство обследованных с истинной ЖДА были повторнобеременными - 65,75%, тогда как в группе АВЗ одни роды в анамнезе имели только 25,71% пациенток (р<0,001), остальные были первородящими.

У 35,25% беременных из группы истинной ЖДА была диагностирована патология пищеварительной системы, в группе АВЗ такая патология имелась только у 15,71% беременных женщин.

Таким образом, сопоставление частоты факторов риска развития дефицита железа показало, что в группе беременных с АВЗ они встретились значительно реже, чем в группе беременных с истинной ЖДА.

С другой стороны, в анамнезе женщин с АВЗ (70 пациенток) отмечена высокая частота острых и хронических инфекционных заболеваний во время настоящей беременности. Самым частым патологическим состоянием у пациенток данной группы были острые заболевания ЛОР-органов (35,72%), заболевания мочевыводящих путей (34,29%) и системы дыхания с сопутствующей лихорадкой (27,14%).

Полученные различия у пациенток обеих групп показывают, что в развитии анемического синдрома у беременных фактор воспалительного процесса различной локализации играет важную патогенетическую роль.

В доступной литературе отсутствуют исследования, посвященные изучению роли СФ как показателя, позволяющего прогнозировать риск развития железодефицитной анемии у беременных женщин. Отсутствие этих данных, по всей видимости, связано с тем, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях СФ является активным участником воспаления, его концентрация существенно увеличивается уже через несколько часов после начала воспалительной реакции (Dennison H.A., 1999).

Учитывая это обстоятельство, а также отсутствие данных относительно норм СФ как показателя запасов железа в организме, была поставлена задача по определению его норм для каждого триместра беременности с оценкой минимального уровня запасов железа, обеспечивающих концентрацию гемоглобина в сыворотке крови более 110 г/л к началу родов. С этой целью проведено динамическое обследование 157 женщин с истинной ЖДА в I, II и III триместрах беременности и 54 пациенток контрольной группы с физиологическим течением беременности.

Ряд авторов полагает, что в разные сроки беременности происходит линейное изменение концентрации СФ и гемоглобина (Демихов В.Г. и соавт., 2003). Однако собственные исследования, проведенные после анализа возможного существования разных видов зависимостей (полиномиальной, гиперболической, экспоненциальной), выявили наиболее высокую информативность логарифмической зависимости (рис. 3-8), записанную в виде следующих уравнений:

в I триместре Hb, = 16,8 * log (SF,) + 90,9; во II триместре Hb2 = 24,4 * log (SF2) + 75,0; в III триместре Hb3 = 43,4 * log (SF3) + 63,6.

Логарифмический вид связи концентрации СФ и гемоглобина в разные сроки беременности позволяет установить, что снижение концентрации гемоглобина происходит тем медленнее, чем выше концентрация СФ. Соответственно риск развития анемического синдрома в этом случае ниже.

Связь между концентрациями сывороточного ферритина в разные триместры беременности может быть показана посредством уравнений линейной регрессии, полученных в результате анализа (рис. 2) и корреляционных полей (диаграмм рассеяния) (рис. 9).

Сравнение коэффициентов регрессионных уравнений свидетельствует, что во II триместре беременности концентрация ферритина сыворотки снижается стабильно для всего диапазона значений на 10 единиц (нг/мл) с незначительным (+0,87) отклонением от единицы коэффициента пропорциональности в I триместре. В III триместре коэффициент

пропорциональности снижается до +0,20. Это означает, что нормальная концентрация СФ в III триместре должна составлять 20% от ее уровня в I триместре беременности. Иными словами, за счет расходов запасов железа в процессе беременности, к III триместру происходит обеднение его депо на 80%. Сравнение показателей во II и III триместрах свидетельствует, что концентрация СФ к концу беременности составляет только 27% от таковой во II триместре. Такое распределение концентраций СФ подтверждает более интенсивное потребление железа в поздние сроки беременности.

SF? = 0,87 * SF, -10,3 где SFj, SF2, SFj - концентрация СФ в I, II и III

триместрах,

SF3 = 0,20 * SF, -1,6 0,87, 0,20 и 0,27 - коэффициенты пропорциональности,

полученные в процессе анализа параметров

SF3 = 0,27 * SF2 -0,6 регрессионной зависимости, как и

10,3, 1,6 и 0,6 - свободные члены уравнения (выравнивающие начальный уровень).

Рис. 2. Уравнения линейной регрессии

Таким образом, используя полученные уравнения линейной регрессии, на основании концентрации СФ в I триместре можно рассчитать вероятную концентрацию СФ во II и III триместрах, прогнозируя тем самым развитие анемии.

В результате использования разных методов математического моделирования выявлены пороговые значения концентрации ферритина сыворотки крови, которые являются прогностическими в отношении риска развития анемии в разные сроки беременности. О низкой вероятности развития анемического синдрома свидетельствуют следующие концентрации СФ:

• на этапе планирования беременности и в I триместре - 63,0 нг/мл и более,

• во II триместре - 43,0 нг/мл и более,

• в III триместре - 12,0 нг/мл и более.

Установлен и крайне опасный порог концентрации СФ для III триместра беременности: снижение до 8,0 нг/мл и менее. Указанные концентрации СФ неизбежно сопровождает развитие анемического синдрома к моменту родов.

HM = 16,8'log (SF1)t 90,9

Концентрация СФ 0 1 триместре

Рис. 3. Линейный вид зависимости между концентрациями СФ и гемоглобина в I триместре

Концентрация СФ в I триместре

Рис. 4. Логарифмический вид зависимости между концентрациями СФ и гемоглобина в I триместре

НЬ2 = 24,4 • log (SF2)« 75,0

135 130

■1. Regreiskin ТО

■5 5 15 га 35 «5 55 «5 »эд стшП

Концентрация СФ во II триместре

Рис. 5. Линейный вид зависимости между концентрациями СФ и гемоглобина во II триместре

1 5 15 г5 35 45 55 65

Концентрация СФ во II триместре

Рис. 6. Логарифмический вид зависимости между концентрациями СФ и гемоглобина во II триместре

Концентрация СФ в III триместре Концентрация СФ в III триместре

Рис. 7, Линейный вид зависимости между концентрациями СФ и гемоглобина в III триместре

Рис. 8. Логарифмический вид зависимости между концентрациями СФ и гемоглобина во II триместре

БР2= 0,87-5Р1 -10,3 БРЗ = 0,20 * - 1,6

со

3 50

о.

0 а>

1 40

о.

И триместр III триместр

Концентрация СФ в I триместре (БР1)

Рис. 9. Диаграмма рассеяния концентраций СФ

В целях уточнения особенностей течения анемического синдрома на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний выполнены исследования информативных параметров системы гемостаза. Необходимость такого исследования связана с тем, что любой острый воспалительный процесс в организме инициирует активацию гемостатического потенциала, и, следовательно, сопровождается повышением таких маркеров активации как продукты деградации фибрина - О-димеры. Другой важный компонент коагуляционного процесса - фибриноген - является не только прокоагулянтом, но и белком острой фазы воспаления. Поэтому его концентрация при инфекционно-воспалительных и некробиотических процессах всегда повышается.

Учитывая отмеченные особенности в качестве дополнительного критерия не только текущего воспалительного процесса, но и состояния обмена железа у беременных женщин с инфекционной патологией выполнен поиск связей между СФ, фибриногеном и Б-димерами у женщин с истинной ЖДА и АВЗ (табл. 1).

