Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных

На правах рукописи

КЫЛОСОБА ИННА АЛЕКСАНДРОВНА

СШП К5, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЛКГНВНОС1 Ь 5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-I ИДРОКСИ-1-КАР1;ОКСИЛЛКИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

15 00 02 - Фармацевтическая химия, фармакот иозия

Автореферат диссер|ации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

□ □ЗОВ 1566

ПЕРМЬ - 2007

003061566

На правах рукописи

КЫЛОСОВА НИНА АЛЕКСАНДРОВНА

OI1IITI' !, СВОЙС1 ВА И ЫЮЛОГИЧ1 СКАЯ АКГИВНОСЛ Ь 5-АРНЛ-4-АЦИЛ-3-1 ИДРОКС И-1-КАРВОКСИАЛКИЛ-3-Ш1РРОЛ1Ш-2-ОНОВ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

15 00 02 - Фармацевтическая химия, фармаксн почия

Автореферат диссертации па соискание ученой стспсии кандидата фармацевтических наук

ПЕРМЬ - 2007

Работа выполнена на кафедре физическом и коллоидной химии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального а1енгсгва по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович, ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Росздрава

Официальные оппоненты доктор фармацевтических наук, профессор Коркодинооа Любовь Михайловна, ГОУ ВПО «Пермская гос>дарственная фармацевтическая академия» Росздрава

доктор химических наук профессор Масливец Андрей Николаевич, ГОУ ВПО «Пермский государственный университет» Росздрава

Ведущая организация Пермский институт технической химии УрО РАН РФ

Защита состоится «18» сешября 2007 в 13 00 часов на заседании диссершционно! о совета Д 208 068 01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу 614990, г Пермь, ул Лснина.48

С диссертацией можно ошакоится в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии

Автореферат разослан «10» августа 2007 г

Ученый секретарь диссертационно! о совета

Метелева Н В

В В Е Д К Н И Е Актуальность телгы. 5-Арил-1,4-дизамещенные тстрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положении 1 алкильный или арильный функционализованный замеыитеть и в положении 4 различной природы ацильный остаток Тетра! идропиррол-2,3-дионы составляют значительный класс доступных и устойчивых органических ветесш Наряду с >тим они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными реагентами за счет высокореакционноспособной карбонильной группы в положении 3 íeiepoumuia Наличие последней, а также карбонильная группа боковой цепи позволяют в реакциях с бинуклеофильиыми реагешами формировать различные конденсированные системы из гетероциклов _

Синтез на основе 1,4,5-тризамещенных теграгидропиррол-2,3-дионов биологически активных веществ является одним из перспективных nyievi использования эют класса соединений Ранее было установлено, что соединения пого ряда, 1,4,5-тризамещенные 3-гидрокси-З-пирролин-2-оны, обладают нрогивовоспали1ельной, аналы етичсской,

прогивомикробиой, ноогропной, amnarpei антной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью Продолжая поиск бноло1Ичсски активных соединений среди 1,4-дизамещенных 3-1 идрокси-З-пирротип-2-онов и их производных, предегавтяло интерес осуществить синтез соединений, содержащих в положении ! алкильиый замести!ель, содержащий в своем сое шве карбоксильную группу или функциональные нроиэвоцные последней, в положении 4 ацежльную или ароичьную ipyrinbi и оценить каким образом эш изменения могут оказать влияние на химические свойства и биологическую активность 1гол)чиншх соединений

Цели и задачи исследования. Целыо исследования является изыскание новых малотоксичных соединений, построенных на основе естественных метаболитов с про жво воспалительной, анальгетической, нротивомикробной и ноотроппой активностью в ряду 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их производных

В связи с вышеизложенным нами были поставлены следующие задачи

1 осушествшь синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-|-карбоксиалкил-3-пирралин-2-онов, а также функциональных производных соответствующих кислот,

2 изучить реакции полученных 5-арил-4-аци 1-3-гидрокси-1-карбоксиалкич-3-пмрролии-2-оновс моно- и бинуклеофильиыми реагентами,

3 провести фармакологический скрининг полученных соединений иа наличие того или иного вида активности с целыо выявления новых биологически активных соединений и их дачьнейшего углубленного изучения

Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилиировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амипокарбоновой кислоты (ее эфира или амида) разработан простой способ синте!а 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкит-З-гилрокси-З-пирролин-2-онов и их функциональных производных Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилмстиленпипсразин-2,6-диоиы

Изучено взаимодействие 5-арич-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бин)клеофилами При использовании в качестве исходных соединении 5-арил-4-ацетил-3-i илрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофитьного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1-

