Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза опухолей-альфа (адалимумаба) и мофетила микофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита

На правах рукописи

Вахлярская Светлана Сергеевна

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТАГОНИСТА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ-АЛЬФА (АДАЛИМУМАБА) И МОФЕТИЛА МИКОФЕНОЛАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.01.08 - ПЕДИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 4 СЕН 2014

Москва 2014

005552144

005552144

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кондратенко Ирина Вадимовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Геппе Наталья Анатольевна

заведующая кафедрой детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова)) Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор Щербакова Марина Юрьевна

заведующая научно-консультативным отделением педиатрической группой ФГБУ «НИИ питания» РАМН

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российская Медицинская Академия последишюмного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2014г. в _ часов на заседании диссертационного

совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации го адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, Д1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайге http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д1. Автореферат разослан «_»_2014г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Котлукова Наталья Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ТЕМА: Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза опухолей-альфа (адалимумаба) и мофетила микофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Ювенильный ревматоидный артрит одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). Своевременная правильная диагностика и адекватная терапия позволяют предотвратить развитие тяжелых, необратимых осложнений, стабилизировать состояние больного и могут способствовать обратному развитию некоторых уже сформировавшихся патологических симптомов (Никишина И.В., 2003).

Актуальной проблемой в терапии ЮРА является агрессивное течение заболевания и резистентность к стандартным схемам терапии, что требует использования новых препаратов для лечения данного заболевания (El-Gabalawy, Lipsky P.E., 2004; Foster H.E., 2003).

Одним из перспективных направлений в терапии ЮРА является использование биологических препаратов, в частности антител к фактору некроза опухолей-альфа (Адалимумаба), чья эффективность у взрослых доказана многочисленными двойными-слепыми рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями (Weinblatt М., 2006; Smolen J.S., 2011; Horslev-Petersen К., 2013). Насколько нам известно, количество исследований по применению адалимумаба у детей с ЮРА значительно меньше и касается в основном полиартикулярного варианта заболевания (Katsicas М.М., 2009; Imagawa Т., 2012; Otten М.Н., 2013) и ЮРА, ассоциированного с увеитом (Simonim G., 2011; Marzan К., 2012; Magli А., 2013).

Наиболее тяжелым вариантом ЮРА является системный, характеризующийся более агрессивным течением по сравнению с другими вариантами артрита, стероидозависимостью и резистентностью к стандартным схемам лечения, что требует и более агрессивной иммуносупрессивной терапии. Одним из мощных иммуносупрессантов, оказывающих выраженное цитостатическое действие на Т- и В-лимфоциты является мофетила микофенолат, активно используемый в

трансплантологии, в том числе и у детей (Villaroel M.G., 2009; Busca А., 2003). В мировой литературе есть данные об использовании данного препарата при различных аутоиммунных заболеваниях (Heatwole С., 2008; Bandeliera С., 2009; Eaton P.A., 2009; Hind I Fallatan, 2011). Опыт применения MMF в терапии РА у взрослых крайне ограничен (Bennett A.N. 2004; Saketkoo L.A., 2008). Опыт применения MMF в лечении ювенильного ревматоидного артрита еще более узок и касается ЮРА, осложненного увеитом (Zannin М.Е., 2008). Gallagher К.Т. (1999г) упоминает о возможности использования MMF в лечении ювенильного ревматоидного артрита .

Недостаточное количество исследований, посвященных изучению эффективности адалимумаба при различных вариантах ЮРА и эффективности MMF в комбинированной терапии ЮРА, резистентного к стандартным схемам лечения послужило основой для настоящего исследования, сформулировав его цель.

Цель исследования: Оценка эффективности и безопасности применения новых схем иммуносупрессивной терапии, включающей биологические препараты и иммунодепрессанты нового поколения в терапии, при различных вариантах ЮРА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить эффективность и переносимость терапии адалимумабом у пациентов с различными вариантами и различной длительностью ЮРА.

2. Изучить влияние терапии адалимумабом на возможность снижения дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении различных вариантов ЮРА.

3. Определить эффективность мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с различной длительностью заболевания, страдающих системным вариантом ЮРА с резистентным течением.

4. Определить влияние мофетила микофенолата на возможность снижения дозы

глюкокортикостероидов или их отмены при лечении системного варианта ЮРА

5. Оценить переносимость мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА.

Научная новизна.

Впервые в детской ревматологической практике проведена оценка эффективности и безопасности мофетила микофенолата (ММР) в составе комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА с различной длительностью заболевания. Показано, что препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии у 84,6% пациентов с системным ЮРА. Установлено, что применение ММР в комбинированной терапии позволяет сократить суммарную дозу глюкокортикостероидов и длительность их применения у детей с системным вариантом заболевания.

Доказана эффективность адалимумаба в терапии системного варианта ЮРА, установлено, что его применение позволяет отменить глюкокортикостероидную терапию у 77,8% пациентов, а также значительно сократить длительность применения и сократить суммарную дозу ГКС. Использование адалимумаба у детей с ревматоидным увеитом позволяет сократить объем иммуносупрессивной терапии. Впервые в России оценена эффективность и безопасность назначения антагониста ФНО-альфа -Адалимумаба у детей с различными вариантами и различной длительностью ЮРА. Установлено, что адалимумаб эффективен у больных как с ранним, так и поздним ЮРА при всех вариантах болезни. Подтверждена высокая эффективность препарата у пациентов с полиартикулярным и олигоартикулярными вариантами ЮРА.

Практическая значимость.

Определены показания для назначения адалимумаба у пациентов с различными вариантами ЮРА Полученные в процессе исследования результаты подтверждают целесообразность применения адалимумаба при всех вариантах ЮРА, в том числе системном. Обоснована необходимость назначения адалимумаба в максимально ранние сроки после постановки диагноза у больных с высокой степенью активности ЮРА. Сформулированы и обоснованы показания к назначению мофетила микофенолата в составе комплексной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА. Показано, что мофетила микофенолат может назначаться в качестве альтернативы циклоспорина А в случае непереносимости или низкой концентрации последнего у больных с резистентным течением системного ЮРА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование адалимумаба позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии и восстановления функций суставов у пациентов со всеми вариантами заболевания как при раннем, так и при позднем ювенильном ревматоидном артритом.