В результате установлено, что у беременных женщин с АВЗ воспалительный процесс сопровождается активацией белков теплового шока и системы гемостаза. У всех беременных женщин с АВЗ, несмотря на сниженный уровень гемоглобина, концентрация СФ оставалась значительно выше норм для III триместра беременности, тем самым не отражая истинное состояние запасов железа в организме. Иными словами, СФ в данной ситуации проявляет себя в качестве активного участника воспалительного процесса.

Таблица 1

Концентрация СФ, фибриногена и D-димеров у беременных с истинной ЖДА и АВЗ

Показатель истинная ЖДА (N=73) АВЗ (N=70) Р

М±ш min-max М±ш min-max

СФ, нг/мл 7,14±0,35 2,1-47 70,81±3,58 32-162 <0,001

Фибриноген, г/л 4,46±0,07 2,9-5,5 4,77±0,05 3,9-5,5 < 0,005

D-димеры, мкг/мл 1,08±0,06 0,2-2,7 2,64±0,14 0,3-5,2 <0,001

Повышение концентрации О-димеров носило равномерный характер у всех пациенток с АВЗ. Однако самая высокая концентрация О-димеров отмечена у пациенток с острыми воспалительными заболеваниями системы дыхания, а их минимальное значение - у женщин с хроническим пиелонефритом. Напротив, максимальная концентрация фибриногена выявлена у беременных с хроническим пиелонефритом, что статистически отличалось от минимального значения концентрации фибриногена у пациенток с острыми заболеваниями ЛОР-органов (р<0,05).

Такое различие в показателях концентрации фибриногена и О-димеров в случаях хронического и острого процесса свидетельствует, что концентрация О-димеров, отражая активацию гемостаза, повышается в острый период инфекционно-воспалительного процесса, а в период реконвалесценции снижается, оставаясь несколько выше нормы. Наоборот, повышение концентрации фибриногена в большей степени характерно для длительно

существующей, хронической воспалительной патологии, а при остро протекающих процессах его концентрация приближается к нормальной.

Проведено лечение 143 беременных женщин с анемическим синдромом в III триместре: 73 с истинной ЖДА и 70 с АВЗ. Пероральную терапию ПЖ получали 73 пациентки с истинной ЖДА и 35 беременных с АВЗ, выбранных методом рандомизации. Остальным 35 женщинам с АВЗ изначально назначено лечение ПЖ для внутривенного введения. При отсутствии эффекта от пероральных ПЖ пациенток переводили на внутривенную терапию. Терапию считали эффективной в случаях увеличения концентрации гемоглобина на 5 г/л и более и/или развития ретикулоцитарного криза в клиническом анализе крови спустя 5-7 дней после окончания двухнедельного курса приема препаратов железа.

Лечение ЖДА, не сочетанной с инфекционно-воспалительными заболеваниями, было высоко эффективным. Через 14 дней лечения у всех пациенток с истинной ЖДА наблюдали достоверное увеличение средней концентрации гемоглобина с 97,15±1,09 г/л до!05,64±1,08 г/л. У 53 беременных женщин (72,6%) отмечено развитие ретикулоцитарного криза (р<0,05). Излечение анемии достигнуто у 69 из 73 пациенток (94,5%) данной группы, частичный эффект получен у четырех женщин (5,5%) с исходной концентрацией гемоглобина 80-102 г/л и многоплодной беременностью. Одновременно удалось достичь статистически достоверного повышения уровня СФ: его концентрация до начала лечения составила 7,14±0,35 нг/мл, а к моменту родов - 20,34±0,92 нг/мл (р<0,001).

Значительно более сложную задачу представляла терапия беременных с АВЗ, поэтому соответствующее лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, способствующих угнетению эритропоэза и нарушению обмена железа, было важной частью терапии наряду с противоанемическим лечением.

В результате оказалось, что только у восьми из 35 женщин с АВЗ после двухнедельного перорального приема ПЖ произошло достоверное увеличение концентрации гемоглобина с 89,36±3,06 г/л до 98,25±3,33 г/л (р<0,05).

Ретикулоцитарного криза не отмечено ни в одном случае. У остальных 27 беременных с АВЗ резистентность к двухнедельному курсу терапии пероральными ПЖ явилась основанием для перевода пациенток на внутривенное лечение.

Таким образом, лечение внутривенными ПЖ в целом проведено у 62 беременных с АВЗ: 35 женщин получали внутривенное железо с начала лечения, остальные - после неэффективного курса применения пероральных форм.

Адекватная концентрация гемоглобина достигнута у 59 из 62 женщин. Концентрация СФ к моменту окончания курса внутривенной терапии увеличилась с 70,81±3,58 нг/мл до 159,71±4,78 нг/мл, однако, перед родами она снизилась до 93,39±4,96 нг/мл (р<0,001). Такая динамика концентрации СФ свидетельствует, что устранение острого или ликвидация обострения хронической формы инфекционно-воспалительного процесса приводит к снижению его реакции как белка теплового шока.

В качестве компонентов комплексной терапии у всех пациенток с анемическим синдромом применяли средства, стимулирующие эритропоэз (фолиевую кислоту, витамины В6, В и и аскорбиновую кислоту). Всем пациенткам вплоть до родов продолжали поддерживающую терапию энтеральными ПЖ.

Проведенный анализ показал, что динамика течения воспалительного процесса, реакция белков теплового шока и реакция системы гемостаза являются совокупными критериями эффективности лечения пероральными ПЖ. Так у восьми беременных женщин из группы АВЗ с положительным ответом на терапию per os, концентрация D-димеров достоверно отличалась (р<0,001), а концентрация фибриногена была аналогична таковой у беременных с истинной ЖДА (табл. 2). У этих пациенток воспалительные заболевания протекали остро, имели эпизодический характер и индуцировали развитие анемического синдрома. Учитывая малое число пациенток, достоверность данных была проверена с помощью всего комплекса статистических критериев, использованных в настоящей работе.

Таблица 2

Концентрация фибриногена и D-димеров у беременных, получавших лечение препаратами железа per os

Показатель истинная ЖДА (п=73) АВЗ (п=8) Р

М±гп min- -max М±ш min- -max

D-димер, мкг/мл 1,08±0,06 0,2- -2,7 2,93±0,33 1,6- -4,4 0,001

Фибриноген, г/л 4,46±0,07 2,9- -5,5 4,81 ±0,18 4,0 -5,5 0,127

В то же время у остальных 27 пациенток, резистентных к пероральной терапии препаратами железа, отмечены хронические инфекционно-воспалительные заболевания с периодами обострений во время настоящей беременности. Концентрация как О-димеров, так и фибриногена у них была достоверно выше, чем у беременных истинной ЖДА (табл. 3).

Таблица 3

Концентрация фибриногена и D-димеров у беременных с истинной ЖДА и АВЗ

Показатель истинная ЖДА (п=73) АВЗ (п=27) Р

М±ш min-max М±ш min- -max

D-димер, мкг/мл 1,08±0,06 0,2-2,7 2,29±0,23 1,6- -4,4 0,001

Фибриноген, г/л 4,46±0,07 2,9-5,5 4,84±0,08 4,0- -5,5 0,002

Анализ полученных данных свидетельствует, что причиной повышения концентрации О-димеров при нормальной концентрации фибриногена и отсутствии других изменений в системе гемостаза являлся острый воспалительный процесс. Излечение от острого заболевания обеспечивало успешное устранение анемии с помощью пероральных ПЖ. Напротив, сочетание высокой концентрации О-димеров и высокой концентрации фибриногена, характерное для хронической воспалительной патологии, является индикатором неэффективности лечения анемии пероральными ПЖ.