карбоксиалкилииррол-2,3-дионы Взаимодействие 5-арнл-4-аци1-1-карбоксиалкнл-3-гидрокси-З-пирролип-2-омов с гидразингидратом приводит к образованию конденсированной системы пирролопира юла

На основании данных ИК- и ЯМР'Н-спсктроскопии, масс-спектрометрии и рен i генострук гу рного анализа усыновлена структура полученных соединений

Осуществлен ситез 104 новых веществ, 48 И1 которых потвергнуто фармакологическому скринингу па различные виды биологической активности

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы сишеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксимс1ил-3-пирролин-2-онов, 5-ари i-4-ацил-З-гидрокси-1-(2-карбоксизтил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-1 идрокси-1-(3-карб-

оксипропил)-3-пирролип-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-фенилпронил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-1 идрокси-1-(5-кар5оксипентил)-3-пирролин-2-оиов к их производных 5-арил-4-ацил-3-1илрокси-1-метоксикарбонилметил-3-пирролнн-2-онов 5-арил-4-ацил-3-i идрокси-1-этоксикарбонилмегил-3-пирролин-2-онов, I -аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оион, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метонсикарбо-нил-2-

фенилнропил)-3-пирролин-2-онов, а также 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1 -карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-(1-ариламиноэгилиден)-1-карбоксиалкилпир-рол-2,3-дионов, 3-амитю-4-бензоил-1-карбоксиаткил-5-фенил-3-11ирролин-2-01юв, 5-карбоксиалкил-3,4-

диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов

Среди полученных соединений обнаружены вещества с антиамнестической, антифлогистической, аналы етической и антимикробной активностью, а также мочегонным и миорелаксантмым действием, сравнимыми с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике

Публикации. По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати и 11 тезисов-докладов на конференциях различного уровня

Лггробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки» (г Пермь, 2000 г), на VII Российском национальном котрессе «Человек и лекарство» (г Москва,

2000 i ), на V молодежной научной школе-конференции по органическому синтезу (г Гкатеринбур!, 2002 г ), на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г Курск, 2002 г), на Ш молодежной школе-конференции по органическому сингезу «Органический синтез в новом столетии» (г С -Петербург, 2002 г), на межв)зовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (г Пермь,

2001 г), на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г Пермь, 2004 г ), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (i Пермь, 2004 г )

Структура и обгьач диссертации. Содержание работы изложено на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, приложений, выводов Список литературы включает 128 работ отечественных и зарубежных авторов Диссертация содержит 36 таблиц и 1 рисунок

На защиту выносятся:

1 Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов их функциональных производных а также взаимодействие 5-арид-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиа'1кил-3-пирролин-2-онов с нуклеофильиыми реагентами

2 Установление структуры полученных соединений на основе спектральных исследований

3 Результаты биологических испытаний по изучению острой токсичности, аналы егического, противовоспалительного, мочегонного и миорепаксантного действия а также ориентировочно - исследовательского поведения

Основное coóepotcanue работы

I Синтез 5-арил-4-Ч1{Ш1-3-гидрокси-1-карбоксиалкш1-3-пирроли11-2-онов С цетью синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-гшрролин-2-онов нами была изучена трехкомпопентчая реакция »фиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического ачьдегнда и ачинокарбоновой кислоты (в качестве последних были использованы гликокол, Р-аланин, у-амимочасляная, е-аминокапроновая, р-фенил--у-аминочасляная кислоты и их производные)

R|COCH2COCOOCH3 + —CH0 + Nf'2Rj

Ia-ч. R, - Сг,нз (a-r), CHj (ж-с) 4-Cl-CsRi (д), 4-N02-C6H4(e), 4-Вг-С6Н.,(т-х), (CH,),C (ч), R2 = 2-CI (а), Ч-Г (б с,ф) 4-r (o), 3-CHjO (в p), 4-CHjO (д,л), 3,4-(CHjO)2 (п,т) H (к,ч), 2-NO. (r,e), 3-N02 (и), 4-N02 (н,у), 3"СН,0,4-0Н(ж) 4-ОН(з) 4-CH, (м,х), R, = СН:СООН Пае R| = СН, (а,б) С6Н, (в,г) 4-С1-С„Н4 (д) (CH,)jC (е), R2 = 2-Г (a), 4-CI (б), Н (в е), 3-N02 (д) 4-N.N-

