Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Создание дифильных основ и разработка ... получения суппозиториев

I • ' I. .

ШШЮТЕРСГЗО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ЭЕДЕРЛЩИ

НАУЧНО-"ССЛВДОВЛТЕЛЬСМТЯ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

На права:: рукочиси

ЭРШВШИ ВШ ^КАРЛОВИЧ

СОЗДАНИЕ дашыих ОСНОВ И РЛЗРЛБОГ" БОВ

ПОЛУЧЕНИЯ СУППОЗИТОРИЕВ

Специальность 15.00.01 - Технология лекарств и

организация фармацевтического дела

« •:> т • р ? т- ? ь г> т

цво?ерт.>.'!йа зоисканпР степей::

локтора ^с-азвгтичегк;-

Иосква - Г992

Диссертационная работа выполнена в Тбилисском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте е Нпучно-дсслэдовптельском институте перинатальной медицины, акушерства и гинекологии министерства здравоохранения и социального обооночония Республики Грузия.

Официальное опоненты - доктор фармацевтических наук, •

профоссор Л.Л.ИВАНОВА

. доктор фармацевтичооких наук, старший научный сотрудник А. И. АРТЕМЬЕВ

, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ВлЛШИЩЕИКО

Ведущая организация - Пятигорский фармацевтический институт.

Защита состоится " " IX_1992 г, в чаоов

на заседании специализированного Совета Д 074.28.01 при Научно-исслодоватольоком институте фармации (117418, г.Москва, ул.Краои-кова, д.34).

С диооортациой можно ознакомиться в библиотеке Научно-исзле-допательского института фармации по ядреоу: г.Москва, ул.Красикова, д. 34.

Автореферат разослан " (у " 0£> 1992г.

учониК секретарь Специализированного оовета Д 074.20.011 канд.фмрм.наук, .

ст.научн.сотрудник Л.М.БОБРОВА

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В.последнее двадцатилетие получено больше количество экспериментальных и клинических данных, указывающих на значительную зависимость терапевтического эффекта лекарственных веществ от биофармацовтическизс- факторов, ерэди которых особое место занимают вспомогательное, вещества, вид лекарственной формы,. способы их получения- и- путь введения;..

Среди ра5.'::;чных способов введения, лекарственных веществ в организм больного болььой иятед.ес: предстазлямт' ректальный и вагинальный пути,, в которых удачно сочетаются выгодные особенности местного, пероралыюго и парентерального способов..

Основными достоинствами ректального и вагинального способов введения лекарственных веществ являются простота: введения в экстренно. возникаюшт'х ситуациях,, возможность назначения препаратов, инактивируемых в желудочно-кишечном тракте пищеварительными соками, местное воздействие,, дос-ту-кление препарата большей частью в большой- круг- кровообращения, минуя портальную систему и т.д. Наряду- с- этим, вагинальное назначение лекарственных препаратов является наиболее эффективным для лечения влагалища и шейки матки.

Однако, в кавдом конкретном случае надо изучать резорб-тивные особенности применяемых лекарственных веществ.

Среди причин, объясняющих ограниченный ассортимент свечей, наряду с малым выбором достаточно аффективных отечественных вспомогательных веществ - основ для суппозиториев (особенно дифильного характера), можно отнести также отсутствие бдофарма-цевтических и фармакокинетических исследований, особенно а^о касается вагинального способа введения лекаротв. Здесь почти полностью отсутствуют отечественные зкопэриментально-клиничес-

кие исследования по использованию вагинальных лекарственных форм с веществами, применяемыми в акушрско-гинекологической практике.

В последние годы появились работы по созданию основ дк-фильного характера, так как в них удачно сочетаются все выгодные стороны гидрофильных и липофпльных основ, что положительно влияет на качество суппозиториев и биологическую доступность лекарственных веществ в организме больного. Однако с теоретическими обоснованиями создания дифильны-. основ .для суппозиториев в доступной нам литературе мы не встречались.

Существующие до настоящего времени способы получения суп-» пооиториев с лекарственными веществами, нерастворимым! в воде или спирте, растворимыми в воде, а также с соками и жидкими экстракта?.® как растительного, так и животного происхождения, являются трудоемкими и процессы производства длительны.

Исходя из вышеизложенного создание дифильных ослов доя суппозиториев и на т основе разработка высокоэффективных лекарственных форм вагинального и ректального введения является одной из актуальных задач современной медицины.

Дель и задачи исследования. Целью настоящей работы была разработка научно обоснованных составов и технологий дифильных основ и суппозиториев для расширения их "номенклатуры, повышения качества и эффективности.

В задачи исследования входило: -

I) теоретическое обоснование'и экспериментальное подтверждение создания дифильных основ и разработка способов получения суппозиториев с водо- и спяртонерастворишми (этазол), а также водорастворимыми веществами (аминалон, этмозин, эт зол натрия), соками ш жидкими экстрактами из свежих лекарственных растений - алоэ древовидного и петрушки огородной, а также раствс-

ром "стекловидное тело";

■2) определенна а регламентирование структурно-механических параметров нозых дифильных основ и полученных суппозиториев;

3) исследование их стабильности з процессе хранения;

4) изучение влияния вида суппог^торной основы и способов получения суппозиториев на процессы высвобождения и всасывания лекарственных вецеств из суппозиториев;

5) исследование фармакокинетикл, определение биологической доступности вводимых ректальным и загинальным путем лекарственных препаратов гмияалона, этмозина, этазолз и этазола натрия;

6) исследование влияния'лекарственной формы и дисперсности субстанций - этмозина, аминалона, этазола и этазола натрия

на их фармакоккнетику;

7) изучение возмс лости пршенения предложенных препаратов во ьреш беременности и в период лактации, проникновение их через плацентарный барьер - элиминация с молоком;

8) на основании полученных результатов, составление и представление в Фармакологический комитет КЗ СССР ноомативно-тех-нической документации на суппозиторий с соком и экстрактом алоэ, супетином, стешювидным телом, этмозином, аганаленом, этазолом и этазолом натрия.

Научная новизна. Теоретически обоснована и экспериментально доказана возможность созде....;£ стабильных дифильных основ для суппозиториев типа "твердая эмульсия" ь разработки способов получения суппозиториев с водо- и спиртонерастворимши или растворимыми лекарственными веществами, а также соками и экстрактами растительного и животного происхождения.

На основании физико-химических, микроскопических и ИК-спектроскопических исследований установлено, что сольватирован-

нкй желатин Гидрофильная фаза') образует щ жащерлиои и различными жировыми веществами.Х-зввюфоыда1-^аза) однородные ди-"фильные комплексы, в которых сохраняется основные физико-химические свойства составных компонентов. В качестве сольватирую-щих шдкостей могут применяться вода, спирто-воданй раствор (содержащая до 40$ этанола), растительные соки, настойки, экстракты я др. Еиро-желатиновый комплекс воспринимает как годо-растворимые, так и жирорастворимые вещества на любой стадии образования комплекса, что позволяет вводить лекарственные вещества и биологически активные препараты как в готовый комплекс, так и предварительно - в отдельные его компоненты без подготовки вводимы:: ингредиентов (высушивание, концентрирование и т.п.).

Введенные в жиро-желатиновый комплекс лекарственные вещества и биологически активные препараты равномерно распределены и максимально диспергированы в нем.

Предложены критерии оценки структурно-механических параметров дифильных основ и получаемых суппозиториев, позволяющие стандартизировать их качество, а также создающие возможность управления их упруго-пластично-вязкимд свойствами и, следовательно, - регулирования некоторых технологических параметров процесса: температура и время набухания йелатина, время смешивания компонентов,, скорость вращения смесей и др.

На примере этмозина, аминалона, этазола, этазол-натрия, . соков и экстрактов из свежих'листьев алоэ древовидного и петрушки огородной, раствора "стекловидное тело" установлено, что на их фармакокинатяху и проницаемость через плацентарный барьер оказывают влияние путь введения суппозиториев, нал"чие и свойства вспомогательных веществ в дафильной основе, а также степень дисперсности (измельчения) нерастворимых лекзрственкых ве-

ществ.

Физико-хишгчоскиг/л, биофариа-ловтичоскики фариакошгств-чоскики исследованиями показано, что дяфильные основы и предложение способы получения суппозиториев, по сравнению с применяемыми основами и способам-!, улучшают структурцо-механичес-кие свойства, посыпают стабильность суппозиториев, а таккэ всасываемость лекарственных веществ из них.

Предложены методики качественного и количественного анализа суппозиториев, содержащих соки и экстракта из растительного сырья (алоэ древовидного в петрушки огородной), раствора "стекловидное тело", этззол, этазол-натрий, этмозин, аминало-на. Методики применимы ,для -определения лекарственных и биологически активных веществ как в суппозиториях, так и в биологических жидкостях.

Приоритет результатов исследований подтвервден 8 авторскими свидетельствами.

!

Практическая ттенностЬ и внедрение результатов исследования. Создана универсальная дифильная основа для суппозиториев в 5 модификациях с оптимальны!,та фязико-хишчеекг л и структурно-механическими свойствами, основа содержит в различных соотношениях желатин, глицерин, воду, и один из липофильпых ингредиентов: твердый переэтерифицированный жир, кулинарный жир, кондитерский тар, масло какао, витепсол H-I5, витепсол W-35. (A.c.16 1438039 от 30 июня Г.Э86Г., A.c.Л I650I39 от 7 января 1988г.).