На основании полученных данных разработан алгоритм диагностического поиска, лечения и профилактики анемического синдрома у беременных женщин (рис. 10). Лечебно-диагностическая тактика при анемическом синдроме в каждом триместре беременности зависит от концентрации СФ, исходного уровня гемоглобина и ответа на двухнедельный курс ферротерапии.

Рис. 10. Алгоритм помощи беременным женщинам с анемическим синдромом

Наличие сниженной концентрации СФ у беременных при отсутствии воспалительного процесса является свидетельством истинной железодефицитной анемии. Повышение концентрации СФ, О-димеров и фибриногена на фоне сниженной концентрации гемоглобина у пациенток с сопутствующим воспалением заставляет предполагать диагноз анемии воспалительной этиологии.

Терапия внутривенными ПЖ является альтернативой в случаях резистентности к пероральному лечению. Полагаем, что основанием для внутривенного введения препаратов железа является: 1) достижение эффективной стимуляции эритропоэза, что позволяет у женщин с АВЗ

«переключить» гипопролиферативный и неэффективный варианты эритропоэза на гиперпролиферативный; 2) преодоление блокады белком гепсидином трансмембранного транспорта ионов железа в эндотелиоцитах. В этом случае внутривенное введение ионов железа обеспечивает его прямой транспорт к клеткам костного мозга; 3) ускорение темпов прироста запасов железа, что следует учитывать при лечении анемии, особенно в поздние сроки беременности.

Таким образом, предлагаемый алгоритм диагностики и лечения анемического синдрома с применением по показаниям внутривенной ферротерапии значительно улучшает качество оказания специализированной медицинской помощи беременным, а ранняя ферропрофилактика (в идеальном случае - на этапе планирования беременности) позволяет эффективно предупреждать неблагоприятные последствия анемического синдрома для здоровья матери и ребенка.

ВЫВОДЫ

1. Причины анемического синдрома у беременных женщин гетерогенны, связаны с истинным дефицитом железа, нарушением его всасывания (анемия воспалительных заболеваний) и их сочетанием.

2. Сывороточный ферритин - информативный показатель запасов железа у беременных с истинной железодефицитной анемией. Установлена логарифмическая зависимость влияния концентрации СФ на концентрацию гемоглобина для каждого триместра беременности.

3. Получены уравнения линейной регрессии, характеризующие связь между концентрацией сывороточного ферриттгна в разные триместры беременности:

5Р2 = 0,87 * вР, - 10,3; БР3 = 0,20 * БР, - 1,6; БР3 = 0,27 * БР2 - 0,6. Уравнение линейной регрессии позволяет рассчитать концентрацию ферритина сыворотки в разных триместрах и прогнозировать развитие истинной железодефицитной анемии у беременной женщины.

4.0 достаточных запасах железа в организме у здоровых женщин репродуктивного возраста и беременных I триместра свидетельствует

концентрация ферритина сыворотки 63,0 нг/мл и выше. В динамике беременности концентрация сывороточного ферритина снижается в связи с расходом на потребности плодово-плацентарного комплекса и при физиологической беременности составляет 43 нг/мл и более во II триместре, 12 нг/мл в 111 триместре.

5. Анемия воспалительных зоболеваний сопровождается активацией системы гемостаза и белков теплового шока, поэтому определение концентрации ферритина сыворотки крови с целью оценки запасов железа у беременных с анемией воспалительных заболеваний не информативно. Концентрация D-димеров, как показателя активации системы гемостаза, достоверно (Р<0,001) повышается при острых воспалительных заболеваниях в процессе беременности, тогда как достоверное (Р<0,05) повышение концентрации фибриногена характерно для хронического воспалительного процесса.

6. Об эффективности лечения анемического синдрома у пациенток с истинной железодефицитной анемией свидетельствует приближение концентрации ферритина сыворотки к нормам, установленным для физиологической беременности. В связи с неинформативностью сывороточного ферритина при анемии воспалительных заболеваний прогноз терапии на фоне воспаления обеспечивает определение концентрации D-димеров и фибриногена: сочетание их высоких концентраций свидетельствует о неудовлетворительном прогнозе и, следовательно, нецелесообразности терапии пероральными препаратами железа.

7. Выбор способа введения препаратов железа (пероральный, внутривенный) определяется причиной анемического синдрома. В случаях анемии воспалительных заболеваний наиболее эффективно внутривенное введение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного выявления недостаточности запасов железа в организме целесообразно определение концентрации СФ на этапе планирования беременности или в ранние ее сроки.

2. У женщин репродуктивного возраста и здоровых беременных в I триместре нормальная концентрация СФ составляет 63,0 нг/мл и более, во II триместре - 43,0 нг/мл и более, а в III триместре - 12,0 нг/мл и более. Снижение концентрации СФ в III триместре до 8,0 нг/мл и менее свидетельствует о значительном истощении запасов железа и неизбежном развитии анемического синдрома.

3. Для выбора правильного способа введения ПЖ в организм целесообразно учитывать причину дефицита железа (истинная ЖДА, АВЗ), используя разработанный алгоритм диагностики и лечения анемического синдрома.

4. У беременных с истинной ЖДА использование пероральных ПЖ является наиболее эффективным, тогда как на фоне любого воспалительного процесса данный метод малоэффективен. В этих случаях показано внутривенное введение ПЖ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бобров, С.А. Актуальные проблемы патогенеза и методов диагностики анемического синдрома у беременных / С.А. Бобров // Клиническая медицина: инновационные технологии в практике здравоохранения. Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 80-летию городской клинической больницы №. 1 —Новокузнецк, 2010. — Т. II — С. 149-151.

2. Бобров, С.А. Лечение анемического синдрома, развившегося на фоне воспаления / С.А. Бобров // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. Сборник научных трудов V Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный». — 2010. — № 6. — С. 12-13.

3. Бобров, С.А. Нормальные показатели концентрации сывороточного ферритина по Санкт-Петербургу / С.А. Бобров, Г.Ф. Сумская // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2009. —- С. 25-26.

4. Бобров, С.А. Роль сывороточного ферритина в диагностике и лечении анемического синдрома у беременных / С.А. Бобров // IV Междисциплинарная конференция по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина

— здоровый новорожденный». Сборник научных трудов. — Издание «ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ,

2009, —С. 17-18.

5. Бобров, С.А. Современный взгляд на патогенез дефицита железа у беременных женщин / С.А. Бобров // Вестник СПбМАПО. — 2009. — № 3, Т.1

— С. 101-106.

6. Бобров, С.А. Сывороточный ферритин и прогноз риска развития анемии беременных / С.А. Бобров, Г.Ф. Сумская, Г.А. Красовская // Сборник материалов к межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в XXI веке. — Рязань, 2011. — С. 46-47.

7. Бобров, С.А. Сывороточный ферритин как фактор прогноза развития железодефицитной анемии у беременных женщин / С.А. Бобров, М.А. Репина, O.A. Клиценко // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011.

— Т. LX, № 3. — С. 49 -55.

8. Бобров, С.А. Эффективность основных лабораторных показателей в патогенетическом диагнозе анемии у беременных / С.А. Бобров // «Актуальные проблемы управления здоровьем населения». Сборник научных трудов с международным участием. Под общей редакцией И.А. Камаева. — Н. Новгород,

2010,—№3,4.1, —С. 13-19.