(СН!)2(г), R, - (CHJjCOOH, Ша-п R, = СН, (а,б), С6Н5 (в-о), (С I 13)3С (п), R2 = 3-СН,0, 4-ОН (д), 2-N02 (е,н), 2-С1 (ж), 4-С1 (к), 2-F (з), 4 Г (6, i), 2,4-Clj (и), 4-Bi (л), 3-ОСН, (о) 2,5-(ОСН,)2 (м), 4-N,N-(CH,)2 (л), Н (в,п), R, = (CH2)jCOOH

lVa-e Ri = CHi (a-r), QfU (д), 4-Cl-C6!ti (e), R2 - 4-CI (6,e) 4-OCH3 (6), 3-N02 (r), 2-1 (д), II (a), R3 -CH2CH(l>h)CH2COOH

Va-x R, = 4-NOrQK, (а-вс-и), 4-С1-С6Н4 (r), 4-Br-C6Hi (д) (CHJjC (к,р-т) CIIj (л-о) Г6| Is (n), 3,4-(OCH,)2-CflH3 (y-x), K2 = 2-Г (o) 4-F (a г с,), 4-OH (6,y), 2-OCH, (в,н,п), 4-Br (д,х), 4-CH, (e) 4-N,N-(СИ3>2 (ж), 2-CI (з) H (к л,ф) 4-Ci (м p), 4-NCb (и,т), R, = (CH2),COOH

Нами было установлено, что реакция протекав при кратковременном нагревании в водно-спиртовой или спиртовой среде метиловых эфироп ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующей аминокарбоновой кистогы с образованием 5-арил-4-ацид-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пнрролип-2-онов (1я-ч, 11а-с, Ш;Ы1, IVa-e, Va-\)

В случае [ликокола используется водно-спиртовая смесь, чю свяипо с плохим растворением данной аминокарбоновой кислоты в спирте При испольюванни тичрохлорида 4-амиио-З-фснилбутаповой кислоты взаимодействие 1аюке протекает в вотно-спиртовой среде при добавлении жвимолярнот количества бикарбоната натрия В ооальных случаях реакция протекает в спирте

Природа кислоты и характер заместителя в ароматическом альдегиде и эфире ацилпировиноградной кислоты оказывают втияние на образование продуктов реакции 1ак, в ряду гликокол - |?-аланин - у-аииномасляная кислота - Е-аминокапроновая кислота с увеличением остатка аминокислоты повышается выход продукта реакции, чю, по-видимому, связано с положительным индуктивным эффектом мечиленовых ipynn и повышением нуклеофильности аминогруппы Электроноакцепторные заместители в альдегиде и эфире арилпировиноградной кисло [ы способствуют более легкому протеканию реакции и существенно повышают выход продута

В спектрах ИК соединений (Ia-ч, Па-с, Iila-п, iVa-e, Va-x) присутствуют полоса поглощения лактамной карбонильной группы при 1688 - 1696 см', кетоппой карбонильной

Ia-ч, Па е, Ша-д, IVa-e, Va-j

группы при 1666 - 1676 ем', поглощение, обусловленное карбонилом карбоксильной группы.

при 1708 - 1712 см а также полоса поглощения гидроксильной 1руппы при 3110- 3120 см '

В спектрах ЯМР'Н соединении (Ia-ч, Иа-е, Ша-и, IVa-e, Va-x) наблюдаются сигналы мегиновою прогона в положении 5 гегероцикла при 5,38 - 5,18 мд, дублегы протонов метнленовой группы (С'н2) алкильного заместитетя в положении 1 тетероцикла при 4,26 - 4,18 и 3,41 - 3,18 м д в случае соединений 1д-ч с J — 18 Гц В стучае соединений Пл-с - мультиплеты при 3,69 - 3,65 м д и при 2,91 — 2,87 м д , а также триплет при 2,60 - 2,51 м д , для соединений Ша-п - мулытшлеты при 3,63 - 3,35 м д и 2,91 - 2,18 м д и при 2,21 - 2,13 м д и 1,75 - 1,57 м д , для соединений IVa-e - мультиплеты при 3,90 - 3,80 мд и 2,91 - 2,65 м д , при 2,52 - 2,45 м д и триплет при 3,45 - 3,31 м д , а в случае соединений Va-m - мульгитеш при 3,55 - 3,45 м д , 2,68 - 2,12 мд, 1,59 -1,50 мд, 1,38 - 1,15 м д, 1,46 - 1,41 м д, 2,24 - 2,18 мд , а также мулмиплег ароматических протонов в положении 5 гетероцикла и боковой цепи при 7,85 - 6,78 м д , уширенный сигнал i идроксильной группы при 11,98 - 12,23 м л

Все соединения (Ia-ч, Па-с, Ша-п, IVa-c, Va-x) дают вишневое окрашивание с раствором TeCli, что наряду с данными спектров подтверждает их существование преимущественно в енольной форме

