Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Анализ роли генетических и средовых факторов в развитии и клинике хронического обструктивного бронхита в сочетании с сахарным диабетом

На правах рукописи

КУЗЬМИНА Ольга Александровна

АНАЛИЗ РОЛИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ И КЛИНИКЕ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОРОНЕЖ-2004

Работа выполнена в Белгородском государственном университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Юрий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Никитин Анатолий Владимирович доктор медицинских наук, профессор Каменев Виктор Федорович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « 2 » июля 2004 г. в 13 00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.009.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения РФ» (394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения РФ»

Автореферат разослан « 31 » мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ульянова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) является актуальной проблемой здравоохранения. ХОБ приводит к инвалидности через 10 лет после установления диагноза, сокращает продолжительность жизни больных в среднем на 8 лет, является причиной смерти в 80% случаев всех заболеваний бронхолегочной системы и более чем в 50% - причиной инвалидности среди них. Болезнь поражает наиболее трудоспособную часть населения, формируясь в половине случаев у лиц моложе 50 лет (Лешукович Ю.В., 1994, Марчук Г.И., 1995, Кокосов А.Н., 1999,2002).

Одним из провоцирующих моментов развития легочной патологии являются углеводные нарушения, которые встречаются в 5,6% при неспецифических заболеваниях легких и в ряде случаев при длительной гипергликемии перерастают в сахарный диабет (СД). В свою очередь, развившийся сахарный диабет является предрасполагающим фоном для возникновения бронхолегочной патологии (Абе-лева И.Ю., 1982, Гриншпун А.С. с соавт., 1982, Федорова П.И. с соавт., 1985, Грузина Е.А., 1987, Щербак А.В., 1989, Камышева Е.П., 1997, Кахновский И., 1997, Титова Е.А., 2003).

Актуальность проблемы сахарного диабета состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с сосудистыми осложнениями. Определенную роль в их развитии играют нарушение микроциркуляции, периферическая гипоксия, усугубляющаяся при присоединении патологии легких (Бала-болкин М.И., 2000). Развитие воспалительного бронхолегочного процесса сопровождается стойкими изменениями в системе эритрона, что приводит к нарастанию гипоксии и определяет в известной степени течение патологического процесса (БакшаВ.Г., 1991).

Увеличение частоты заболеваемости, как сахарным диабетом, так и хроническим обструктивным бронхитом, высокий уровень инвалидизации при каждом из них, придает проблеме взаимосвязи этих заболеваний большую медико-социальную значимость. Сочетание данных заболеваний приводит к утяжелению

1*Оа НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

клинической симптоматики, что создает определенные трудности в лечении больных и проведении у них аффективной реабилитации (Федорова П.И. с соавт., 1985, Щербак Л.В., 1987, 1989).

В развитии ХОБ, как и в возникновении сахарного диабета, на различных этапах их формирования, значительная роль принадлежит генетическим факторам. Они имеют важное значение не только в возникновении заболеваний, но и оказывают влияние на их клиническое течение и эффективность медикаментозной коррекции (Хоменко Л.Г., 1990, Дидковский НА, 1999).

Роль генетических факторов в развитии ХОБ является одной из наименее изученных проблем и работы по исследованию значения наследственности в развитии этого заболевания появляются эпизодически. В доступной нам литературе мы не нашли работ, отражающих оценку вклада генетических и средовых факторов в развитие и клиническую вариабельность хронического обструктивного бронхита у больных сахарным диабетом. В то же время выявление взаимосвязи генного полиморфизма с проявлениями хронического обструктивного бронхита у больных сахарным диабетом, могло бы способствовать решению задач формировании групп риска и осуществлению среди указанных групп превентивных мероприятий, а также лучшему пониманию патогенеза этих двух состояний, и, следовательно, возможному повышению эффективности медикаментозного лечения.

Цель исследовании: - изучение экзогенных факторов и генетических характеристик больных ХОБ на фоне сахарного диабета с использованием классических биохимических маркеров и оценка их вклада в развитие и течение ХОБ у больных СД.

Задачи исследовании:

1. Изучить роль наратинических факторов в этиологии и клинике хронического обструктивного бронхита.

2. Оценить состояние эритроцитов периферической крови у больных ХОБ на фоне сахарного диабет.

3. Определить характер распределения классических биохимических маркеров у больных ХОБ на фоне СД и установить генетические маркеры предрасположенности к развитию ХОБ.

4. Провести оценку вклада наследственности и среды в формирование ХОБ у больных сахарным диабетом.

5. Оценить влияние генетических факторов в клинике ХОБ в сочетании с сахарным диабетом.

Научная новизна работы. Впервые изучена роль наследственных факторов у больных хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с сахарным диабетом, установлены генетические маркеры предрасположенности к хроническому обструктивному бронхиту.

На основе сегрегационного анализа показана мультифакториальная природа хронического обструктивного бронхита, оценен вклад генетических и средовых факторов в развитие изолированного хронического обструктивного бронхита и в сочетании с сахарным диабетом. Выявлены конкретные паратипические факторы, вовлеченные в проявление ХОБ.

Обнаружено участие ассоциированных с патологическим процессом генетических факторов в образовании вариабельности клинической картины изучаемых заболеваний.

С использованием дискриминантного анализа построена функциональная модель прогнозирования развития ХОБ у больных сахарным диабетом.

Впервые получены сведения о состоянии морфологических классов эритроцитов у больных с изолированным ХОБ и в сочетании с сахарным диабетом. Установлена их взаимосвязь с тяжестью заболевания, влиянием средовых факторов, нарушением углеводного и лииидного обменов.

Научно-практическая значимость. Полученные данные показывают участие конкретных генетических маркеров крови в механизмах предрасположенности индивидуума к возникновению, как изолированного поражения бронхиального дерева, так и в сочетании с сахарным диабетом, что существенно расширяет возможности в разработке новых методов диагностики хронических заболеваний

легких, позволяет с новых позиций формировать группу риска по данному заболеванию и целенаправленно проводить превентивные мероприятия.