9. Ренина, М.А. Анемический синдром у беременных: вопросы патогенеза, диагноза и лечения / М.А. Репина, С.А. Бобров // Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. LIX, № 2. — С. 3 -11.

10. Сумская, Г.Ф. Влияние дефицита железа на показатели компетентности учащихся репродуктивного возраста / Г.Ф. Сумская, И.В. Букреева, С.А. Бобров // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2010.

— С. 521-522.

Подписано в печать 29.09.2011г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 2240.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izdjema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Оглавление диссертации Бобров, Сергей Александрович :: 2011 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Основные положения, выносимые на защиту.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Апробация работы.

Реализация работы.

Публикации.

Структура и объем диссертации.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез анемического синдрома.

1.2 Диагностика анемического синдрома.

1.3 Лечение анемического синдрома у беременных женщин.

1.4. Профилактика анемического синдрома у беременных женщин.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика и структура исследования.

2.2. Общая клиническая характеристика беременных исследуемых групп.

2.3. Методы клинической и лабораторной диагностики.

2.4. Характеристика лекарственных препаратов.

2.5. Статистическая обработка результатов наблюдений.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Математическая модель концентрации сывороточного ферритина в различные сроки гестации.

3.2. Патогенез анемического синдрома у беременных женщин.

3.2.1. Роль дефицита железа в патогенезе анемического синдрома.

3.2.2. Значение сопутствующей патологии в патогенезе анемического синдрома.

ГЛАВА IV. ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С УЧЕТОМ ЗАПАСОВ ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ.

4.1. Лечение анемического сиидрома у беременных женщин препаратами железа для перорального введения.

4.2. Лечение анемического синдрома у беременных женщин препаратами железа для внутривенного введения.

4.3. Профилактика анемического синдрома у беременных женщин.

4.4. Лечебно-диагностическая тактика при анемическом синдроме у беременных.

ГЛАВА V. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Бобров, Сергей Александрович, автореферат

Актуальность проблемы

Анемический синдром во всем мире остается серьезной проблемой экстрагенитальной патологии в акушерстве, несмотря на обилие методов лабораторной диагностики и широкий выбор препаратов железа на мировом фармацевтическом рынке. Технические и финансовые трудности, препятствующие оценке метаболизма железа в больших популяциях, не позволяют получить точные статистические данные о распространенности дефицита железа. В тоже время можно полагать, что частота встречаемости дефицита железа намного превышает распространенность анемии. Это означает, что даже в странах с развитой экономикой у большинства женщин к началу беременности запасы железа не могут удовлетворять возросшей потребности, связанной с увеличением глобулярного объема в материнском организме и с развитием плодово-плацентарного комплекса [71, 94, 107, 137].

Даже в экономически стабильных странах, имеющих благоприятные социально экономические условия, изобилие продуктов питания и доступную медицинскую помощь, частота встречаемости железодефи-цитной анемии (ЖДА) у беременных женщин составляет 22,7% [71, 107]. В развивающихся странах этот показатель доходит до 52%, а в России занимает промежуточное положение — 43% [123]. В Санкт-Петербурге диагноз ЖДА беременных в женских консультациях выставляют у 37-38% беременных женщин.

Высокая частота анемии у беременных женщин и возможные осложнения (повышение перинатальной смертности, задержка развития плода, внутриутробная гипоксия, неонатальная асфиксия и слабость родовой деятельности, плохая переносимость кровопотери и проч.) делают данную проблему чрезвычайно актуальной и требуют углубленного изучения патогенеза анемического синдрома, а также совершенствования методов лабораторной диагностики, направленных на своевременную профилактику и лечение анемии беременных.

До сих пор в широкой клинической практике господствует стандартный подход к диагностике анемии у беременных женщин. Диагноз часто ставят лишь на основании значений концентрации гемоглобина и сывороточного железа, что приводит к поздней диагностике анемического синдрома.

Сложными остаются и вопросы профилактики и лечения анемического синдрома: зачастую проводят так называемую противоанемиче-скую терапию, направленную на устранение анемии как симптома, по принципу полипрагмазии, без достаточного внимания тому основному состоянию, которое привело к развитию анемии. Результатом нередко является неэффективное, шаблонное лечение, рецидивы анемии, несвоевременное выявление экстрагенитальных заболеваний.

На сегодняшний день сывороточный ферритин (СФ) является «золотым стандартом» оценки количества депонированного железа в организме, однако его нормы у небеременных женщин имеют слишком широкий диапазон (15-150 нг/мл). Кроме того, у беременных женщин эти нормы предлагаются без учета сроков беременности, хотя очевидна их неизбежная динамичность, связанная с расходом запасов материнского железа на нужды плодово-плацентарного комплекса. В результате затруднен прогноз развития анемии на стадиях прелатентного и латентного дефицита железа, и, следовательно, исключено проведение эффективной профилактики.

Определенную проблему представляют случаи анемического синдрома на фоне инфекционно-воспалительной патологии, при которых сывороточный ферритин проявляет себя положительным реактантом системной воспалительной реакции, тем самым не отражая истинных запасов железа в организме беременной женщины [7]. Анемию в таких ситуациях нередко расценивают как следствие железодефицитного состояния, а саму инфекционно-воспалительную патологию считают лишь фактором, осложняющим течение железодефицитной анемии. Такая анемия хуже поддается коррекции с помощью пероральных препаратов железа (ПЖ), что требует более подробного изучения патогенеза данных форм анемических состояний.

Для беременных с сопутствующей инфекционно-воспалительной патологией должны быть предложены другие индикаторы состояния запасов железа и прогноза эффективности терапии анемического синдрома. Поэтому в настоящем исследование проведено изучение особенностей течения анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных в свете новых данных об участии белков теплового шока (гепсидин, СФ) в обмене железа. Результаты использованы для разработки критериев дифференциального диагноза анемии у беременных и создания алгоритма патогенетической терапии.

Цель исследования

Оценка обмена железа у беременных женщин с анемическим синдромом с целью выявления патогенетических вариантов анемии беременных и разработка дифференцированного подхода к диагностике и лечению.

Задачи исследования

2. Определить референтные нормы концентрации СФ для каждого триместра физиологической беременности.

3. Оценить значения СФ как показателя риска развития ЖДА у беременных женщин.

4. Исследовать состояние гемостаза на основе показателей, отражающих его активацию (концентрация О-димеров и фибриногена), определить его возможную связь с концентрацией СФ у беременных с сопутствующей инфекционно-воспалительной патологией.

Основные положения, выносимые на защиту

2. У женщин репродуктивного возраста и здоровых беременных в I триместре нормальная концентрация СФ составляет 63,0 нг/мл и более, во II триместре — 43,0 нг/мл и более, в III триместре - 12,0 нг/мл и более.

3. Учет концентрации белков острой фазы воспаления (сывороточный ферритин и фибриноген) и показателей активации гемостаза (Б-димеры) позволяет дифференцировать причины развития анемического синдрома и проводить направленное патогенетическое лечение.

Научная новизна

Исследованы показатели системы гемостаза (концентрация О-димеров и фибриногена), показана их связь с острым и хроническим воспалительным процессом у пациенток с анемическим синдромом. Показана возможность прогнозирования резистентности к лечению перо-ральными ПЖ. Установлено, что терапия пероральными формами железа недостаточно эффективна в целях лечения анемии воспалительных заболеваний.

Показано, что терапия внутривенными ПЖ является эффективным и безопасным способом лечения анемического синдрома, связанного с воспалительными заболеваниями. Основным показанием для терапии является резистентность к курсу пероральными ПЖ.