Полученные соединения (1а-ч, Иа-е, Ша-п, IVa-e, Va-x) представляют собой бесцветные кристалтические вещества, нерастворимые в воде и растворимые в этаноле, уксусной кислоте, ДМФЛ, ДМСО

2 Синтез функциональных производных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-кар6оксштьмл-3-

Принимая во внимание, что п полученных соединениях находится карбоксильная |руппа, представтяло интерес получить функциональные производные имеющихся гетероциклических <шинокислот(У'1а-з, УПа-н, \'Ша,б, Ха-г)

Так, при взаимодействии эфира ацилпировищи радной кисло (Ы со смесью ароматического альдегида и гидрохлорида метилового эфира гликокола в спирте в присутствии зквимолярного количества водного раствора бикарбоната натрия при кратковременном на! рсвании были потучены 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-метоксикарбонилмогил-3-пирролин-2-очы (У1а-з)

пирралин-2-опов

VI*-! Я, = СН3, - Н (а), 4-СН3ООС (6), 4-С2И5 (в), З-пирвдил (г) 4-СН,0 (л), 3-СН,0 (е), 4-Г (ж), 4-ЫОз (з), К, = СН1

УИа-н Я, = СН3 (а-в), 4-С1-С,,Н4 (г-н), Я2 = Н (а,г) 3-1М02 (б,з), 4-Ш2 (ж), 2-? (в,л) 3-Й (к), 4-р (и), 4-СН, (д), 2-С1 (е), 4-0С11, (и) 3 4-ОСН, (и), ¡?3 = Сг1 Ц

Аналогично при использовании в качестве аминокомпоненгы гидрохлорида лилового эфира гликокола в спирте в присутствии эквимолярного количества водного раствора бикарбоната натрия при кратковременном нагревании образуются 5-арил-4-ацгп-3-гидрокси-1-этоксикарбонилметил-З-пирролии-2-оны (УНа-н)

Полученные соединения (У1а-з, УПа-к) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в этаноле, уксусной кислоте, ДМ СО, ДМФА и нерастворимые в воде

В спектрах ИК соединений (У1а-ч, УПа-п) присутствую! полоса поглощения лактамной карбонильной группы при 1670 - 1678 см кетонной карбонильной группы при 1650 - 1654 см поглощение, обусловленное карбонилом карбоксильной 1руппы, при 1690 - 1710 см а также полоса поглощения гидроксильиой группы при 3110 - 3190 см '

В спектрах ЯМР'Н соединений (\'1а-1, УПа-и), наряду с сигналами ароматических протопоп и зтокси- и мегоксигрупи, наблюдается еннглет протонов ацетильной группы при 3,47 -2,12 м д , сш нал мстииового протона в потожении 5 1етероцикла при 6,03 - 5,37 м д , дублеты протонов метиленовои I рунпы в потожении 1 гегероцик га при 4,62 - 4,12 м ч и 3,7! - 3,36 м д с

Соединения (У1а-з, УПа-н) даю г вишневое окрашивание с раствором ГсСЬ, что наряду с данными спектров подтверждает их существование преимущественно в енольнои форме

При взаимодействии эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и глицинамида гидрохлорида в присутствии гидрокарбоната натрия нами лишь в двух случаях были получены I -ашшокарбонилметил-5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны

Следует отметить, что трехкомггонентная реакция эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и гидрохлорида глицинамида в присутствии основания протекает неоднозначно

J = 18 Г ц

(УШя,б)

Так, в ряде случаев нами были выделены 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы (1Ха-и)

И, = 3-Ж)а<а) 2-!ч02(6) 4-Ш2 (в) 3 4-(0СН,Ыг), 2 4-{ОСН,)2(д) 4-0СН,(е), 4-Р (ж) 4-Вг(з) 4-С1(и)

Порученные соединения (1\а-и) представляют собой красно-оранжевые кристаллические вещества, растворимые в этаноле, уксусной кислоте, ДМФА, ДМСО и нерастворимые в воде

В спектрах ИК соединений 1Ха-и наблюдается полоса по1лощения лактамной карбонильной группы в положениях 2 и 6 гетероцикла при 1659 - 1704 см полоса поглощения кетонной карбонильной группы сопряженной с двойной связью, при 1602 - 1625 см ' и полоса попощения, обусловленная валентными колебаниями ЫН-связи при 3056 - 3101 си ' и 3155 -

в области 8,30 - 7,58 м д , сигналы метиновых протонов при 7,69 - 6,75 м д и 7,81 - 6,98 м д , сигнал Ы'|1 протона при 12,25 - 12,13 м д и Ы'Н протона ири 13,50 - 13,22 м д