Разработаны универсальные способы перманентного получения суппозиториев. Способы oej . -твляются путем введения лека, т-венных веществ и препаратов в компоненты основы на стадии подготовки их к совмещению (соединению) без предварительного получения основы для суппозиториев.

Способ пригоден для получения суппозиториев с водорастворимыми, жирорастворимыми, сплрторастзоришми и нерастворишми вещества;.ш, с наивными (не высупенными п неконцентрированными предварительно) соками и экстрактами из свежих лекарственных растений, а также с растворами лекарственных веществ. (А-с'.Г; 1564779 от 21 марта 1988г., А.с.гё 1617698 от 02 января 1989 г.).

Разработаны состав и технология суппозиториев с этазолом, этазолом-натряем, этмозиног.;, аьгиналоном, раствором "стекловидное тело", соками и экстрактам! из свежего растительного сырья (алоэ древовидного, петрушки огородной).

Технологии производства (регламент и &5С) дифильной основы (А.с. 1438039 от 15 июля 1988г.) апробированы на Н.Новго-родском химико-фармацевтическом заводе (акт внедрения от 12.12.91г., приложение № I).

Разработаны технологические нормативные документами -регламенты и РР5С производства суппозиториев этазола натрия, алоэ, стекловидное тело, которые также апробированы на Н.Новгородском хкмико-фармацевтгческом заводе. (Акты внедрения - приложения 2,3,4).

Проведен комплекс предклинических испытаний, составлен пакет прсо:;-'ов соответствующей нормативной документации на суппозитории с экстрактом алоэ, раствором "стекловидное тело",-этазолом-натрием, этмозином и аминалоном, Документы приняты фармакологическим когжгетом, получено разрешение на проведение клинических испытаний (приложение й 5).

■ Разработаны методические рекомендации "Получение свечей в условиях аптеки методом выливания", которые утвервдены Минздравом ?г и применяется в работе фармацевтических учревдений

системы здравоохранения ГЛПУ Республики Грузия и Закавказской железной дороги. (Акта внедрения - приложения 6,7).

На основе вышеуказанной методической рекомендация в Пзуч-но-огштно-производстзенном биофармацевтическом центре 1.13 РГ, используя предложенные нами "способ получения суппозиториев" и "Способ получения суппозиториев - биогенных стимуляторов", приготовляют суппозитории с экстрактом алоэ, этазолом-натрил, "стекловидным телом" и сулетино;.: (приложения $ 8,9,10).

Разработаны методические рекомендации "Определение амина-лона в биожидаостях", которые утверждены Минздравом РГ и используются в клинических отделениях НИИ ШАГ !,!3 РГ (приложение .'5 II).

Предчоженный наш инъекционный препарат "Суппетин для лечения родовой слабости" (А.с.й 429315 от 7 февраля 197-и'.), который получен из со^а свежих листьев петрушки огородной, рекомендован Фармакологическим комитетом КЗ СССР к медицинскому применению и промышленному выпуску, з настоящее время внедряется на тбилисском химико-фармацевтическом заводе и является субстанцией полученных наш суппозиториев (приложение й 12).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 35 научных работах, в том числе в трех методических рекомендациях, получено 8 авторских свидетельств.

Апробация работы. На I и Л Всесоюзных конференциях ;,'эрма-кокинетики (Москва, 1982; Каунас, 1987), П съезде акушеров и гинекологев Узбекистана (Ташкент, 1982), I Всесоюзной конференции "Хроматография в биологии и медицине" (Москва, 1583), П съезде акушеров и гинекологов Грузии (Тбилиси, 1985), IУ Всесоюзном съезде фармацевтов (Казань, 1986), П Республиканском съезде фармацевтов Таджикистана (Ташкент, .1987), У Всероссийс-

ком съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), Международном симпозиуме стран-членов СЭВ по стабильным изотопам (Тбилиси, 1989).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевти- . ■ческих наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с проблемой научного совета АШ й 48 "фармация", частной проблемой 48.02 "Оармацовгическая технология и биофармация", республиканской проблемой "Применение стабильных изотопов в биологии и медицине" (Р-073.0Г.1979г.) и в соответствии с планом НИИ ПМЛГ Ш РГ "Биофармацевтическпе и фармакокянетические исследования лекарственных препаратов, применяемых в перинатальной медицине, акушерстве и гинекологии" (номер государственной регистрации 0183С071972).

Положения, виноспикэ на защиту:

- принцип и теоретическое обоснование создания дифильной основы;

- технология производства дифильной основы в 5 модификациях я разработанные наш способы получения суппозиториев с различными лекарственными веществами и биологически активными препаратами (способ введения лекарственных веществ и биологически активных прэпаратов);

- критерии оценки качества дифильной основы и суппозиториев в процессе хранения; . ' '

- состав, тэхнология и результаты биофармацелтических и фармакокянетических исследований суппозиториев на дифильной основе, содержащих этазол, этазол-натрий, этмозин, аминалон, раствор "стекловидное тело", экстракт и соки свежего растительного сырья (алоэ древовидного, петрушки огородной);

- исследования проницаемости через плацентарный барьер лекарственных веществ и возможности применения предложенных

суппозиториев со время бзрсг.'снностн г: !'з-;:зд лзгстс:;::::.

Qf/i.o:.i у стГ'Т/::?""!"- днпозг";забот.:. Дкссорто:;::г; то;:? из тодсг.:;.!, обзсрл -игэГ'-^ГГ'Ч (I гллза), о"с::>р'л*:оя-тальго:: част:: (2—3 , зпзодсв, т::сг,"пТ';;г, прнло-"..п;:.т

и содержит 224 стглн:::; ::"с::-:ог.;:г;.ого текста, 35 тг.бчгц :: Л' г::о"!::са.

у:<сзат<г::> 332 ;:с:от;:лп отз-

чост1'3,ч;:о!: :: 12? ззрубсзге:; лпгзрятур::.

По рва;: часть згооор?ацяа (I глава) со-ер:-;:т шьлгкггосклй обзор лптератури о суппозиториях, прпдовяо&ко: в современной кздкцкиской практике, об осповзх для суапозаторпоз, ивидрх их приготовления, особенностях биологической доступности лекарственных веществ из суппозиториев при речтатьном и вагинальном их введении.

Глава 2 посвящена характерлст:г- объектов и ко?одов наследования.

В 3 глав-- лрздетазлекн результаты к теоретическому обоснованна и СО". ГНН НОЕНХ ДИфИЛЬПГС основ.

В 4 главе яздошш результат:; изготовления суппозиториев ira липофлльиых, гидрофильных и дифильных основах л разработки новых способов получения суппозиториев с вояо- или сплртоне-растворяжлт, водорастворимыми лекарствоншш веществами, а такхе с соками и экстрактами растительного я «кэотяого происходив нил.

Глава 5 поевг ''а исследования стабильности суппозиториев с этсюзейом, агашалспс::, птазолои, зтазолсм натрия, соком алоо, стекловидным телом и сулетгном.

Глата 6 представлена материала»«! по иссде..- -вашпо влияния фармацевтических и других факторов на биодоступность лекапст-

винных ведеств в суппозиториях.

Строение диссертационной работы основывается на логической последовательности и оптимальности изложения результатов исследований.

Статистическую обработку результатов эксперимента проводили по ГФ XI изд. Т.1, с.199 и на большой ЭВМ ЭС-1610.

ССДЕРКАШЕ РАБОТЫ I. Материала и методы исследования

В наших исследованиях применяли: субстанции этмозина (ФС 42-110977), ам1'налона (<5С 42-1903-82), этазола . (ГиХ.) и этазола натрия (ГФХ), а также стандарты, меченные стабильными изотопами 'Г80, , ^С - аминалон и -этмозкн; раствор стекловидного тела (ФС 42-1785-82), сок алоэ (ФС 42-1610-8) и суппетин (А.с.й 639552).

Вспомогательные вещества: твердый переэтарифицированный жлр (ОСТ 18-197-84), кондитерский кир (ОСТ 18-197-84), масло какао (ГФХ), жир кулинарии": "фритюрный" (МРТУ 18У136-66), ви-тэпсол Н-15 и уу-35 (ТУ Л 3-70), полиэгиленоксид с молокуляр-ной массой 1500 (ФС 42-811-79), полиэтиленоксид с молекулярной' кассой 4С0 (ФС 44-1242-79), диметилсульфоксид (ШС 42-1166-81), глицерин медицински (ЮС 42-698-73), желатин медицинский (Р£Х), вода дистиллированная (МХ), поверхностно активные вещества (ПАВ): эцульгатор № I.

3 качестве суппозиторных основ липофильного характера использовались: кировая основа Горьковского химико-фармацевтического завода (ФС 42-1622-81), суппозитория основа (ВФС 42-173-7* лолиэтиленоксидная основа (ПЭО) (ФС 42-1242-79), лселатин-глице-

сишвчя основа для суппозитсрлоз (FvX). Полученные каьи основа для суппозиториев дифильного характера: основа для суппозиториев (А.с..'5 I<138030 от 15 ишя 1288), основа для суппозиториев (A.c.:5 1650139 от 7 января 1988).

Суппозитории готовили методом внлявлшя и предложенными но:гл способами (A.c." 1564779 от 2I.03.IS88r.) "Способ получения суппозиториев" и "Способ получения суплозиториеь биогенных стимуляторов" (A.c.ß I6I7698 от 2.01.1589г.).

