Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Активность воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе

На правах рукописи

00305270-7

ШЕВЧЕНКО АЛЕКСЕЙ ОЛЕГОВИЧ

АКТИВНОСТЬ ВОСПАЛЕНИЯ, НЕОАНГИОГЕНЕЗА, ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ И ЭНДОГЕННОЙ ДЕСТРУКЦИИ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

14.00.05 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ 14.00.06- КАРДИОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -2007

003052707

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

Доктор медицинских наук,

профессор Бритов Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мартынов Анатолий Иванович

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Маколкин Владимир Иванович

Доктор медицинских наук,

профессор Аронов Давид Меерович

Ведущая организация:

НИИ клинической кардиологии имени А. Л. Мясникова, ФГУ Российский Кардиологический Научно-Производственный Комплекс Росздрава

Защита диссертации состоится « »_ 2007 г.

в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д208.072.01

при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова,

дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова, дом 1.

Автореферат разослан « »_ 2007 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д208.072.01

д.м.н., профессор П. X. Джанашия

Актуальность темы.

Несмотря на определенные успехи в лечении заболеваний, в основе патогенеза которых лежит атеросклероз, в настоящее время они остаются самыми распространенными, а смертность, обусловленная острыми атеротромботическими событиями, самой высокой по сравнению с другими причинами смерти. В настоящее время стало очевидно, что воспаление играет ведущую роль на всех этапа атеросклеротического процесса, инициируя начальные изменения, способствуя прогрессированию и развитию осложнений. При активации воспаления усиливается протеолитическая активность макрофагов, что приводит к коллагенолизу фиброзной покрышки, защищающей кровь от высокотромбогенных субстанций липидного ядра. Истончение, потеря прочности и повреждение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки под влиянием воспалительных процессов -наиболее частая причина осложнений коронарного атеросклероза.

В последние годы большой интерес вызывает выявление у больных атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий в крови биохимических маркёров, отражающих активность различных процессов, происходящих в атёросклеротических бляшках. Среди них маркёры, характеризующие активность сосудистого воспаления (СРБ, бУСАМ-1, ИЛ-6, неоптерин и др.), а также недавно обнаруженные маркеры неоангиогенеза (РЬвР), эндогенной деструкции (РАРР-А), тромбообразования (С040/ССБ40Ь).

Ассоциированный с беременностью протеин плазмы-А (РАРР-А) представляет собой циркулирующий в крови белок, относящийся к группе цинксодержащих металлопротеиназ. Было установлено, что содержание РАРР-А в поврежденных атеросклеротических бляшках в несколько раз выше, чем в стабильных бляшках. У больных острым коронарным синдромом уровень РАРР-А выше, чем у больных стабильной стенокардией. Предполагают, что уровень этого белка в крови может отражать активность процессов эндогенной

деструкции бляшки и служить предиктором неблагоприятного прогноза больных ИБС.

Установлено, что неоангиогенез способствует прогрессированию атеросклеротических бляшек и является ключевым фактором, приводящим к дестабилизации и повреждению атеросклеротической бляшки. Инициация неоангиогенеза связана с активацией локального воспаления, привлечением активных клеток воспаления и разрушением межклеточного матрикса. В результате неоваскуляризации в атеросклеротической бляшке возникают сосуды, склонные к разрывам. Кровоизлияние внутрь атеросклеротической бляшки являются одним из основных механизмов, приводящих к быстрому увеличению её размера или повреждению. Плацентарный фактор роста (РЮР), открытый в 1991 году, был одним из первых обнаруженных белков семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (УБОР). Установлено, что белки семейства УЕСР, включая РЮР, являются ключевыми факторами ангиогенеза, участвующими в васкуляризации атеросклеротических бляшек и их определение может использоваться в качестве маркёров активности неоангиогенеза.

Важную роль в развитии как ранних атеросклеротических изменений и их прогрессировании, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений играет сигнальная система СВ40/СБ40Ь. Будучи фактором активации тромбоцитов, растворимая форма лиганда СБ40 (зСВ40Ь) уникальна тем, что может являться маркером, как тромбоза, так и воспаления и может рассматриваться как показатель нестабильности атеросклеротической бляшки.

Цель исследования:

Определить значение маркеров и факторов воспаления, ангиогенеза, эндогенной деструкции и тромбообразования в клинических проявлениях атеросклероза, диагностике, прогнозе и оценке эффективности лечения больных с различной локализацией атеросклеротического процесса.

Задачи исследования:

1. Оценить содержание маркеров воспаления: белков острой фазы (С-реактивного белка, гаптоглобина, церулоплазмина, фибриногена), провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, ФНО-а), мйлекул клеточной адгезии (вУСАМ-!), индикатора активации макрофагов (неоптерина) и антифосфолипидных антител (^в - антител к кардиолипину) у больных с коронарным атеросклерозом и выявить их связь с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Оценить толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии и изучить связь этого показателя с уровнями маркеров воспаления, эндогенной деструкции, тромбообразования и неоангиогенеза в плазме крови больных ИБС.

3. На основании результатов вскрытия, морфометрического и патоморфологического исследования коронарных, сонных и мозговых артерий у лиц, умерших на фоне острых атеротромботических событий, выявить связь морфологических изменений с уровнями маркеров воспаления в крови.

4. Определить уровни ассоциированного с беременностью протеина плазмы РАРР-А у больных различными формами ИБС и охарактеризовать диагностическое значение этого маркера у больных с острым коронарным синдромом.

5. Оценить содержание маркера воспаления и активации тромбоцитов растворимой формы лиганда СБ40 у больных различными формами ИБС и выявить его связь с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний.

6. С использованием результатов коронароангиографического исследования оценить степень выраженности атеросклероза коронарных артерий и изучить её связь с уровнями маркеров воспаления и растворимой формы лиганда СБ40 в плазме крови больных ИБС.

7. Определить содержание фактора неоартериогенеза плацентарного фактора роста РЮР у больных различными формами ИБС.

8. Изучить связь уровней маркеров воспаления с выживаемостью без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.

9. Оценить влияние симвастатина на уровни маркеров воспаления и тромбообразования у больных ИБС.

Научная новизна

Впервые проведен анализ содержания в плазме крови двенадцати маркеров, отражающих активность воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и эндогенной деструкции. Выявлена и охарактеризована связь указанных маркеров с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза и отдаленным прогнозом больных ИБС.

Впервые на основании клинического, лабораторного, ультразвукового, коронароангиографического, патоморфологического и морфометрического исследований получены доказательства системности атеросклеротического процесса, сопровождающегося острыми мультифокальными изменениями атеросклеротических бляшек. Выявлены предвестники легкоранимости атеросклеротических бляшек и определены признаки повышенного риска осложнений у больных с различными формами ИБС на основе лабораторных показателей.

Установлено, что активность воспаления при атеросклерозе является основным патологическим процессом, ведущим к повреждению атеросклеротических бляшек, который не зависит от степени сужения просвета артерии и тяжести клинических проявлений, обусловленных такими сужениями. Новыми являются данные о прогностическом значении маркеров воспаления, тромбообразования и неоангиогенеза у больных с различным формами ИБС.

Практическая значимость

Результаты исследования могут служить основанием для выявления больных с повышенным риском нежелательных острых атеротромботических событий. Практическое значение имеют выработанные в ходе исследования рекомендации по использованию результатов новых лабораторных тестов при прогнозировании, наблюдении и лечении больных коронарным атеросклерозом.

Установленный в настоящей работе факт отсутствия связи между степенью сужения просвета коронарных артерий, тяжестью клинических проявлений (функциональный класс стенокардии), с одной стороны, и выраженностью активности воспаления, неоангиогенеза, эндогенной деструкции, с другой стороны, а также данные о наибольшей частоте повреждений, наблюдающихся в бляшках с небольшой степенью сужения просвета артерий показывают, что степень стеноза коронарных артерий не является фактором, существенно определяющим риск повреждения атеросклеротической бляшки. Выявление лиц с высокой вероятностью развития острого атеротромботического события в первую очередь должно основываться не на основании определения степени сужения просвета артерии атеросклеротическим процессом, а на данных выраженности активности воспаления и сопровождающих её процессов неоангиогенеза и эндогенной деструкции, которые не зависят от величины атеросклеротической бляшки.

Обнаруженная в работе мультифокальность патологических изменений при атеросклерозе, характеризующаяся тем, что на фоне высокой активности воспаления процессы неоангиогенеза и эндогенной деструкции часто возникают одновременно в нескольких атеросклеротических бляшках, позволяет сделать важный для практики вывод: выявление высокой активности воспаления указывает на риск развития рецидива атеротромботического события или возникновения повторного события в сосудистых областях, относящихся к различным бассейнам кровоснабжения.

Результаты исследования могут быть использованы при определении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца, в том числе препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Положения, выдвигаемые на защиту

I. Циркулирующие в крови факторы воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции непосредственно участвуют в патогенезе атеросклероза и развитии острых атеротромботических событий; их концентрация отражает степень распространенности и активности заболевания, свидетельствуя о системности и воспалительном характере атеросклероза.

2. При остром коронарном синдроме (ОКС) в плазме крови повышены уровни маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции. Определение повышенных (> 10 мМЕ/л) уровней РАРР-А в крови может использоваться как высокочувствительный и специфичный тест для диагностики острого коронарного синдрома.

3. У больных ОКС или острым нарушением мозгового кровообращения клиническая картина заболевания обусловлена острыми изменениями в «причинной» артерии, при этом могут иметь место множественные (мультифокальные) острые изменения в анатомически отдаленных друг от друга коронарных, церебральных и периферических артериях, которые клинически могут иметь бессимптомный характер; количество фокусов с повреждением бляшек кореллирует с активностью воспаления.

4. Уровни маркёров воспаления не связаны со степенью сужения коронарных артерий и наибольшая частота повреждений наблюдается в атеросклеротических бляшках, суживающих просвет артерий в небольшой степени, что свидетельствует о большой значимости определения маркёров активности воспаления и связанных с ним маркёров ангиогенеза и эндогенной деструкции для оценки риска развития острого атеротромботического события.

5. У больных стабильной стенокардией напряжения уровни маркеров воспаления и тромбообразования в плазме крови связаны с

распространённостью атеросклеротического поражения коронарных артерий, характеризующийся ангиографическими показателями - индексом распространенности, и сосудистым индексом; показатель толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии связан с уровнями маркёров воспаления и неоангиогенеза, что указывает на наличие связи между активностью воспаления и процессами, лежащими в основе прогрессирования атеросклероза, сопровождающимися расширением патологических изменений в сосудистой стенке и вовлечением в патологический процесс новых сосудистых областей.

6. Терапия симвастатином сопровождается противовоспалительным действием, которое проявляется раньше и вне зависимости от гиполипидемического эффекта.