Такое протекание реакции с глицинамидом гидрохлоридом объясняется, по-видимому тем, что на первой стадии обрагуется пиперазин, который в дальнейшем реагирует с ароматическим альдегидом с образованием конечного продукта

Попытки получения 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-З-пирролин-2-онов на основе реакции ароматического альдегида, эфира ацилпировиноградной кислоты и мефебута в качестве алифатического амина не привели к желаемому результату 5-Арит-4-ацстил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбошш-2-фенилпропил)-3-пирролии-2-оны (Ха-г) были нодутеиы метилированием соответствующих 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-феиилпропи1)-3-пирролин-2-онов Было установлено, что реакция протекает в метаноле при добавлении концентрированной серной кислоты

1*--Ц(а) 4-СН,(б), З-Ь(в) 4-! (г)

!\а-и

3207 см"1

В спектрах ЯМР'П соединений 1Ха-и наблюдас!ся мультиплст ароматических протонов

В спектрах ямр'н соединений (Ха-г) наблюдается синглет протонов ацетильной группы при 2,29 - 2,24 м д , сигнал метанового протона в положении 5 гетероцикла при 4,68 - 4,58 м д , мультиплет протонов метиленовой группы в положении 1 гетероцикла (C'lh) при 3,83 - 3,78 м д, триплет (С2Н) при 3,57 - 3,30 м д , мультиплеты (С'НдНв) при 2,61 - 2,55 м д и 3,45 - 3,39 м д, сигнал ОСНз-групл остатка аминокислоты при 3,59 - 3,47 м д, мультшше! ароматических протонов при 7,31 - 7,21 м д

Данные спектров и положительная качественная реакция со снирювым раствором хлорида железа III свидетельствует о существовании соединений (Ха-г) в енольной форме 2 Взаимодействие 5-арил-4-бетоил-3-гидроьси-1-ьарбоьсиалкил-З-пиррп wii-2-oiwe с ароматическими аминами В продолжение синтеза новых биолоитчески активных соединений и изучения химических свойств полученных 3-1идрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-опов по отношению к иуклеофильным реагентам, нами было исследовано в)аимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с такими нуклеофилами как ароматические амины и гидразингидрат В качестве ароматических аминов нами были использованы анилин, н-, м-, о-толуидин, н-анизидин п-фенегидин

При изучении взаимодействия 5-арил-4-бензоил-3-гидроьси-1-карбоксиалкил-3-лирролин-2-онов с ароматическими аминами обнаружено, что реакция протекает при кипячении реагентов в уксусной кислоте в течение 1,5 - 2 часов и приводит к 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онам (Х1а-ф)

„€Ь

\1а-ф

ХИа-д

1

<СН mtoau

Xla-ф n = 1 (в,з,с), 2 (ж,о,р ф) 5 (аДг-е,к-н,п,т,у), R> = !1 (а,в,е-и н,о,р,с,у,ф), 4-Вг (6,1 л п,т) 4-CI (д,м), 4-NOj (к), R2 = Н (а,в,е-и,н,о р,с,у,ф), 4-Bi (6,1 ,л,п,т), 4-1- (л, и), 4-ОСН, (к), R, = Н (а-в), 4-СН, (г-к), 3-СН, (л-о), 2-СН3 (ti-c) 4-ОСН, (т) 4-ОС2Н5(>,ф) XIIa-д n = 1 (г,д), 3 (в), 5 (а,б), R2 = Н (а-г), 4-Вг (д), R, = Н (a), 4-СН) (б,в), 4-ООН, (г,д)

Полученные соединения (Х1а-ф, ХНа-д) представляют собой желтые кристаллические вещества, расшоримые в этаноле, уксусной кислоте ДМСО, ДМФА и нерастворимые в воде

ю

В спектрах ИК соединений Х1г,л,м,п присутствуют полосы noi лощения лактамной

полоса поглощения NH-грунлы при 3075 - 3122 см '

В спектрах ЯМР'Н соединений (XIa-ф), наряду с сит налами ароматических протонов и протонов метиленовых групп алкильиого заместителя, паблюдаезся сигнал метииово! о протона в положении 5 гетероцикла при 5,72 - 5,22 м л и си! нал протона NII-iруины при 9 22 - 8,22 м д

В масс-спектре соединения Х1а присутствует пик молекулярного иона с пл/7 (I, %) 468 (15,0%) [М+] и фрагменты* ионов 105 (100%) (Cf.HsCOf, 77 (75,0%) [Cf,H5p В масс-спектре соединения Х1г присутствует пик молекуляриото иона с m/z (I %) 640 (11,5%) [M'j и фрагментных ионов 183 (80 7%) 14-Вг-С6Н4СО]\ 91 (65 4%) [4-CH,-C(,H4J+, 155 (34,6%) [4-Вг-СбН|] Такая фрагментация соединений Х1а и Х1г полностью соответствует сфуктуре