Соки и экстракты из евзяпх растений получали предложенными нами способами: "Способ получения веществ, обладаниях стимулирующим, болеутоляющим действиями при родах" (А. с. .К 429015 от 03.03.1970г.); "Способ Получения сухого экстракта из растительного сырья" (A.o.J.5 I59I224 от 21.03.1988г.); "Сродства для стимулирования сокращения мускулатуры матки л родовой деятельности" суппетга. (А.с.й 639552 от 09.04.1973г.).

Для исследования физико-химических и структурно-механических свойств суппозиторных основ и суппозиториев с изучаемыми лекарственными веществами применялись следующие методы:

- температуру плавления (Тпл.) определяли по ГФ XI изд., T.I, с.16; температуру затвердения (Тзаг>) - Л> XI изд., T.I, с.20 в приборе IjrKOBa по ГОСТ 4255-75; кислотное число (КЧ) -по IV XI изд., с.191; перекисиое число (ПЧ) - по ГОСТ 8285-57, число омыления - по ГЗ XI изд., с.192; твердость основы исследовали на приборах Каминского и Воларовича-Маркова; вязкость -на приборе Тепплерз; время полной деформации - по Ш XI изд., с.151 (для ллпофильных основ) и время растворения (для гидрофильных и дкфильных основ) - К XI изд., T.I, с.159.

Биодоступность и фармакокинетику полученных суппозиториев исследовали в опытах Ы ¡гяго и in ir/'irO на кроликах и кроль-

чихах.

Для адентк'Ъкгщда и установления возможного взаимодействия цззду жшскеатаж: лекаре.'зешгпс top:.-, яс/чевяя ¡к стабильности в процессе хранения, определенно лекарственных ве-кссгв в бпематер.залах (кровь, кеча, молоко, впутрошш органа) к двалцззге аапельзевалц ко дц хрокатогра&м в тонком слое сорбента, высокоэ^йоктивиу» явдвсстяую xposarorpa&ao на аппарате Л-Ctieoc (CLi\), спектрофотометр:® па 02-26 и 4G, ИК-спектрогра&зэ на Ьреко гсС -75 IP (ГС), хрома то-:.;асс-спикт-рографп:э на "Ргоормаг" Я ЮЮ 3 (Франция, хромато-

денсатслзтря» и планиметрия.

Экспериментальна:! материал обработан на больной 3L7. ЭС-1810.

2. Создание дцфклышх основ для суппозиториев

Для теоретического обоснования создания дифпдьных сснов для сушозиторкев, получаемые основи били нами рассмотрены

как "твердые эмульсии", . ;орне получены из гидрофгл:.....: и ли-

по-Тильшх веществ (фаз) с применением эмульгаторов. Поэтому для создания дпфилышх основ мы воспользовалась теорией получения стойких эмульсий за счет понижений коэффициента меклзз-ного (вода-масло), поверхностного натяжения. Для выбора подходящего эмульгатора ш исходила из того соображения, что эмульгатор обязательно должен быть особого строения - дяфилыюго характера, состоящий из гидрофильной и липофилыюй части, кезду

Исследование масс-спектрсв проводилось совместно с Республиканским хромато-масс-спекгромотрлческам центром (руконодигель: канд.флз.-мат.наук З.Е.Салия).

которыми должен быть так называемый п^дрофилько-липофмыш:! баланс (ГЛБ), т.к. при близксм их значении (ГЛЕ-10) эмульгатор способен при оптлмалыюй температуре перемешиванием давать устойчивую огф'льсию сбоях типов.

Поело проведения поисковых работ среди овдгльга торов наше внимание привлек желатин. Правда, он не является сильным поверхностно-активным веществом, но характеризуется высокой вязкостью, сильно набухший водой образует особенно прочные адсорбционные оболочки.

Принимая во внимание такта молекулярную массу .т.елаткиа и массовые доли отдельных аминокислот, входящих в состаг пола тина, расчетным путем нами бйло определено соотношение медду ли-пофяльной и гидрофильной частями жолатика, которое оказалось равным 1:1. Вместе с этим по литературным даншм /Цагьреимвили Г.В., Башурз Г.С. и ^р./ ГЛБ желатина равен 9,8.

Исходя из вышеизложенного мы использовали желатин кок • дифильный эмульгатор.

В качестве стабилизатора и "полиэмульгатора" в состав дифильной основы мы выбрали глицерин, т.к. он давно применяется в медицине и входит в состав гидрофильной основы (по Г5Х), практически не оказывая влияния на ГЛБ эмульсии.

В качестве лилофяльных газ применяли: твердый перзэтарифицированный жир, гидрогенизированнсе хлопковое масло - кондитерский жяр (ГШ), кулинарный жир, шело какао, витепсол -1«/-35 и Н-15, а в качества гидрофильной фаза - дистиллированную воду.

Оптимальное соотношение компонентов дифильной основы определяли путем проведения нескольких серий опытов с различным содержанием гидрофильной и липофальной фаз, а также каждого вспомогательного вецзства (табл.1).

Таблица I

Содержание компонентов в дяфильных композициях

Содержание, масо.$

компоненты основ По:; •дковый номер композиции

} I .2 1 3 1 г ! 5 с г, 8. ' о 1 1 0 1 10 И 12 | 13 | 14 15

Желатин 5 6 7 8 9 10 10 10 10 10 II 12,5 12,5 15 20

Вода 10 15 16 17 18 20 25 20 20 20 22 25 27,5 30 40

Глицерин ' 20 24 34 40 45 50 40 35 30 25 23 12,5 40 35 20

Твердый перё-этериФициро-ванныи жир* 65 55 43 35 28 20 25 35 40 45 44 50 20 20 20

Примечание: * _

В остальных четырех основах меняется лппофпльнэя база (4-шТ компонент) на кондитерский zap, кулинарный жир, масло какао и Витепсол, соответственно .

Избрав критериями агрогатипнул устойчивость г темпорату-ру плавления, для предварительных исследований из кадчда 15 вариантов отбирали по три композиции (Я 6,7,13), стабильные, однородшо при хранении, с температурой плавления 35,5+5°С.

Исследование физико-химических и структурно-мех.'шичоских свойств композиций - 6,7,13 (табл.2) показало, что сип удовлетворяют требованиям, предъявляегяш в настоящее врог.^я к с у; I— позиторным основам.

Таблица 2

. Физико-химические и структурно-механические показатели полученных композиций

Т

Показатели

I

6,7,13

]'•!'' композиций

II I III ! 1У I У 6,7,13 ; 6,7,13 ; 6,7,13 ! 6,7,13

2

4

пл.

Т

затэ.'

о

34,5-36,5 36,5-37,0 34,5-38,0 35,5-36,5

'С

27-30

Интервал медду т и т ^ч1. г> ч

Кислотное число (¡Я)

иг/ 0,9-1,1

Перокисноо число (ПЧ), %

йодное число (ИЧ), %

Плотность, г/см3

28-30 28-30 25-26

7-9 7,0-8,0 10,5-11,5

34-36 27-30

6-7

1,1-1,3 1,8-2,0 1,8-1,0 0,2-0,3

0,001- 0,0015- 0,0030,002 0,0025 0,005

2,0-3,0 10,0-11,5 8-10

7-9

0,0010,002

2-3

1,16-1,18 1,13-1,15 1,12-1,14 1,15-1,18 1,14-1,15

Твердость (по 1400-

Золаровичу - 1450 Маркову).г/см*

Твердость суп- 1,8-2,2

позягориев,

кг/супп.

14001450

13001400

13001350

14001500

3,0-3,2 1,5-2,0 2,0-2,5 2,0-2,3

I

I Г 2 | 3 | 4 | 5 | 6

Вязкость, СПЗ 600-650 720-730 650-700 '550-600 500-550

Вромя растворения, мш 15-25 15-25 15-25' 15-25 15-25

ЕПД, м1ш 3-15 3-15 3-15 3-15 3-15

В результате физико-химических и структурно-механических исследований изучаемых композиций подобраны оптимальные составы получаемых дифильных основ (табл.3).

Таблица 3

Оптимальный состав дифилыих основ

1 л» У 1 Компоненты основ, % ос_ • Гидрофильная фаза | Липофильная фаза

ш" ,! нела" !• тин вода гли-! твердый» кондй|Кули- масло ; витеп-це- ! пере- } терс-1нар- > какао \ сол рин ! этери- *| кии ныа ; Н-15, ! фицир. ! жир :;сир -35 ( ХИР •; ] | ;

I II 22 45 22

п 12 24 40 - 24

ш 13 26 35 - - 26

1У II 22 45 - - 22

У II 22 45 _ _

Для равномерного распределения гидрофильно-лииофильных фаз г оптимизации технологии получения дифильных основ особое внимание было обращено на время набухания, температуру расплавления и смешивания компонентов, а также на скорость вращения мишалки во время смешивания. Полученные результаты при-

ведены в табл.4.

Табл:п;а 4

Влиялко некоторых технологических псказгл'о-лей нп равномерное рзсиродолошю пцро&иыю» липоуилыагх в дифилышх основах ддл сунпозитс р.'тов

~г

II Р

м

|) п

Показатели

2

'3

4

Температура набухания и смешивания, °с; .

Время смешива-1шя, мин

Скорость вращения шиилки, об/пин

¿0 1Ш

Гохлологвческий ре:<ж;

50 25 150

55 30 200

40 15 50

СО

250

Однородность дифатымх основ

Равномерность равнораспределения керн. гид[х)фил1л10-л!1-

Соответствие ч'С соотв.

равно-

мерн.

равно-мерн.

иоравно-

моы1.

соо'твог- ссответ- по со-

ств. отв. 0тв0тс1

седиментация

не со-отнотст.