7. Измерение уровней маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и эндогенной деструкции в крови позволяет идентифицировать больных с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и является основанием для индивидуально обоснованной терапии и контроля её эффективности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 83 научные работы, из них 10 статей в центральных рецензируемых журналах, 12 - в зарубежных изданиях, 5 монографий, 1 методические рекомендации.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 26 октября 2006 года на межкафедральной научной конференции кафедр кардиологии Факультета усовершенствования врачей, патологической анатомии, гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава и Клинической больницы Управления делами Президента РФ.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на всероссийских конгрессах Российского научного общества кардиологов (2003, 2004, 2005, 2006 гг), «Человек и лекарство» (2005, 2006 гг), Всероссийских

съездах сердечно-сосудистых хирургов (2005, 2006 гг), на региональных конференциях и семинарах, в г. Липецке (2004 г), Челябинске (2005 г), а также на XV и XVI Европейских конгрессах по клинической химии и лабораторной медицине в Барселоне, Испания (IFCC-FESCC, European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Barselona, Spain, 1.06. - 6.06. 2003 г), в Глазго, Великобритания (IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 8.05. - 12th may 2005, Glasgow); на конференции по сердечной недостаточности Европейского Общества Кардиологов 13 июня 2004 в г. Вроцлав, Польша (Heart Failure Update 2004, 12-15 June 2004, Wroclaw, Poland); на 5-й, 6-й и 7-й ежегодных конференциях Американской Ассоциации Сердца «Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология» в г. Сан-Франциско, Калифорния, США (5th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 6-8 May 2004, San Francisco, CA); в Вашингтоне, США (6th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2005, Washington, DC), в Денвере, США (7th Annual Conference on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 27-29 April, 2006, Denver, CO).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 9 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 274 ссылки на 61 отечественных и 213 зарубежных источников. Работа изложена на 270 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами и 97 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 438 лиц (198 женщин и 240 мужчин) в возрасте от 20 до 90 лет (средний возраст составил 60.9±7.6 лет), среди которых были больные со стабильной

стенокардией (п=295), нестабильной стенокардией (п=40) и инфарктом миокарда (п=20), а также лица, обследовавшиеся амбулаторно или в условиях стационара без признаков ишемической болезни сердца (п=24). Недостаточность кровообращения I-III ф.к. (NYHA) имела место у 127 больных. Среди обследованных у 127 пациентов была выявлена артериальная гипертония, все они получали адекватную гипотензивную медикаментозную гипотензивную терапию. Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) перенесли 41 пациент, инфаркт миокарда - 20 больных. Сахарный диабет 2-го типа диагностирован у 32 пациентов, включенных в исследование.

Кроме этого, для проведения патологоанатомического исследования включены 59 умерших больных: у 32 диагностирован острый коронарный синдром, у 17 - инсульт мозга, у 2 - разрыв аорты и у 8 - хроническая сердечная недостаточность.

128 больных ишемической болезнью сердца находились под наблюдением в течение последующих двух лет.

В исследование не включались лица моложе 20 лет, беременные, а также больные острыми или с обострениями хронических воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваний в течение менее 4-х недель после наступления ремиссии; с тяжелыми поражениями печени и/или почек (содержание креатинина в крови > 3 мг/дл); декомпенсированным СД; выраженной сердечной недостаточностью (ФВЛЖ<30%).

Методы исследования.

Общее клиническое обследование больного включало клиническую оценку состояния (стандартный опрос, осмотр, консультации специалистов), общий и биохимический анализы крови (глюкоза натощак, креатинин, печеночные ферменты ACT, AJIT), анализ крови на липиды (ОХс, Хс ЛПВП, Хс ЛНП, ТГ); ЭКГ в 12 отведениях, пробу с физической нагрузкой, Эхо КГ.

Измерение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) производилось у 233 пациентов при помощи ультразвукового

дуплексного сканирование сосудов шеи с использованием линейных датчиков (7.5-10 МГц). ТИМ ОСА измеряли по задней стенке общей сонной артерии на расстоянии 1,5 - 2 см ниже области бифуркации. Из числа этих лиц, у 63 выполнена контрастная компьютерная томография головы и шеи. Изображения, полученные при КТ головы и шеи, записывались в формате DICOM 3.0 и анализировались с использованием программы «E-film».

Определение показателей выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий. У 104 больных ИБС, которым была поведена коронароангиография, на основании результатов, полученных при этом исследовании, определялись индексы, характеризующие выраженность коронарного атеросклероза, по методике, описанной Gensini и соавт. и Sullivan и соавт. (1990).

1. Сосудистый индекс (СИ). Количество коронарных артерий с гемодинамически значимыми стенозами (более 50%). Соответственно, СИ приобретал значения от 0 до 3. При этом, гемодинамически значимый стеноз в ОС ЖА расценивался как однососудистое поражение (СИ=1).

2. Индекс стенозирования (ИО. В коронарном дереве выделялось 8 сегментов: (1) основной ствол ЖА, (2) ПМЖВ ЖА, (3) крупная диагональная ветвь ЖА, (4) 1-я септальная ветвь ЖА, (5) ОВ ЖА, (6) крупная ветвь тупого края или левожелудочковая ветвь, (7) ПКА, (8) задняя нисходящая ветвь. В зависимости от степени стенозов в указанных сегментах, им присваивались коэффициенты от 0 до 4. При отсутствии стеноза - 0, при стенозе 1-49% - 1, при стенозе 5074% - 2, при стенозе 75-99% - 3, при полной окклюзии (100%) - 4. Индекс стеноза рассчитывался как сумма этих коэффициентов и мог принимать значения от 0 до 32. Индекс стеноза может характеризовать степень обструкции коронарных артерий и распространенность атеросклеротического поражения.

3. Индекс распространенности. При расчете этого показателя выделялись 8 сегментов коронарных артерий (как и при расчете ИС). Вначале определялось, какая часть сегмента (по протяженности) поражена атеросклерозом

(независимо от степени стеноза) затем это значение умножалось на коэффициент, присвоенный каждому из сегментов. Каждому из выделенных сегментов были присвоены следующие коэффициенты: основной ствол - 5; ЖА, ПМЖВ ЛЕСА - 20; крупная диагональная ветвь ЖА - 10; 1-я септальная ветвь ЖА - 5; огибающая ветвь ЖА - 20, крупная ветвь тупого края или левожелудочковая ветвь - 10; ПКА - 20; задняя нисходящая ветвь 10. Индексы распространенности изучаемых сегментов складывались, и соответственно, общий индекс распространенности мог принимать значения от 0 до 100%. Таким образом, величина ИР показывает, какая доля эндотелия коронарного дерева поражена атеросклерозом.

Патологоанатомическое и лабораторное исследования умерших больных. Патологоанатомические, патоморфологические и гистохимические исследования выполнены на кафедре патологической анатомии лечебного факультета РГМУ (завкафедрой д.м.н., проф. Мишнев О.Д.). Обследованы 59 больных, умерших на фоне ОКС (п=32), инсульта мозга (п=17), разрыва аорты (п=2) и ХСН (п=8). Вскрытие производилось не позднее 2-х суток после смерти. Материалом для морфометрического и микроскопического исследований послужили 384 коронарных, сонных и мозговых артерий, включая ОС Ж А, ПМЖВ ЖА, OB ЖА, ПКА, ОСА и мозговую артерию. Артериальные сегменты исследовались на 5 мм поперечных срезах. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином, по Масону на эластику с докраской по ван Гизону, Суданом III и IV, по Коссу, проводили PAS-реакцию. Оценку повреждений миокарда проводили при помощи поляризационной микроскопии. Изучаемые сегменты фотографировались, стекла с микропрепаратами сканировались и переносились на электронные носители, после чего производилось изучение образцов при помощи компьютерных программ анализа изображений. Для оценки выраженности ремоделирования артериальной стенки определялись площадь поперечного среза стенки сегмента артерии (AS); площадь внутреннего просвета сегмента артерии (SiUm); площадь

поперечного среза сегмента артерии (Sext); индекс эксцентричности. Признаки острых изменений в артериях выявлялись при макроскопии образцов, подтверждались при помощи микроскопического исследования.

У умерших больных анализировались уровни общего холестерина, глюкозы, СРБ и ИЛ-6 в крови.

Лабораторные исследования.

Количество образцов крови, взятых от каждого больного, составило от 1 до 3. Всего исследовано 631 образец крови обследуемых. В каждом образце измеряли концентрацию от 3 до 11 перечисленных ниже маркеров, число выполненных лабораторных исследований маркеров составило более 2500. Все образцы крови для лабораторных анализов брались у больных утром натощак после 12-часового голодания. Кровь для исследования бралась из кубитальной вены, собиралась в одноразовые пробирки (Sarstedt) с добавлением 1,0 мл цитрата натрия или ЭДТА и центрифугирована в течение 10 минут при 2000 оборотах. Полученная плазма отделялась от клеточного осадка и незамедлительно замораживалась при температуре -20°С. Лабораторный анализ производился в течение последующих нескольких дней.

Уровни СРБ, церулоплазмина, гаптоглобина определяли методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с использованием наборов реагентов "Aptec Diagnostics nv" (Бельгия). Концентрацию фибриногена определяли фотометрическим методом с турбидиметрической регистрацией. Высокочувствительное определение СРБ (в.ч.СРБ) - методом иммунотурбидиметрии с усилением латексом («Orion», Финляндия и «Aptec Diagnostics nv», Бельгия). Методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию неоптерина («IBL», Германия), sVCAM-1 («R&D», США), ИЛ-6, ФНО-а, sCD40L, P1GF («Bender MedSystems», США), РАРР-А («Diagnostic Systems Laboratories INC», США), IgG антител к кардиолипину («Лаборатория диагностических систем», Россия). Для обсчета результатов использовали лицензионное программное обеспечение.

Оценка отдаленного прогноза проведена у больных ИБС на основании 2-х летнего наблюдения больных. Больные обзванивались по телефону, приглашались на повторные консультации, и в случае развития нежелательных событий, госпитализировались в е КБ УДП РФ (клиническая база кафедры кардиологии ФУВ РГМУ). Выживаемость без нежелательных событий оценивалась на основании выявления конечных точек: смерть от сердечнососудистого заболевания, развитие нефатального инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии.

Для изучения влияния симвастатина на маркеры воспаления и тромбообразования было проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с формированием двух параллельных групп. В качестве активного лекарственного средства использовался симвастатин производства фирмы IPCA (Индия), (зарегистрирован в РФ под торговым названием «Симло»), В исследование включались 140 больных ИБС, последовательно госпитализированных в специализированное кардиологическое отделение. После рандомизации (использован «метод конвертов») больные были разделены на 2 группы: в основной группе помимо основной терапии назначался симвастатин в дозе 20 мг/сут ежедневно в течение 12 недель; больные группы контроля получали только плановую медикаментозную терапию. У всех больных забирались анализы крови в день проведения рандомизации, а также через 2, 6 и 12 недель после начала исследования. В случае выявления индивидуальной непереносимости симвастатина, выявления побочных действий или повышения уровней печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ) прием симвастатина прекращался.

Статистическая обработка результатов исследования производилась с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов SPSS 11.5 (LEAD Technologies Inc., Chicago, IL, USA). Достоверность различий количественных параметров в двух группах определялась по t-критерию Стьюдента (для признаков с нормальным

распределением) или по критерию Манна-Уитни. Достоверность различий качественных признаков определялась путем построения таблиц сопряженности и их анализа с помощью критерия х-квадрат. Для оценки связи количественных и качественных порядковых признаков рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки выживаемости без нежелательных событий применялся метод регрессионного анализа выживаемости Каплана-Мейера. Сравнение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий определяли с помощью логрангового (log-rank) критерия. Для расчета относительного риска развития нежелательных событий в отдаленном периоде был применен регрессионный анализ по Коксу. Для расчета показателей чувствительности, специфичности, позитивной предсказательной значимости и негативной предсказательной значимости диагностических тестов использовались следующие формулы (Manolio Т., N Engl J Med (2003) 349; 17): 1) Чувствительность = а/(а+с); 2) Специфичность = d/(b+d); 3) Позитивная предсказательная значимость = а/(а+Ь); 4) Негативная предсказательная значимость = d/(c+d), где значениям а, Ь, с и d соответствуют количество больных с истинно положительными, ложно положительными, ложно отрицательными и истинно отрицательными результатами теста. Для анализа взаимодействия чувствительности и специфичности диагностического теста использовался метод кривых ROC (Receiver Operating Characteristic).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение уровней маркеров воспаления у больных различными формами ишемической болезни сердца.