Все полученные соединения (XIa-ф) не дают реакции со спиртовым раствором х юрида железа Ш Данные спектров и отрицательная качесiпенная реакция свидетельствуют о существовании соединений (XIa-ф) в епаминной форме

Было обнаружено что при использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-]идрокси-1-карбоксиалкил-3-пнрролин-2-о]юв в реакциях с ароматическими аминами атака нуктеофильного реатента переносится на карбонильную группу боковой цепи, о чем свидетельствует образование в качестве единственною продукта 5-<трил-4-(1-ариламинозтилиден)-1-карбоксиалкилreipai идропиррол-2,3-дионов (Х11л-д) Реакция протекает при кипячении рсатентов в уксусной кислоте в течение 1,5 - 2 часов

В спектрах ЯМР'Н соединений (XIIa-i) наряду с остальными сигналами наблюдается синглег протонов метитытой группы при 1,78 - 1,70 м д Смещение сит нала в более сильное поле, наряду с литературными данными, свидетельствует об образовании укатанной структуры

Для определения строения соединений ХНл-г нами было проведено рентгепострутстурное исследование кристалла соединения ХНб, полученного медленной кристаллитацисй из спиртового раствора Строение молекулы изображено на рисунке I

карбонильной группы при 1687- 1688 см кетонпой карбонильной |руппы при 1649 - 1670 см"1, поглощение, обусловленное карбонилом карбоксильной группы, при 1706 - 1720 см ', а также

Как видно из рисунка,

в

соединение ХИб существует в епаминной форме, причем енаминный фратменг находится в боковой цепи Пирролиднновый цикл плоский, заместители в положении 5

состоянии

И

гетсроцикла находятся в аксиальном положении, остальные заместители расположены в экваториальной позиции В кристалле возможны внутримолекулярная водородная связь между атомом кислорода в положении 3 гетероцикла и протоном МН-группы

В продолжение изучения свойств З-пирролин-2-онов нами были исследована реакция последних с мочевиной и было установлено, что сплавление эквивалентных количеств реа!енгов при температуре 190 - 200 "С до прекращения газовыделения приводит к 3-ачино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фепил-3-пирролин-2-онам (ХШа-|)

п-1 (г), 2 (б), 3(a), 5 (в)

Полученные соединения (ХШа-г) представляют собой кремовые кристаллические вещества, растворимые в этаноле уксусной кислоте, ДМСО ДМФА и нерастворимые в воде

В спектрах ЯМР'Н соединений (Xllla-i) наряду с сигналами протонов метитеновых групп в положении I гетероцикла и ароматических протонов в положении 5 гетероцикла и боковой цепи наблюдае<ся сшнап мешновою протона в положении 5 гсгероцнклч при 5 54 -5,49 мд и сигнал про юнов NH2-rpyriiibi при 12,11 -11,15мд

Все полученные соединения не даю! реакции со спиртовым раствором хлорида железа Ш, что свидетельствует о замещении атома кислорода карбоии (ьной грмшы в почожении 3 гетсроцикла Данные спектров и отрицательная качественная реакция свидетельствуют о существовании соединений (ХШа-r) в енаминной форме

Образование соединений ХШя-г, по-видимому, объясняется разложением мочевины до аммиака в условиях проведения реакции, который затем реагирует с пиррол-2,3-дионоч

Синтезированные нами 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирротин-2-оны содержат при атомах С4 и С1 реакционоспособные карбонильные группы которые, как было установлено ранее в ряду З-пирролин-2-онов принимают участие в реакциях с бинуклеофильными реагентами и могут быть использованы в качестве исходных веществ для получения разнообразных конденсированных 1етероциклических систем

В связи с этим нами было изучено в!аимодействие полученных соединений с гидразингидратом и было обнаружено что при кипячении в ледяной уксусной кислоте эквимолярных количеств реагентов образмотся 5-(5-карбоксипеши |)-4-арил-3-мегилпирроло

3 Взаимодействие 5-арил-4-бен юич-З-гидрокси-!-ьарбоксиалкип-З-пирролип-2-онов с нуклеофилышми реагентами

+ IbNCONlb

МПя-г

[3,4-с]пиразол-6-оны (Х1\'в,г) и 5-(5-карбоксиалкил)-3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-оны (Х1\'а,Г>,д-!) Исходя из уже имеющихся литературных данных на первой стадии, очевидно, образуются соответствующий гидразон, который затем циклизуется в конденсированную систему пиррото[3,4-с]пиразола (Х1Уа-з)