Практическая значимость работы

Определение концентрации СФ позволяет выявлять женщин с латентным дефицитом железа и, следовательно, проводить своевременную профилактику анемического синдрома.

Оценка концентрации О-димеров, как показателей активации системы гемостаза, и фибриногена, как белка теплового шока, является дополнительным критерием верификации патогенетического варианта анемического синдрома и прогнозирования эффективности терапии пе-роральными ПЖ.

Внутривенно введение ПЖ является безопасным способом коррекции анемического синдрома у беременных женщин. Его применение показано в случаях анемии воспалительных заболеваний, а также у пациенток, резистентных к курсу пероральной терапии препаратами железа.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Физиотерапия в акушерстве и гинекологии" (Санкт-Петербург, 2010), на Национальном конгрессе "Дискуссионные вопросы современного акушерства" (Санкт-Петербург, 2011).

Реализация работы

Основные положения диссертации внедрены в практическую деятельность родильного дома № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева, в сеть Российско-финских клиник «АВА-ПЕТЕР» и «Скандинавия», женских консультаций №№ 30, 27, городских поликлиник №№ 83, 93 и преподавательскую деятельность кафедры репродуктивного здоровья женщин СПб МАПО.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертационного исследования на тему "Анемический синдром у беременных женщин: вопросы патогенеза, диагноза и лечения"

выводы

1. Причины анемического синдрома у беременных женщин гетеро-генны, связаны с истинным дефицитом железа, нарушением его всасывания (анемия воспалительных заболеваний) и их сочетанием.

2. Сывороточный ферритин — информативный показатель запасов железа у беременных с истинной железодефицитной анемией. Установлена логарифмическая зависимость влияния концентрации ферритина сыворотки на концентрацию гемоглобина для каждого триместра беременности.

3. Получены уравнения линейной регрессии, характеризующие связь между концентрацией сывороточного ферритина в разные триместры беременности:

SF2 = 0,87 * SF, - 10,3; SF3 = 0,20 * SF, - 1,6; SF3 = 0,27 * SF2 - 0,6. Уравнение линейной регрессии позволяет рассчитать концентрацию ферритина сыворотки в разных триместрах и прогнозировать развитие истинной железодефицитной анемии у беременной женщины.

4. О достаточных запасах железа в организме у здоровых женщин репродуктивного возраста и беременных в I триместре свидетельствует концентрация ферритина сыворотки 63,0 нг/мл и выше. В динамике беременности концентрация сывороточного ферритина снижается в связи с расходом на потребности плодово-плацентарного комплекса и при физиологической беременности составляет 43 нг/мл и более во II триместре, 12 нг/мл и более в III триместре.

5. Анемия воспалительных заболеваний сопровождается активацией системы гемостаза и белков теплового шока, поэтому определение концентрации ферритина сыворотки крови с целью оценки запасов железа у беременных с анемией воспалительных заболеваний не информативно. Концентрация D-димеров, как показателя активации системы гемостаза, достоверно (Р<0,001) повышается при острых воспалительных заболеваниях в процессе беременности, тогда как достоверное (Р<0,05) повышение концентрации фибриногена характерно для хронического воспалительного процесса.

6. Об эффективности лечения анемического синдрома у пациенток с истинной железодефицитной анемией свидетельствует приближение концентрации ферритина сыворотки к нормам, установленным для физиологической беременности. В связи с неинформативностью сывороточного ферритина при анемии воспалительных заболеваний прогноз терапии на фоне воспаления обеспечивает определение концентрации димеров и фибриногена: сочетание их высоких концентраций свидетельствует о неудовлетворительном прогнозе и, следовательно, нецелесообразности терапии пероральными препаратами железа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного выявления недостаточности запасов железа в организме целесообразно определение концентрации сывороточного ферритина на этапе планирования беременности или в ранние ее сроки.

2. У женщин репродуктивного возраста и здоровых беременных в I триместре нормальная концентрация сывороточного ферритина составляет 63,0 нг/мл и более, во II триместре - 43,0 нг/мл и более, а в III триместре — 12,0 нг/мл и более. Снижение концентрации ферритина сыворотки в III триместре до 8,0 нг/мл и менее свидетельствует о значительном истощении запасов железа и неизбежном развитии анемического синдрома.

3. Для выбора правильного способа введения препаратов железа в организм целесообразно учитывать причину дефицита железа (истинная железодефицитпая анемия, анемия воспалительных заболеваний), используя разработанный алгоритм диагностики и лечения анемического синдрома.

4. У беременных с истинной железодефицитной анемией использование пероральных препаратов железа является наиболее эффективным, тогда как на фоне любого воспалительного процесса данный метод малоэффективен. В этих случаях показано внутривенное введение препаратов железа.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Бобров, Сергей Александрович

1. Айламазян Э.К., Самарина A.B., Тарасова М.А. Применение реком-бинантного эритропоэтина для лечения анемий в акушерской практике // Terra medica. — 2004. — № 1. — с. 29-32.

2. Алексеев H.A. Анемии. — СПб.: Гиппократ, 2004. — 512 с.

3. Анемия хронических заболеваний. / Козловская JI. и др. // Врач. — 2006.—№4. —С. 17-20.

4. Боровиков В. П., "STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов". — СПб.: "Питер", 2001. — 656 с.

5. Гуревич К.Я. Человеческий рекомбинатный эритропоэтин (Эпок-рин®) в лечении анемии: практ. рук. — СПб.: Фолиант, 2001. — 80 с.

6. Демихов В.Г. Анемия беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое обоснование терапии: автореф. дис. д-ра мед. наук. —Рязань, 2003.

7. Демихов В.Г., Камушкина О.Н., Павлов А.Д. Уровни сывороточного эритропоэтина при различных видах анемий у беременных // Тезисы докладов X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 2003. — С. 169.

8. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф. Использование препарата «Эпок-рин» для лечения анемий беременных // Terra medica. — 2004. — № 2. —с. 2-3.

9. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии / Ка-зкжова Т.В. и др. // Клинич. фармакол. и терапия. — 2000. — № 2.1. С. 88-91.

10. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». — М.: Медиа Сфера, 2002. — 380 с.

11. Репина М.А., Сумская Г.Ф. Анемия беременных (подходы к диагнозу и лечению) : методические рекомендации — СПб.: НЕВА-ЛЮКС, 2001 —24 с.

12. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. — СПб.: ВМА, 2005. — 294 с.

13. A novel SHP-l/Grb2-dependent mechanism of negative regulation of cy-tokine-receptor signaling: contribution of SHP-1 C-terminal tyrosines in cytokine signaling / Minoo P. et al. // Blood. — 2004. — Vol. 103, № 4. —P. 1398-1407.

14. A randomized trial of three iron dextran infusion methods for anemia in EPO-treated dialysis patients / Auerbach M. et al. // Am. J. Kidney Dis.1998.—Vol. 31, № 1,—P. 81-86.

15. ABC of Clinical Haematology / ed. Provan D. — 3rd ed. — London: BMJ Books, 2007.— 112 p.

16. Absorption of iron from slow-release and rapidly-disintegrating tablets -a comparative study in normal subjects, blood donors and subjects with iron deficiency anaemia / Nielsen J.B. et al. // Scand. J. Haematol. Suppl. — 1976. — Vol. 28. — P. 89-97.

17. Absorption of non-haem iron from food during normal pregnancy / Barrett F.R. et al. // Br. Med. J. — 1994. — Vol. 309. — P.79-82.