Сравнение с группой контроля показало, что у больных ССН, по сравнению с лицами без ИБС, достоверно повышены уровни СРБ, ИЛ-6, sVCAM-1, неоптерина и фибриногена, и снижены уровни церулоплазмина. По сравнению с больными ССН, у больных ОКС повышены уровни СРБ, ИЛ-6,

бУСАМ- 1; по сравнению с больными НС, при ИМ повышены уровни СРБ, фибриногена, и бУСАМ- 1 (таблица 1).

Таблица 1. Уровни изучаемых маркеров в крови у больных ИБС.

Показатель ОИМ 1 НС II СН III Нет ИБС IV Дост. различий, р

Количество 20 40 295 24 -

СРБ, мг/л 21.6±36.5 12.7±23.3 4.17±3.3 2.2±1.4 р1-И<0.05 р11-Ш<0.001 рШ-1У<0.005

ИЛ-6, пг/мл 17.2±21.5 18.0±18.1 15.2+14.9 11.5±10.2 р1-Н<0.05 р1,11-111,П/<005

Церул-н, г/л 0.18±0.06 0.19±0.33 0.24±0.21 0.34+0.13 р1,11-ПК0.05 рШ-1У<0.05

Неоптерин, нмоль/л 14.2±14.6 13.4±16.04 9.6+7.1 6.8+4.6 р1,11-1Н<0.05 р11!-1У<0.05

вУСАМ-1, нг/мл 1083.3+724 742+497.9 480.7±351 275±282 р1-Н<0 05 р11-Ш<0.05 р1П-1У<0.05

(дв АКЛ, МЕ/мл 18.2+14.5 17.9+16.8 22.1±18.3 15.4±17.7 р1,11,Ш-1У<005

Фибриноген, г/л 4.2±2.0 3.8+0.9 3.48Ю.8 2.5±0.4 р1-11<0.05 рНМУО 05

ФНО-а, пг/мл 30.5±20.3 26.2±14.4 17.4±7.8 - р1,11-Ш<0.05

Уровни изучаемых маркеров воспаления - ИЛ-6, СРБ, а также церулоплазмина, неоптерина, бУСАМ-1, ФНО-а, и АКЛ не связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, уровнями липидов или глюкозы в крови, наличием артериальной гипертонии.

Количество лейкоцитов в периферической крови кореллировало с уровнями СРБ, величина показателя скорости оседания эритроцитов достоверно кореллировапа с уровнями СРБ и неоптерина.

Изучение связи маркеров воспаления с агиографическими показателями степени выраженности коронарного атеросклероза проводилось у больных ССН. Анализ показал, что уровни изучаемых маркеров не зависели от степени стенозирования в крупных сегментах коронарных артерий. Однако, была выявлена связь индекса распространенности с уровнями маркера воспаления СРБ, маркера активации макрофагов неоптерина и маркера повреждения и активации эндотелия бУСАМ-1 (рисунок 1).

Индекс распространенности, К

Рисунок 1. Связь уровней СРБ, вУСАМИ, неоптерина и вСОДОЬ

с показателями выраженности атеросклероза коронарных артерий.

Изучение связи показателя ТИМ ОСА с маркерами воспаления выявило статистически достоверную положительную связь с уровнями СРБ (г=0.26, р=0.016), и бУСАМ-1(г=0.31, р=0.013) (рисунок 2).

Рисунок 2. Связь показателя ТИМ ОСА и уровней СРБ и бУСАМИ в крови.

Достоверной линейной зависимости между уровнями неоптерина в плазме крови и ТИМ ОСА выявлено не было, однако в подгруппах, соответствующих квартилям распределения ТИМ ОСА, средние уровни неоптерина составили 7.5±1.9 нмоль/л в 1-й подгруппе (ТИМ ОСАсО.8 мм), 10.7±3.4 нмоль/л во 2-й подгруппе (0.8 мм < ТИМ ОСА < 1 мм), 20.1±29 нмоль/л в 3-й подгруппе (1 мм < ТИМ ОСА < 1.2 мм) и 22.6±21.6 нмоль/л в 4-й подгруппе (ТИМ ОСА >1.2 мм). При этом, уровни неоптерина статистически достоверно различались в 1-й и 2-й подгруппах (р=0.03) и у лиц с ТИМ ОСА менее 1 мм и более 1 мм (9.23±3.24 против 21.6±24.9, р=0.048) (рисунок 3).

25 п

р=0.048

& ю

р=0.03

I

X

о

и

iii

iv

* Подгруппы

Рисунок 3. Связь между уровнями неоптерина и ТИМ ОСА.

* - характеристики подгрупп больных даны в тексте

Результаты патоморфологического исследования сегментов коронарных и периферических артерий у больных, умерших на фоне острого атеротромбоза. У 9 (15%) больных признаков острых изменений в артериях выявлено не было, у 14 (24%) больных отмечались изменения только в одной артерии, и у 36 (61%) больных признаки острых изменений отмечались в двух и более артериях (мультифокальные изменения). Анализ показал, что у больных острым коронарным синдромом среднее количество артерий с признаками острых изменений составило 2.3±1.3, у больных геморрагическим инсультом мозга - 2.7±1.9, у больных ишемическим инсультом мозга - 1.9±1.0, у больных, умерших на фоне хронической сердечной недостаточности -1.3±1.1, а у больных с разрывом аорты -1.5±0.7. При этом у больных, умерших на фоне острого коронарного синдрома и мозгового инсульта среднее количество артерий с острыми изменениями достоверно оказалось достоверно большим, чем у больных, умерших на фоне хронической сердечной недостаточности (р=0.048) (рисунок 4).

_! - V

□ п

/ у V „о У / У < /

У

Рисунок 4. Количество сегментов артерий с признаками острых изменений у исследуемых пациентов и связь этого показателя с основным клиническим диагнозом.

Выявлена положительная статистически достоверная зависимость между количеством артерий с признаками острых изменений и величиной систолического артериального давления, а также уровнями СРБ и глюкозы в крови (таблица 2).

Таблица 2. Связь артериального давления и лабораторных показателей и мультифокальности острых изменений в артериях.

Показатель Количество пораженных коронарных артерий Тренд, Р

>5 4 3 2 1 0

СРБ, мг/дл 7.9 8.2 6.8 5.7 5.1 1.7 0.006

САД, мм рт.ст. 165 160 134 143 139 133 0.04

ОХс, ммоль/л 6.4 6.3 4.3 5.1 4.5 5.1 0.14

Глюкоза, ммоль/л 10.1 7.3 8.5 6.1 6.0 6 1 0.03

При патоморфологическом исследовании коронарных артерий 59 умерших больных выявлено 78 атеросклеротических бляшек с признаками острых изменений (геморрагии, тромбозы, разрывы), среди которых 46 (58.9%) бляшки суживали просвет артерии менее, чем на 50%, 17 (21.7%) атеросклеротические бляшки суживали просвет на 50-75%, 9 (11.5%) - на 7498% и 6 (7.9%) - более 98% (рисунок 5).

70,00% -,'

I

5 60,00% -I |——

н I _

| 50,00% -I

О)

? 40,00% -

0

о.

1 30,00% -

га

о 20,00% Г"—

з" 10,00% - -¿Я> г——]

0,00% ---,---.-1——-,-1-1-

<50% 50-75% 75-98% >98%

Степень стеноза

Рисунок 5. Частота встречаемости атеросклеротических бляшек с признаками острых изменений в зависимости от степени стенозирования коронарных артерий.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с атеросклерозом коронарных артерий уровни маркеров воспаления в крови повышены, и достоверно отличаются у больных с различными формами ИБС. Уровни маркеров воспаления кореллируют с выраженностью коронарного атеросклероза и показателем ТИМ ОСА. Выявлена мультифокальность острых атеротромботических изменений в артериях у больных острым коронарным синдромом и мозговым инсультом, при этом количество выявленных артериальных сегментов с острыми изменениями также связано с уровнями маркеров воспаления в крови. Это свидетельствует о системном действии факторов воспаления и их патогенетической значимости при атеросклерозе и его осложнениях.

Изучение клинического значения маркера эндогенной деструкции РАРР-А, цинксодержащей металлопротеазы, активирующей инсулиноподобный фактор роста у больных ИБС.

Уровни РАРР-А были определены у 75 пациентов (39 мужчин, 36 женщин в возрасте от 24 лет до 78 лет, в среднем 62,3 ±10,1 лет), у 17 больных был диагностирован инфаркт миокарда, у 23 - нестабильная стенокардия и у 24 - стабильная стенокардия напряжения II-III функциональных классов, у 11 пациентов клинических признаков ИБС выявлено не было.

Значения уровней РАРР-А в плазме крови у обследуемых лиц в среднем составили 12.6±9.1 мМЕ/л (от 0.5-38 мМЕ/л; верхние границы 1-го, 11-го и 111-го квартилей распределения составили 5.0, 10 и 18 мМЕ/л, соответственно). Не выявлено связи ровней РАРР-А с возрастом, полом, наличием сахарного диабета или артериальной гипертонии, а также уровнями липидов в крови. Слабая положительная зависимость между уровнями РАРР-А и ИМТ не достигла уровня статистической значимости и носила характер тенденции (г=0.2, р=0.083).

Уровни РАРР-А в крови у лиц без признаков ИБС и у больных стабильной стенокардией достоверно не отличались. Уровни РАРР-А у больных стабильной стенокардией и пациентов без ИБС были достоверно ниже, чем у больных нестабильной стенокардией, а у больных нестабильной стенокардией -достоверно ниже, чем у больных инфарктом миокарда (таблица 3).

Таблица 3. Уровни РАРР-А у больных с различными формами ИБС.

Показатель Нет ИБС 1 ССН II НС III ИМ •IV Р

РАРР-А, 6.1+4.2 8.3±5.7 13.4±6.5 21,3±7.7 Рш>0.05

мМЕ/л (0.5-17) (0.5-20) (1-33), (1-38) Pii-iii=0.006

Pui.iv=0.002

Анализ показал, что чувствительность определения РАРР-А для диагностики ОКС (вероятность, с которой у больного ОКС уровень РАРР-А>10 мМЕ/л) составляет 80%, для диагностики нестабильной стенокардии -70%, а специфичность (вероятность того, что у больного без ОКС уровень РАРР-А<10 мМЕ/л) составляет 68%. Для изучения взаимодействия чувствительности и специфичности используемых диагностических тестов использовался метод построения кривых ROC (receiver operating characteristic). Установлено, что наибольшей диагностической ценностью для выявления острого коронарного синдрома обладает РАРР-А (площадь под кривой ROC=0.88±0.09 ед2); для сравнения, площадь под кривой ROC С-реактивного белка составила 0.76±0.12 ед2 (рисунок 6).