В табл,4 (примеры 1,2,3) приведены технологические рекимы осуществления способа, обеспечивающего получение дифильнкх основ требуемого качества, соответствующие требовашшм Г5 X и XI изд.

В примерах 4 и 5 технологические параметры еыходяг за рагаси 'X!, в результате чего полученные дифильные основы отим способом имеют неравномерное распределение гидрофильно-липо-фильных фаз и не соответствуют требованиям X и XI изд.

В результате экспериментальных исследований подобрана оптимальная технология приготовления и получения 5-ти одаород-

"it. л;л лсллюлл:-,:оллл ;лУ ;1Л1Л::х сслсв. Ослая лилиллсллчосл-ля ох;лл- лрлл,;::л.л. л:л; основ 1,лл..лллт ллс^лллл cípo-

л,.л.л „у л;л;лг;:л сслдаипн дл^.л^ллл

ООЛСЛ

И лслучснло

Тл Псл/'-снле .Tv.r.ûui;^::/:?.:;

1Д

ллпс ;л:л:ллил. 3 л глдлл^в-

'111 Ислулллл:; длллл<л:ол осилил j

F:-:c. I.

о;;::;:;;: с1ЬС:'лихс:л, полулоллло ,л.л-л.ьлло отло'л i: срлл'.ллтсрл л; оллдл^з i¡ лллллллл-лхлорл^дх

у;;;:::..; л U--0 au: л Iß-kJ"C л ïuhj:u'!

лсо, (/..лллл лрсл:д,.лл л.пзсрсдствонло псс-ло арлгстоы^пкл л ,xs .л;..;:: "о 6 ¡-.логц-.п, Устллсл'ллго, чгс лллл:

л 1У солр;>ллл.лл; л ;о _ллл 2-л л'.лл л J л У - в "счллло 3-л лрл 3-ос0.

С цолвп сллллл ллллолл ,лллор:.:лцлл л рлсолслглл; л: луплэ-ьлгорлов П'лл'лЗо, лрлгог^ллллл;;"-: дл;;л'л; л:: оелових л У), в сллглл .Л ¡/л-лс; i; пр.—лз;; ллллл крольл'л:, к с;;:л:алл-?орллл дс32а.-ла рсагггпслслол - влрзгрлилл л сии-лл-

лл 3, 5, 15, 20, :i5 СО олл ^ л-.:;/.-;.

Уса^л::'_лоло, м'и :. I5-Í5-.: л. л суплоол^лр, л лсллоохл"-* лоел--

¡iu;v;o:;o, v;n :у.у,: у/ ■-'"■■'■ уу'у^ууу: oc:;c.i ууз . ... i.:;:':--с.:".- л с у,: .v.c: ¡ууууг: j -С', л с: i у.' о.,.' . -.'.' у:рот:с:<::ч'./су ■ ,icc:..-yy г v:;.\ ......:

: г.гчлп'елл.улцлло?":;;!'.;/ ".лл- С;".' "-'А, а г гат'л;l ууу-por'V:b ^ .-в : плллглле-г.'ллт::!;-::: ÍTC.'.'-IGÜJ -'X.j \ Л ;:;:лдлалпс:'.с нллл •;;!;: ;: .."j 'ууу-:" : г ?..

у.угу.-ч'ууу.:: ],::.; :: (;.' i л Z)

yyy\ кллр^лл.лплгоеко;,: исслсд'тнзлл:! CwJj-oUl?) отличаете т гс-ло.ллоо':; ;v.: оп^по::::;1 с с:';г:сз;:гс; \yyyyy"iz?.r.-y'yys

лл>:л'.'лл: лл:-: -. лл'ллх о\улотууу: л у.стог::х лрллггл-.л:

гг-рстгсшпи; г'.-и'эосз 'юту.з л йз пд::оро,:::о;1 сояов: ::

лс ко.-глчягэльзе огл.тт?с.г от с;лпо-

зиторкев плацебо, указанных выше основ.

Исходя из гсго, что ЛВ в новой ЛЗ можот менять свои физико-химические свойства, были сняты КК и УО-споктри ЛВ до и поело приготовления суппозиториов на дпфотышх основах. Установлено, что споктры ЛВ вдонтичны, т.е. дифилышо основы обеспечивают сохранение физико-химических свойств дойствуэдих веществ в суппозиториях.

Разработка способов получения суппозиториев с родоно-рлсгвогст.тнм;; ле'иедтваг'я. В основу способа были положены своеобразный состав и способ получения дифильных основ, что дало возможность использовать составныо ингредиенты (вода, глицерин, желатин и жир) как вспомогательные вещества для получения суппозиториев с ЛВ боз предварительного приготовления основ.

В качестве водонерастворимого вещества мы выбрали отазол, который является превосходным антибактериальным лекарственным веществом и успешно подменяется в гинекологической практике путем спринцеваний, орошений и вагинальных ванночек. Однако, для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется вводить его водные растворы в больших объемах (1:20.000-1:25.000 разведениях), что затрудняет его точную дозировку. Все эти недостатки можно исключить, получая вагинальные суппозитории этого ЛВ. О качестве полученных суппозиториев судили по температуре плавления и застывания, по их однородности и равномерном распределении лекарственного вещества в суппозиториях (табл.5).

Как видно из табл.5, примеры 1,2 и 3 обеспечивают получение суппозиториев требуемого качества, а примеры 4 и 5 не дают положительных результатов.

В результате проведенных исследований была разработана

- ;:з -

Таб;иаш 5

Етаянио технологического ролимя па качество суппозиториев, содержащих подо- ил л снлрто-перлст-nopiMio JIU - а та пол

Показатели

П р п л: о р

f

2

3

■1

Температура,°С

Время смешивания, mihi.

Скорости вращения МОИПЛКИ, об/шн.

СО 40

300

енкя^С 36,8

Тсг.гае плавлонкя

Температура" заставания,°С

В П Д

йодное число,^

Внешний вид свочой

Рашоморчосгь распределения лекарственного вещоства

Соответствие <XJ

Технологический ро.\:им 70 !30 45

50

3Ü

28,8 3-15 7,3

равномерно о

соответствует

400 200

Качостго суппозиториев

37,0

29,0 3-15 7,5

150

450

3R.5 35,0 37,2

28,G 24,2 20,0

3-15 5-20 5-25

7,3 7,5 11,5

трещин и виривов

равномерное

соответствует

равномерное

седимонтацич

СООТг но ссотвотствузт

ветст-

вует

общая технологическая схема получения суппозиториев с водонераст-воримпмл веществами (рио.2).

В суппозиториях определяли.количество этазола по разработанному нами проекту ®С. Параллельно готовили такяе суппозитории с этазолой на лилофильных основах.

Общая технологическая схема производства суппозиториев водонорастворншми ЛВ

Рис.2

Полученные суппозитории разработанным нами способом при микроскопическом исследовании (Х-200-300), отличаются однородностью по сравпошщ с суппозиториями, приготовлсшшкя на липофильных основах, в которых кристаллы отазола четко выделяются из однородной основы.

На разработанный нами способ получения суппозиториев с водо- и спиртонерастворкмыми веществами получено авторское свидетельство К 1564779 от 21.03.1988г.

По разработанной технологической схеме было прозодено по 5 балансовых загрузок, результаты которых легли в основу разработанного наш лабораторного регламента на производство суппозиториев этазола. Регламент апробирован и утверзден на Горьковском хюлкко-фармацевтяческом заводе.

&та разработки оптимальной общей технологии получения суппозиториев, содержащих водорастворимые JIB, этмозин - ОД г, аминалон - 0,25 г и отазол натрия - 0,25 г, одно из вышэназ-ваншх ЛВ предварительно растворяли в дистиллированной воде

п добавили к нужному количеству , а затем оотогляля

для пабухоиля. В отдельно;! омкост;; при нагревания сшгттв ГХМ (яля твордыН пврвоторжТтяро'пшшй г«:р) с глкцершгол. Смесь добавляли к желатиновому голи при постоянном порзмеш-вшвш могилкой до пояучошш однородной глеен и выливали п суппозиториуп форму.

Для оптимизации способа получения суппозиториев ЕС,*:ор;> от-воримжп лекарстшнтзля вещества,мл нами било к?учоно вдтятго темпера туры в интервал о от 40 до С0°С, продолжительность смо-шивашш от 25 до 45 мин и скорость вращения мошчлкн от 100 до 300 об/мин на растворение лекарственного вещества ^ воцо и качество полученных суппозиториев (табл.С).

Таблица 6

Влияние технологического роаюлэ ни качество суппозиториев, содоргощих водораствори--;•") ЛВ - 5

■........ ! И в и м е р

Показатели ; I 1 I 2 ! з ! I 4 ! 5

I ! 2 ! з ! 4 ! 5 ! 6

Топ; о л о г л чо с к ий режим

Температура, °С 50 55 45 40 60

Воемя смешивания, и;ш. 35 40 30 25 45

Скорость вращения мешалки, об/мин. 200 Качество 150 пуляоь.гторлев 100 300

Температура плавлена!, аС 37,0 36,5 36,8 35,0 37,5

Температура застывания", °С 27,0 27,0 27,5 25,0 28,0

ВЦЦ, м;и1. 3-15 3-15 3-15 7-18 5-18

.¡одноо число,% 2,0 2,0 2,2 2,5 2,7

Внешний ВИД свочой

Равномерность распределения ЛВ

Соответствие ФС

i

i

равномерное

однородный без трещин и выривов

содимонтация

равномерно е

равномерное

соот- соот- соот-

dotct- вотсг- butct-

вуот вуот вуог

не соответствует

Как видно из табл.С, нримори 1,2 и 3 обеспочивают получение суппозиториев с водорастворимыми вещоствамп требуемого качества, а примеры А и 5 но дают положительные результаты.