18. Allen LH. Pregnancy and iron deficiency: unresolved issues // Nutr. Rev.1997, —Vol. 55, №4. —P. 91-101.

19. Alper B.S., Kimber R., Reddy A.K. Using ferritin levels to determine iron-deficiency anemia in pregnancy // The Journal of family practice. — 2000. — Vol. 49, № 9. — P. 829-832.

20. Andrews N.C., Fleming M.D., Gunshin H. Iron transport across biologic membranes // Nutrition review. Mother and child. — 1999. — Vol. 57, №4.—P. 114-123.

21. Anemia during pregnancy and treatment with intravenous iron: review of the literature / Bashiri A. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.2003. —Vol. 110, № 1.—P. 2-7.

22. Auerbach M., Coyne D., Ballard H. Intravenous iron: from anathema to standard of care // Am. J. Hematol. — 2008. — Vol. 83, № 7. — P. 580588.

23. Barut A., Harma M. Intravenous iron treatment for iron deficiency anemia in pregnancy // J. Turkish-German Gynecol. Assoc. — 2009. — Vol. 10.—P. 109-115.

24. Beaton G., McCabe G.P. Efficacy of intermittent iron supplementation in the control of iron deficiency anaemia in developing countries. An analysis of experience . — Micronutrient Initiative Secretariat, 2001. — Ottawa, Ont. — 124 p.

25. Beris P, Maniatis A. Guidelines on intravenous iron supplementation in surgery and obstetrics/gynecology (on behalf of the NATA workinggroup on intravenous iron therapy (2007) / Transfus. Altern. Transfus. Med.— Vol. 9, suppl. 1: 29

26. Beris P., Maniatis A., on behalf of the NATA working group on intravenous iron therapy. Guidelines on intravenous iron supplementation in surgery and obstetrics/gynecology / // Transfus. Altern. Transfus. Med.2007. — Vol. 9, suppl. 1. — P. 29.

27. Beutler E., Hoffbrand. A.V., Cook J.D. Iron deficiency and overload // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). — 2003. — Vol. 40.1. P. 40-61.

28. Beutler E., Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? // Blood. — 2006. — Vol. 107, № 5. — P. 1747-1750.

29. Breymann C. Anaemia Working Group. Current aspects of diagnosis and therapy of iron deficiency anemia in pregnancy // Praxis (Bern 1994). — 2001. — Vol. 90, № 31-32. — P. 1283-1291.

30. Breymann C. Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modern aspects of diagnosis and therapy // Blood Cells. Mol. Dis. — 2002. — Vol. 29, №3.—P. 506-521.

31. Breymann C. Treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy and postpartum with special focus on intravenous iron sucrose complex // J. Med. Assoc. Thai. —2005. — Vol. 88, suppl. 2. — SI08-109.

32. Breymann C., Huch R. Anaemia in pregnancy and the puerperium. — 3rd ed. — Bremen: Uni-Med, 2008. — 96 p. ■

33. Brise H. Influence of meals on iron absorption in oral iron therapy // Acta Med. Scand. Suppl. — 1962. — Vol. 376. — P. 39^5.

34. Carretti N., la Marca A. Maternal serum levels of human chorionic somatotropin correlates with transferrin and erythropoietin in pregnancy // Gynecologic and obstetric investigation. — 2002. — Vol. 53, № 1. — P. 28-31. •

35. Casanueva E., Viteri F.E. Iron and oxidative stress in pregnancy // J. Nutr. — 2003. — Vol. 133, № 5, suppl. 2. — P. 1700S-1708S.

36. Cazzola M. Erythropoietin pathophysiology and erythropoietin deficiency anemia. // The hematology journal: the official journal of the European Haematology Association. — 2004. — Vol. 5, № 3. — P. 100-103.

37. Competitive inhibition of iron absorption by manganese and zinc in humans / Rossander-Hulten L. et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 1991. —Vol. 54, № 1.—P. 152-156.

38. Cook J.D. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia // Best Pract. Res.Clin. Haematol. — 2005. — Vol. 18, № 2. — P. 319-332.

39. Cook J.D., Flowers C.H., Skikne B.S. The quantitative assessment of body iron//Blood. —2003.—Vol. 101, № 9.—P. 3359-3364.

40. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells / Ludwiczek S. et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101, № 10. — P. 4148-4154.

41. Dale J.C, Ruby S.G. Specimen collection volumes for laboratory tests // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2003. — Vol. 127, № 2. — P. 162-168.

42. Dale J.C., Burritt M.F., Zinsmeister A.R. Diurnal variation of serum iron, iron-binding capacity, transferrin saturation, and ferritin levels // Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 117, № 5. — P. 802-808. 1-32

43. Danforth's Obstetrics and Gynecology / Gibbs R.S. et al. — 10th ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. — 1136 p.

44. Danielson B.G. Structure, chemistry, and pharmacokinetics of intravenous iron agents // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15, suppl. 2. — S93-98.

45. Danko J., Huch R., Huch A. Epoetin alfa for treatment of postpartum anaemia // Lancet. — 1990. — Vol. 335, № 8691. — P. 737-738.

46. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer / Miller C.B. et al. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 322, № 2. — P. 1689-1692.

47. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis / Cazzola M. et al. // Blood. — 1996. — Vol. 87, № 11. —P. 4824^1830.

48. Dennison HA. Limitations of ferritin as a marker of anemia in end stage renal disease//ANNA J 1999; 26: P. 409-414.

49. Diagnostik und Therapie der Anämie in der Schwangerschaft und postpartal. Schweizerische Gesellschaft fur Gynäkologie und Geburtshilfe / Breymann C. et al. // Expertenbrief. — 2007. — № 22.

50. Diagnostik und Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft und pospartal. Expertenbrief №. 22. / Breymann C. et al. // Gynäkol. Geburtshilfliche Rundsch. — 2008. — Vol. 48. — P. 101-102.

51. Do pregnant smokers eat differently from pregnant non-smokers? / Trygg K. et al. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. — 1995. — Vol. 9, № 3. — P. 307-319.

52. Effect of administering recombinant erythropoietin to women with postpartum anemia: a meta-analysis / Kotto-Kome A.C. et al. // J. Perinatol. — 2004. — Vol. 24, № 1. — P. 11-15.

53. Effect of hepcidin on intestinal iron absorption in mice / Laftah A.H. et al. // Blood. — 2004. — Vol. 103, № 10. — P. 3940-3944.

54. Effect of iron supplementation on serum ferritin levels during and after pregnancy / Taylor D.J. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1982. — Vol. 89, № 12.—P. 1011-1007.

55. Effects of iron and folic acid antenatal supplements on maternal haema-tology and fetal wellbeing / Fleming A.F. et al. // Med. J. Aust. — 1974. —Vol.2, № 12. —P. 429-^36.

56. Efficacy and safety of intravenous iron therapy as an alternative/adjunct to allogeneic blood transfusion / Muñoz M. et al. // Vox. Sang. — 2008.—Vol. 94, №3. —P. 172-183.

57. Efficacy and tolerability of low-dose iron supplements during pregnancy: a randomized controlled trial / Makrides M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. —2003. — Vol. 78, № 1. — P. 145-153.

58. Eichbaum Q., Foran S., Dzik S. Is iron gluconate really safer than iron dextran?// Blood. —2003. — Vol. 101, № 9. — P. 3756-3757.

59. Erythropoietin and intravenous iron therapy in postpartum anaemia / Wagstrom E. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2007. — Vol. 86, № 8. —P. 957-962.