H2NNHj « М20

XIVa-3

R 2

n - 1 (е), 3 (б,д), 5 (а,в,г,ж,з), R, - (а 6,д,е) СН3 (в,г), 4-N02-Cf,H, (ж), 4-CI-QHj (з), R» = Н (а-в), 4-Cl-C6Hj (г,д,ж), 2-C\-CdU (еЛ 4-Г-С6П4 (з)

Полученные соединения XIVa-з представляют собой бесцветные или желтоватые кристалтаческие вещества, растворимые в этаноле, ацетоне, ДМФЛ, ДМСО и нерастворимые в воде

В спектрах ИК соединений Х1Уг,д,е присутствуют полоса поглощения лактамной карбонильной группы при 1670 - 1690 см', поглощение обусчовленное карбонилом карбоксильной группы, при 1700 - 1710 см ', а также полоса пог шщения Nil-группы при 3060 3125 см 1

В спектрах ЯМР'Н полученных соединений XIVa-з присутствуют синглст метанового протона в положении 4 гетероцикла при 6,09 - 5,42 м i группа сигналов ароматических проюнов при 7,43 - 7,29 м д сиш лет протона NH-i руппы в гетероцикле при 14 19- 13,93 м д 5 биологическая активность конченных соединений

Полученные соединения были изучены на наличие различной биологической активности

Прогивомикробная активность изучалась на кафедре микробиото! ии Пермской государеIвенной фармацевтической академии доцентом Ворониной ЭВ, зав кафедрой дфн Оде! ова Т Ф

Противомикробную активность определяли методом последовательных разведений раствора исследуемого соединения в мясопептонном бульоне (МПБ) и изучали активность по отношению к St aureus и Е coli Исследования показали, что в ряду 1,4,5-тризамещенных 3-I идрокси-З-пирролин-2-онов и их производных минимальная ингибирующая концентрация в Ol ношении St aureus и Ь coli составляет от 62,5 до 1000 мкг/мл

Варьирование заместителей в положениях 1,3,4,5 оказывает влияние на противомикробное действие соединений У соединений, содержащих в 1 положении гетероцикла 2-карбоксиэ1 ильный, З-карбоксипропильный, 5-карбоксипентильный, зтоксикарбонилметильный, мстоксикарбонилметильный и другие заместители, наблюдается

слабое противомикробное действие, МИК составляет 500 - 1000 мкг/кг в отношении St aureus и Е coli При введении в положение 1 карбоксиметилыюго заместителя противомикробная активность несколько повышается и составляет у некоторых соединений 250 - 500 мкг/кг в отношении St aureus и Е coli Введение в положение 1 ачипокарбокснметильно. о ociarKa способствует увеличению антимикробной активности, которая составляет 125 мкг/кг в отношении St aureus и Е coli З-Лриламипопрои¡водные З-пирролин-2-онов проявтяют значительно меньшую активность в отношении штаммов St aureus и F coli по сравнению с исходными кистотачи Введение в положения 5 и 4 электронодонорных заместителей приводит к снижению активность Кроме того, положение заместителя в ароматическом кольце также оказывает влияние на противомикробную активность соединений Наиболее активными в отношении St aureus и Е coli оказались соединения Villa,б

X» сосд Вид aiCrilDKOCTI*

St aureus h coli

МИ 1С, мкг/мл МИК, мкг/мл

1а 250 500

VI г 250 250

VIII а 125 125

VIII б 125 125

Ха 250 250

XL XI а _ _ 250 500 250

XI с 250 250

XI р 500 500

XI у 250 250

XII л 500 500

XIV д 62,5 125

Этакридииа лаетаг 2000 2000

Ртуги дихлорнд 1000 1000

Основываясь на результатах предварите ты юго исследования антимикробной активности, можно сделать вывод, что соединения в целом обладают слабой антимикробной активностью, близкой к активности этакридина лактата и дичлорида ртути Наиболыщ ю активность проявили соединения, содержащие в структуре электроноакценторные группы, но под 1 верждагат уже установленные ранее факты связи структура - активность

Острая токсичность, аналыетическая, противовоспалительная, диуретическая активность, миорелаксирущее и антиамнестическое действие, а также ориентировочно-исследовательское поведение изучались на кафедре фармакологии Пермской государственной фармацевтической академии асс Шуклиной II В , Губановой М С , зав кафедрой нроф Юшков ВВ