Установленная корреляция изменений морфологических классов эритроцитов со степенью тяжести ХОБ и разработанная регрессионная модель, позволяет прогнозировать течение хронического обструктивного бронхита у больных. Найденные изменения морфологам эритроцитов у больных хроническим обструктив-ным бронхитом в сочетании с сахарным диабетом во взаимосвязи с уровнем СРБ, гликемии, холестерина отражают эффективность проводимой терапии.

Основные положении, выносимые на защиту-

1. ХОЬ в сочетании с сахарным диабетом взаимосвязан с морфологическими изменениями эритроцитов периферической крови.

2. ХОЬ у больных СД наследуется по мультифакториальному типу. Установлены наратинические факторы, оказывающие влияние на его формирование.

3. Фснотипическая дисперсия подверженности к ХОБ как у больных с ХОЬ, так и в сочетании с сахарным диабетом формируется за счет генетических и средовых компонент. Однако количественное соотношение вклада этих составляющих имеет свои особенности.

4. Предрасположенность к развитию ХОБ у больных СД обусловлена наличием фенотипов Нр 1-2, Ос 1-2 и КЬ (-).

5. Клиническая вариабельность как изолированного ХОБ, так и в сочетании с сахарным диабетом генетически детерминирована.

Внсдрснис результатов исследования. Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах внутренних болезней № 1, медико-биологических дисциплин медицинского факультета Белгородского государственного университета. Н олученные результаты используются в лечебном процессе эндокринологического, пульмонологического и терапевтических отделений областной клинической больницы, городских клинических больницах № 1 и № 2 г. Белгорода.

Апробация работы.

Материалы диссертации обсуждены на 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2002), 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2002), третьем конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002), научной конференции, посвященной 85-летию ВГМА (Воронеж, 2003), ежегодной научной конференции сотрудников Белгородского государственного университета (Белгород, 2001, 2002, 2003), совместном заседании кафедр внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2 и медико-биологических дисциплин медицинского факультета Белгородского государственного университета (2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 195 источников, в числе которых 139 отечественных и 56 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами проведен анализ результатов наблюдений 168 больных, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом и эндокринологическом отделениях городской клинической больницы №1 и областной клинической больницы г. Белгорода в период с 2001 — 2003 г.г. и 50 практически здоровых лиц, составивших контрольную группу.

Все больные были разделены на три группы. В первую группу вошли 48 больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом 1 и 2 типов - средний возраст 44,6±1,8 лет, из них 38% мужчин и 62% женщин, во вторую - 60 больных ХОБ -

средний возраст которых составлял 43,4±1,3 года, из них 43% мужчин и 57% женщин, в третью - 60 больных СД 1 и 2 типов - средний возраст составлял 41,5 1,3 лет, мужчин - 48%, женщин - 52%.

В этих группах был проведен сбор генетического анамнеза. В него вошли сведения о 212 родственниках 1 степени родства и 374 второй степени - больных ХОБ и сочетании с сахарным диабетом, 330 родственниках первой степени родства и 404 второй степени родства - больных ХОБ, и 204 родственниках первой степени родства и 298 второй степени - контрольной группы.

Средняя продолжительность пребывания больных в стационаре составила: 18,9 ± 1,0 - у больных с ХОБ на фоне сахарного диабета, 18,7 ± 1,0 - в группе больных, страдающих ХОБ, 18,6 ± 0,7 - в группе больных СД.

Комплексное клинико -лабораторное обследование больных проводилось на 1-3- е и 15-18-е дни пребывания в стационаре. Использовались общепринятые в настоящее время клинические, функциональные, лабораторные, рентгенологические исследования, необходимые больным хроническим обструктивиым бронхитом и сахарным диабетом.

Больным всех групп проводилась эритроцитометрия мазков крови при поступлении и выписке. Сухой окрашенный мазок микроскопировался с помощью компьютерной системы для визуализации изображений, включающей микроскоп (Микмед-2), цветную матричную видеокамеру (JVC - ТК-С1380), компьютер с картой для видеоввода изображения. Анализ проводился с помощью программы стандартной методики эрипроцитометрии ВидеоТесТ-Мастер. В ходе анализа в каждом мазке производилось измерение не менее 1000 эритроцитов. Достаточность измеренного количества эритроцитов контролировалось по стабилизации графика коэффициента вариации по параметру средний габарит. Все эритроциты, в зависимости от размеров, разделялись на 4 класса:

микроциты (средний габарит от 4 до 6,8 мкм.), нормоциты (6,9 — 7,9 мкм.), макро-циты (8 — 9,4 мкм.), мегалоциты (9,5 — 11 мкм.).

В ходе исследования определялись следующие сывороточные системы крови: гантоглобина (Нр), С З системы комплемента, группоспецифического ком-

плекса (Gc), транс феррина (Tf). Проводилось определение группы крови по системе АВО и Rh - фактора.

Идентификация генетических полиморфных систем проводилась методом вертикального электрофореза в нативных условиях в 7,5% полиакриламидном геле на электрофоретической ячейке PROTEAN II xi 2-D фирмы BIO-RAD. Визуализация и обработка результатов производилась на денситометре Gs-710 (BIORAD) с помощью программы Quantity One.

Частоты генов и фенотипы белков сравнивались с результатами популяци-онных исследований 100 коренных русских жителей Белгородской области, не страдающих ХОБ и СД.

Полученный материал обрабатывался с использованием генетико-математических методов, включающих сегрегационный и корреляционный анализы, компонентное разложение общей фенотипической дисперсии признаков, которое выполнялось с помощью программы «Gen» (Трубников В.И., 1992), определялся показатель относительного риска. Для определения статистически значимых ассоциаций между двумя признаками использовали критерий х с поправкой Йетса на непрерывность выборки или «точный» критерий Фишера для четырехпольных таблиц. При проверке взаимосвязи в локусе или между локусами применялись множественные тесты.

Банк данных формировался на базе ЭВМ IBM PC - 486 и обрабатывался статистически с использованием пакета прикладных программ STATISTICA for Windows Release 6,0. Полученные результаты обрабатывались вариационно-статистическим методом с использованием критерия достоверности Стьюдента. Связи между показателями выявлялись корреляционным анализом по Пирсону, а также различными регрессионными моделями.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Количественная оценка экзогенных факторов у больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом.