60. Erythropoietin in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy / Sifakis S. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2001. — Vol.51, №3.—P. 150-156.

61. Favier M., Hininger-Favier I. Is systematic iron supplementation justified during pregnancy? // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2004. — Vol. 32, № 3. —P. 245-250.

62. Fernandez-Ballart J.D. Iron metabolism in pregnancy // Clin. Drug. Invest. — 2000. — Vol. 19, suppl. 1.—P. 9-19.

63. Ferrous iron administration during pregnancy and adaptational oxidative stress (Pilot study). / Rehema A. et al. // Medicina (Kaunas) — 2004. — Vol. 40, № 6. — P. 547-552.

64. Fetal and maternal erythropoietin levels in normal pregnancy / Ireland R. et al. // Fetal diagnosis and therapy. — 1992. — Vol. 7, № 1. — P. 2125.

65. Foulkes J., Goldie D.J. The use of ferritin to assess the need for iron supplements in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. — 1982. — Vol. 3. — P. 11-16.

66. Franchini M. Platelet count increase following phlebotomy in iron overloaded patients with liver cirrhosis // Hematology. — 2003. — Vol. 8, № 4,—P. 259-262.

67. Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies New York. — 5th ed. —N.Y.: Churchill Livingstone, 2007. — 1166 p.

68. Govan A.D., Scott J.M. Intravenous iron in the treatment of anemia of pregnancy. 1949 // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. — 2005. — Vol. 123, suppl. 2. — S33—35.

69. Govan A.D.T., Scott J.M. Intravenous iron in the treatment of anaemia of pregnancy // Lancet. — 1949. — Vol. 1. — P. 14-16.

70. Haidar J. Prevalence of anaemia, deficiencies of iron and folic acid and their determinants in Ethiopian women // J Health Popul Nutr. — 2010.

71. Vol. 28 № 4. — P. 359 368.

72. Hallak M., Sharon A., Duikman R. Supplementing iron intravenously in pregnancy. Away to avoid blood transfusions // J. Reprod. Med. — 1997. —Vol. 42.—P. 99-103.

73. Haram K., Gjelland K. Foetal growth retardation // Tidsskr. Nor. Laege-foren. — 2007. — Vol. 127, № 20. — P. 2665-2669.

74. Harstad T.W., Mason R.A., Cox S.M. Serum erythropoietin quantitation in pregnancy using an enzyme-linked immunoassay // American journal of perinatology. — 1992. — Vol. 9, № 4. — P. 233-235.

75. Hepcidin and iron status among pregnant women in Bangladesh / Schulze K.J. et al. // Asia Pac. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol.17, № 3.1. P. 451-456.

76. Hepcidin regulates iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization / Nemeth E. et al. // Science. — 2004. — Vol. 306. — P. 2090-2093.

77. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein / Nemeth E. et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101, №7.—P. 2461-2463.

78. High and low hemoglobin levels during pregnancy: differential risks for preterm birth and small for gestational age / Scanion K.S. et al. // Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 96, № 5, pt. 1. p.741-748.

79. Homocysteine, folic acid and B-group vitamins in obstetrics and gynaecology / de la Calle et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. —2003. — Vol. 107.—P. 125-134.

80. Huch R., Breymann C. Anaemia in pregnancy and the puerperium. — 2nd ed. — Bremen: Uni-Med, 2005. — 96 p.

81. Hypertension in a pregnancy with renal anemia after recombinant human erythropoietin (rhEPO) therapy / Kashiwagi M. et al. // Arch. Gynecol. Obstet. — 2002. — Vol. 267, № 1. — P. 54-56.

82. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: Implications for the anemia of chronic disease / Weinstein D.A. et al. //Blood. —2002. — Vol. 100, № 10. — P. 3776-3781.

83. Increased lipid peroxidation in pregnant women after iron and vitamin C supplementation / Lachiii B. et al. // Biol. Trace Elem. Res. — 2001. —Vol. 83, № 2. — P. 103-110.

84. Induction of hypoferremia and modulation of macrophage iron metabolism by tumor necrosis factor / Alvarez-Hernändez X. et al. // Laboratory investigation. — 1989. — Vol. 61, № 3. — P. 319-322.

85. Interactions of the ectodomain of HFE with the transferrin receptor are critical for iron homeostasis in cells / Roy C.N. et al. // FEBS letters. — 2000. — Vol. 484, № 3. p. 271-274.

86. Intestinal 59Fe resorption and prelatent iron deficiency during human pregnancy / Heinrich H.C. et al. // Klin. Wochenschr. — 1968. — Vol. 46, №4. —P. 199-202.

87. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial / Van Wyck D.B. et al. // Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol. 110, № 2, Pt. 1. — P. 267-278.

88. Intravenous iron sucrose complex in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy / al-Momen A.K. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1996. — Vol. 69, № 2. — P. 121-124.

89. Intravenous iron sucrose in two pregnant women with inflammatory bowel disease and severe iron deficiency anemia / Krafft A. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2000. — Vol. 79. — P. 720-722.

90. Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy: a randomized trial / Al R.A. et al. // Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 106, №6.—P. 1335-1340.

91. Iron prophylaxis during pregnancy how much iron is needed? A randomized dose- response study of 20-80 mg ferrous iron daily in pregnant women / Milman N. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2005. — Vol. 84, № 3. — P. 238-247.

92. Iron requirement in normal pregnancy as assessed by serum ferritin, serum transferrin saturation and erythrocyte protoporphyrin determinations

93. Romslo I. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1983. — Vol. 90, № 2.1. P. 101-107.

94. Iron status and iron balance during pregnancy. A critical reappraisal of iron supplementation / Milman N. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1999. — Vol. 78, № 9. — P. 749-757.

95. Iron status in Danish women, 1984-1994: a cohort comparison of changes in iron stores and the prevalence of iron deficiency and iron overload / Milman N. el al. // Eur. J. Haematol. — 2003. — Vol. 71, № 1,—P. 51-61.

96. Iron supplementation in pregnancy: is less enough? / Eskeland E. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1997. — Vol. 76, № 9. — P. 822828.

97. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration / Robert R. et al. — 4th ed. — Bremen: Uni-Med Verlag AG, 2008. — 1281. P

98. Krafft A., Huch R., Breymann C. Impact of parturition on iron status in nonanaemic iron deficiency // Eur. J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 10.1. P. 919-923.

99. Lejeune C. Instability also has perinatal consequences: pediatricians can and must act // Arch. Pediatr. — 1998. — Vol.5, № 3 — P. 251-254.

100. Lewis S.M., Bain B. J., Bates I. Dacie and Lewis Practical Haematology.10th ed. —Philadelphia: Churchill Livingstone, 2006. — 736 p.

101. Low dose iron supplementation does not cover the need for iron during pregnancy / Thomsen J.K. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1993. —Vol. 72, №2.—P. 93-98.

102. Low first-trimester hemoglobin and low birth weight, preterm birth and small for gestational age newborns / Ren A. et al. / Int. J. Gynaecol. Obstet. —2007. — Vol. 98, № 2. — P. 124-128.

103. MacKinnon A.E., Bancewicz J. Sarcoma after injection of intramuscular iron//Br. Med. J. — 1973. — Vol. 2, № 5861. — P. 277-279.

104. Maternal pro-hepcidin at term correlates with cord blood pro-hepcidin at birth / Ervasti M. et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2009. — Vol. 147, №2 —P. 161-165.

105. Maternal serum hepcidin is low at term and independent of cord blood iron status / Rehu M. et al. // Eur J Haematol. — 2010. — Vol. 85, № 4, —P. 345-352.