2. Применение адалимумаба сокращает длительность применения и суммарную дозу глюкокортикостероидов при системном варианте и позволяет избежать применения глюкокортикостероидов при суставных вариантах ЮРА.

3. Назначение мофетила микофенолатав составе комбинированной терапии позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии, улучшения функционального статуса и уменьшения суммарной дозы глюкокортикостероидов у пациентов с различной длительностью заболевания с резистентным течением системного варианта ЮРА и не сопровождается серьезными осложнениями и реакциями.

Внедрение результатов исследования: Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практическую деятельность отделения клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава России, отделения детского клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, детского отделения Ростовской клинической больницы ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России и используются в методической и практической работе для занятий со студентами, ординаторами на кафедре клинической иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждены на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной педиатрии №1 и кафедры клинической иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников отделений ФГБУ РДКБ Минздрава России.

Результаты исследования доложены на съезде Педиатров 2009- ЕигораесУаЫсБ 2009; научно-практической конференции посвященной 25-летию ФГБУ РДКБ Минздрава России; совместной научно-практической конференции, посвященной обсуждению опыта применения ГИБП в терапии ЮРА, 2011

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 5 в журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 27 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Для решения поставленных задач были использованы материалы непосредственных клинических наблюдений и ретроспективный анализ историй болезни 47 детей с диагнозом ювенильный ревматоидный артрит, находившихся на лечении в отделении клинической иммунологии ФГБУ Р ДКБ Минздрава России (главный врач -Ваганов Н.Н, зав. отделением - Кондратенко И.В.). В работе проведен анализ эффективности 2 вариантов иммуносупрессивной терапии у 47 детей с ЮРА. Пациенты были разделены на группы. В первую группу включено 30 детей с различными вариантами ЮРА, получавших терапию адалимумабом: полиартикулярным - 10 детей; системным - 13; олигоартикулярным - 7. Распределение по полу: 72,2% - девочки, 27,8% - мальчики. Средний возраст составил 7,62±5,08 лет - от 2лет 9 месяцев до 15 лет 8 месяцев. Во вторую группу включено 17 пациентов с системным вариантом ЮРА, получавшихмофетила микофенолат: 58,8% девочки, 41,2% мальчики. Средний возраст больных составил 8,40±1,02 - от 3 лет 1 месяца до 17 лет 2 месяцев.

Всем больным проводилась оценка клинического статуса, лабораторное и инструментальное обследование включавшее: общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, СРБ, ЯБ, ЭХО-КГ, УЗИ, рентгенографию, проводившиеся по стандартным методикам в лабораториях и отделениях функциональной диагностики, рентгенологии и лучевой диагностики РДКБ, осмотры окулиста для выявления увеита.

На основании полученных данных оценивались следующие показатели активности заболевания:

1. Активность суставного синдрома: а) число суставов - болезненных, опухших, активных, с нарушенной функцией; б) индексы боли и экссудации; в) субъективная оценка боли по ВАШ (визуально аналоговой шкале).

2. Степень выраженности системных проявлений и активности заболевания (данные клинического и инструментального обследования, показатели СОЭ, СРБ, наличие и продолжительность утренней скованности, субъективная оценки боли по ВАШ, шкале активности болезни, рекомендованный Европейской лигой против ревматизма (EULAR) для клинических исследований у больных ревматоидным артритом (DAS28)).

3. Оценка функциональной активности пациентов с ЮРА: а) индекс качества жизни по опроснику Children Health Assessment Questionnaire, б) функциональный класс по критериям Штейнброккера.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по динамике показателей DAS28 и по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi). Оценка вышеуказанных параметров проводилась до начала исследования, после 1 -го введения (для адалимумаба), 1 месяца наблюдения, далее каждые 3 месяца в течение 12 месяцев. Эффективность терапии адалимумабом оценивалась в группах по варианту заболевания, мофетила микофенолата в группе с системным вариантом ЮРА.

Всем больным перед назначением антагониста ФНО-а проводилось тщательное обследование для исключения туберкулеза. Лечение адалимумабом начиналось в случае исключения туберкулезной инфекции.

При назначении не зарегистрированных для терапии ЮРА у детей по показаниям и/или возрасту препаратов оформлялась необходимая документация (заключение консилиума, письменное информированное согласие родителей, разрешение независимых этического и формулярного комитетов). Адалимумаб вводился по стандартной схеме 1 раз в 2 недели подкожно в дозе 24мг/м2/введение. Мофетила микофенолат назначался в дозе 30-50мг/кг/сут.

Результаты исследования и обсуждение 1. Оценка эффективности адалимумаба у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом.

В момент назначения адалимумаба у большинства пациентов течение заболевания отличалось активным суставным синдромом и/или наличием поражения глаз (увеитом), который отмечался у 6 (85,7%) пациентов с олигоартикулярным вариантом артрита. Наличие активных суставов отмечено у 12 (92,3%) пациентов с системным вариантом ЮРА, у 9 (90%) в группе с полиартикулярным, и у 3 (42,8%) пациентов с олигоартикулярным вариантами ЮРА.

Функциональные нарушения суставов выявлялись у всех детей с полиартикулярным ЮРА (10 больных), у 12 (92,3%) с системным, и у двух (28,6%) пациентов с олигоартикулярным вариантами ЮРА, что неизбежно приводило к снижению качества жизни детей в группах с системным и полиартикулярным вариантами артрита.

По шкале активности Das28 (DAS28 >5,1) высокая степень активности была зафиксирована у 8 пациентов (61,5%) с системным, и у 6(60%) с полиартикулярным вариантом. Умеренная степень активности (3,2<DAS28<5,1) была у 5(38,5%) пациентов с системным, 3(30%) с полиартикулярным и у 2(28,57%) с олигоартикулярным вариантом ЮРА. Эти больные имели высокие показатели субъективной оценки активности болезни и оценки боли по визуально аналоговой шкале (ВАШ). Низкая степень активности (DAS28<3,2) отмечалась у 1(10%) ребенка с полиартикулярным и у 5(71,42%) с олигоартикулярным вариантами заболевания.