Немногочисленные исследования свидетельствуют, что у б - 25% больных сахарный диабет сочетается с неспецифическими заболеваниями легких (Черей-

ская U.K., 1990, Bonter K.P, 1991), развитие которых является следствием соче-танного влияния двух групп факторов — внутренних и внешних.

С целью выявления средового влияния в детерминированности ХОБ в сочетании с СД был изучен ряд паратипических факторов. Анализировались следующие показатели - отношение к курению и алкоголю, наличие профессиональных вредпосгей в настоящем или прошлом, частота простудных заболеваний.

11 результате проведенного исследования было установлено, что среди больных сочеташюй патолопией ХОБ и СД лиц куривших больше 20 сигарет в день, употреблявших алкоголь еженедельно в количестве 200-300 гр., имевших профессиональные вредности в момент обследования или в прошлом было достоверно больше, чем в группе больных с сахарным диабетом и контроле (р<0,05). Больные, страдающие ХОБ в сочетании с сахарным диабетом болели простудными заболеваниями в году чаще но сравнению как с контрольной группой, так и с больными сахарным диабетом (р < 0,05). Выявленные различия дают основания полагать, что эти параметры участвуют в формировании ХОБ в сочетании с сахарным диабетом и МОГУТ рассматриваться как факторы риска изучаемого заболевания.

Следующим этапом исследования было определение вклада внешних (экзогенных) факторов риска в прогрессирование болезни.

В результате корреляционного анализа установлено, что степень тяжести ХОБ у больных с изолированным поражением бронхов имеет значимые линейные корреляции с количеством выкуриваемых сигарет в день (г= 0,5306, р < 0,001), продолжитслыюстью курения (г= 0,4738, р < 0,001), объемом и регулярностью приема алкоголя (г- 0,2666, р < 0,05) и частотой простудных заболеваний (г- 0,2592, р < 0,05).

В группе больных с сочегашюй патологией ХОБ и СД влияние средовых факторов на степень тяжести ХОБ было менее выражено. Так установлены корреляционные связи между степенью тяжести ХОБ в сочетании с сахарным диабетом и количеством выкуриваемых сигарет в день (г= 0,3486, р < 0,05), частотой простудных заболеваний (г- 0,2961, р < 0,05) и приемом алкоголя (г= 0,3341, р<0,05).

С помощью дисперсионного анализа установлено, что экзогенные факторы на 58% (р < 0,01) детерминируют степень тяжести ХОБ в группе больных с изолированной патологией бронхов и на 47% у больных сочетанной патологией (р<0,01).

2. Эритроцитометрические показатели у больных хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с сахарным диабетом.

В условиях гипоксии различного генеза в эритроцитах появляются нарушения как метаболического, так и биофизического характера, с изменением физико-химических свойств их мембран, что определяет трансформацию эритроцитов в различные атипичные формы (Леонова В.Г.,1987, Дыгай А.М., 1992).

В результате эритроцитометрии нами установлено, что у больных всех групп наблюдается снижение удельного веса нормоцитов и появление мегалоцитов в сравнении с группой контроля (р < 0,05, р < 0,01) (рис. 1).

В группах больных как ХОБ в сочетании с сахарным диабетом, так и изолированным ХОБ выявлено увеличение процентного содержания макроцитов в мазках крови, что не наблюдалось у больных сахарным диабетом и в контрольной группе (р < 0,01) и может являться одной из компенсаторных реакций при нарушениях дыхания.

Проведенное исследование морфологии эритроцитов у больных ХОБ и ХОБ в сочетании с сахарным диабетом в зависимости от степени тяжести хронического бронхита (табл. 1) выявило статистически достоверное возрастание доли мак-роцитов и снижение процента нормоцитов у больных средней и тяжелой степени тяжести ХОБ по сравнению с пациентами с легкой степенью тяжести (р < 0,05). Следует отметить, что в рассматриваемых группах больных, даже у пациентов с легкой степенью тяжести удельный вес нормоцитов был достоверно ниже, а доля макроцитов выше, чем в контрольной группе (р < 0,01).

Таблица 1

Распределение эритроцитов по морфологическим классам у больных ХОБ и в сочетании ХОБ с сахарным диабетом в зависимости от степени тяжести ХОБ (при поступлении в стационар)

Морфолопическис классы ;>ритроци-

1Х>11.

п

Микролиты Пормоциты Макродига

Меганоцитм Примечание: * р 1-2 < 0,05;* р 3-4 < 0,05

ХОБ ХОБ и СД

Легкая степень тяжести (1) Средняя и тяжелая степени тяжести (2) Легкая степень тяжести (3) Средняя и тяжелая -степени тяжести (4)

23 37 25 23

12,08^1,91 8,83±1,37 10,73±1,93 8,79±иб

67,58±1,б8 20,25±2^44 61,1б±2,12* 67,29±2,13 61,63±3,83*

29,88±2,94* 21,82±2,23 28,8б±2,87*

0,09±0,03 0,13±0,06 0,1б±0,05 0,72±0,52

Выявленные при сравнительном анализе морфологические особенности эритроцитов в изучаемых группах больных в зависимости от степени тяжести ХОБ нодгверждается и данными корреляционного анализа.

Установлены достоверные корреляции между степенью тяжести ХОБ и долей нормоцитов (г=0,2879, р < 0,05 - у больных ХОБ и СД; г=0,3147, р < 0,05 -у больных ХОБ) и макроцитов (г=0,3042, р <0,05 - у больных ХОБ и СД; г=0,2900, р < 0,05 -у больных ХОБ.

Используя регрессионный анализ, рассчитано уравнение множественной регрессии:

У = 2,54-0,01-Х, + 0,006-Х2,

которое позволяет прогнозировать степень тяжести ХОБ (У) с учетом содержания нормоцитов (Х1) и макроцитов (Х2).

Получено решающее правило:У <2 - характеризует легкую степень тяжести ХОБ, при У > 2 - можно прогнозировать утяжеление течения ХОБ (р < 0,05).

Сравнительный анализ морфологии эритроцитов у больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом в зависимости от степени тяжести сахарного диабета выявил следующие особенности. Это снижение доли нормоцитов у пациентов с ХОБ и СД тяжелой степени по сравнению с больными ХОБ и СД средней степени тяжести (59% и 68%) и микроцитов (8% и 12%) и возрастание процентного содержания макроцитов (33% и 20%, соответственно, р < 0,05).