Рисунок 6. Кривая ROC маркеров РАРР-А и СРБ для диагностики острого коронарного синдрома

Уровни РАРР-А достоверно кореллировали с уровнями СРБ (г=0.361, р=0.043) и ИЛ-6 (г=0.387, р=0.035) (рисунок 7).

Рисунок 7. Связь уровней РАРР-А с уровнями СРБ и ИЛ-6 в плазме крови (показатели со значениями, превышающими 95% перцентиль распределения уровней СРБ (19.4 мг/л) из анализа исключены).

Для оценки связи уровней РАРР-А с прогнозом больные были разделены на две подгруппы с уровнями этого маркера в крови выше 10 мМЕ/л и ниже 10 мМЕ/л (медиана распределения). Среди больных ССН нежелательные события отмечались у 5.8% больных с низким и у 42.9% больных с высоким уровнем РАРР-А; средняя продолжительность периода до наступления нежелательных событий составила 1027±50 и 523±83 дня, соответственно (р<0.05). В группе больных НС нежелательные события развились у 27.3% больных с низким уровнем РАРР-А и у 55.6% больных с

высоким его уровнем; средняя продолжительность периода до наступления нежелательных событий составила 712±73 и 554±117 дней, соответственно (р<0.05). У больных ИМ, в течение периода наблюдения нежелательных событий в подгруппе с низкими уровнями РАРР-А не отмечалось, в то время как у больных с высоким уровнем этого маркера нежелательные события имели место у 25.0%; средняя продолжительность периода до наступления нежелательных событий у последних составила 74б±59 дней.

Во всех группах больных у лиц с более высоким уровнем РАРР-А нежелательные события возникали чаще, чем у лиц с низким уровнем. Однако, в связи с небольшим количеством пациентов, различия не достигали уровня статистической значимости. Сравнительный анализ

с использованием логрангового метода позволил выявить достоверные различия в выживаемости без нежелательных событий в группе больных стабильной стенокардией (р=0.028) (рисунок 8).

55°«

и

.*м1 ¡02.'

А

р<0 05 I .......X.

-РАРР-А<10мМЕ/л---РАРР-А>10 мМЕ/л |

§ з06'

!Н

1 о и

«о

Дни

В

—РАРР-А«10 мМЕ/л---РАРР-А»10 мМЕ/л

Рисунок 8. Выживаемость без нежелательных событий в подгруппах

больных ССН (а), НС (б) и ИМ (в) у больных с уровнями РАРР-А<10 мМЕ/л и >10 мМЕ/л.

Среди всех обследованных больных ИБС, у лиц с уровнями РАРР-А<10 мМЕ/л нежелательные события отмечались у 11.7%, у лиц с уровнями РАРР-А>10 мМЕ/л нежелательные события отмечались у 34.3% больных; средняя продолжительность периода до наступления нежелательных событий составила 1030±52 и 656±51 день, соответственно (р<0.05). Прогноз, характеризующийся выживаемостью без нежелательных событий, у больных ИБС с низкими уровнями РАРР-А в крови оказался достоверно лучше, чем у больных с высокими уровнями в крови этого маркера (log-rank р=0.04), относительный риск нежелательных событий при РАРР-А>10 мМЕ/л ОР=1.6

(95% ДИ: 1.1-2.9) (рисунок 9). " -----

' ||°'8- .......

Л ° * . .

С 5 0,S I 11

S С °'4 i

i 1 '

J I °'2!

ш | I

I 0-----,-,

0 200 400 600 800

Дни

|-РАРР-А<10 мМЕУл - - - РАРР-АЯ0 мМЕ/л!

Изучение клинического значения маркеров неоангиогенеза -фактора роста P1GF и гемоглобин-связывающего белка гаптоглобина.

Уровни P1GF были определены у 65 больных ИБС (36 мужчин, 42 женщины, средний возраст 61,6±13,1 лет; у 19 больных ИМ, 23 больных НС, 23 больных ССН) и 13 лиц без ИБС. Средний уровень P1GF в плазме крови составил 14.3±8.5 пг/мл (7 до 50 пг/мл, верхние границы 1-го, И-го и Ш-го квартилей распределения составили 7.5, 8 и 20.5 пг/мл, соответственно).

Уровни P1GF в крови не зависели от возраста, пола, ИМТ, АГ, СД, наличия в анамнезе перенесенного ИМ или ОНМК. У практически здоровых лиц, больных ССН, НС и ИМ уровни P1GF составили 9.9±3.7, 12.2±6.6,

Рисунок 9. Связь уровней РАРР-А и выживаемости без нежелательных событий (р=0.04).

15.5±8.5 и 15.1±10.9 пг/мл соответственно, при этом, у больных ОКС уровни РЮР были достоверно выше, чем у больных ССН и лиц без ИБС (рисунок 10).

Рисунок 10. Уровни PIGF у больных с разными формами ИБС.

Уровни P1GF кореллировали с уровнями гаптоглобина (г=0.34, р=0.028), гомоцистеина (г=0.455, р=0.043) и неоптерина (r=0.31, р=0.048).

Выявлена положительная статистически достоверная корелляция между уровнями P1GF в крови и ТИМ ОСА (г=0.2, р=0.01). У больных с низкими (7.5 пг/мл и меньше) и средними (от 7.6 до 20.5 пг/мл) уровнями P1GF в крови ТИМ ОСА не отличается, но статистически достоверно меньше, чем у больных с высокими (более 20.5 пг/мл) уровнями P1GF в крови (0.95±0.38 против 0.98±0.41 против 1.25±0.43 мм, соответственно) (рисунок 11).

Рисунок 11. Связь уровней PIGF в плазме крови и ТИМ ОСА.

Примечание: *-р<0.05 по сравнению с другими подгруппами.

Для изучения связи уровней PIGF в крови и отдаленного прогноза,

больные ИБС были разделены на 3 подгруппы. В состав 1-ой подгруппы вошли больные с уровнями P1GF в крови 7.5 пг/мл и ниже, во П-ую - больные с уровнями P1GF в крови от 7.6 до 20.5 пг/мл (верхняя граница третьего квартиля распределения значений уровней P1GF в крови), и в III-ю -с уровнями более 20.5 пг/мл. Среди больных из 1-й подгруппы с низким уровнем P1GF в крови нежелательные события отмечались у 11.5% больных, во П-й подгруппе со средними уровнями P1GF в крови нежелательные события отмечались у 22.2% больных, и в Ш-й подгруппе с высокими уровнями P1GF в крови нежелательные события отмечались у 38.1% больных. В 1-ой, Н-ой и Ш-ей подгруппах средняя продолжительность периода до наступления нежелательных событий составила 1038±56 дней (95% ДИ: 927-1148 дней), 729±55 дней (95% ДИ: 621-837 дней) и 578±63 дня (456-700 дней), соответственно; все различия статистически достоверны. Сравнение выживаемости без нежелательных событий в исследуемых подгруппах при помощи логрангового метода показал, что прогноз у больных с низкими

уровнями РЮР в крови достоверно лучше, чем у больных с высокими уровнями в крови этого маркера (р=0.038) (рисунок 12).

X 2 х л с; о ю л ь о о г

а> га ш

56 л Ш

X

3 х

й * и

Я л

5 ю

* о

я ° ф

X

0,9 1 '— ■

0,8 ^

0,7

0,6 0,5

\

N

200

400 Дни

600

800

-РЮР<7.5 нг/мл - - - -7.5<РЮР<15.9 нг/мл — - -РЮР>16 нг/мл ,

Рисунок 12. Выживаемость без нежелательных событий у больных с разными уровнями РЮР в крови.

Уровни гаптоглобина в плазме крови определялись у 203 лиц, среди которых были 11 лиц без ИБС, 142 больных ССН, 32 больных НС и 18 больных ИМ. Средние значения уровней гаптоглобина составили 0.64±0.65 г/л (от 0.12 до 3.7 г/л, верхние границы 1-го, П-го и Ш-го квартилей распределения составили 0.25, 0.35 г/л, и 0.75 г/л, соответственно). Уровни гаптоглобина не зависели от пола, уровней липидов в крови, СД и АГ. Выявлена статистически достоверная слабая отрицательная зависимость уровней гаптоглобина в крови от возраста (г=-0.18, р=0.011).

Уровни гаптоглобина у лиц без ИБС были достоверно ниже, чем у больных ИБС (0.47±0.16 против 0.79±0.51, соответственно, р=0.04), но не отличались у больных разными формами ИБС.

Уровни гаптоглобина кореллировали с уровнями плацентарного фактора роста (РЮР) в плазме крови (г=0.304, р=0.012, п=67) и гомоцистеина (г=0.39, р=0.038, п=29) (рисунок 13).

ю я • 1«- г . 1 X ♦ • I 20 »V _____________ ю '—" * ♦ ♦ ♦ « , 5«- ¡30- .. • ^^ '.я; . — \ * •

0 05 1 15 2 Гмготобон, г'п 0 Ф.5 1 1.5 7 Гмтото&м. йп

Рисунок 13. Положительная корелляция между уровнями гаптоглобина, РЮР и гомоцистеина.

Изучение динамики уровней гаптоглобина у больных ОКС с рецидивом стенокардии в стационаре. Среди больных, у которых исходно были определены уровни гаптоглобина, у 35 была НС, у 16 - ИМ. У 12 больных (7 больных НС, 5 больных ИМ) во время нахождения в стационаре возникали ангинозные приступы, сопровождавшиеся изменениями на ЭКГ. У больных ОКС с рецидивом приступов стенокардии отмечалось достоверное увеличение уровней гаптоглобина в плазме крови через 14 дней по сравнению с исходными показателями (0.59±0.22 против 1.24±0.46 г/л, соответственно, р<0.01), в то время как у больных ОКС'без рецидива стенокардии уровни гаптоглобина, измеренные при поступлении в стационар и через 2 недели, достоверно не отличались (с 0.66±0.34 до 0.62±0.27 г/л, соответственно, р>0.05) (рисунок 14).

О Исходно ■ Через 2 недели

Нет рецидива Рецидив стенокардии

Рисунок 14. Изменения уровней гаптоглобина в течение 2 недель

у больных ОКС с рецидивом и без рецидива стенокардии.

118 больных ИБС (72 больных ССН и 46 больных ОКС), у которых при первичном обследовании определены уровни гаптоглобина, находились под наблюдением в течение 2 лет. С целью изучения влияния уровней гаптоглобина на прогноз, больные были разделены на подгруппы с высокими (>0.35 г/л) и низкими (<0.35 г/л) уровнями гаптоглобина. В качестве пограничного значения была взята медиана распределения значений уровней гаптоглобина в крови у исследуемых лиц.

Среди больных, первоначально включенных в исследование со ССН, в подгруппе с низкими уровнями гаптоглобина в крови (<0.35 г/л) у 2.5% развился инфаркт, 4.8% были госпитализированы в связи с прогрессированием стенокардии напряжения). В подгруппе больных с высокими уровнями гаптоглобина в крови (>0.35 г/л) смерть от ИМ отмечалась в 3.2% случаев, НС -в 3.2% случаев. Анализ выживаемости без нежелательных событий показал, что средний период времени до развития нежелательных событий в подгруппе больных с низкими уровнями гаптоглобина достоверно не отличается от такового в группе больных с высокими уровнями гаптоглобина (763±22 дня против 756±31 день, соответственно, р=0.2). При этом, средняя выживаемость

в подгруппе больных с низкими уровнями гаптоглобина оказалась достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями гаптоглобина (0.91 ±0.05 против 0.83±0.09, соответственно, р=0.013). Сравнение выживаемости без нежелательных событий при помощи логрангового критерия не выявило достоверных различий между двумя этими подгруппами.