Подавляющее большинство пациентов имели высокий уровень лабораторной активности. Повышение уровня СРБ регистрировалось у 12 (92,35%) пациентов с системным, 8 (80%) с полиартикулярным и 3 (42,8%) с олигоартикулярным вариантами ЮРА. Высокие показатели СОЭ (>31мм/час) имели 7 (53,8%) больных с системным, 4 (40%) с полиартикулярным, 1 (14,3%) с олигоартикулярным вариантом. Лейкоцитоз выявлен у 10 (76,9%) детей с системным, и у 3 детей из каждой их групп с поли- и олигоартикулярным вариантами, что соответствует 30% и 42,8%. Гипохромная анемия отмечалась у большинства больных с системным вариантом 10(76,9%). В группе с системным вариантом тромбоцитоз наблюдался у 10(76,9%) больных, в группах с

полиартикулярным и олигоартикулярным вариантом ЮРА 4(40%) и 3(42,8%) соответственно (таблица № 1).

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных ЮРА, лечившихся адалимумабом, на момент включения в исследование

Показатель Вариант ЮРА

Системный Поли- Олиго-

артикулярный артикулярныи

ОА828<3,2 - 1 5

3,2<ОА528<5,1 5 3 2

ОА828>5,1 8 6 -

Число суставов с экссудацией 5,23±1,34 9,1±2,79 1,00±0,58

Индекс экссудации 1,70±0,25 1,96±0,25 1,07±0,51

Число болезненных суставов 8,15±1,69 12,1±2,95 1,0±0,58

Индекс боли 1,66±0,15 1,93±0,23 0,92±0,44

Число активных суставов 8,15±1,69 12,1±2,95 1,0±0,48

Число суставов с нарушением 9,54±2,20 23,0±3,57 0,43±0,30

функции

Индекс качества жизни (СНА(3) 1,25±1,30 1,46±0,16 0,20±0,09

Субъективная оценка боли по 62,6±7,12 50,5±8,38 17,14±8,37

ВАШ

Субъективная оценка активности 59,9±4,77 38,5±7,23 18,57±9,37

заболевания по ВАШ

Функциональный класс

[ 4 2 5

II 4 3 1

III 5 3 I

IV - 2 -

СОЭ, мм/час 34,3±5,94 27,1±5,13 15,76±7,12

СРБ, мг/кг 13,66±2,35 4,17±1,09 1,25±0,70

(норма 0,8 мг/кг)

НЪ, г/л 91,95±4,14 109,4±4,88 131,57±6,62

Лейкоциты, 109/л 19,8±3,88 9,13±1,01 12,14±3,12

Тромбоциты, 1012/л 571,1±51,2 457±68,97 405,57±51,95

На момент начала терапии адалимумабом у 6 (46%) пациентов с системным артритом имелись экстраартикулярные проявления в виде субфебрильной/фебрильной температура тела, сыпи, лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии, кардита. В группе с полиартикулярным вариантом ЮРА у 3 (30%) пациентов отмечались подъемы температуры тела до субфебрильных цифр.

Все пациенты получали терапию ОМАГШэ, данные представлены в таблице № 2. В момент назначения адалимумаба модификация базисной терапии не проводилась.

Таблица 2.

Терапия, получаемая пациентами с ЮРА в момент назначения адалимумаба_

Показатель Вариант ЮРА

Системный Поли-артикулярный Олиго-

артикулярпыи

Число пациентов, 12 0 1

получавших ГКС

Средняя доза ГКС 0,55±0,14 0 0,034±0,034

Мг/кг/сут

Терапия DMARDs (число

пациентов):

MTX 8 7 4

MTX + CsA 3 2 2

MTX + MMF 2 1 1

В момент назначения адалимумаба 12 (92,3%) больных с системным вариантом ЮРА получали глюкокортикостероиды, средняя доза ГКС составила 0,55±0,14. Средняя доза глюкокортикоидов в подгруппе с ранним артритом составила 0,73±0,24 мг/кг/сут, в подгруппе с поздним системным артритом доза была вдвое ниже (0,34±0,06 мг/кг/сут). Все больные в группе с поздним системным ЮРА длительно получали стероидную терапию, имели стероидозависимое течение заболевания и осложнения стероидной терапии в виде задержки роста и остеопороза. Пациенты с полиартикулярным вариантом не получали стероидную терапию в момент включения в исследование. Среди пациентов с олигоартикулярной формой один пациент получал ГКС per os, все пациенты с обострением увеита получали местную стероидную терапию в виде инъекций дипроспана или инстилляций гормональных глазных капель дексаметазона. На момент включения в исследование ни один пациент не получал терапии ГКС в виде внутрисуставных инъекций.

Основанием для назначения адалимумаба являлись следующие причины:

- высокая активность заболевания при раннем артрите;

- отсутствие полного контроля над активностью заболевания, на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии;

- выраженное нарушение функционального статуса пациента, что соответствовало ФН по критериям Штейнброккера II+III, III+IV;

- стероидозависимое течение заболевания;

- необходимость продолжения анти-ФНО-терапии у пациентов, развивших анафилактоидные реакции на фоне лечения инфликсимабом и/или утративших чувствительность к последнему;

- активное течение увеита;

В результате наблюдения в течение 12 месяцев, показано, что терапия адалимумабом приводила к достоверному снижению показателей клинической и лабораторной активности у больных системным вариантом ЮРА (13 пациентов). За время наблюдения 5 пациентов выбыло из исследования по социальным причинам в разные сроки. Клинический ответ на лечение адалимумабом у всех больных с системным вариантом ЮРА был зафиксирован уже после первого введения препарата. Достоверное прогрессивное снижение клинической активности (показатели индексов боли и экссудации, число болезненных и опухших суставов, число суставов с нарушенными функциям) у всех больных наблюдалось в первые 3 месяца наблюдения (Р<0.05). Такие же изменения наблюдалась и со стороны лабораторных показателей СОЭ, СРБ, НЬ (Р<0,05). К 3 месяцу лечения ремиссия была индуцирована у 50% больных, на 6-м и 9-м месяцах наблюдения количество пациентов в ремиссией составило 55,5% и 77.8% соответственно. К 12 месяцу терапии ремиссия регистрировалась у 8 из 9 больных (88,9%). На 12 месяце наблюдения отсутствовал эффект от лечения у одного ребенка (таблица№3).