Анализ мазков крови при выписке больных с ХОБ в сочетании с СД обнаружил тенденции к снижению доли макроцитов и мегалоцитов, и возрастанию процентного содержания нормоцитов по сравнению с соответствующими показателями при поступлении, однако их содержание при выписке не достигало показателей здоровых лиц. Эта же тенденция имела место и у больных ХОБ.

В связи со значимой ролью курения в формировании ХОБ изучено его влияние на морфологию эритроцитов у больных.

Эритроцитометрия мазков крови курящих и некурящих больных с сочетан-ной патологией ХОБ и СД выявила более низкий удельный вес микроцитов (7% -12%) и более высокое содержание макроцитов (31% - 21%) и мегалоцитов (0,22 -0,06) у курящих больных по сравнению с некурящими. Следует отметить, что некурящие больные ХОБ в сочетании с СД отличались от некурящих лиц в группе контроля низким содержанием нормоцитов (67% и 75%, р < 0,01) и высоким удельным весом макроцитов (21% и 13%, р < 0,01) и мегалоцитов (0,1% и 0%, р < 0,05). В группе больных с ХОБ выявлены аналогичные изменения в процентном содержании эритроцитов у курящих больных по сравнению с некурящими. У здоровых курящих и некурящих не выявлено различий в распределении эритроцитов.

Проведенный корреляционный анализ установил, что с увеличением выкуриваемых сигарет в день, продолжительности курения происходит уменьшение процентного содержания нормоцитов и увеличение доли макроцитов и мегалоци-тов (р < 0,05, р < 0,01) (табл. 2).

У больных, страдающих СД, выявлена слабая корреляционная связь только между количеством выкуриваемых сигарет в день и содержанием макроцитов (г=0,2656, р< 0,05).

Таблица 2

Коэффициенты (г) линейной корреляционной зависимости между эритроцитами и курением

Шучасмые параметры ХОВ ХОБиСД

кол-во выкуриваемых сигарет продолжительность курения кол-во выкуриваемых сигарет продолжительность курения

Микроциты поступление Иормоциты поступление Макрониты поступление -0,3775 -0,2880 p<0j05 0,4054 р<0,01 -0,3755 р<0,01 -0,3709 р < 0,05 -0,3217 р < 0,05

-0,3147 р < 0,05 -0,5384 р<0,01 -0,3338 р < 0,05

0,4134 р < 0,01 0,5522 р < 0,01 0,3821 р < 0,05

Мыалоциты поступление 0,4456 р < 0,01 0,3994 р < 0,01 0,3927 р < 0,01 0,2346 р > 0,05

Эндогенная интоксикация, имеющая место при большинстве заболеваний, в том числе и ХОН, на определенных этапах приводит к трансформации формы эритроцитов. Также известно, что обновление липидов мембраны эритроцитов происходит за счет лииидов крови, и при изменении обмена их при патологических процессах происходит изменение состава липидов мембран эритроцитов и как следствие изменение формы (Болдырев А.А., 1992, Walter J. В., 1996).

Согласно изложенному, было изучено содержание эритроцитов в периферической кропи в зависимости • от уровня СРБ, холестерина и уровня гликемии рис. 2,3).

Было установлено, что снижение уровня СРБ, гликемии и холестерина приводит к улучшению параметров эритроцитов в мазках крови больных ХОБ в сочетании с СД, а именно к снижению доли макроцитов и мегалоцитов и повышению нормоцитов.

У больных СД не выявлены изменения процентного содержания эритроцитов в зависимости от уровня холестерина и гликемии, что может свидетельствовать об особенностях морфологии эритроцитов у больных с сочетанной патологией.

3. Прогностическая модель риска развития ХОБ в сочетании с сахарным диабетом на основе экзотшых факторов и показателей эритроцитометрии.

Па основе оценки степени воздействия наиболее значимых факторов риска болезни, параметров функции внешнего дыхания и показателей эритроцитомет-рии была построена функциональная модель, позволяющая оценить вероятность развития ХОБ у больного сахарным диабетом (Б = 29,59, р < 0,001).

7. => 2^2+0,01-ОФ»1-0,01-макроциты-0,11'ЧПЗ-0,17-К+0,15-А; где ЧПЗ частота простудных заболеваний, К - отношение к курению, А - отношение к алкоголю.

Для факторов риска предложена шкала количественной оценки качественных показателей:

- отношение к курению: курит- 1, не курит-2;

- частота простудных заболеваний: один раз в год и реже - 1, два- три раза в год 2, четыре раза и чаще - 3;

- отношение к алкоголю: не употребляю - 1, употребляю в небольших количествах один раз в месяц -- 2,200 - 300 гр. в неделю - 3, более 300 гр. в неделю- 4.

Получено решающее правило: если Ъ < 2,75 — больной сахарным диабетом относится в группу риска по развитию ХОБ. Общее количество неверно классифицированных объектов - 7 (6,5% от суммарного числа объектов), что свидетельствует о высокой точности модели.

4. Наследственная предрасположенность и оценка закономерностей наследования ХОК в сочетании с сахарным диабетом.

Согласно данным литературы для уточнения вопроса о действии наследственных факторов при любом широко распространенном заболевании, в том числе и ХОБ, необходимо проанализировать частоту поражения аналогичными заболе-

ваниями родственников различной степени родства, теоретически имеющих с пробандом разное количество общих генов (Хоменко А.Г., 1990).

Нами было установлено, что отягощенность по хроническим обструктивным болезням легких (ХОБЛ) среди родственников первой и второй степени родства в группах больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом и ХОБ была в 2,6 раза выше по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).

Имеются сведения, что неблагоприятная наследственность родителей способствует появлению аналогичных заболеваний у потомков намного раньше, чем у индивидуумов • без отягощенной наследственности (Хоменко А.Г., Поспелов Л.Е.,. Мостовой Ю.М., 1990).