Среди больных, у которых при первичном обследовании был ОКС, в подгруппе с низкими уровнями гаптоглобина в течение периода наблюдения нежелательных событий не отмечалось. Среди больных с высокими уровнями гаптоглобина 6.4% умерли от ИМ, в 3.2% случаев развился нефатальный ИМ, 9.6% госпитализированы с НС, Средняя выживаемость без нежелательных событий в подгруппе больных с высокими уровнями гаптоглобина составила 0.79±0.08, средний период выживаемости без нежелательных событий - 699±55 дней. Сравнение кривых выживаемости без нежелательных событий при помощи логрангового критерия показало, что у лиц, первоначально госпитализированных по поводу ОКС, с низкими уровнями гаптоглобина, отдаленный прогноз достоверно лучше (р<0.01) (рисунок 15).

А

р<0.01

о

200

400

600

800

1000

Время, дни

—Гаптоглобин <0.35 г/л —■— Гагттоглобин >0.35 г/л

Рисунок 15. Выживаемость без нежелательных событий у больных ОКС с различными уровнями гаптоглобина.

Изучение клинического значения $С040Ь.

Уровни зСБ40Ь были определены у 114 лиц в течение первых суток после госпитализации. Среднее значение концентрации бС040Ь в плазме крови составило 2.1±2.0 нг/мл (от 0.07 до 15 нг/мл, верхние границы 1-го, П-го и Ш-го квартилей распределения составили 0.75, 1.5 и 2.40 нг/мл, соответственно). Не выявлено связи уровней эС040Ь с возрастом, ГБ, ИМТ, уровнями липидов.

У больных ИБС и сахарным диабетом уровни эС040Ь были выше, чем у больных ИБС без сахарного диабета (3.1±2.4 против 2.0±1.9 нг/мл, р=0.024, соответственно) (рисунок 16). При этом, анализ показал, что уровни зС040Ь не зависели от уровней глюкозы в крови.

о

0,5 О

р=0 024

3.1

: г -1"

» 1 -

- • % ч

р=0.031

1.6

ИБС+СД

ИБС

Контроль

Рисунок 16. Уровни 8СР40 в крови у больных ИБС с сахарным диабетом (СД) и без СД и в группе сравнения.

Выявлена статистически достоверная положительная корелляция между уровнями эС040Ь и СРБ (г=0.21, р=0.047).

У больных ИМ, НС, ССН и у лиц без ИБС уровни бСБ40Ь в крови составили 2.3±2.0, 2.4±2.9, 1.8±1.4 и 1.6±1.5 нг/мл, соответственно. При этом, уровни маркера у больных ССН и лиц без ИБС достоверно между собой не отличались и были достоверно ниже, чем у больных ОКС (рисунок 17).

Рисунок 17. Уровни вС040Ь у больных разными формами ИБС.

Изучение связи мезвду выраженностью коронарного атеросклероза и 5СБ40Ь проводилось у 33 больных ИБС, у которых была выполнена КАГ. У больных с признаками атеросклеротического поражения в двух коронарных артериях (СИ = 2) уровень зСБ40Ь был достоверно ниже, чем у лиц с поражением трех артерий (СИ = 3) (1.5±0.5 против 2.2±0.3 нг/мл, р<0.05, соответственно). Также, уровни эС040Ь достоверно кореллировали с ИС (г=0.6, р<0.05) и ИР (п=0.4, р<0.05) (рисунок 18).

70

Я о 50 ■

3 &зо

X О

а&го-

■ -А

ИС

ИР

а ю

1 2 3

зС0401_, нг/мл

Рисунок 18. Корреляционная зависимость между уровнем 8С04СИ. и коронарными индексами ИС и ИР

Связи между уровнями эС040Ь и показателем толщины интима-медиа общей сонной артерии выявлено не было.

Изучение прогностического значения бС040Ь проводилось у 66 больных стабильной стенокардией. Период наблюдения составил 2 года. Обследуемые больные были разделены на 2 подгруппы в- зависимости от исходных уровней вСЕМОЬ в крови (относительно медианы распределения 1.56 нг/мл).

Частота нежелательных сердечно-сосудистых событий среди больных с низкими уровнями зС040Ь составила 15.1% (смерть от ИМ - 3%, нефатальный ИМ - 3%, НС - 9.1%). Госпитализации, не связанные с нежелательными сердечно-сосудистыми событиями, отмечались в 12.1% случаев. Средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий в этой подгруппе составил 1001,74±57,30 (95% ДИ: 889,42-1114,05 дня). Средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий к концу периода наблюдения составила 84,85% (0.8422±0.06).

В подгруппе больных с высокими уровнями 5СБ40Ь частота нежелательных сердечно-сосудистых событий составила 30.4% (смерть от ИМ - 6.1%, нефатальный ИМ - 6.1%, НС - 18.2%). 9.1% больных в течение периода наблюдения госпитализировались в связи с причинами, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий в этой подгруппе составил 67б±50.0 дней (95% ДИ: 579-774 дня). Средняя выживаемость без нежелательных сердечнососудистых событий к концу периода наблюдения составила 68,8% (0.6882±0.0818)

Сравнение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий с использованием логрангового критерия не выявило достоверных различий между подгруппами больных с высокими и низкими уровнями 8СБ40Ь, (р=0.11) (рисунок 19). Тем не менее, анализ показал, что средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий в подгруппе больных с низкими уровнями $СБ40Ь в крови был достоверно

больше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями этого маркера (1002±57 против 676±50 дней, соответственно, р<0.0001, 95% ДИ разницы значений: 299-352 дня). Средняя выживаемость без нежелательных сердечнососудистых событий к концу периода наблюдения в подгруппе больных с низкими уровнями эСГМОЬ в крови была достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями этого маркера (0.84±0.06 против 0.69±0.08, соответственно, р<0.0001,95% ДИ разницы значений: 0.13-0.19).

0 200 400 600 800

Дни

I : —sCD40L.c1.56 нг/мл -»—sCD40L.5-1.56 нг/м/Г

Рисунок 19. Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий в зависимости от уровней гС0401.

Изучение влияния симвастатина на уровни маркеров воспаления и тромбообразования. Изучение влияния приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки на уровни СРВ, ИЛ-6, неоптерина, церулоплазмина, гаптоглобина, бУСАМ-1, АКЛ, гомоцистеина и бСВ40Ь показало, что уже на 2-неделе приема препарата у больных из основной группы отмечается достоверное снижение уровней СРБ, ИЛ-6, бУСАМ-1 и неоптерина и бС040Ь (рисунки 20, 21) . При этом достоверные изменения уровней липидов отмечаются лишь только к 6-й неделе после начала приема лекарственного препарата.

Г 11,92

Р -2

2 над в нвд 12 нвд.

Рисунок 20. Динамика уровней СРБ и неоптерина в течение 12 недель у больных ИБС на фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сут.

800 п

1™! 1 600

5 500 < ,

> ! I 300 -I | 200

6 I * 100 4

о и

4Э7.&5

I

2.5,

2]

1«

05

0

ИсхоАно Через 6 нвд

Рисунок 21. Изменения уровней зУСАМ-1 (р<0.005), и эС0401_ (р=0.041)

у больных ИБС на фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сут.

Сравнительный анализ показал, что изменения уровней СРБ, ИЛ-6, бУСАМ-1 и неоптерина и 5СБ40Ь на фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки не зависит от изменения уровней липидов в крови (рисунок 22).

Рисунок 22. Отсутствие корелляционной зависимости между изменениями уровней ОХС и СРБ на фоне приема симвастатина в течение в недель.

выводы

1. Уровни маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции отражают степень активности патологических процессов, происходящих при атеросклерозе и приводящих к разрушению структуры атеросклеротической бляшки и развитию острого атеротромботического события.

2. Показатель толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии кореллирует с уровнями С-реактивного белка, сосудистых молекул клеточной адгезии бУСАМ-1, неоптерина и плацентарного фактора роста РЮБ, что может служить свидетельством участия маркеров воспаления и неоартериогенеза в ремоделировании артериальной стенки при атеросклерозе.

3. У больных, умерших на фоне острого атеротромботического события (мозгового инсульта или острого коронарного синдрома), обнаруживаются множественные острые изменения в коронарных, мозговых и периферических артериях. Количество участков (фокусов) с признаками острых изменений кореллирует с уровнями С-реактивного белка в крови. Наибольшая частота повреждений наблюдается в атеросклеротических бляшках, суживающих просвет артерии в небольшой степени (менее 50% просвета артерии).

4. У больных коронарным атеросклерозом уровни маркёров воспаления -С-реактивного белка, растворимой формы молекулы сосудистой адгезии (бУСАМ-1), ИЛ-6, неоптерина и фибриногена достоверно выше, а церулоплазмина - ниже, чем у здоровых лиц. Уровни маркеров воспаления -СРБ, бУСАМ-1, ИЛ-6, неоптерина не зависят от возраста, пола, индекса массы тела, уровней в крови общего холестерина, ЛИНИ, ЛПВП, наличия артериальной гипертонии и сахарного диабета.

5. У больных острым коронарным синдромом уровни С-реактивного белка, растворимой формы молекулы сосудистой адгезии (бУСАМ-1), ИЛ-6 и неоптерина выше, а церулоплазмина - ниже, чем у больных стабильной

стенокардией, что свидетельствует об участии воспаления в развитии острых процессов при ИБС.

6. У здоровых лиц и больных стабильной стенокардией напряжения уровни РАРР-А в плазме крови достоверно не различаются; у больных с острым коронарным синдромом они достоверно выше. Уровни РАРР-А в плазме крови не связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, уровнями липидов в крови, наличием артериальной гипертонии и сахарного диабета, но кореллируют с уровнями маркеров воспаления - СРБ и ИЛ-6. У больных инфарктом миокарда уровни РАРР-А выше, чем у больных нестабильной стенокардией.

7. Величина уровня РАРР-А в плазме крови является чувствительным и специфичным маркером острого коронарного синдрома: при использовании в качестве диагностического порогового уровня РАРР-А значения 10 мМЕ/л чувствительность метода составляет 80%, а специфичность - 68%.

8. Концентрация растворимого лиганда СБ40 у больных ИБС выше, чем у здоровых лиц, не различается у больных различными клиническими формами ИБС. Уровни растворимого лиганда С040 выше у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа, но не кореллируют с уровнями глюкозы в крови и не зависят от возраста, пола, курения, индекса массы тела, концентрации общего холестерина, холестерина Л11НП, ЛПВП, гомоцистеина.

9. Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнями растворимого лиганда С040 и концентрациями в плазме крови интерлейкина-6 и РАРР-А, а также с содержанием моноцитов в периферической крови.

10. Определяемый на основании результатов коронароангиографического исследования индекс распространенности атеросклероза коронарных артерий кореллирует с уровнями С-реактивного белка, неоптерина, растворимых форм сосудистых молекул клеточной адгезии бУСАМ- 1 и лиганда С040 в плазме крови, что указывает на участие факторов воспаления и тромбообразования в процессах, лежащих в основе прогрессирования патологических изменений при

атеросклерозе и вовлечения в патологический процесс новых сосудистых областей.