ТаблицаЗ.

Динамика некоторых показателей клинической и лабораторной активности у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом

Фон (п=13) 1 введение (п=13) 1 месяц (п=13) 3 месяца (п=10) 6 месяцев (п=9) 9 месяцев (п=9) 12 месяцев (п=9)

1 2 3 4 5 6 7

ЧЕС, М±т 8,15±1,69 7,08±1,57 * 5,23±1,29*» 1,8±0,71» 1,1±0,39* 0,89±0,б5* 1,78t 1,78*

ИБ, М±т 1,66±0,15 1,4±0,14* 1,16±0,16*» 0,61±0,21*» 0,70±0,25* 0,39t0,20* 0,22±0,22*

чос, М±т 5,23±1,34 4,69±1,30 3,53±0,98*» 1,6±0,73*» 0,89t0,31* 0,78±0,36* 1,44±1,44*

иэ, М±т 1,70±0,25 1,44±0,25 * 1,35±0,22* 0,49±0,20* • 0,72±0,25* 0,51±0,21* 0,21±0,21*

ЧАС, М±т 8,15±1,69 7,08±1,57 * 5,3±1,28*» 1,8±0,71*» 1,1±0,39* 1,1±0,65* 1,78±1,78*

СОЭ, мм/час 34,3±5,94 20,46±2,9 8» 17,77±3,71' 10,5±2,27» 17,22±5,48* 12,22±4,02* 11,6б±5,87*

СРБ, мг/кг 13,66±2,3 5 5,1±0,96* 3,46±0,75* • 1,4±0,36» 3,36±1,33* 0,99±0,45* 1,95±1,48*

Hb, г/л. 91,95±4,1 4 98,6±4,02 ♦ 107,2±4,04» и 117,0±4,08* 113,4±5,2* 114,7±5,44* 121,1±4,73*

L, Ю'/л, 19,8±3,88 14,5±1,86 15,86±2,34 12,93±2,11» 9,58il,16* 8,44±0,57* 8,88±0,53*

Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном Р<0,05, ••- Р <0,01, Р<0,001 между показателями 1 введение - 1 месяц терапии, I месяц-3 месяца терапии

При анализе эффективности терапии адалимумабом по критериям АСЯ-ресН (рисунок 1) было показано, что через месяц от начала лечения 70% (9) детей ответило на терапию. В течение всего периода наблюдения отмечался рост количества пациентов с 50- и 70% улучшением по критериям АСЯ-рес^ и к 12 месяцу терапии 70% улучшение было зафиксировано у 7 детей, 50% улучшение у одного ребенка, только один ребенок не имел ответа на лечение

Рисунок 1.

Эффективность лечения адапимумамом у больных системным вариантом ЮРА по критериям АСК-ресИ.

На фоне лечения адалимумабом отмечено значительное улучшение функционального статуса и качества жизни пациентов, достоверная динамика этих параметров была зафиксирована через 1 месяц лечения и в дальнейшем данная тенденция сохранялась (Р<0,05). Через 12 месяцев лечения анти-ФНО терапии у 77,8% детей с системным ЮРА полностью восстановились движения в суставах.

На момент начала терапии у 6 пациентов имелись системные проявления. Улучшение наблюдалось уже после первого введения Адалимумаба. к 3 месяцу лечения системные проявления купировались у 5 детей. В течение последующих 9 месяцев у 2 детей отмечалось транзиторное появление одного симптома (лихорадка, кардит) индуцированное перенесенными интеркуррентными заболеваниями. К 12 месяцу

наблюдения неполный ответ на лечение в виде сохранения температуры, сыпи, гепатоспленомегалии отмечался у одного ребенка.

На фоне терапии адалимумабом было зарегистрировано достоверное снижение дозы глюкокортикостероидов у пациентов с системным вариантом ЮРА (таблица №4).

Таблица 4.

Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом

Фон (п=13) 1введе <п=13) 1 мес (п-13) 3 мес (п—10) 6 мес (п=9) 9 мес (п=9) 12 мес (п=9)

Доза ГКС, мг/кг/сут 0,55±0,14 0,50±0,14 0,40±0,08 0,26±0,06* • 0,15±0,03*» 0,06±0,04*» 0,03±0,03*

Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном •- Р<0,05, ••- Р <0,01, •••- Р<0,001 между показателями 1 введение - 1 месяц терапии, 1 месяц - 3 месяца, 3-6 и 6-9 месяцев терапии

Применение адалимумаба позволило отменить или значительно снизить дозу глюкокортикостероидов у пациентов с системным вариантом ЮРА (рисунок 2). К 12 месяцу наблюдения преднизолон был отменен у всех пациентов с ранним и у 75% детей с поздним артритом. В группе с поздним ЮРА средняя доза преднизолона была значительно снижена и составила к 12 месяцу наблюдения менее 0,1 мг/кг/сут.

Рисунок 2.

Динамика дозы ГКС в подгруппах с ранним и поздним системным артритом

В группе с полиартикулярным вариантом за время наблюдения 3 пациента выбыло из исследования по социальным причинам в разные сроки. Терапия адалимумабом в

течение 12 месяцев приводила к достоверному снижению показателей клинической и лабораторной активности у всех больных полиартикулярным вариантом ЮРА (Р<0,05) (таблица№5). Клинический и лабораторный ответ на лечение адалимумабом у всех больных был зафиксирован уже после первого введения препарата. Достоверное прогрессивное снижение показателей клинической (показатели индексов боли и экссудации, число болезненных и опухших суставов, число суставов с нарушенными функциями) и лабораторной (уровень СРБ, СОЭ, лейкоцитов)активности у всех больных наблюдалось в первые 3 месяца наблюдения (Р<0.05). Данная тенденция сохранялась в течение всего периода наблюдения. На 3 месяце лечения клинико-лабораторная ремиссия регистрировалась у 42.8%, на 6-м - у 85.7% детей. С 9 месяца наблюдения все пациенты находились в состоянии ремиссии.