Проведенный нами анализ возраста начала ХОБ у больных с наследственной отягощенностью и без наследственной отягощенности показал, что в группе больных ХОБ в сочетании с СД средний возраст начала ХОБ у больных с наследственной отягощенностью составлял 32,8 ± 2,3 лет против 38,3 ± 1,6 в группе больных без наследственной отягощенности (р < 0,05).

Таким образом, наблюдается отчетливая наследственная предрасположенность к ХОБ. В связи с этим весьма актуальным является вопрос о том, каков количественный вклад генетических механизмов в развитие ведущих симптомов хронического обструктивного бронхита.

Количественная характеристика вклада генетических факторов в формирование ХОБ была получена при компонентном разложении общей фенотипической дисперсии подверженности ХОБ.

Согласно полученным результатам суммарный вклад генетических факторов в развитие ХОБ у больных с изолированным ХОБ - составлял 45,81%, при этом значение аддитивной генетической компоненты дисперсии ( - вклад генов в гомозиготном состоянии) составило 29,78%. Величина доминантной генетической компоненты дисперсии (Уд- вклад генов в гетерозиготном состоянии) составила 16,03%. На долю средовой компоненты приходилось- 54,19%.

В группе больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом — уровень генетической детерминации был выше и составлял 91,77% и представлен в основном

доминантной компонентной дисперсии - 72,80%, вклад средовых факторов -8,22%. Более высокий уровень генетической детерминации у больных ХОБ на фоне сахарного диабета, вероятно, связан со сложностью генетической регуляции при сочетании двух мультифакториальных заболеваний (рис. 4).

O Vea 8,22%

1'ис. 4. Компонентное ранложение (в %) обшей фенотипической дисперсии подверженности хроническому обструктивиому бронхиту в группе больных, страдающих ХО)> в сочетании с СД в мультифакториальной модели подверженности.

5. Ассоциации генетических маркеров с ХОБ в сочетании с сахарным диабетом.

Для суждения о генетической природе ХОБ были изучены частоты генетических маркеров (Нр, Gc, Tf, С'З, ABO, Rh) у больных, которые сравнивались с частотами встречаемости этих же маркеров в популяции русских жителей Белгородской области (табл. 3).

В результате было выявлено, что у больных как ХОБ в сочетании с сахарным диабетом, так и ХОБ происходит накопление частоты фенотипов Нр 1-2 и Gc 1-2 и снижение частоты фенотипов Нр 2-2 и Gc 1-1, по сравнению с контрольной группой. У больных сочетанной патологией ХОБ и СД установлено снижение частоты фенотипа В по системе АВО и Rh ( + ) и накопление фенотипа Rh (-). В lpynne больных, страдающих изолированным ХОБ распределение частот феноти-пои по локусам ЛВО и Rh (-) не отличалось от группы контроля.

В группе больных с СД выявлено снижение частоты фенотипов Нр 2-2 и Gc 1-1, но сравнению с кош рольной группой, что может свидетельствовать о протек-

тивном эффекте этих генетических структур не только для ХОБ, но и для сахарного диабета.

Таблица 3

Распределение частот фенотипов (%) среди больных и в контроле

Частоты фенотипов в группах

Локус Фенотип Контроль (п=100) (1) ХОБ и сд (п=48) (2) ХОБ (п=60) (3) СД (п=60) (4)

1-1 11 13 15 18

Нр 1-2 48 71* 67* 60

2-2 41 16* 18** 22*

1-1 40 19* 22* 22*

вс 1-2 49 73* 67* 60

2-2 11 8 11 18

К СС 94 96 93 95

св 6 4 7 5

88 47 58 52 52

СГЗ РБ 46 42 42 40

БР 7 0* 6 8

дво О 40 38 45 47

А 34 50 38 30

В 20 6* 14 21

АВ 6 6 3 2

яь Ш1(+) 96 71* 88 90

ЯЬ(-) 4 29* 12 10

Примечание: * р (1-2,1-3,1-4) < 0,05 **р (1-2,1-3,1-4) <0,01 С поправкой Бонферрони.

Генетические факторы способны не только инициировать болезнь, но и определять особенности ее течения. Результатами нашего исследования явилось установление генетических маркеров, определяющих как риск возникновения ХОБ у больных сахарным диабетом, так и полиморфизм в клинических проявлениях болезни (табл. 4).

Таблица 4

I'chci ичсские маркеры ХОБ у больных

Группы исслсдонании XOlí: '

-начало болезни до 40 лет:

-начало болезни ciapme 40 лег:

Степень ъяжести ХОК: - лспсая - средняя и тяжелая ДН: ДШ

___ДПН

ОФ»,: ¿70

____<69

Частота нро<пуднг>гх заболенапий: - 2-3 раза м юд и более -Отсугстнис эффект н лечении

ХОП и СД (п=48) ХОБ (n=60)

IIpl-2,Gcl-2,Rh(-) IIp 1-2, Gc 1-2

А -

IIp 1-2, AJRh (-)__ C'3 ss IIp 1-2, Gc 1-2

IIp 1-2, Gc 1-2, Rh(-) IIp 1-2

- C3 SS

IIp 1-2, Gc 1-2, A, Rh (-) IIp 1-2, Gc 1-2

IIp 1-2, Gc 1-2, A, Rh (-) Hp 1-2

llp 1-2, Gc 1-2, A, Rh (-) Tlpl-2,Gc 1-2

Так фенотиты Нр 1-2 и Gc 1-2 предрасполагают к возникновению ХОБ, определяют начало болезни до 40 лет, более тяжелое его течение, отсутствие ожидаемого эффект от лечения как в группе больных с ХОБ в сочетании с сахарным диабетом, так и с изолированным ХОБ.

В группе больных с сочеташгой патологией ХОБ и СД установлены ассоциации фенотипов с клиническим полиморфизмом, которые не встречались в группе больных с ХОБ. Это наличие фенотипов Rh (-) и А по системе АВО, которые не только определяют риск развития ХОБ, но и влияют на течение болезни, результат лечения.