11. Уровни плацентарного фактора роста (РЮР) у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда выше, чем у больных стабильной стенокардией напряжения и у здоровых лиц. У больных ИБС уровни РЕЛЗР кореллируют с уровнями гаптоглобина, гомоцистеина и неоптерина и не связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, величиной систолического и диастолического АД, уровнями липидов и наличием сахарного диабета 2 типа.

12. У больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом, у которых на фоне лечения отмечаются рецидивы ангинозных болей и эпизоды ишемии миокарда, выявляется повышение уровней гаптоглобина в течение 14 дней после госпитализации. У больных острым коронарным синдромом с повышенными уровнями гаптоглобина в крови (>0,35 г/л) отмечается неблагоприятный отдаленный прогноз.

13. Наличие повышенных уровней в плазме крови плацентарного фактора роста РЮР (>20.5 пг/мл), ассоциированного с беременностью белка плазмы крови РАРР-А (>10 мМЕ/л) и растворимой формы лиганда С040 (>1.54 нг/мл) связано с неблагоприятным прогнозом у больных ишемической болезнью сердца.

13. Прием симвастатина в дозе 20 мг в сутки приводит к снижению уровней маркёров воспаления и тромбообразования (СРБ, ИЛ-6, бУСАМ-1, неоптерина и зСБ40Ь) в течение двух недель от начала лечения, при этом противовоспалительное действие симвастатина не зависит от его гиполипидемического эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выявление высокого риска развития острого атеротромботического события должно основываться на показателях активности воспаления, неоангиогенеза,

тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе, а не на степени сужения артерии, вызванном атеросклеротической бляшкой.

2. Высокие уровни в плазме крови маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции у больных- с развившимся острым атеротромботическим событием являются признаком высокого риска рецидива атеротромботического события или повторного события в других сосудистых областях, относящихся к различным бассейнам кровоснабжения.

3. Высокие уровни в крови маркёров воспаления и тромбообразования (8СБ40Ь) у больных стабильной стенокардией свидетельствуют об активности процессов атерогенеза, прогрессировании атеросклероза и вовлечении в патологический процесс новых сосудистых областей.

4. У больных ИБС при наличии соответствующей клинической картины заболевания и других изменений в лабораторных показателях, обнаружение в крови высоких уровней РАРР-А и С-реактивного белка можно использовать в качестве дополнительного признака, указывающего на развитие острого коронарного синдрома.

5. Выявление повышенных уровней маркёров неоангиогенеза (РЮР) и эндогенной деструкции (РАРР-А) необходимо использовать в качестве предиктора острого атеротромботического события и неблагоприятного прогноза больных.

6. Снижение уровней в крови маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции должно являться самостоятельной целью медикаментозной терапии, направленной на предупреждение и снижение риска развития острого атеротромботического события.

7. При терапии больных ИБС симвастатином необходимо учитывать наличие у препарата дополнительного, независящего от гиполипидемического эффекта, положительного действия, связанного со снижением активности воспаления и тромбообразования.

Основные работы, опубликованные по теме диссертации

1. В.П. Мазаев, А.О. Шевченко, О.В. Орлова. Значение параметров состояния защитных систем организма при ангиопластике коронарных артерий (КА) у больных ИБС. - I Всероссийская научная конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва 5-6 февраля 2003г. - С. 118.

2. Мазаев В.П., Попов Ю.М., Шевченко А.О. и соавт. Показатели выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий и маркеры острой фазы у больных ИБС. - V Российская конференция с иностранным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», Москва, 2003. — C.96.

3. Shevchenko O.P., Olefirenko G.A., Orlova O.V., Shevchenko A.O., Makarava L.V. Plasma levels of C-reactive protein, ceruloplasmin and haptoglobin in heart transplant recipients. - Euromedlab, Barselona, Spain, 1.06. - 6.06. 2003. UP2J8 T415 - S.345.

4. Шевченко О.П., Шевченко A.O., Арапханова З.С. и соавт. Симвастатин снижает содержание маркеров острой фазы воспаления в крови больных со стабильной стенокардией напряжения. - Российский национальный конгресс кардиологов. Москва, 2003 - С.353-354.

5. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Арапханова З.С. и соавт. Раннее снижение уровня неоптерина под влиянием симвастатина - свидетельство прямого ингибирующего действия статинов на активность макрофагов. - Там же. -С.354.

6. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, Москва, 2003, «Реафарм», 112 С.

7. Шевченко О.П., Мишнев О.Д., Трусов O.A., Мазаев В.П., Шевченко А.О. и соавт. Атлас ишемической болезни сердца., Москва, «Реафарм», 2003,96С.

8. Шевченко А.О., Червякова Н.В., Пономарева C.B., Шевченко О.П. Связь сосудистых молекул адгезии (sVCAM-1) с выраженностью атеросклеротического повреждения артерий. - Клиническая лабораторная диагностика —2004. - №9- С.5ё.

9. Мазаев В.П., Шевченко А.О., Червякова Н.В. Антитела к кардиолипину, С-реактивный протеин, мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы и рестеноз после стентирования коронарных артерий. - Сердечно-сосудистый заболевания. - 2003. - № 6. - С. 167

10. Шевченко А.О., Пономарева C.B. Уровень сосудистых молекул адгезии отражает выраженность атеросклеротического поражения артерий. -Лаборатория, - 2004. - №1. - С. 8-9.

11. Шевченко А.О., Пономарева C.B. Дуплексное сканирование в диагностике атеросклероза. Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы качества в здравоохранении», г.Липецк, 2004, С.160-163.

12. Шевченко А.О., Червякова Н.В., Орлова О.В. и соавт. Динамика маркеров воспаления у больных ИБС на фоне приема симвастатина. - Там же. -Клиническая лабораторная диагностика -2004- № 9- С.56.

13. Shevchenko О.Р., Chevctchenko А.О., Ponomareva S.V. et al. Anticardiolipin antibodies, methilenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism and restenosis after coronary stenting. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004; 24: e-65. (5th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, San Francisco, May 8,2004).

14. Shevchenko O.P., Chevctchenko A.O., Ponomareva S.V.,Alimova E.A., Arapkhanova Z.S. Neopterin levels correlate with heart failure severity and reduced by half with simvastatin. Heart Failure Update. 2004; s301: p.60582. (Heart Failure Update 2004, Wroclaw, Poland, 14 June, 2004).

15. Мазаев В.П., Шевченко О.П., Шевченко A.O. и соавт. Показатели выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий и маркеры воспаления у больных ИБС.- Материалы конгресса «Российская кардиология: от центра к регионам», г.Томск, 12-14 октября 2004 г. - С.296.

16. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. — М. Реафарм. — 2004. — 141 С.

17. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Пономарева С.В. и соавт. Связь между маркерами воспаления и толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии. - Материалы конгресса «Российская кардиология: от центра к регионам», г.Томск, 12-14 октября 2004 г. - с. 538-539

18. Пономарева С.В., Шевченко А.О., Арапханова З.С. и соавт. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных после инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Новые методы диагностики и лечения. Сборник научных работ конференции 2004. - г. Москва. - С.138-139.

19. Семенова С.В., Шевченко А.О., Алимова Е.А. и соавт. Низкий уровень церулоплазмина является фактором риска неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца. - Там же -С.140-141.

20. Шевченко О.П., Природова О.Ф., Кочетова Е.В., Шевченко А.О, и соавт. Клиническое значение CD40/CD40L при ишемической болезни сердца. - Там же-С.142-143.

21. Кочетова Е.В., Шевченко А.О., Природова О.Ф., и соавт. Ассоциированный с беременностью плазменный протеин (РАРР-А) - маркер «легкоранимой» атеросклеротической бляшки.- Там же. - С.144-145.

22. Дайбанырова JI.B, Шевченко А.О, Орлова О.В, Шевченко О.П. Связь уровней церулоплазмина, гаптоглобина и С-реактивного белка с тяжестью ишемической болезни сердца. - Российский Национальный Конгресс Кардиологов, Москва 10-20 октября 2005г.

23. О.П. Шевченко, О.В. Орлова, А.О. Шевченко. Анализ концентрации церулоплазмина в клинической практике. В книге «Лабораторная диагностика» под редакцией В.В. Долгов, О.П. Шевченко. - 2005. - С.147-150.

24. О.П. Шевченко, О.В. Орлова, А.О. Шевченко. «Церулоплазмин», Москва, Реафарм, 2005,46С.

25. Шевченко О.П., Мишнев О.Д., Шевченко А.О.я соавт. Ишемическая болезнь сердца, Москва, «Реафарм», 2005. -416 С.

26. Шевченко А. О., Кузьмина И.М., Природова О.Ф., Шевченко О.П. Растворимая форма лиганда CD-40, С-реактивный белок и неоптерин -лабораторные маркеры коронарного атеросклероза. - Новые методы диагностики и лечения в клинической практике - Москва.- 2005.- С.81

27. Шевченко А.О. Клиническое значение РАРР-А у больных ИБС.-Лаборатория. - 2005. - №4. - С.3-5

28. Шевченко А.О., Кочетова Е.В., Природова О.Ф. и соавт. Уровни ассоциированного с беременностью плазменного протеина (РАРР-А) и маркеров воспаления при остром коронарном синдроме. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва,- 18-22 апреля 2005. -С.288-289.

29. Shevchenko О.Р., Chevctchenko А.О., O.F. Prirodova, N.Tchervjakova. Soluble Cd40 Ligand And Two-year Prognosis In Ischaemic Heart Disease Patients. (6th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Washington DC, April 28, 2005).

30. Chevtchenko A.O., Tchervjakova N.V., Kochetova E.V., Chevtchenko O.P. Pregnacy associated plasma protein A and inflammatory markers in patients a diagnosis of acute coronary syndromes. - 16th IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 8-12May 2005, Glasgow. - S89.

31. Chevtchenko A.O., Tchervjakova N.V., Kochetova E.V., Chevtchenko O.P. Coronary scoring and inflammatory markers in coronary artery disease patients. - 16th IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 812 May 2005, Glasgow. - S85.

32. Shumakov D.V., Shevchenko O.P., Ckiladze E.S., Kuzmina I.M., Shevchenko A.O., Orlova O.V. Plasma level of ceruloplasmin (Cp), haptoglobin (Hpt) and C-reactive protein (CRP) is associated with postoperative complications in patients after Cardiopulmonary bypass (СРВ) - Book of Abstracts 7th Symposium World artificial Organ, Immunology and Transplantation society, 25-26 June 2005. -p.97.

33. Шевченко A.O., Природова О.Ф., Кочетова E.B. и соавт. Прогностическое значение определения sCD40L у больных ИБС.- Там же - С 289.

34. Антонова А.В., Шевченко А.О., Кочетова Е.В. и соавт. Диагностическое значение РАРР-А и маркеров воспаления при остром коронарном синдроме. Вестник РГМУ. - 2005. - №3(42). - С.5.

35. Семенова А.Е., Шевченко А.О., Арапханова З.С. и соавт. Неоптерин кореллирует с тяжестью хронической сердечной недостаточности. Вестник РГМУ. - 2005. - №3(42). - С.24-25.

36. О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, Е.В. Кочетова, О.В. Орлова. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы - новый биохимический маркер острого коронарного синдрома и предиктор неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - №4. - С Л10-116.