Таблица5.

Динамика некоторых клинических и лабораторных показателей у больных с полиартикулярным

Фон (п=10) 1введ (п=10) 1 мес (п=9) 3 мес (п=7) 6 мес (п=7) 9 мес (п=7) 12 мес (п=7)

ЧБС, М±ш 12,142,94 10,8±2,89» 9,6742,68* • 2,5741,13*» 1,641,57* 040* 040*

ИБ, М±т 1,93±0,23 1,740,19* 1,56±0,22* 0,6840,24* • 0,3040,30* 0,040,0* 0,0±0,0*

чос, М±т 9,1 ±2,70 8,7±2,67 7,042,58* • 1,740,80*» 0,8640,86* 040* 040*

ИЭ, М±т 1,9640,25 1,5940,19* 1,43±0Д0»» 0,5940,21*» 0,2640,26* 040* о±о*

ЧАС, М±т 12,142,94 10,8±2,89* 9,6742,67*» 2,5741,13*« 1,57±1,57* 0,0±0,0* 0,040,0*

СОЭ, мм/ч 27,145,13 16,7942,3 2* 11,3343,00* • 8,29±1,19* 14,045,74 7,7141,21* 7,4242,20*

СРБ, мг/дл 4,17±1,09 1,5±0,38* 0,7540,22*» 0,25±0,09* 0,81±0,49* 0.34±0,07* 0,1540,04*

НЬ. г/л, 109,00±4,88 113,5±3,79 115.4±5.05* 126.1±3,67* 121,043,15* 121,642,34* 124,6±2,60*

и 10у/л 9,1±|,01 9,01±0,87 8,43±0,53 7.4140.54*» 8,2940.84 8,0440,65 7,65±0,53

Примечания: *-Р<0,05, ** -Р <0,01 ***-Р<0,001 по сравнению с фоном • -Р<0,05. • •- Р <0,01, Р<0,001 между показателями {введение - 1 месяц терапии, 1 месяц - 3 месяца

На фоне терапии адалимумабом было зарегистрировано значительное улучшение качества жизни и функционального статуса пациентов. Достоверная динамика этих показателей регистрировалась через 1 месяц от начала лечения (Р<0.05) и продолжалась в течение всего периода наблюдения (Р<0,05). К 12 месяцу терапии у 71,4% детей полностью восстановили объем движений в суставах, в связи с тем, что большинство

детей включенных в эту группу имели продолжительность заболевания более 3 лет и имели необратимые контрактуры.

По критериям АСЯ-ресН через месяц от начала лечения у 62,5% (5) детей был зарегистрирован ответ терапию. В течение исследования отмечался неуклонный рост пациентов с ответом АСЯ70, и на 12 месяце наблюдения 70% улучшение отмечалось у всех пациентов. У одного ребенка, которому адалимумаб был назначен из-за развития анафилактоидной реакции наинфликсимабв связи с отсутствием признаков активности заболевания в момент назначения препарата ответ на лечение по АСЯ-рей не оценивался (рисунок 3).

Рисунок 3.

Эффективность лечения адалимумамом у больных полиартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита по критериям АСЯ-реШ

ю

9

1введ(п=9) 1мес (п=8) Змес(п=6) Бмес(п=6} 9мес(п=6) 12мес(п=б)

В группу с олигоартикулярным вариантом ЮРА было включено 7 человек. У одного ребенка в этой группе имело место течение олигоартикулярной формы ЮРА без поражения глаз, у остальных 6 ЮРА протекал с поражением глаз. У трех детей имели место проявления суставного синдрома и лабораторная активность. На фоне терапии адалимумабом динамика клинической и лабораторной активности у пациентов с олигоартикулярным ЮРА была схожей с вышеописанными группами.

После первого введения адалимумаба у всех пациентов с увеитом была зафиксирована положительная динамика и через месяц от начала терапии ремиссия увеита. У всех детей ремиссия сохранялась до 12-го месяца лечения. На 12-м месяце наблюдения у одного ребенка было зарегистрировано обострение увеита, купировавшееся после очередного планового введения адалимумаба. У одного ребенка адалимумаб был отменен в связи с развитием дерматита и алопеции (на 10-м месяце лечения). После отмены препарата эти явления, что позволяет нам трактовать данные проявления как нежелательные побочные эффекты адалимумаба. Применение адалимумаба позволило минимизировать иммуносупрессивную терапию у части пациентов: через 1 месяц терапии одной пациентке был отменен СэА, второй - ММБ. Пациентке получавшей преднизолон внутрь, снижение дозы последнего было начато после второго введения адалимумаба, и на 6 месяце терапии преднизолон был отменен. Через месяц от начала лечения местная гормональная терапия была отменена у всех детей с увеитом (рисунок 4).

Рисунок 4.

Результаты проведенного исследования продемонстрировали хорошую переносимость адалимумаба во всех исследуемых группах. Практически все пациенты переносили терапию адалимумабом в течение всего периода наблюдения без осложнений. Лишь у одной пациентки с олигоартикулярной формой ЮР А с поражением глаз были зарегистрированы побочные эффекты в виде дерматита и алопеции,

17

развившиеся через 10 месяцев лечения, в связи с чем терапия адалимумабом была прервана на 12 месяце наблюдения.

Таким образом, несмотря на то, что адалимумаб как и другие ингибиторы ФНО-а, позиционируется как препарат эффективный при суставных вариантах ЮРА, наше исследование продемонстрировало эффективность препарата при системном варианте артрита. При всех вариантах, включая системный, клинический эффект был виден уже после первого введения препарата, быстрое прогрессивное достоверное снижение показателей лабораторной и клинической активности а также улучшение качества жизни наблюдалось в течение первых трех месяцев заболевания, далее происходило более медленными темпами.