Был предпринят поиск конкретных механизмов реализации 1енетической предрасположенности. Анализ результатов эритроцитометрии в зависимости от частоты фенотипов установил, что фенотипы, предрасполагающие к развитию ХОБ и определяющие клиническую вариабельность, ассоциируют с морфологическими изменениями эритроцитов (рис. 5). Так в группе больных с сочетанной патологией фенотип А по локусу ABO, Rh (-), Нр 1-2 и Gc 1-2 ассоциируются со

снижением процентного содержания нормоцитов, увеличением удельного веса макроцитов и появлением мегалоцитов. Наиболее значимая ассоциация с морфологическими изменениями эритроцитов обнаружена с фенотипом КЬ (-), который предопределяет риск развития ХОБ у больных сахарным диабетом.

■ нормоциты <М-2 а

□ макроциты >М+2вг

□ мегалоциты >М+2 а

ИЦ-)

Нр1-2 вс1-2 Нр2-2 вс1-1

Рис. 5. Ассоциации фенотипов с показателями эритроцитометрии у больных ХОБ и СД (* - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001).

В группе больных с ХОБ выявлены ассоциативные связи только фенотипа КЬ (-) с возрастанием удельного веса макроцитов и фенотипа Нр 1-2 со снижением процентного содержания нормоцитов, что подчеркивает более выраженную генетическую гетерогенность у больных сочетанной патологией.

ВЫВОДЫ

1. В развитии и прогрессировании хронического обструктивного бронхита в сочетании с сахарным диабетом играют важную роль следующие экзогенные факторы - курение, частота простудных заболеваний и прием алкоголя. Эти факторы на 47% детерминируют степень тяжести ХОБ у больных с сочетанной патологией.

2. Эритроцитометрический статус больного ХОБ в сочетании с сахарным диабетом характеризуется уменьшением содержания нормоцитов, повышением доли макроцитов и появлением мегалоцитов.

3. Установлено влияние экзогенных факторов на морфологию эритроцитов, так количество выкуриваемых сигарет в день, продолжительность курения, прием алкоголя и частота простудных заболеваний коррелируют с морфологическими изменениями эритроцитов, а именно с уменьшением содержания нормоцитов и возрастанием макроцитов и мегалоцитов.

4. Патогномоничные изменения морфологических классов эритроцитов взаи-мосвязаиы с тяжестью хронического обструктивного бронхита и сахарного диабета и отражают эффективность проводимой терапии.

5. ХОБ у больных сахарным диабетом характеризуется более высоким уровнем генетической детерминации, которая представлена в основном доминантной компонентой (вклад генов в гетерозиготном состоянии) - 72,80%, аддитивная компонент (вклад генов в гомозиготном состоянии) составляет 18,98% и меньшим влиянием средовой комноненты по сравнению с изолированным ХОБ. На долю совокупной средовой компоненты приходится 8,22%.

6. Выявлены конкретные генетические маркеры предрасположенности развитая ХОБ в сочетании с сахарным диабетом: это фенотипы Нр 1-2, Gc 1-2 и Rh (-).

7. Наличие у больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом фенотипов Нр 1-2, Gc 1-2 и Rh (-) - предопределяет начало болезни в возрасте до 40 лет; фенотипов Нр 1-2, Gc 1-2, Rh (-) и А по системе АВО - - тяжесть течения ХОБ и отсутствие ожидаемого эффекта от лечения. Фенотипы А по системе АВО и Rh (-) — ассоциируются со снижением пормоцитов, повышением содержания макроцитов и появлением мега-лоцитов, фенотипы Нр 1-2 и Gc 1-2 - с уменьшением содержания нормоцитов и появлением мегалоцитов в периферической крови, что требует разработки и включения в комплексную терапию соответствующих корригирующих мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления групп повышенного риска по развитию ХОБ у больных сахарным диабетом рекомендуется использовать разработанную прогностическую модель.

2. Больным сахарным диабетом с отягощенной наследственностью по хроническим обструктивным заболеваниям легких, имеющим установленные факторы риска (курение, прием алкоюля, частые простудные заболевания) и фенотипы Нр 1-2, Gc 1-2, Rh(-) и А но системе АВО рекомендуется проведение профилактических мероприятий но предупреждению развития ХОБ.

3. В комплексное обследование больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом должно включаться определение фенотипов но системе Нр, Gc, Rh и АВО, имеющих значимость в клинической вариабельности заболевания.

4. В качестве критерия тяжести заболевания и результатов лечения у больных ХОБ рекомендуется определять процентное содержание нормоцитов, макроцитов и мегалоцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Кузьмина О А. Исследование генетических характеристик у больных хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета /О.А. Кузьмина // Материалы 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины», посвященной 70-летию БГМУ, Году Здоровья и 55-летию студенческого научного общества БГМУ. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2002. - С. 102.

2.Кузьмина О.А. Распределение групп крови у больных хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с сахарным диабетом /О .А. Кузьмина//Материалы 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых. В 2-х частях. Часть I. - Курск: КГМУ, 2002. - С. 116-117

3.Кузьмина О.А. К вопросу о биохимическом полиморфизме среди больных хроническим обструктивным бронхитом /О.А Кузьмина, И.Н. Костоглодова // Материалы 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых. В 2-х частях. Часть I. - Курск: КГМУ, 2002. - С. 117-118.

4.Кузьмина ОЛ. Исследование морфологии эритроцитов у больных сахарным диабетом на фоне хронического обструктивного бронхита /О.А. Кузьмина //Науки о человеке - Сборник статей молодых ученых и специалистов. - Томск, СГМУ. -2002.-С. 15-16.

5.Морфология эритроцитов и генетический полиморфизм у больных хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета /О.А. Кузьмина, Ю.И. Афанасьев, М.И. Чурносов, И.Н. Костоглодова //Научные ведомости. - №1 (16). - Белгород, БГУ. - 2002. - С. 78-82.

6. Изучение функции внешнего дыхания у больных хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета/О.А. Кузьмина, М Е. Зарудская, Ю.И. Афанасьев и др. //Научные ведомости. - №1 (16). - Белгород, БГУ. - 2002. - С. 82-85.

7. Кузьмина О.А. Наследственная предрасположенность в формировании хронического бронхита /ОЛ. Кузьмина //Материалы межвузовской студенческой конференции по проблемам здоровья молодежи, посвященной Году Здоровья и 70-летию БГМУ. - Уфа: Здравоохранение Башкортостана, Спецвыпуск № 3,2002. - С. 138-140.