106. Means R.T. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease // Cuit. Hematol. Rep. — 2003.—Vol. 2, № 2— P. 116-121.

107. Mehta A., Hoffbrand V. Haematology at a Glance. — 3rd ed. — N.-Y.: Wiley—Blackwell, 2009. — 128 p.

108. Micronutrient Initiative. Vitamin and mineral deficiency: a global progress report — Ottawa: Micronutrient Initiative, 2004. — 39 p.

109. Milman N. Iron prophylaxis in pregnancy—general or individual and in which dose? // Ann. Hematol. — 2006. — Vol.85, № 12. — P. 821-828.

110. Milman N. Prepartum anaemia: prevention and treatment // Ann. Hematol. — 2008. — Vol. 87, № 12. — P. 949-959.

111. Milman N., Christensen J.M., Ibsen K.K. Blood lead and erythrocyte zinc protoporphyrin in mothers and newborn infants // Eur. J. Pediatr. — 1988.—Vol. 147, № 1.—P. 71-73.

112. Milman N., Kirchhoff M. Iron stores in 1359, 30- to 60-year-old Danish women: evaluation by serum ferritin and hemoglobin // Ann. Hematol. — 1992. —Vol. 64, № 1. — P. 22-27.

113. Muñoz M., Villar L, García-Erce J.A. An update on iron physiology // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, № 37. — P. 4617-4626.

114. Nemeth E., Ganz T. Hepcidin and iron-loading anemias // Haematologi-ca. — 2006. — Vol. 91, № 6. — P. 727-732.

115. Normal iron metabolism and the pathophysiology of iron overload disorders / Siah C.W. et al. // Clin. Biochem. Rev. — 2006. — Vol. 27, № 1,—P. 5-16.

116. Norrby A. Iron absorption studies in iron deficiency // Scand. J. Haematol. Suppl. — 1974. — Vol. 20. — P. 1-125.

117. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron-sucrose complex / Perewusnyk G. et al. // Br. J. Nutr. — 2002. — Vol. 88, № 1. —P. 3-10.

118. Pitkin J., Peattie A., Magowan B. A. Obstetrics and Gynecology — 1st. ed. — Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003. — 172 p.

119. Prenatal iron supplements impair zinc absorption in pregnant Peruvian women / O'Brien K.O. et al. // J. Nutr. — 2000. — Vol. 130, № 9. — P. 2251-2255.

120. Prevention of iron-deficiency anemia in pregnancy using early iron supplementation: a controlled trial / De Benaze C. et.al. // Rev. Epidemiol. Sante Publique. — 1989. — Vol. 37, № 2. — P. 109-118.

121. Recombinant human erythropoietin and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study / Breymann C. et al. // J. Perinat. Med. —1995. — Vol. 23, № 1-2. — P. 89-98.

122. Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States. Centers for Disease Control and Prevention / Anonymous // MMWR Recomm. Rep. — 1998. — Vol. 47. — P. 1-29.

123. Reducing risks, promoting healthy life: report World Health Organization. — Geneva: WHO, 2002. — P. 1-248.

124. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6 / Lee P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — Vol. 102, № 6. — P. 1906-1910.

125. Relation between maternal haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups / Steer P. et al. // Br. Med. J. — 1995. — Vol. 310, № 6978. — P. 489^191.

126. Remacha A.F. Strategies for the prevention and the treatment of iron deficiency during pregnancy // Clin. Drug. Invest. — 2000. — Vol. 19, suppl. 1. —P. 9-43.

127. Reveiz L., Gyte G.M., Cuervo L.G. Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — Vol. 18, № 2. — CD003094.

128. Rioux F.M., Le Blanc C.P. Iron supplementation during pregnancy: what are the risks and benefits of current practices? // Appl. Physiol. Nutr. Metab. — 2007. — Vol. 32, № 2. — P. 282-288.

129. Robinson C.E, Bell D.N., Sturdy J.H. Possible association of malignant neoplasm with iron-dextran injection. A case report // Br. Med. J. — I960. —Vol. 2, №5199,—P. 648-650.

130. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation / Tilg H. et al. // J. Immunol. — 2002. — Vol. 169, № 4. — P. 2204-2209.

131. Selective use of recombinant erythropoietin in pregnant patients with anaemia not responsive to iron therapy, only / Breymann C. et al. // Ann. Hematol. — 2000. — Vol.79, suppl. III. — P. B19.

132. Sengolge G., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. Intravenous iron therapy: well-tolerated, yet not harmless // Eur. J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 35, suppl. 3.—P. 46-51.

133. Serum ferritin as a measure of iron stores during and after normal pregnancy with and without iron supplements / Puolaklca J. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. suppl. — 1980. — Vol. 95. — P. 43-51.

134. Serum ferritin level remains a reliable marker of bone marrow iron stores evaluated by histomorphometry in hemodialysis patients / Rocha L.A. et al. // Clin J Am Soc Nephrol. — 2009. — Vol. 4, №1 — p. 105-109.

135. Serum levels of erythropoietin and soluble transferrin receptor in the course of pregnancy in non beta thalassemic and beta thalassemic women / Bianco I. et al. // Haematologica. — 2000. — Vol. 85, № 9. — P. 902-907.

136. Serum transferrin receptor for the detection of iron deficiency in pregnancy / Carriaga M.T. et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 1991. — Vol. 54, №6.—P. 1077-1081.

137. Should we lower the dose of iron when treating anaemia in pregnancy? A randomized dose-response trial / Zhou S.J. et al. // Eur. J. Clin. Nutr.2009. —Vol. 63, №2.—P. 183-190.

138. Silverstein S.B., Rodgers G.M. Parenteral iron therapy options // Am. J. Hematol. — 2004. — Vol. 76, № 1. — P. 74-78.

139. Singh K., Fong Y.F., Kuperan P. A comparison between intravenous iron polymaltose complex (Ferrum Hausmann) and oral ferrous fumarate in the treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy // Eur. J. Haematol. — 1998. — Vol. 60, № 2. — P. 119-124.

140. Skikne B., Baynes R.D. Iron absorption. In: iron metabolism in health and disease / ed. Brock J.H., Halliday J.W., Pippard M.J., Powell L.W.1.ndon: Saunderspp, 1994. — 189 p.

141. Spivak J.L. Iron and the anemia of chronic disease // Oncology (Williston Park). — 2002. — Vol. 16, № 10. — P. 25-33.

142. Steer PJ. Maternal hemoglobin concentration and birth weight // Am. J. Clin. Nutr. — 2000. — Vol. 71, suppl. 5. — 1285S-1287S.

143. Svanberg B. Absorption of iron in pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. — 1975. — Vol. 48. — P. 1-108.

144. The effect of tobacco smoking during pregnancy on concentration of pro-hepcidin and some parameters of iron metabolism in matched-maternal cord pairs / Chelchowska M. et al. // Przegl. Lek. — 2008. — Vol. 65, № 10. — P. 474-478.

145. Thomas C., Thomas L. Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency // Clin. Chem. — 2002. — Vol. 48, № 7. — P. 1066-1076.

146. Weekly iron as a safe alternative to daily supplementation for nonanemic pregnant women / Casanueva E. et al. // Arch. Med. Res. — 2006. — Vol. 37, № 5. — P. 674-682.

147. Williams hematology / eds. Lichtman M.A. et al. — 7th ed. — N.-Y.: McGraw-Hill Professional, 2005. — 1856 p.