При сравнении эффекта Адалимумаба у детей с различной длительностью заболевания, показано что восстановление функций в суставах быстрее происходило у пациентов с ранним ЮРА. Полностью восстановился объем движений в суставах у всех пациентов с ранним ЮРА (как с системным, так и суставными вариантами) и олигоартикулярным вариантом позднего ЮРА на разных сроках наблюдения. Лишь у половины больных с поздним полиартикулярным и системным вариантами удалось добиться полного восстановления движений в суставах на разных сроках наблюдения.

2. Оценка эффективности MMF у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА.

В группе детей с системным ЮРА, получавших мофетила микофенолат на момент назначения MMF все дети имели проявления суставного синдрома (17 детей), что характеризовалось наличием болезненных, опухших суставов и нарушением функций суставов. Распределение пациентов по шкале активности DAS28: умеренная степень активности (3,2<DAS28<5,1) была зафиксирована у 12пациентов, высокая степень активности (DAS28 >5,1) - у 5 пациентов. Низкая степень активности (DAS28<3,2) не регистрировалась ни у одного ребенка.

Функциональные нарушения суставов выявлялись у 16 детей. Большинство исследуемых пациентов (13 из 17) имели ФК1 и ФКП. Ограничение самообслуживания (ФК III) отмечалось у 1 ребенка. У трех пациентов ограничение самообслуживания (ФК

IV) было обусловлено наличием осложнений глюкокортикостероидной терапии в виде компрессионных переломов позвоночника(таблица №6).

Таблица 6.

Клиническая характеристика больных ЮРА, лечившихся ММР, на момент включения в исследование

Показатель Больные с системным вариантом ЮРА

ОА528<3,2 -

3,2<ОА828<5,1 12

ЭА528>5,1 5

Число суставов с экссудацией 3,70±1,32

Индекс экссудации 1,55±0,21

Число болезненных суставов 6,29±1,87

Индекс боли 1,53±0,13

Число активных суставов 6,52±1,84

Число суставов с нарушением функций 6,35±1,99

Индекс качества жизни (СНАС)) 1,35±0,11

Субъективная оценка боли по ВАШ 42,35±3,79

Функциональный класс

И 4

III 1

IV 3

СОЭ, мм/час 37,00±4,77

СРБ, мг/кг (норма 0,8 мг/кг) 11,18±1,65

НЬ, г/л 99,06±3,25

Лейкоциты, 109/л 21,66±2,48

Тромбоциты, 1012/л 654,71±58,77

Основными чертами, отличавшими пациентов включенных в исследование, были системная симптоматика и высокая активность (в первую очередь лабораторная). Значительное повышение уровня СРБ (> 3N) было зафиксировано у 15, высокие показатели СОЭ (>31мм/час) у 10, лейкоцитоз - у 16, гипохромная анемия - у 13, тромбоцитоз - у всех пациентов (таблица 3). Системные проявления отмечались у 13 пациентов: лихорадка (13/13), сыпь (4/13), кардит (6/13), лимфоаденопатия (8/13), плеврит (3/13) и гепатоспленомегалия (7/13) больных.

Все пациенты получали терапию DMARDs: MTX- 6, CsA — 4, комбинацию MTX и CsA - 7 пациентов. Четыре пациента получали генно-инженерные биологические препараты: 2 - инфликсимаб, 2 - адалимумаб. В момент назначения MMF 15 больных получали глкжокортикостероиды. Средняя доза ГКС в группе в целом составила 0,91±0,23; в подгруппе с поздним артритом - 0,63±0,21 мг/кг/сут., а в подгруппе с ранним артритом - 1,11 ±0,37 мг/кг/сут (таблица №7).

Таблица 7.

Терапия, получаемая больными в момент назначения MMF_

Показатель Больные с Системным

Вариантом ЮРА

Терапия DMARDs (число пациентов):

MTX 6

CsA 4

MTX +CsA 7

Биологическая терапия (число пациентов):

Инфликсимаб 2

Адалимумаб 2

Число пациентов, получавших ГКС 15

Средняя доза ГКС, М±т 0,91±0,23

Несмотря на проводимую терапию, заболевание в группе в целом характеризовалось непрерывно-рецидивирующим агрессивным течением с высокой или умеренной степенью активности (на фоне высоких доз ГКС) и отсутствием желаемого эффекта от получаемого лечения. Течение ЮР Ау всех пациентов с поздним системным артритом, получавших ГКС, отличалось стероидозависимостью. Попытки снижения дозы/отмены глюкокортикостероидов вызывали обострение заболевания. Пять пациентов в этой подгруппе имели осложнение длительной глюкокортикостероидной терапии в виде задержки роста. Трое детей в группе с ранним ЮРА имели серьезное осложнение, вызванное глюкокортикостероидной терапией — компрессионный перелом позвоночника.

Основанием для назначения ММР являлась:

- резистентность к комбинированной терапии стандартными БМАГШз и ГКС;

- отсутствие полного контроля активности заболевания, на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами;

- стероидозависимое течение заболевания;

- осложнения глюкокортикостероидной терапии;

- токсичность СбА или низкая концентрация СвА в плазме при максимально допустимых дозах вводимого препарата.

После 12 месяцев наблюдения было показано, что терапия ММР привела к достоверному снижению показателей клинической и лабораторной активности и

улучшению показателей качества жизни пациентов (таблица№8). Достоверное прогрессивное снижение показателей клинической активности наблюдалось с 3 по 6 месяц наблюдения, что демонстрировала достоверная динамика всех показателей активности суставного синдрома (Р<0,05). В дальнейшем данная тенденция сохранялась, однако снижение показателей клинической активности проходило более медленными темпами. Через 3 месяца от начала терапии ремиссия по ОАБ28 была достигнута у 46,1%. В дальнейшем наблюдался неуклонный рост количества детей с показателями в пределах ремиссии: бмес. - 61,5%, 9 мес. - 83,3%, 12 мес. - 91,7% детей.

Таблица8.