В результате проведенных исследований была разработана -■ общая технологическая схема получения суппозиториев с водорастворимыми ЛВ (рис.3).

Общая технологическая схема производства суппозиториев, сидоретщих водорастворимые лекарственные вещеотва

Рис.3

Суппозитории, полученные раэрабсташпгм шмн способе;.;,при микроскопичоском исследовании (X - 2ÜC-3ÜÜ), от/нчпптоя погашенной однородностью от суппозиториев, приготовленных in лгпо-фильиых основах, в которых кристаллы этмозина или пгатлопа ил/ отазола нитрил чотгсо выделяются от однородно;; основы.

По разработанной технологической схемо било проведена по 5 балансовых апгрузок, результат которых легли в созову разработанных нами лабораторных рогламоитсп па производство суппозиториев ст;опнпл, ампчплона и отлзолп натрия.

Разработка способ,') погучощ'я суппогпуо.те", г.одсл'л: ;г-х_ препараты (¡ипгоннцх етнмулнтотщ. Д;;л разработки оптпмлл ной общей технологии получения суппозиториев с биогенными стимуляторами свожзвыматнй сок алоэ или потрулки, или раствор ''сток-ловиднео тело" доблачяли к mía тину и оставл.ли дчя набухания. В отдельной емкости при нагревании смошишлп тиордпй порээто-рифицировашшИ :кир или IX М с глицерином. Смесь добавляли к набухшогду желатину при постоянном поромошшадгии дс

получения однородной массы и выливали в cymroair'epnyx) форму. Таким образом получали влгг.налышо су.тпзиторнн массой 4,0 г с содерглшюм или coica алоо, или сока потрум:;», или раствори "стокловидноо голо" - 2 мл.

Вышнпо температуры на технологию получ(.-.ии1 пагинпльных суппозиториев изучали в интервало от <10 до С0°С, прсдсл-н-тельности смешивания от 15 до 40 мин к скорости вращения мо-иалки от 40 до 170 об/глин (табл.7).

IIa к видно из табл.7, примеры 1,2 и 3 обоснечичамт получение суппозиториев с биогенными стивдмяторами и сотг.м растений требуемого качества, а примеры 4 и 5 не дамт положительных результатов.

Таблица 7

2тая::::.*> тезскояс «хт скаго хтитла ка качество сутшс:<йт.)р;:зв, о'до;отг:;вс илк осг алоэ, или оох по ;ру:х<-л, ::.т/. раствор "отвкловддчое тело"

.................................! ' •7 1 П о и м е ! р И

Лопзгоздлк | г I 2 ! 3 ! ! 5

Тс- ;.с.орс' тура, сС 00 45 55 40 6С

Ь;)0:.:ч набухания , мин. 26 20 30 15 35

г.£>С..'Л С|Д.ЬЛГ»ЗШ»Л, ¡г.::;. 25 20 30 15 35

С.со-теть вращения цгл, ос'/млц 100 50 Качестве 150 ) су нгю: 40 зиториов 160

Тсмнопа"ура плавло-инн, ос 36,8 37 36,5 35 37,5

зчош- '.■лш'л, 28,8 29 28,6 24,2 29

¡■IV., млн. 3-15 3-15 ' 3-15 3-18 5-20

йодное числе 7,3 ю 7,5 7,5 11,5

и:1 15 ОС 1400 1600 1300 1800

Ьгл-ютй шц спочоЗ ОДНОРОДНЕЙ, без трыцнн к выривев

Г.:зне:!орноот1. рас-К: юдсдошг локарсг-генноги В( "(о^тва равномерное седиментация

Соответствие ОС сеотл. . соотв. соотв. не соответствует

В результате проведенных исследований бича разработана сбисч мхнолол.'чоская сузма получения суппозиториев, содержа-чпог-енниэ «ткиул-пори или соки из свежих растений (рис.4). Полученные суппозитории разработанным нами способом (Л.с..'.; Г617С98 02,07.19£9г.) отличаются лушей однсрод-чо'лгт г'' с^пзо.'ктордев, прите гсвлегсшх на липофильных основах. ',<) '.-апао:; •••з^чслох'з-гоской схеме б.и:о проведено

Общая технологическая схема производств"! суппозиториев, содор.тацнх биогоннне стимуляторы или соки из сво:::кх ростсчий

Взвоиипзнио компонентов

| ТП-1

Набухание пела! типа о соками ^ растений

п

тп-г

Смощ'вание расплавленного лира и глицерина

Го г о вин 1-нрпдукт [

ТГ1-3 ;

ПрИГОТОВЛ'НГИО |

супнеппторной |

МаССЫ* |

ТП-1

Фогетровдако сушюзиторизв

Рис.4

по 5 балансовых загрузок, результаты которых легли в основу разработанных нами лабораторных регламентов на производство суппозиториев, содержащих свогешзашй соя из растений алоэ древовидного. Регламенты апробированы и утвер::гдэны на Гсрысов-сксм хпг.'лко-фармзцевтччссксм заводе в 1991 г.

Использование дийилыых оснсв для получения суппозито'-лол в условиях аптеки. Нами изучалась пригодность полученных дн-фильных сснов п способов получения суппозиториев с ьодо- я спиртонерастворимыми, водерастзоргалжя докарствзнннми веществами для изготовления суппозиториев методом выливания по экс-тс;.поральшгл прописям в условиях аптеки.

На основании результатов анализа окстемлоралыгой рецептуры' аптпк Тбилисского аптечного управления отбирались наиболее часто повторящиеея прописи суппозиториев.

Рпс; ют тро(5:е:.»Г') К'личостаа сугаюпи-горнэП до$плыю.Ч ос-

пе!<'., '[р-иодил!! и; прение:! суппозиториев с учотом обрати:« С лчлс.лтсв згйлг.г»:чл гороу'лообрс.лып: л,'¡и млг.чих лекарственных т~сстд Оаодщгх г кх состав).

ачгечпих умюгич" суппозитории с подо- л спирточорссг-1)ор:;:.;!;;,!!!, аодоггстт>о[;яг.з;и:-' вс^'еттми, а так по сохпмп и зкст-Р')п":г.-л рт-лто тыгс^о 1:7.1: га юткого происхоедечия мояио такко каготоэпи. прод.пгрегзгга иочр способами боз предварительного чр:тгэт< и »¡спил д;.-} нтглик основ.

5 розультато проведанных исследовании били подобраны прописи ^ушшзиторппл, которые можно приготовить на дифилыгнх ос-!к;ьа:: и раьработ:ч:;п.":и способами получения суппозиториев в аптеках лочойш::: учреждений и хозрасчетных аптеках общего типа 1—1 групп. Состав '.'они и утворвдони Учошм советом Ш РГ методические рекомендации "Получоьио сьочаи в условиях аптеки методом г::л1;;кли:я" (г.Тб'..лиси,1980 г.).

И'глп цровод'.т,! [К-сноктроспопическое и УФ-споктрофотомет-рнчосксе кослед'л'ппия этазела, етлзона натрия, этмезина и пми-налона в суппозиториях. Усгаповлоно, что разработанные способы получения суппозиториев обослочлпапт сохраиелие физико-химических сволств лекаротголша. веществ в суппозиториях.

Л. Исследование стабильности полученных еуилс-зитс улел в процессе храненю:

Суппозитории, нрлготовлош:::о на лпнохильных, гидрофильны;: и чыиа олновал были.уаьиюпани в коитурнуа упаковку л.! •.злочхчлг н;. х;,с.нзнпо при то.'лперлтуро и

(>-Ь)°0. /озультаты лсо«:лог'ания струит./рлс>-;^х..:ш,1«с1шл и зи-со-х;';.;::ч юхих свойств полизали, что суппозитории зтазояа, эта-

гола натрия, отмозпнл, аминал^./а, о сок ом алоэ дтоиопндного, потрушен огородной и рпстлором ПЮКЧОНИДПОГО ТО; а, ПрнП'ТОВ-ленние на лшюфилъш»;: и дпфвлышх основах Ц и .'[) ;>т,о:ш!тво-ряют основным требованиям IV} X, IV) XI и проектам р. ™очо-ние 2-х лзт хранения при комнатной температуре. IР£ и тегч.ора-тура плавления, которпе изменяются в данном елучпо пргктичое-ки остадтся стабильными при хранении суппозиториев (3-5)°С.

Изучено количественное содержание оспой,них действующих веществ в суппозиториях :з процессо храпения. Уотн;к/,;л-'Чо, что дифильпые основы (I и л) а так:::о вптоноол ц-тс отшикв с стабилизирующее воздействие па ЛИ п точение :.:--:: лет. С,/шк::п'е :;::, изготовлению па ос нолях 310, 110, 1Ю0 и Гдг.' сохрмнягя стабильность 1,5 года.

Проведено тзкгл исследование физпко-химпчиокнх и структурно-механических свойств суппозиториев, пютотонлошпи: рнз-работаннымп способами в процессе хранония. Доказано. что стабильность указанных суппозиториев увелнчивгютсн от 2-х ;\0 3-х лот по сравнению с суппозиториями, ¡•оготонлпнчт.-'чи .на лшофлль-них (вптапсол Н—15) и дтТ.идьнж осноппх (I-!!).