8. Кузьмина ОЛ. Анализ уровней гетерозиготности по локусам С'З, Т£ Нр, Ос у больных хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с сахарным диабетом //ОА Кузьмина, И.Н. Костоглодова //Перспективы развития теоретической и практической медицины: Сборник научных трудов. - Воронеж, «Истоки», 2003. - С. 91-92.

9. Кузьмина О.А. Роль средовых и генетических факторов в формировании хронического бронхита /О.А. Кузьмина, Ю.И. Афанасьев, М.И. Чурносов //Научные ведомости. -№1(18) - Белгород, БелГУ, 2004. - С. 51 -58.

10. Клинико-генетические аспекты хронического обструктивного бронхита у больных сахарным диабетом /О.А. Кузьмина. Ю.И. Афанасьев, М.И. Чурносов, И.Н. Костоглодова //Вестник Российского университета дружбы народов. - 2004. - (принята в печать).

»13903

Подписано в печать 29.05 2004. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Усл. п.л. 1,39. Тираж 100. Заказ 116. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в издательстве Белгородского государственного университета 308015 г. Белгород, ул. Победы, 85

Хроническая обструктивная болезнь легких является одной из актуальных проблем здравоохранения. Только по официальным цифрам статистической отчетности заболеваемость и распространенность болезней органов дыхания в России уверенно занимает лидирующие позиции. По данным ВОЗ, экономический ущерб вследствие хронических обструктивных болезней легких с 12 места в 1990 г. переместится на 5 место к 2020 году, опередив все другие заболевания респираторной системы, в том числе и туберкулез легких [136]. Смертность вследствие ХОБЛ удваивается каждые пять лет, занимая четвертое место в мире среди причин смерти [133,181].

Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) среди хронических обструктивных болезней легких занимает ведущее место. ХОБ приводит к инвалидности через 10 лет после установления диагноза, сокращает продолжительность жизни больных в среднем на 8 лет, является причиной смерти в 80% случаев всех заболеваний бронхолегочной системы и более чем в 50% -причиной инвалидности среди них. Болезнь поражает наиболее трудоспособную часть населения, формируясь в половине случаев у лиц моложе 50 лет [18, 71, 73, 128]. В то же время вопросы этиологии, патогенеза, ранней диагностики и лечения все еще недостаточно разработаны и остаются дискута-бельными.

Роль экзогенных факторов в развитии ХОБ неоспорима, однако, многолетнее изучение проблемы хронических обструктивных болезней легких в различных ее аспектах привело к приоритетности эндогенных факторов над экзогенными в генезе этой патологии [128].

Одним из провоцирующих моментов развития легочной патологии являются углеводные нарушения, которые встречаются в 5,6% при неспецифических заболеваниях легких и в ряде случаев при длительной гипергликемии перерастают в сахарный диабет (СД) [1, 50, 52, 107, 138]. В свою очередь, развившийся сахарный диабет является предрасполагающим фоном для возникновения бронхолегочной патологии [1,33, 52, 53, 114].

Актуальность проблемы сахарного диабета состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с сосудистыми осложнениями. Определенную роль в их развитии играют нарушение микроциркуляции, периферическая гипоксия, усугубляющаяся при присоединении патологии легких. Развитие воспалительного бронхолегочного процесса сопровождается стойкими изменениями в системе эритрона, что приводит к нарастанию гипоксии и определяет в известной степени течение патологического процесса [12, 13].

Увеличение частоты заболеваемости, как сахарным диабетом, так и хроническим обструктивным бронхитом, высокий уровень инвалидизации при каждом из них, придает проблеме взаимосвязи этих заболеваний большую медико-социальную значимость. Сочетание данных заболеваний приводит к утяжелению клинической симптоматики, что создает определенные трудности в лечении больных и проведении у них эффективной реабилитации [107, 137, 138].

В развитии ХОБ, как и в возникновении сахарного диабета, на различных этапах их формирования, значительная роль принадлежит генетическим факторам. Они имеют большое значение не только в возникновении заболеваний, но и оказывают влияние на их клиническое течение и эффективность медикаментозной коррекции. Все возрастающий интерес исследователей проявляется к расшифровке конкретных механизмов реализации генетически детерминированной предрасположенности или устойчивости организма к индукции патологических процессов [37,92].

Роль генетических факторов в развитии ХОБ является одной из наименее изученных проблем и работы по исследованию значения наследственности в развитии этого заболевания появляются эпизодически. В доступной нам литературе мы не нашли работ, отражающих оценку вклада генетических и средовых факторов в развитие и клиническую вариабельность хронического обструктивного бронхита у больных сахарным диабетом. В то же время выявление взаимосвязи генного полиморфизма с проявлениями хронического обструктивного бронхита у больных сахарным диабетом, могло бы способствовать решению задач формирования групп риска и осуществлению среди указанных групп превентивных мероприятий, а также лучшему пониманию патогенеза этих двух состояний, и, следовательно, возможному повышению эффективности медикаментозного лечения.

Цель исследования

Изучение экзогенных факторов и генетических характеристик больных ХОБ на фоне сахарного диабета с использованием классических биохимических маркеров и оценка их вклада в развитие и течение ХОБ у больных СД.

Задачи исследования

1. Изучить роль паратипических факторов в этиологии и клинике хронического обструктивного бронхита.

2. Оценить состояние эритроцитов периферической крови у больных ХОБ на фоне сахарного диабета.

3. Определить характер распределения классических биохимических маркеров у больных ХОБ на фоне СД и установить генетические маркеры предрасположенности к развитию ХОБ.

4. Провести оценку вклада наследственности и среды в формирование ХОБ у больных сахарным диабетом.

5. Оценить влияние генетических факторов в клинике ХОБ в сочетании с сахарным диабетом.

Научная новизна работы

Впервые изучена роль наследственных факторов у больных хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с сахарным диабетом, установлены генетические маркеры предрасположенности к хроническому обструк-тивному бронхиту.

На основе сегрегационного анализа показана мультифакториальная природа хронического обструктивного бронхита, оценен вклад генетических и средовых факторов в развитие изолированного хронического обструктивного бронхита и в сочетании с сахарным диабетом. Выявлены конкретные паратипические факторы, вовлеченные в проявление ХОБ.