Динамика некоторых клинических показателей V больных системным ЮРА на фоне терапии

ММИ

Фон (п=17) 1м ее (п=17) 3 мес (п=13) 6 мес (п=13) 9 мес (п=12) 12 мес (п-12)

ЧБС, М±ш 6,24±|,87 4,71± 1,39» 1,29±2,94* • 0,77±2,28* 0,42±0,23* 0,25±0,18*

ИБ, М±ш 1,53±0,13 1,55±0,12 0,92±0,16*« 0.54±0.18* 0.29±0,61* 0,21±0,14*

ЧОС. М±ш 3,70±!,32 3,29±0,99 1,31±0,29*« 0,6940,23*» 0.58±0,19* 0,50±0,16*

ИЭ, М±ш 1,55±0,21 1,40±0,19 0,9±0,17* 0,46±0.13*» 0,46±0,14* 0,42±0,13*

ЧАС, М±т 6,52±1,84 5,54± 1,45 1,54±0,31*« 1,08±0,31* 0.67±0,26* 0,50±0,23*

*-Р<0,05, **-Р<0,01, ***-Р<0,001 по сравнению с фоном Р<0.05, Р <0.01, • Р<0.001 между показателями 1-3.3-6. 6-9 и 9-12 месяцев терапии

Темпы снижения показателей лабораторной активности у больных с системным вариантом ЮРА на фоне лечения ММР опережали динамику клинических проявлений. Показатели СОЭ, СРБ и лейкоцитов достоверно снизились уже через месяц от начала терапии (Р<0,05). Начиная с 3 месяца наблюдения, динамика всех показателей лабораторной активности была достоверной (Р<0,05) вплоть до 12 месяца лечения. При этом снижения уровня СРБ проходило более медленными темпами по сравнению с динамикой СОЭ (таблица №9).

Таблица9.

Динамика некоторых лабораторных показателей у больных ЮРА на фоне терапии М.МГ

Фон (п=17) 1мес (п=17) 3 мес (п=13) 6 мес (п=13) 9 месяцев (п=12) 12 мес (11=12)

СОЭ, мм/ч 37,00±4,77 28,53±3,51* 16.0Ш:2,94*« 12,85±2.29* 10.25±1,77* 9,75±2,79*

СРБ, мг/дл 11,18±1,65 8,26±1,47* 4.64±1,04* 3,24±0,76* • 2,14±0,61* 1,43±0,56*

НЬ, г/л. 99,06±3,25 100,41±3,06 112,85±3,06* • 117,38±5,38* 124,08^3,74* 123,33±4,35*

Ц 10у/л 21.66±2,48 16,71±1,54* 12,61±1.88*в 12,07±1.47* 11.19±1,38* 9,94± 1,29*

Тг, 10'-/л 654,71±58,77 679,71±51,22 499,69±43,65* • 435,23±37,43* 437,17±26,51* 430,92443,27 *

Примечание: *-Р<0,05, **-Р <0,01, ***-Р<0,001 по сравнению с фоном • -Р<0,05, Р <0.01, •••-Р<0.001 между показателями 1-3.3-6. 6-9и9-12 месяцев терапии

Снижение показателей клинико-лабораторной активности на фоне лечения ММР неизбежно приводило к улучшению показателей качества жизни и функционального статуса пациентов с системной формой ЮРА. Наиболее выраженные достоверные изменения субъективных оценок активности заболевания и боли по ВАШ. индекса СНА<3, числа активных суставов и с нарушением функций были зафиксированы на 3 и 6 месяцах лечения (Р<0.05).

Степень выраженности и количество системных проявлений снижались в течение 6 месяцев лечения ММР, наиболее прогрессивно в первые 3 месяца наблюдения. Через 6 месяцев терапии системные проявления, сохранялись у одного пациента, впоследствии выбывшего из-под наблюдения по социальным причинам. На 9 и 12 месяцах наблюдения системные проявления не регистрировались (рисунок 5).

Рисунок 5.

Динамика системных проявлений на фоне лечения ММР____________________________________________

17

16 4-

15 414

При оценке эффективности терапии ММР по критериям АСЯ-ресИ (рисунок 6) было выявлено, что 76,9% детей ответили на терапию через 3 месяца от начала лечения. К 12 месяцу наблюдения 9 (70%) детей имели 70% улучшение показателей, 2 (16,7%) пациента - 50% улучшение. У одного ребенка (8,3%) к 12 месяцу лечения было отмечено нивелирование эффекта ММР.

Рисунок 6.

Эффективность терапии ММР по критериям АСЯ-реШ

Таким образом, анализ динамики клинико-лабораторной активности заболевания, функционального статуса и качества жизни пациентов продемонстрировал медленное развитие эффекта ММР, в связи с чем ответ на лечение ММР следует оценивать не ранее чем через 3 месяца терапии.

В момент назначения ММР 15 из 17 больных получали глюкокортикостероиды, средняя доза составила 0,91±0,23 мг/кг/сут. Применение ММР в комбинированной терапии у больных с резистентным течением системного варианта ЮРА позволило снизить среднюю дозу ГКС более чем в четыре раза к концу исследования. Прогрессивное достоверное снижение дозы преднизолона наблюдалось с 6 по 12 месяцы наблюдения (Р<0,05) (таблица№10).

Таблица 10.

Динамика дозы ГКС у больных ЮРА на фоне терапии ММР

Фон (п=17) 1мес. (п=17) 3 мес. (п=13) 6 мес. (п=13) 9 мес. (п=12) 12 мес. (п=12)

Доза ГКС, мг\кг\сут 0,91±0,23 0,80±0,16 0,47±0.09 0,42±0,07* • 0,28±0,05*« 0,22±0,05* •

Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0.01, ***-Р<0,001 по сравнению с фоном •-Р<0,05, Р <0,01, •••-Р<0,001 между показателями 1-3 месяца, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии

У пациентов с ранним системным ЮРА снижение дозы ГКС было начато в течение первого месяца лечения ММР, в подгруппе с поздним артритом через месяц от начала терапии. К 12 месяцу наблюдения у одного ребенка преднизолон был отменен, у остальных детей дозы ГКС были снижены до минимальных поддерживающих (от 0,05

17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 б 5 4 3 2 1 О

ш

□ нет эффекта ИАСВЗО

1мес(п=17) 3мес(п=13] 6мес(п=13) 9мес(п=12) 12мес(п=12)

мг/кг/сутки до 0,56 мг/кг/сутки). Эффективность мофетила микофенолата констатирована у 84,6% пациентов.