37. Шумаков Д.В., Кузьмина И.М., Киладзе Е.С., Шевченко А.О. Отдаленные результаты реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС. Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 200б.-№ 1.- С. 20-24.

38. Шевченко А.О., Шумаков Д.В., Честухин В.В., Кузьмина И.М., А.О. Шевченко и соавт. Выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий и уровни маркеров воспаления у больных ИБС.- Вестник трансплантологии и искусственных органов 2006. - №2. -С.52-55.

39. Шевченко А. О. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки. - Клиническая лабораторная диагностика - 2006. - №.6 - С.23-34.

40. Природова О.Ф., Шевченко А. О., Кузьмина И.М. Растворимый CD40 лиганд - новый маркер воспаления и тромбообразования. - Лаборатория. -2006. - №3. - С.9-11.

41. Мишнев О.Д., Шевченко О.П., Лысова Н.Л., Трусов O.A., Щеголев А.И., Шевченко А.О. Патологоанатомическая характеристика легкоранимой атеросклеротической бляшки и методы ее визуализации. - Медицинская визуализация. - 2006. - №2. - С. 111-117

42. Шевченко А. О., Кузьмина И.М., Природова О.Ф. и соавт. Связь показателей выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий, уровней растворимой формы лиганда CD40 и маркеров воспаления у больных ИБС.- Сборник материалов XIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство».-Москва.- 3-7 апреля 2006. - С.333-334.

43. Шевченко А. О., Шевченко О.П., Дайбанырова Л.В. и соавт. Роль уровней церулоплазмина, гаптоглобина, С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца.- Там же .- С.334.

44. Шевченко О.П., Кузьмина И.М., Шевченко А. О., и соавт. Снижение уровней растворимого лиганда CD40 на фоне терапии симвастатином. - Там же -С.335.

45. Shevchenko O.P., Shevchenko А.О., Orlova O.V., et al. Circulating Placenta Growth Factor Predicts Event-Free Survival in Coronary Artery Disease Patients. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006;26;53-107

46. Мишнев О.Д., Шевченко О.П., Шевченко A.O. и соавт. Патогенез острого коронарного синдрома: системность и мультифокальность изменений при атеротромбозе. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - 5; 6 (приложение).-С.240-241.

47. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., и соавт. Острофазный белок гаптоглобин - предиктор неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - 5; 6 (приложение).- С.425-426

48. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Орлова О.В. и соавт. Клиническое применение определения плацентарного фактора роста P1GF, маркера неоангиогенеза, у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - 5; 6 (приложение). - С. 426

49. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Кочетова Е.В. и соавт. Атеротромбоз: активность воспаления и эндогенной деструкции у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - 5; 6 (приложение).- С. 427-428.

50. Шумаков Д.В., Шевченко О.П., Шевченко А.О. и соавт. Связь индексов атеросклеротического поражения коронарных артерий и уровней растворимой формы лиганда CD40L и маркеров воспаления в крови. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - 5; 6 (приложение). - С. 436-437.

51. Шевченко О.П., Природова О.Ф., Шевченко А.О. Клиническое значение CD40 лиганда у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006.-5; б-СЛОМ 11.

52. Шевченко О.П., Природова О.Ф., Орлова О.В., Шевченко А.О. CD40 лиганд у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. -2006. -№5. -С.23-28

53. Шевченко А.О, Шевченко О.П., Орлова О.В., Туликов М.В. Неоангиогенез и коронарный атеросклероз: диагностическое значение нового биохимического маркера - плацентарного фактора роста P1GF у больных ИБС. Кардиология - 2006. - №11 - С.9-14.

Методические рекомендации:

1 .Шумаков Д.В., Шевченко О.П., Киладзе Е.С., Кузьмина И.М., Шевченко А.О. Прогнозирование осложнений после операций в условиях искусственного кровообращения.- Москва, 2005,- 17С.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГБ - гипертоническая болезнь

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 - интерлейкин -6

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарные артерии

КАГ - коронароангиографическое исследование

КТ - компьютерная томография

КШ - коронарное шунтирование

НС - нестабильная стенокардия

ОВ ЛКА - огибающая ветвь левой коронарной артерии

ОКС - острый коронарный синдром

ОС ЛКА - основной ствол левой коронарной артерии

ОСА - общая сонная артерия

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖВ ЛКА - передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССН - стабильная стенокардия напряжения

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа

ф.к. - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХНИЗ - хронические неинфекционные заболевания

ЭКГ - электрокардиографическое исследование

Эхо КГ - эхокардиографическое исследование

АКЛ - антитела к кардиолипину РАРР-А - ассоциированный с беременностью протеин плазмы РЮР - плацентарный фактор роста бСВ40Ь - растворимая форма лиганда СБ40

вУСАМ - растворимая форма сосудистых молекул клеточной адгезии

Несмотря на определенные успехи в лечении заболеваний, в основе патогенеза которых лежит атеросклероз, в настоящее время они остаются самыми распространенными, а смертность, обусловленная острыми атеротромботическими событиями, самой высокой по сравнению с другими причинами смерти. В настоящее время стало очевидно, что воспаление играет ведущую роль на всех этапа атеросклеротического процесса, инициируя начальные изменения, способствуя прогрессированию и развитию осложнений. При активации воспаления усиливается протеолитическая активность макрофагов, что приводит к коллагенолизу фиброзной покрышки, защищающей кровь от высокотромбогенных субстанций липидного ядра. Истончение, потеря прочности и повреждение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки под влиянием воспалительных процессов -наиболее частая причина осложнений коронарного атеросклероза.

В последние годы большой интерес вызывает выявление у больных атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий в крови биохимических маркёров, отражающих активность различных процессов, происходящих в атеросклеротических бляшках. Среди них маркёры, характеризующие активность сосудистого воспаления (СРБ, sVCAM-1, ИЛ-6, неоптерин и др.), а также недавно обнаруженные маркеры неоангиогенеза (PLGF), эндогенной деструкции (РАРР-А), тромбообразования (CD40/CCD40L).

Ассоциированный с беременностью протеин плазмы-А (РАРР-А) представляет собой циркулирующий в крови белок, относящийся к группе цинксодержащих металлопротеиназ. Было установлено, что содержание РАРР-А в поврежденных атеросклеротических бляшках в несколько раз выше, чем в стабильных бляшках. У больных острым коронарным синдромом уровень РАРР-А выше, чем у больных стабильной стенокардией. Предполагают, что уровень этого белка в крови может отражать активность процессов эндогенной деструкции бляшки и служить предиктором неблагоприятного прогноза больных ИБС.

Установлено, что неоангиогенез способствует прогрессированию атеросклеротических бляшек и является ключевым фактором, приводящим к дестабилизации и повреждению атеросклеротической бляшки. Инициация неоангиогенеза связана с активацией локального воспаления, привлечением активных клеток воспаления и разрушением межклеточного матрикса. В результате неоваскуляризации в атеросклеротической бляшке возникают сосуды, склонные к разрывам. Кровоизлияние внутрь атеросклеротической бляшки являются одним из основных механизмов, приводящих к быстрому увеличению её размера или повреждению. Плацентарный фактор роста (P1GF), открытый в 1991 году, был одним из первых обнаруженных белков семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF). Установлено, что белки семейства VEGF, включая P1GF, являются ключевыми факторами ангиогенеза, участвующими в васкуляризации атеросклеротических бляшек и их определение может использоваться в качестве маркёров активности неоангиогенеза.

Важную роль в развитии как ранних атеросклеротических изменений и их прогрессировании, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений играет сигнальная система CD40/CD40L. Будучи фактором активации тромбоцитов, растворимая форма лиганда CD40 (sCD40L) уникальна тем, что может являться маркером, как тромбоза, так и воспаления и может рассматриваться как показатель нестабильности атеросклеротической бляшки.

Цель исследования:

Определить значение маркеров и факторов воспаления, ангиогенеза, эндогенной деструкции и тромбообразования в клинических проявлениях атеросклероза, диагностике, прогнозе и оценке эффективности лечения больных с различной локализацией атеросклеротического процесса.

Задачи исследования:

1. Оценить содержание маркеров воспаления: белков острой фазы (С-реактивного белка, гаптоглобина, церулоплазмина, фибриногена), провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, ФНО-а), молекул клеточной адгезии (sVCAM-1), индикатора активации макрофагов (неоптерина) и антифосфолипидных антител (IgG - антител к кардиолипину) у больных с коронарным атеросклерозом и выявить их связь с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Оценить толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии и изучить связь этого показателя с уровнями маркеров воспаления, эндогенной деструкции, тромбообразования и неоангиогенеза в плазме крови больных ИБС.

3. На основании результатов вскрытия, морфометрического и патоморфологического исследования коронарных, сонных и мозговых артерий у лиц, умерших на фоне острых атеротромботических событий, выявить связь морфологических изменений с уровнями маркеров воспаления в крови.

4. Определить уровни ассоциированного с беременностью протеина плазмы РАРР-А у больных различными формами ИБС и охарактеризовать диагностическое значение этого маркера у больных с острым коронарным синдромом.

5. Оценить содержание маркера воспаления и активации тромбоцитов растворимой формы лиганда CD40 у больных различными формами ИБС и выявить его связь с клиническими проявлениями сердечнососудистых заболеваний.

6. С использованием результатов коронароангиографического исследования оценить степень выраженности атеросклероза коронарных артерий и изучить её связь с уровнями маркеров воспаления и растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных ИБС.

7. Определить содержание фактора неоартериогенеза плацентарного фактора роста P1GF у больных различными формами ИБС.

8. Изучить связь уровней маркеров воспаления с выживаемостью без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.

9. Оценить влияние симвастатина на уровни маркеров воспаления и тромбообразования у больных ИБС.

Научная новизна

Впервые проведен анализ содержания в плазме крови двенадцати маркеров, отражающих активность воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и эндогенной деструкции. Выявлена и охарактеризована связь указанных маркеров с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза и отдаленным прогнозом больных ИБС.

Впервые на основании клинического, лабораторного, ультразвукового, коронароангиографического, патоморфологического и морфометрического исследований получены доказательства системности атеросклеротического процесса, сопровождающегося острыми мультифокальными изменениями атеросклеротических бляшек. Выявлены предвестники легкоранимости атеросклеротических бляшек и определены признаки повышенного риска осложнений у больных с различными формами ИБС на основе лабораторных показателей.

Установлено, что активность воспаления при атеросклерозе является основным патологическим процессом, ведущим к повреждению атеросклеротических бляшек, который не зависит от степени сужения просвета артерии и тяжести клинических проявлений, обусловленных такими сужениями. Новыми являются данные о прогностическом значении маркеров воспаления, тромбообразования и неоангиогенеза у больных с различным формами ИБС.

Практическая значимость

Результаты исследования могут служить основанием для выявления больных с повышенным риском нежелательных острых атеротромботических событий. Практическое значение имеют выработанные в ходе исследования рекомендации по использованию результатов новых лабораторных тестов при прогнозировании, наблюдении и лечении больных коронарным атеросклерозом.