Обнаружено участие ассоциированных с патологическим процессом генетических факторов в образовании вариабельности клинической картины изучаемых заболеваний.

С использованием дискриминантного анализа построена функциональная модель прогнозирования развития ХОБ у больных сахарным диабетом.

Впервые получены сведения о состоянии морфологических классов эритроцитов у больных с изолированным ХОБ и в сочетании с сахарным диабетом. Установлена их взаимосвязь с тяжестью заболевания, влиянием средовых факторов, нарушением углеводного и липидного обменов.

Научно-практическая значимость

Полученные данные показывают участие конкретных генетических маркеров крови в механизмах предрасположенности индивидуума к возникновению, как изолированного поражения бронхиального дерева, так и в сочетании с сахарным диабетом, что существенно расширяет возможности в разработке новых методов диагностики хронических заболеваний легких, позволяет с новых позиций формировать группу риска по данному заболеванию и целенаправленно проводить превентивные мероприятия.

Установленная корреляция изменений морфологических классов эритроцитов со степенью тяжести ХОБ и разработанная регрессионная модель, позволяет прогнозировать течение хронического обструктивного бронхита у больных. Найденные изменения морфологии эритроцитов у больных хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с сахарным диабетом во взаимосвязи с уровнем СРБ, гликемии, холестерина отражают эффективность проводимой терапии.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах внутренних болезней № 1, медико-биологических дисциплин медицинского факультета Белгородского государственного университета. Полученные результаты используются в лечебном процессе эндокринологического, пульмонологического и терапевтических отделений областной клинической больницы, городских клинических больницах № 1 и № 2 г. Белгорода.

Положения, выносимые на защиту

1. ХОБ в сочетании с сахарным диабетом взаимосвязан с морфологическими изменениями эритроцитов периферической крови.

2. ХОБ у больных СД наследуется по мультифакториальному типу. Установлены паратипические факторы, оказывающие влияние на его формирование.

3. Фенотипическая дисперсия подверженности к ХОБ как у больных с ХОБ, так и на фоне сахарного диабета формируется за счет генетических и средовых компонент. Однако количественное соотношение вклада этих составляющих имеет свои особенности.

4. Предрасположенность к развитию ХОБ у больных СД обусловлена наличием фенотипов Hp 1-2, Gc 1-2 и Rh (-).

5. Клиническая вариабельность как изолированного ХОБ, так и в сочетании с сахарным диабетом генетически детерминирована.

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждены на 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2002), 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2002), третьем конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002), научной конференции, посвященной 85-летию ВГМА (Воронеж, 2003), ежегодной научной конференции сотрудников Белгородского государственного университета (Белгород, 2001, 2002, 2003), совместном заседании кафедр внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2 и медико-биологических дисциплин медицинского факультета Белгородского государственного университета (2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в центральной и местной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 195 источников, в числе которых 139 отечественных и 56 иностранных.

Выводы

1. В развитии и прогрессировании хронического обструктивного бронхита в сочетании с сахарным диабетом играют важную роль следующие экзогенные факторы - курение, частота простудных заболеваний и прием алкоголя. Эти факторы на 47% детерминируют степень тяжести ХОБ у больных с сочетанной патологией.

2. Эритроцитометрический статус больного ХОБ в сочетании с сахарным диабетом характеризуется уменьшением содержания нормоцитов, повышением доли макроцитов и появлением мегалоцитов.

3. Установлено влияние экзогенных факторов на морфологию эритроцитов, так, количество выкуриваемых сигарет в день, продолжительность курения, прием алкоголя и частота простудных заболеваний коррелируют с морфологическими изменениями эритроцитов, а именно с уменьшением содержания нормоцитов и возрастанием макроцитов и мегалоцитов.

4. Патогномоничные изменения морфологических классов эритроцитов взаимосвязаны с тяжестью хронического обструктивного бронхита и сахарного диабета и отражают эффективность проводимой терапии.

5. ХОБ у больных сахарным диабетом характеризуется более высоким уровнем генетической детерминации, которая представлена в основном доминантной компонентой (вклад генов в гетерозиготном состоянии) - 72,80%, аддитивная компонента (вклад генов в гомозиготном состоянии) составляет 18,98% и меньшим влиянием средовой компоненты по сравнению с изолированным ХОБ. На долю совокупной средовой компоненты приходится 8,22%.

6. Выявлены конкретные генетические маркеры предрасположенности развития ХОБ в сочетании с сахарным диабетом: это фенотипы Hp 1-2, Gc 1-2 и Rh (-).

7. Наличие у больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом фенотипов Hp 1-2, Gc 1-2 и Rh (-) - предопределяет начало болезни в возрасте до 40 лет; фенотипов Hp 1-2, Gc 1-2, Rh (-) и А по системе АВО - тяжесть течения ХОБ и отсутствие ожидаемого эффекта от лечения. Фенотипы А по системе АВО и Rh (-) - ассоциируются со снижением нормоцитов, повышением содержания макроцитов и появлением мегалоцитов, фенотипы Hp 1-2 и Gc 1-2 - с уменьшением содержания нормоцитов и появлением мегалоцитов в периферической крови, что требует разработки и включения в комплексную терапию соответствующих корригирующих мероприятий.

Практические рекомендации

1. С целью выявления групп повышенного риска по развитию ХОБ у больных сахарным диабетом рекомендуется использовать разработанную прогностическую модель.

2. Больным сахарным диабетом с отягощенной наследственностью по хроническим обструктивным заболеваниям легких, имеющим установленные факторы риска (курение, прием алкоголя, частые простудные заболевания) и фенотипы Hp 1-2, Gc 1-2, Rh(-) и А по системе АВО рекомендуется проведение профилактических мероприятий по предупреждению развития ХОБ.

3. В комплексное обследование больных ХОБ в сочетании с сахарным диабетом должно включаться определение фенотипов по системе Hp, Gc, Rh и АВО, имеющих значимость в клинической вариабельности заболевания.

4. В качестве критерия тяжести заболевания и результатов лечения у больных ХОБ рекомендуется определять процентное содержание нормоцитов, макроцитов и мегалоцитов.