Мофетила микофенолат хорошо переносился всеми пациентами. Лейкопения была зафиксирована у 4 пациентов (от 2,1х10/л до 3,6x10Г) на различных этапах наблюдения. На фоне эпизодов лейкопении мы не регистрировали мы каких-либо инфекций у данных пациентов. Эпизоды лейкопении купировались самостоятельно без применения колоние-стимулирующих факторов.

Выводы

1. Адалимумаб высоко эффективен у пациентов с различными вариантами раннего и позднего ювенильного ревматоидного артрита. Терапия адалимумабом обеспечила развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии у 100% больных с поли- и олигоартикулярным вариантами ювенильного ревматоидного артрита и у 88,9% больных с системным вариантом заболевания; ремиссии увеитау 100% пациентов. Применение адалимумаба обеспечило полное восстановление функций суставов 71,4% детей с полиартикулярным, у 82,3% с системным и у 100% пациентов с олигоартикулярным вариантами ЮРА.

2. Использование адалимумаба позволило сократить суммарную дозу и длительности применения глюкокортикостероидов при системном варианте ЮРА, при поли- и олигоартикулярном вариантах - избежать внутрисуставных введений глюкокортикостероидов и обеспечило отмену местной глюкокортикостероидной терапии ревматоидного увеита.

3. Мофетила микофенолат эффективен в составе комбинированной терапии у пациентов с различной длительностью заболевания с резистентным течением системного варианта ЮРА. Применение ММР обеспечило развитие клинико-лабораторной ремиссии и улучшение показателей функционального статуса и качества жизни у 84,6% больных.

4. Использование мофетила микофенолата в комбинированной терапии у больных с системным вариантом ЮРА позволило сократить достоверно суммарную дозу и длительность применения глюкокортикостероидов.

5. При использовании мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с тяжелым, резистентным к стандартной терапии течением, системной формы ЮРА у детей в возрасте от Злет 1 месяца до 17 лет не зарегистрировано каких-либо серьезных осложнений и побочных реакций.

Практические рекомендации

1. Показаниями к терапии адалимумабом являются все варианты течения ювенильного ревматоидного артрита, включая системный вариант.

2. Целесообразно максимально ранее назначение адалимумаба при всех вариантах ЮРА, включая ревматоидный увеит с целью снизить риск инвалидизации пациентов, улучшить их качество жизни, снизить суммарную дозу глюкокортикостероидов.

3. Показаниями к назначению мофетила микофенолата в качестве второй линии терапии являются: резистентное к стандартным схемам лечения течение системного варианта ЮРА, недостаточный эффект стандартных базисных препаратов, непереносимость или токсичность стандартных базисных препаратов.

4. Эффект от терапии мофетила микофенолатом следует ожидать и оценивать не ранее чем через 3 месяца терапии.

5. В случае стероидозависимого течения системного ЮРА у пациентов, получающих биологическую терапию, целесообразно назначение мофетила микофенолата с целью снижения дозы глюкокортикостероидов.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Вахлярская, С.С. Опыт применения ритуксимаба в терапии ювенильного ревматоидного артрита и системной красной волчанки у детей / Бологое A.A., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского -2008. - том 87 № 2. - С. 98-100.

2. Вахлярская, С.С. Инфликсимаб в терапии тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита у детей / Вахлярская С.С., Кондратенеко И.В., Болотов A.A. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского - 2008. - том 87 № 2. - С.100-104.

3. Вахлярская, С.С. Эффективность и безопасность терапии микофенолата мофетилом у больных с ювенильным ревматоидным артритом / Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Болотов A.A. // Детская больница. - 2012. - №3 (49). - С. 28-34.

4. Вахлярская, С.С. Применение адалимумаба в терапии ювенильного ревматоидного артрита / Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Болотов A.A. // Детская больница. -2012. - №4 (50). - С. 28-34.

5. Вахлярская, С.С. Эффективность и безопасность ададимумаба в терапии больных с ювенильным ревматоидным артритом / Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Болотов A.A. // Фарматека.- 2012. - № 6. - С. 66-70.

Учебно-методические работы:

1. Вахлярская, С.С. Биологические препараты, созданные на основе моноклональных антител, в клинической практике. / Кондратенко И.В., Болотов A.A., Пащенко O.E., и др. Методические рекомендации для врачей и студентов медицинских ВУЗов. 2012.

Список сокращении

ВАШ - визуально аналоговая шкала ГКС - глюкокортикостеровды

НПВС - нестеровдные противовоспалительные средства

МАТ - моноклональное антитело

РА - ревматоидный артрит

РДКБ - Российская детская клиническая больница

СКВ - системная красная волчанка

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

ACR-pedi - педиатрические критерияи Американской коллегии ревматологов CHAQ - опросник Children Health Assessment Ques tionnaire - CHAQ DAS28 - шкала активность болезни

DMARDs - шггаревматические болезнь модифицирующие средства (disease modifying antirheumatic drugs)

EULAR - Европейская ангиревматическая лига

G-CSF - гранулоцигарный колоние-стимулирующий фактор

IL - интерлейкин

MMF - мофетила микофенолат

MIX - метотрексат

CsA - циклоспорин А

Rg-графия- рештенография

ЧБС - число болезненных суставов

ИБ - иццекс боли

ЧАС - число активных суставов

ЧОС - число опухших суставов

ИЭ - индекс эксудатом

НЬ - гемоглобин

L - лейкоциты

Тг - тромбоциты

Подписано в печать : 22.08.2014 Объём: 2,5 пл. Тираж: 70 шт. Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, т. Москва, ул. Бауманская, д. 33, стр. 1 + 7(495) 979-98-99, www.reglet.ru