Установленный в настоящей работе факт отсутствия связи между степенью сужения просвета коронарных артерий, тяжестью клинических проявлений (функциональный класс стенокардии), с одной стороны, и выраженностью активности воспаления, неоангиогенеза, эндогенной деструкции, с другой стороны, а также данные о наибольшей частоте повреждений, наблюдающихся в бляшках с небольшой степенью сужения просвета артерий показывают, что степень стеноза коронарных артерий не является фактором, существенно определяющим риск повреждения атеросклеротической бляшки. Выявление лиц с высокой вероятностью развития острого атеротромботического события в первую очередь должно основываться не на основании определения степени сужения просвета артерии атеросклеротическим процессом, а на данных выраженности активности воспаления и сопровождающих её процессов неоангиогенеза и эндогенной деструкции, которые не зависят от величины атеросклеротической бляшки.

Обнаруженная в работе мультифокальность патологических изменений при атеросклерозе, характеризующаяся тем, что на фоне высокой активности воспаления процессы неоангиогенеза и эндогенной деструкции часто возникают одновременно в нескольких атеросклеротических бляшках, позволяет сделать важный для практики вывод: выявление высокой активности воспаления указывает на риск развития рецидива атеротромботического события или возникновения повторного события в сосудистых областях, относящихся к различным бассейнам кровоснабжения.

Результаты исследования могут быть использованы при определении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца, в том числе препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Циркулирующие в крови факторы воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции непосредственно участвуют в патогенезе атеросклероза и развитии острых атеротромботических событий; их концентрация отражает степень распространенности и активности заболевания, свидетельствуя о системности и воспалительном характере атеросклероза.

2. При остром коронарном синдроме (ОКС) в плазме крови повышены уровни маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции. Определение повышенных (> 10 мМЕ/л) уровней РАРР-А в крови может использоваться как высокочувствительный и специфичный тест для диагностики острого коронарного синдрома.

3. У больных ОКС или острым нарушением мозгового кровообращения клиническая картина заболевания обусловлена острыми изменениями в «причинной» артерии, при этом могут иметь место множественные (мультифокальные) острые изменения в анатомически отдаленных друг от друга коронарных, церебральных и периферических артериях, которые клинически могут иметь бессимптомный характер; количество фокусов с повреждением бляшек кореллирует с активностью воспаления.

4. Уровни маркёров воспаления не связаны со степенью сужения коронарных артерий и наибольшая частота повреждений наблюдается в атеросклеротических бляшках, суживающих просвет артерий в небольшой степени, что свидетельствует о большой значимости определения маркёров активности воспаления и связанных с ним маркёров ангиогенеза и эндогенной деструкции для оценки риска развития острого атеротромботического события.

5. У больных стабильной стенокардией напряжения уровни маркеров воспаления и тромбообразования в плазме крови связаны с распространённостью атеросклеротического поражения коронарных артерий, характеризующийся ангиографическими показателями - индексом распространенности, и сосудистым индексом; показатель толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии связан с уровнями маркёров воспаления и неоангиогенеза, что указывает на наличие связи между активностью воспаления и процессами, лежащими в основе прогрессирования атеросклероза, сопровождающимися расширением патологических изменений в сосудистой стенке и вовлечением в патологический процесс новых сосудистых областей.

6. Терапия симвастатином сопровождается противовоспалительным действием, которое проявляется раньше и вне зависимости от гиполипидемнческого эффекта.

7. Измерение уровней маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и эндогенной деструкции в крови позволяет идентифицировать больных с повышенным риском развития сердечнососудистых осложнений и является основанием для индивидуально обоснованной терапии и контроля её эффективности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 83 научные работы, из них 10 статей в центральных рецензируемых журналах, 12 - в зарубежных изданиях, 5 монографий, 1 методические рекомендации.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 26 октября 2006 года на межкафедральной научной конференции кафедр кардиологии Факультета усовершенствования врачей, патологической анатомии, гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава и Клинической больницы Управления делами Президента РФ.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на всероссийских конгрессах Российского научного общества кардиологов (2003, 2004, 2005, 2006 гг), «Человек и лекарство» (2005, 2006 гг), Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (2005, 2006 гг), на региональных конференциях и семинарах, в г. Липецке (2004 г), Челябинске (2005 г), а также на XV и XVI Европейских конгрессах по клинической химии и лабораторной медицине в Барселоне, Испания (IFCC-FESCC, European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Barselona, Spain, 1.06. - 6.06. 2003 г), в Глазго, Великобритания (IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 8.05. - I2,b may 2005, Glasgow); на конференции по сердечной недостаточности Европейского Общества Кардиологов 13 июня 2004 в г. Вроцлав, Польша (Heart Failure Update 2004, 12-15 June 2004, Wroclaw, Poland); на 5-й, 6-й и 7-й ежегодных конференциях Американской Ассоциации Сердца «Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология» в г. Сан-Франциско, Калифорния, США (5th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 6-8 May 2004, San Francisco, CA); в Вашингтоне, CILIA (6th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2005, Washington, DC), в Денвере, США (7lh Annual Conference on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 27-29 April, 2006, Denver, CO).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 9 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 274 ссылки на 61 отечественных и 213 зарубежных источников. Работа изложена на 270 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами и 97 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Уровни маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразовання и эндогенной деструкции отражают степень активности патологических процессов, происходящих при атеросклерозе и приводящих к разрушению структуры атеросклеротической бляшки и развитию острого атеротромботического события.

1. Показатель толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии корелднрует с уровнями С-реактивного белка, сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-I, неоптерина и плацентарного фактора роста PIGF, что может служить свидетельством участия маркеров воспаления и неоартерногемеза в ремоделнрованнн артериальной стенки при атеросклерозе.

3. У больных, умерших на фоне острого атеротромботического события (мозгового инсульта или острого коронарного синдрома), обнаруживаются множественные острые изменения в коронарных, мозговых и периферических артериях. Количество участков (фокусов) с признаками острых изменений кореллирует с уровнями С-реактивного белка в крови. Наибольшая частота повреждений наблюдается н атеросклеротнческих бляшках, суживающих просвет артерии в небольшой степени (менее 50% просвета артерии).

4. У больных коронарным атеросклерозом уровни маркёров воспаления - С-реактивного белка, растворимой формы молекулы сосудистой адгезии ($VCAM-t), ИЛ-6, нсогггернна и фибриногена достоверно выше, а церулоплазмнна - ниже, чем у здоровых лиц, Уровни маркеров воспаления - СРБ, sVCAM-I, ИЛ-6. неоптерина не зависят от возраста, пола, индекса массы тела, уровней в крови общего холестерина, ЛГТНП, ЛПВП, наличия артериальной гипертонии и сахарного диабета.

5. У больных острым коронарным синдромом уровни С-реактивного белка, растворимой формы молекулы сосудистой адгезии ($VCAM-J),

ИЛ-6 н неоггтеригга выше, а церулоплазмнна - ниже, чем у больных стабильной стенокардией, что свидетельствует об участии воспаления в ризвнтнн острых процессов при ИБС.

6. У здоровых лиц и больных стабильной стенокардией напряжения уровни РАРР-А в плазме крови достоверно не различаются; у больных с острым коронарным синдромом они достоверно выше. Уровни РАРР-А в плазме крови не связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, уровнями лнпидов в крови, наличием артериальной гипертонии и сахарного диабета, ко кореллируют с уровнями маркеров воспаления -СРБ и ИЛ-б. У больных инфарктом миокарда уровни РАРР-А выше, чем у больных нестабильной стенокардией.

7. Величина уровня РАРР-А в плазме крови является чувствительным и специфичным маркером острого коронарного синдрома: при использовании в качестве диагностического порогового уровня РАРР-А значения [0 мМЕ/я чувствительность метода составляет 80%, а специфичность - 68%.

8. Концентрация растворимого лиганда СЕМО у больных ИБС выше, чем у здоровых лиц, не различается у больных различными клиническими формами ИБС, Уровни растворимого лиганда CD40 выше у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа, но не кореллируют с уровнями глюкозы в крови и не зависят от возраста, пола, курения, индекса массы тела, концентрации общего холестерина, холестерина ЛГШП, ЛПВП, гомоцистенка.

9. Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнями растворимого лиганда CD40 и концентрациями в плазме крови ннтерлейкина-6 и РАРР-А, а также с содержанием моноцитов в периферической крови.

10. Определяемый на основании результатов коронароангноЕрафнческого исследования индекс распространенности атеросклероза коронарных артерий кореллнрует с уровнями С-реактивного белка, неоптернна, растворимых форм сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1 и лнганда CD40 в плазме крови, что указывает на участие факторов воспаления н тромбообразования в процессах, лежащих а основе прогрессировання патологических изменений при атеросклерозе и вовлечения в патологический процесс новых сосудистых областей.

11. Уровни плацентарного фактора роста (PIGF) у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда выше, чем у больных стабильной стенокардией напряжения и у здоровых лиц, У больных ИБС уровни PLGF кореллнруют с уровнями гаптоглобина, гомоцистснна и неоптернна и не связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, величиной систолического и диастолического АД, уровнями лнпидов и наличием сахарного диабета 2 тина.

12. У больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом, у которых на фоне лечения отмечаются рецидивы ангинозных болей и эпизоды ишемии миокарда, выявляется повышение уровней гаптоглобина в течение 14 дней после госпитализации. У больных острым коронарным синдромом с повышенными уровнями гаптоглобина в крови (>0,35 г/л) отмечается неблагоприятный отдаленный прогноз,

13. Наличие повышенных уровней в плазме крови плацентарного фактора роста PIGF (>20.5 пг/мл), ассоциированного с беременностью белка плазмы крови РАРР-А (>10 чМЕУл) и растворимой формы лнганда CD40 (>1.54 иг/мл) связано с неблагоприятным прогнозом у больных ишемнческой болезнью сердца.

13- Прием екмвастнтниа и дозе 20 мг в сутки приводит к снижению уровней маркеров воспаления и тромбообраэонання (СРБ, ИЛ-6, sVCAM-l, неоптернна и sCD40L) в течение Двух недель от начала лечения, при этом лротнвовоешь'нгтельное действие симвастатнна не зависит от его гнполнпндемнческого эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

J. Выявление высокого риска развития острого атеротромботического события должно основываться на показателях активности воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе, а не на степени сужения артерии, вызванном атеросклеротнческой бляшкой.

2. Высокие уровни в плазме крови маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования к эндогенной деструкции у больных с развившимся острым атеротромботичсским событием являются признаком высокого риска рецидива атеротромботического события или повторного события в других сосудистых областях, относящихся к различным бассейнам кровоснабжения.

3. Высокие уровни в крови маркёров воспаления и тромбообразования (sCEMOL) у больных стабильной стенокардией свидетельствуют об активности процессов атерогенеза, прогрссснровании атеросклероза и вовлечении в патологический процесс новых сосудистых областей.

4. У больных ИБС при наличии соответствующей клинической картины заболевания и других изменений в лабораторных показателях, обнаружение в крови высоких уровней РАРР-А и С-реактивного белка можно использовать в качестве дополнительного признака, указывающего на развитие острого коронарного синдрома.

5. Выявление повышенных уровней маркёров неоангиогенеза (PIGF) и эндогенной деструкции (РАРР-А) необходимо использовать в качестве предиктора острого атеротромботического события и неблагоприятного прогноза больных.

6. Снижение уровней в крови маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции должно являться самостоятельной целью медикаментозной терапии, направленной на предупреждение и снижение риска развития острого зге ротромбот и чес ко го события.

7. Прн терапии больных ИБС симвастатнном необходимо учитывать наличие у препарата дополнительного, не зависящего от гнполннндсмнчсского эффекта, положительного действия, связанного со снижением активности воспаления и тромбообразования.