5. Исследование влияния фармацевтически:; факторов на биодоступность зтмозпна, амипалона, зз'гоола. отазола натрия, соков растений (алоэ, потруткн) и раствора "стекловидное теле" в суппозиториях

Одним из факторов, определяющих терапевтическую ЫГфектив-ность суппозиториев, является интенсивность вксвобочдоння лекарственных веществ. Скорость и полноту вневобогдоиия ьзучае-шх Ш из суппозиториев, приготовленных на основа.; 3>~0 з добавлением 3,55 теин-^С, ПЭО, желатино-глицериновой, твердом

о

: \j ; . • у.' : л:.

.Л

О 4 . i

СО

; / ^ / / / -

■г /,

<-{!. -.л-'

- :!í)

;;) : :. : :со i K-LJ, 1 ч>

.0 ¡3J, ;

Г.-:;. ..со

;4> - л;.: ,::

л, и

лл<лл ллсгл;. л. ;:> у сулгослуслл;-:, ¡p'.'i ..••ггдзод '! лллл^сл. 3 л-лл олул.," Т:

л ".сллл'Т'лепл .: 5 "лг/п ::гсл.з.г:.;

i i

Гт .. .J- .о ; " J, . :•.. 'с:.:.'¡""".: : : л ?■ ? :"*. лМ;:о •-.-. л -у-; л~ ! . • i, . '

J»tum/i-¡(:.i :;№io.ivpL.'№ oraonraa (А) л ашслоиа (5) х.рн одиа.рахнсм агчде'ш бирожшшм кроилшхам в Е.тдо D:ti"j'j4'3o:-mc: г, (л), таСдчхок (2) и оуп-

i:o3UTCp:.cr. (3) и:1. д;:/ллл.лол осаово (доза 20 ыг/кг)

IV: с. G

Сра1лш1'олхл!эо фапги'.ии'кинотсчпскоо исследование суппозиториев и др.'ллпрованиых ¿'аЗллгиг. смльллона показало, что уровень препарата в крови злоштг.лъно лшле после ииеденш! суппозиториев (ó,54.r.I,I2 мкгДи), чо.1 при прломо таблеток (4,50 мкг/мя, F 0,05). Биодолтуинсст! суппозиториев а.лнналопа 40%, а таблеток - Ш" (относительно шп.окцполного раствора). Однако различал., ilüCnwaeuu:: по Bporci.il доотаг.селпя С -пех/ (60-Í20 мел, дш oy.mtos «гериов и 70-140 мы лчя драларовакных тоблеток) статяс-TtbieojM незначимы (рис.6 !>)•■

Рлсяредллоплэ от.'/олила и алкналона в организме боромен->нс ь'Р -Л1.МЛХ изучали с поиодыо дц-учаотовоЛ в ол./чаэ виутравон-i'.< го вледолпя и двучастолси модели со всасыванием при перораль-

ном и рокталыюм введении. Ддя расчета параметров соответствующих би-- и трискспоненциальных уравнении оптимально апрокснмк-рующио фармапокинотику исследуемых лекарственных вощоств использовали мотод наимоньш;: квадратов. Приравнивая нулю нервно производные суммы квадратов, подучошшо системы урллюннй с 5 неизвестными, решали объединенным методом Ньютона-Робсона на большой ЭШ т.- м ЭС-1310 по специальной доухтиповой программе. Уравнения, описывающие кинетику проиарата в крови, удовлетворительно апрокопмировали результаты оксгоримонтоп (приближенность до единицы) (см.рис.6 Ли Б).

По соответствующим формулам рассчитпвалн параметры кошшетшш и (^недоступности (табл.В).

Получониыо розультаты свидетельствуют с том, что суппозитории по своим фармакокинетичепким показателям и биодостуинос-ти не уступают таблеткам, а по скорости абсорбции проьос.содлт чх.

Для Былсиония влияния степени дисперсности субстанции исследуемых препаратов на биодостушюсть, готовили суспетиочшх суппозитории на ЛИПОфИЛЬНОМ ОСНОРО. В суппозитория зводплп порошок этмозина или аминалона без измольчоиия (размор частиц ~0,01 мм), после 15-минутного иамс-льчопия в отупко (раамор частиц 0,002 мм) и 4-6-часового ¡¡змэльченяя в шаровой мельнице (размер частиц ~ 0,00001 мы). Приготовлс ;ныо на липофиль-нои основе суспензионные суппозитории о этмозином и амилало-ном вводили крольчихам (4 группы). Результаты исследования фяр-макокинетикл и биодоступности сравнивала с фарыокошшэтикой и баодоступностью суппозиториев, приготовленных на дефильной основе (в которой этмозин и аминалон растворяется).

Установлено, что уменьшение размера частиц лекарственных веществ в липофильной основе способствует повышению биодостул-

là S

•v. щ

ft a

■'j 05

>-ß

a W

О) en

E-i M

m о

ft о

M

I

.V-'ï

I

ri___

t'H

Ct-

r>

r, ri ¡4 ГК

I

ta

m

m^

ыи

&s

Л Ш

a i

Si о tn a, El Ф

ïq

ft H M

я ft H

'.0 ft Я

о m m о ic ю ю и м о о о о о о о о о

о о о о о о о

V V V л> s' ^ л П< ft ft ft ft ft ft

ю .с LO ю ю I.O

о о о о о о

1 о о о о о о

л л V \/ V л

п. п< ft Г1| ft ft

IO IO IO ю 1-1 ю

о - J о о СЗ а

1 о о о о о о

л л V V V л

ft D-. ft ft ft ft

' -1 со !>

l'-î 1-й •п 1-1 СО

> l-l о о со ю

i ч * M о «•

о о о и

о. .У ± +1 о, H

II I--I с? о ■1 t-

о5 _> '0 о м

со о t4 о СО

i. J о о Cl ft СО

-J< <3 со ft

о СП M о 'О £>

.'О о о о о LO

1 -1 M

- о. о о. « V—1

о, M •и +1 + о, +1

ri со £> 01 ± CTl

о in m I> о 1-4

и см о M er. СМ со

M о о о 1-1 cô

CD <-.э СП

m м

« M « о О M О

- с • •

о. • о. о.

¿} Л1

о

О Ю Ю

о

ст> см

CÍ «1

м г-

О О О M о

со ю

см

см

сЯ о со

о

ю о ■н сг<

S <£ s

0> CM ft - ю

см со

I—I ы и I I I ■ Р' V Р

(ми w и « о ; W « V, ■

Р' Г-4 I Ч я*. Л Щ

- I

CM V-

v. О

:ч „о

ira lo ю ю in ю ю ю

ооооооо о

О О о о о о о о

\ л »ч л v л ^ v

(ц ft Я. Рч ft ft

Ю LO о о

in CM

ю о .'-i 'П са о о о о о

ооооооо о

у л /\ v ^ л v у Гц Г.! ft ft ft ft ft ft

Ю Ю Ю ООО

CM Ol

о ю ю о о о о о о о

о

о о о о о о о

V V V V V л V/ v

ft ft ft ft ft ft ft ft

«O '-¡OI-I о

С- С J -.)' to -í

О О О Ю LO ш

. . - . ц « CT)

о. о о. ft. » м m о

•tí +1 -И if о, ч M .

С- О Ю "i1 +| CM -H СП

ID О с> Gl СО 1-1 IO -ч1

Ч о о о

со ю ю со о о

о, о.

<iM

м о

о CM IH о см - - . . м<

О ~JI ft Ю l-(

10 о

чс г» <71

О (XI о 01

- - см м

О M - • t>

+1 H О СМ, О

га о 'А

О О 1-1 и СО

- • . - !>

о -з" m lo со

Cl ^ О N IO

м a ^ _ с->

o о о ю m н

- . . - o -

о, о, о, ы - см о

ctf 4 <& ?, ctf $

СМ О 01 H Ol о о

H О О M ГО (О ы

. . . ... со

о о о тс о ira см

I I I

В* Р" V

м о> I .ы

4 ^ ч

см

и -р

1

V ~

см о \ о

M I ►р

-»-'С сл ц.

V

ООО

ностл до 30/i от первоначально .. Q-Oiaico бнодозтугпссть лекарственны-: веществ на днфилыю:! основе значительно лрсшосходит (Pi»0,Q5) бнодостуиность суспензионных суппозиториев.

¡■Тзучоино нронпкноцопст этмозичп и пгшпу=о;т но'.-ез плацентарный барьер и плоду и пкскрсцпн е :.;г>'юг;ом. Для исследования проникновения зтмозлна и амтшлопа через плаценту беремонпчм крольчихам с гостааношгил: сроком 15-30 дней вводили исследуемые препарати внутривенно струнно в дозе 10-20 мг/кг и посла Косарева сечения. У игастнпх забирали постшицонтарпуп кровт, н точение 3 ч поело введения препарата п онродочли в пен :лч..о-зин и ампналон.

Эксперимент показал, что этнознн и лминалон преодолевают плацентарный барьер (PjîO.OûI) и находятся в кропи плодо" соответственно 4,5/J м 10,1/1 от вводимо;; дозы.

С целые исследования возможности проникновения зтмезина и амниалона в молоко, прочодон анализ молока kdojh.hhx u Г>-ил день лактации, которым вводили исслодуемио пропарати внутривенно в дозе 10-20 мг/кг и забирали молоко через [,2 и 3 ч после вводопия препаратов. Несмотря па тщатольшм анализ солок -тивнш.'и методами (хромато-масс-споктрометрия) обнаружить зтмо-зин и аминалон в молоко не удалось.

Динамика высвобождения отазола натрия и отазола из суппозиториев, изучаемую в течение 9 ч могло виразшь г в идо трех объединенных характерных графиков (рис.7 Ли Б).

Из графиков (рис.7 А и Б) видно, что кинетика висвобовдо-ния этазола натрия в этлзола из суппозиториев зависит от вида используемой основы, прячем для обоих препаратов эта зависимосгь почти аналогична. Наиболее полное и равномерное высвобождение лекарственных веществ отмечается у суьчозиторгьв, приготовлен-

Кинетика высЕобоэдзякя этэзода натрия (А) и эт.^зола (Е) из суппозиториев, приготовленных по■различных основах

С%

ÍOO

50

I

-Г

А

Л.

t

I ___

3,И, Z, 9, Ю, ji .4 2,5,6,1, tt. 15

'Ii

С fe loo

5C

.J

---1

T T . -Ï—1

"1 WAV--í i.il

I- ПЭО; 2- 3S0; 3- витепсол H-I5; 4- дафпяьнач-I; 5- масло какао; С- тверды:; ne pe о т ерифицировашшп кир 5Т2; 7- ЯЭОДОО; 8- витепсол 9- дифпльлга-П;

Ю- дпфьльвая-1+ДОО; II- поролок этазола натрия; 12- ГИЛ 5Т2; 13- келахино-гли-цериновая.

Рис.7

со СО

К"г .гика высвобождения сока алоэ (оогашггасклх кислот з посзочзтз да }■ -.вдую кислоту (А), сс;:а де?ру=:л"э'.>:г);:"Л'о :тс.а)' (Е) л сте::-тело (гислурсвслач кислота) (3) из супл-: пг.::гогозл-ч!-

ных на различных основах

С

мг%

10 О -

50-

|

I

' I ^

5 1й <5 :>л 4 1

I- Л20; 2- жол^гил^-г.:.-.,.V- . л.:' .

- лО -

¡no: i:.? оновах гетопоол 11-ió u дк<Тйл»во£ (I-П). Црз cpcwo-kb:¡ вксхгобоглсвис дклрсг:.о:п!>!г веиосга на oo::olsx oZO, ;.*аоло ::ля;;о. гсгоряг:. цэртс-зрж-гсщровачда'; arp !}Т2, Г2.БТ2 ií нелп-тяо-гля&рняогв1 шавнеао, что лояапотвешюа ле;цуство шсво-ooívíj згоя одгног.слэ. Розуллтатч сравнительно;: сценка высвобождения ло:сарот^с;л;).гс з'^'сстз на суклозитохикьс основ и аналоглч-,v:x основ с до^г^лонсо;.! дао цокасгио, что па ьоиочнлй результат степени лисьо лощения практически но гяшгот.

U.v.v; исслог.эисно сревн лтелыюс растоороаио доЛствугаеж 1лг.дест:з из 4,0 г суппозиториев, содер:;'Л'ц:к по 2 ил сока растений (aw¿> и ьат^уллп), а та»1» ¿.астзор "стекловидное тело", Пхагог'о'ълокиш. на различии* гддроОшшшх и дкфш.шх основах и из сухого сока ачоз в огштлх in iriiio на приборе ЛК-7 "Вра-Г1Г,га;аяся корзинка" (ТУ 64-7-2ЬЗ-78).

Схода растворения - дистиллированная вода ь объеме 500 мл, температура - 37¿ícC, скорость вращения корзпшш 50 об/мин.

Псллодопания до определению скорости высвобождения дей-c?jy:x;tK воинств из суппозиториев, приготовлениях на основах: 11Z0, келатино-глядермовая к доильная-!, проводили ни 5-ти сериях. По мере растворения препарата бил сделок отбор проб 5 раз через кавдм 5 млн., объем проба - 12 мл. При исследовании суппозиториев, содсрЕздпх сок алоэ количественно определяли зешоства кислотного характера (рис.8 А).

Количественное определение вневобовденного эфирного масла из суппозиториев, епдер^дих сок петрушш огоро.дои и ко-личостьзнеый анализ высвобожденной гдалуроновой кислоты из суппозиториев, содеряаидо: "стекловидное тело" проводили фото-колорж'^трнческяу методом (рис.8 Б и В). Установлено, что выо-во'>о;-.де ше действующих ве'цэстз из исследуемых суппозиториев.

приготовленных на ИЗО основе по происходи?, тогда как из суппозиториев но ::олатнно-гляг,ор:шо":ой оопово, содеркамих с г л алоо в яссле^омом ргстпоро чероз 25 шц ворохолят 1j2.7;vJ действующих подсети, а из суппозиториев па дялтлъкоп оок-.вс-х -97,65:«; из суппозиториев, содержащих сок потоуква воцества переходит в раствор соответственно из основ - 82. и* я 03,а яз суппозиториев, содорготих раствор "ого.слотдоо тело" переходят в гналуроповоя кяслотс в растворах - 05,5 и 915,1$.

В заключение молю сделать вывод, что при яослодо-xinui по определению скорости высвобождения действующих ьоидас га яз суппозиториев, приготовленных па гидрофильных и дпфплыппс основах было доказано, что наилучшее высвобождение органических кислот, эфирных масел и гиалуроковой ш:слоты происходит из дифилыюй ooiiob1j-I.

ОЩШ BiiDOJJi

1. Цродиотаг, теоретически обоснован я экспериментально доказан принцип создания дпфильной основы универсального применения типа "твердая" эмульсия.

2. Разработана технология перманентного производства ди-филькой основы 5 модификаций и 7 суппозиториев с нерастворимыми и водорастворимыми лекарственными веществами,экстрактами и натявными соками свекего растительного сырья я водными растворами.

3. Предложены методи количественного определения изученных лекарственных я биологически активных веществ з суппозиториях и- биологических жидкостях.

4. Биофармацэвтяческями и фармакокинетичеокяии исследованиями установлено,что степень воасызакия исследованных лекарст-

::,¿,¡.i::: bv.jot.í ::¿¡ с/члг? от "'¡да лг:лл:л?ъ. л:лол

.. :: .о.::.в л г.'олтнл дллпс-рс-

; /jot , т п.:.-?':/: лл'Ч'^ллл.ллд с^г'иэьп-i^pv.jr. :: ljT;: ::л. ;ллд :л:лл: л ryi;:; зс гь л^л^лпла, лтлл ; гллол-ллтл;.;: ;o:::; ; ..тл: оллторло > л t,u--:> раза лл.:;;

го оп;ллл:ллл с iл л.;лт.w:.:, г;_ /,;.;i лрглг >з л:лл j¿¡ до иололулир-.(;:/ "':л;дллл :. л ллолллоплл l::;;o раствора) i!

.. ::r::; Лло,../-' :v..'iii:->л л с.лллллока дос-

r.;?-\07 - 'a:;г.л ;y;;r. ; ... ..длило д "30 суппозитории услорлит аиово-дл.л. .л ллч.а.т; оллтл, :.с. ллллот на пллочллл ро-л'ллта? олллл :;о -Ii 1.3 оуплолл'горлпв.

Пр.; лагллллллл:: ;]зо';дллл сулллллтлр.. „л лтллллл, :тллс"-::■ т;:: :, /т.:;..:;.:. .: ....лл л-,.;;,. л; лласпвллтся, а ара ропталь-I!/.' ¿../„доипк сушюлитои.ов ;,т.;оп".:!г. и г.лшодока lo врлдя с'л-л л господ ллдтацлп л/л ju л;;сепгллл'с;1, пролипслот лилал ¡д;л:антлрдп;л барлор .и лл.'/ллллглл с ;.:эчол.

5. Слол годности суппозитории л.лллснт от типа сснози.тсх-лоллглп. пэготсвл'-нпл cy:aoj::roj".:j3 л темпера ту л;; п;: храноцвя. Сучасзлгори« на дп^ллши: езиог/х:, лзгоголлошшо по предяогш-IK-; технологии, стасйлыш л точончэ 2-3-х лог при темперагуро (-;:], л кочхурпой упллолди ;:л чодлгл:пл;ш;о.л;да.

Ултодамн ¡2C а ^¿-'¡пглл'рос.лоплл установлено, что л]].но вогудлот в зз&аческое ьзассодгДствзо о 1щгредпои?и.:в днОядь-но i основ:;.

Клчзство в отабил-лозгг су.'лтозеторяоа, дзготовлошшх па дл.лдллол основе( лровоелл. аналог;;, еоготоьлопи-о па другдх ocjvi;., в том числе лллгархлоги производства.

о. Итоги каучпп:; исолгцоланил пал;;:; применение в лдрмацов-тллллкс'; и медлцллско.! ллл-тнло:

- Х-л'/юлогл:! производства (регламент и ¿jO). ,чл\лш>нол ос-нслл; (А.с.."' 1-тй9 от 3uv.G.¡JGr. и A.c.;.'. 1653139 от 7.GI.88T.)

апробированы и будут внодрснн на II. Новгороде;: ом химлко-'Хпрма-цевтитеском заводе, (Акт внедрения - приложение I).

- Разработанные технологические нормативные документации (регламенты и BSC) производства суппозиториев зтозолп-нстрля, алоэ, стекловидное тело (Л.156477Э от 21.03.08г. и Л.с.

й I6I7698 от 2.01.89г.) такг.ю апробированы и будут внедрены на Н.Новгородском ивдико-чрармацевтичгском заводе. (Алти внедрений - приложения 2,3,4).

- Проведен комплекс продклшшческих испытаний, составлен пакет проектов соответствующей нормативной документации ка суппозитории с экстрактом алоэ, раствором "стекловидное течо", этазолом-натрием, этмозином и амлналоном. Документы принят;; Фармакологическим комитетом 113 СССР, получено раьрег.ешм на проведение клинических испытаний (прилог.енис 5).

- Разработанные методические рекомзндаци "Получение свечей в условиях аптехеи методом выливания" утверждены Минздравом ЕГ и применяются в работе с$армацевтическях учроидений епс-томы здравоохранения ГЛПУ РеспублЕ1си Грузия, АПЦ Закавказской келезной дороги и в Научно-опытцо-производственном центре биофармации ЫЗ РГ. (Акты внедрения - приложения 6,7,0,9).

- Разработанные методические рекомендация "Определение аминалона в биопядкостях" утверддэны Минздравом ЕГ и используются в клишгчес1сих отделениях НИИ ПМАГ ГО рГ. (Акт внедрения - приложение II).

- Предложенный нами инъекционный препарат "Супаетин для лечения родовой слабости" (A.o.Jj 429815 от 7.02.74г.), который получен из сока свешх листьев петрунш огородной, рекомендованный Фармакологическим коштэтом Ш СССР к медицинскому применению и промышленному выпушеу, в настоящее время введ-ряетоя на Тбилисском химико-фармацевтическом заводе (приложение 12) я является субстанцией полученных наш суппозиториев

- 4-i -

oyanoruiif.y, котогл.-Л ^гкускаогоя 11011 доигро биофармации Ш а СО

PccayC'i;; Грузил (прилочпаао 10).

CiLiCGIC Р/1Б0Т, ОПЖШШШЕЙ ПО Т2ЛР; filCCEPTVuiii

1. uuoooC получоная протрава Супотки // ыОТор.Воосоюз.конф. г.j оошпу оии:с-м иьобре'.'.и рпционализ., работающих в обдаст:: ло.хГ.ретлол.сродс1л из растопил, г.Ивано-Франковск, 1973, (Б ооаьт. о Чумбурндзо Б.К., Такадзо Д.Г.).

2. уорлсксдогачоскоэ изучение препарата Супетли // Цатер.Все-сомз.коиф. 'пс обмену опытом нзобротлз рациснализ., работающих в области лекарств.сродаги на растений. г.Ивано-Франковск, 1976. (13 соавт.с Зпрахадзо Л.Н., Гигинеишвили 1,1.М., Дкотшшшп JI.IU., Г.'.ахарадзе JI.I.I.).

3. Сол'би.тзировашагИ п-зпарат эфирного масла петрушки и его мочег.ллоо действие // Матер.Всосоюз.конф.по обмену опытом изоброт.и радионслиз.,работаюи;их в области лекарств.средств из растении, г.Ивано-Франковск, I97S. (В соавт.с Зиракэдзэ Л.Н., Гпгилеп'дыш: М.Г.1., Дкана'шили Л.Ш.).

4. Получение и стандартизация препарата Сунетин // Матер. I съезда фармацевтов Грузии, Тб., 1978. (В соавт.с Чумбуридзе Б.И.).

5. Стабильные изотопы в фармахокинитичоских исследованиях // Материалы I Всесоэз.коьчм.ло cap:.,акокинзтике. Москва, 1982,--С.17-19. (В соавт.с Бгхтадзе Л.Б. и др.).

6. Зармакокинетические исследования в перинатальной фармакологии // Материалы j Всесоюз.кокф.до фармакокинетике. Цосква, 1982.-С.26-30. (В соавт.с Зиракадзе Л.Н. а др.).

7. '.ёармахокинетпка и фпрмакодинамика этмозина, меченного стабильным изотопом у 6с.» енних аивотних // Материалы

I Всзсоюз.консс. но фармакоглнотике. Москва, 1982.-С.73-75. (13 соавт.с Зирзкадзе Л.Н. и др.).

8. Изучзние фармакокинеткки и фармакодрнамики оксибутмрата натрия, меченного ci абяльлн;.; изотопом х80 у ро'-дэниц и но-воромдешшх // Материалы I Лсссоюз.конф.по фармакомнотике. Москва. 1982.-С,141-143. (Б соавт.с Зиракадзо А.Н.

а др.).

9. PerJnatalia pharir.altodinair'Icae ез phannaknkJnotJml virji'J atok. Magyar aoorooa taroaoa/5 22, падун yulor .'Jre.-jad 1 J»4, 522 (Sirakadse Л.ь.1.

10. Изучение скорости диффузионного высвобождения отпзола яз таблеток в опытах in \itro // Соорняк чаучпнх трудов: НИИ шли1 ям.акад.К.ВЛачава I.» TJCP, Тбилиси, .[?84.---C.XI9—1*22. (В соавт.с Абакедля Т.Д. и др.).

II'The study of pharnacodiiiaics and phai-riakokinotlcci in p'.-rinn_ tal pharmacology with stabiLliaoropeu Eur I olin. CnvcJlic 1935 N15 p 62 (Zirakadre A.N.)

12. Распредоленио отмозина в opv.niax матеря и аглда -j окенорп-менто // Материалы И съезда акушеров я гинекологов Грузия. Тбилиси, 1985. (В соавт. с Зарандия И.Ы.),

13. О возможности использования веществ-носителей в перинатальной медицине // Катерналь П съезда акусоров я гякекологов Грузия. Тбилиси, 1985,- С.255-256. (Е соавт.с Херэзянаншили lil.ll., Зарандия И.М.).

14. Фарпакокшетика некоторых лекарственных веществ, применяемых в перинатальном периоде // Материалы П съезда акушеров и гинекологов Грузии. Тбилиси, 1985. iB соавт.с Зарандия И.М.).

15. Зивчепня б ологячно доступности г.:аз 3 диметилсульфоксн-дом в експеримент // "Фармацевтичний :яурпал", 6, Киев, I98S.-C.7I-72. (3 соавт.с Кинтрая П.Я. и др.).

16. Перспективы неинъекционного метода лечения оолокнелпи ооре-менности и родов с использованием веществ-носителей // Syp-нал "Акушерство и гинекология". М,, 1986.-С.47-50.(В соавт. с Кинтрая П.Я. и др.).

17. Изучение биологической доступности этазола // Фармацевтический журнал" Я 2. Киев, 1987г. (В соавт.с А<">аколяя Т.Б.).

IB. Фармакокинетика аминадона у рожениц // П Всесоаз.конф. по фармакокииотике. Каунао, 1987г. (В соавт.с Зарандия И.М, и др.).

19. Биофармацевтическое исследование ГАМК в мазях // П съезд фармацевтов Грузии. Тбилиси, 1987.-С.127-130. (В соавт. с Зарандия И.М. и др.).

20. Ииучг.плэ В'плши'х р^личлых факторов ¡:а содержание органи-чоокпх п;слот листьев алсэ древовидного // Тезисы докладов п съезда рлрлацзвгов Тадглиистана, 1007. (В соавт. о 1срла;и.:хи Д.Т. и др.).

«¿1. Изучение рпоч'ояпД рода алоэ на содержание органически;; кислот // Тез.дока.н'.учн.конф. Докарствошше растошм в тру-дчциошмп и пэре/го'; медицине, Удан-Удо, 1237. (В соавт. о £орйи.}цдя Д.Т. и др.).

22. Изучение кислотного состава свежих листьев алоэ древовидного // Тез. док ладов У Цсерос.сх.е-ща фармацевтов. Ярославль, 1987. (В соыг.т.с Бераавили Д.Т. и др.).

23. Колучтм свечей в условиях аптеки 1,¡сгодом выливания / Мо-тодичеекпо рекомендации. Тбилиси, 1937. (3 соавт.с Пицхе-лауря II.Г. и др.).

21. Определение г.миналона в оиолох'ических жидкостях / Методические рокомендацпп. Тбилиси, 1989. (3 ооавт.с Зарандия Н.Ы, и др.).

25. О применении стабильных изотопов в клинической фармакоки-нетнг.е // Матер.Мсвдуяародк.спил.стран-членов СЭВ по стаб. изотопам. Тбилиси, 1989.-0.12. (В соавт.с Чумбуридзо Б.И. и да.).

26. Применение стабильных изотопов в биофармацеЕтичзских исследованиях // Матер.Ывгдународн.симп.стран-членов СЭВ по стаб.изотопам. Тбилиси, 1939.- 0.63. (В соавт. с Зиракадзе А.Н. и др.).

27. Новые методы дифференциальной диагностики прелиминарного периода, лечение патологического прелиминарного периода и профилактика аномалии родовой деятельности //' Сборник научн.трудов: Актуальные хюпросы акушерства и гинехюлогии. Тбилиси, 1989. (В ссавг.с Чхеидзе А.Г.).

28. Способ получения вецоства, обладающего стимулирующим болеутоляющим действием при родах // Авт.сеид.гё 429^15 7/1Х, 1971. СБ соавт. о Чумбуридзе Б.И.).

29. Препарат для лечения родовой слабости и обезболивающего действия Супетина /У Авт.свид.й 639552 7/1Х; 1978. (В ооаг.г.с Чачава К.В., Чумбуридзз Б.И. и др.).

30. Основа для. суппозиториев // Авт.свид.Д 1438039 с приоритетом ЗО/УТ, 1936. (В соавт.с Пипхелаури Н.Г. и др.).