Острую токсичность определяли по экспресс-методу Прозоровского В Б Исследования показали, что соединение ХПд относится к мало токсичным и умеренно опасным по классификации Сидорова Все остальные соединения являются практически нетоксичными и

мало опасными по классификации Сидорова, что делает их перспективными для биологических

исследований

Лпалыетическое действие оценивали по модели термическою раздражения (меюд «юрячая пластинка») Гакже отлеживалась реакция хвосш на сжатие пинцетом Исследования показали, что все испытанные соединения (1Хп,и, Х1о,р, ХИд) обладают в рашичнои степени аналыстическим эффектом

Соединения 1Хв, 1Хи, Х1о, ХПд удлиняют время проявления оборонительного рефлекса достоверно по омтошепию к контролю, т е обладают слабым анальгетичсским дсйстием Реакция на сжатие хвоста исчезает при введении соединений Х1р, Х1о, ХИд

Исходное Время обороню ельно! о рефлекса, сек , черел

№ сосл время рефлекса сек 0 5 часа 1 час 2 часа 3 часа

IX в 10 0 ± 1,9 8,3 = 1,8 12 0 ± 3 1« 10 3± 13* 10 0 ± 22

[Хи 10,0 i 0 01 96 = 22 86 1-14 8,3 ±2,1 99Ю25

XI р 8 3 ± 1 I 120=15* 10 6 ±2,8* i 96J 2 1 9 6 ± 0 9

XI о 11 6± 2 1* 12 6 = 2 8* 12,6 ± 2 0* 10 3 ± 1 9* 1001 1 1

XII д 9,6 ±2 2 12.0 ± 3 9* 9,0 i 1 8* 9,3 ± 4 9 86)32

Контроль 1 8 ± 0,5 6,8 i 0,9 5,0 ± 1 7 6 010 7 7,0 ± 1,1

Анальгин 10 8 ±0,70 15 4 ±2,20 31,8 ± 2 40 24,0 ± 1,90 18 Oí 3 10

* - доеюнерно оитчается от контроля ири р 0 05

О г1ро1ивовоспалигслыюй активности соединений судили по в[,|ражспносли воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после моделирования патологическою процесса (оценивали онкометрически по имерению объема воспаленной консчносш) 13 роулылте проведенных исследований усыновлено, что соединениям 1Хв, 1Хн, ХПд, \'и, XIр, Х1о присуще самостоятельное противовоспалительное действие I акие соединения как 1Хв, \'и, Х1р проявили выраженный противовоспалительный эффект на 3 и 5 часе наблюдения

№ соед Доза в Процеш торможения

мг/кг каррагенинового отека через

1 час 3 часа 5 часой

V ж 50 0 15 8 16 5

V н 50 0 31,3* 10 2

IX в 50 0 32 2* 46,2***

100 0 16 8 9,8

IX ж 50 0 0 0

IX и 50 52 0*** 0 I 35 3"

XI к 50 0 0 10,7

XI а 50 0 0 0

XI е 50 0 0 0

Xljy 50 0 0 0

XI р 50 0 38,2** 30 0*

XI о 50 0 32 0*** 16 1

100 32 8 36_,6*** 15 7

XII л 50 25,3 72 57,5***

Ортофсн 10 22,3 29Т) 38,7

* - достоверно отличается от контроля при р < 0,001

** - достоверно отличается от контроля при р< 0,01

*** - достоверно отличается от контроля при р £ 0,05

На основании проведенных исследований можно сделать вывод о том, что соединения

данною ряда обладают противовоспалительным действием, что свидетепьствует о

перспективности поиска среди них потенциально активных противовоспалительных средств

Проведенные исследования на наличие мочегонного действия показали, что 3-

бепзоилме!илсн-5-(п-фторфенилмегилеи)-пииеразин-2,6-дион (1Хж) обладает мочегонным

действием

Серии Количество Количество мочи, мл Количество мочи, мл "Увеличение диуреза мл, за

опьггов ЖИ1Ю1НЫХ через 5 часов через 24 часа 19 часов

IX ж 10 3,04 ±0 64 9,12 ± 1,56 6 08 i 0,96

р <0 001 р < 0 001

Конт роль 10 4 60 ±0 80 6,88 ± 0,94 2 28 ±0 24

Для оценки ориентировочно — исследовательского поведения использовали методику

открьмого поля (J R Bossier et al) Соединения IXn, XIp снижают спотпанную двигательную активность мышей Соединение XIp повышает тонус вегетативной нервной системы, о чем говорит появление [орошин Все соединения способствую! проявлению грумиша

Время Коли iccTBO Котичеешо Ко 1ИЧССТВО Количество Количество

ЛЬ соел выхода н 1 вертикальных потен отверстий горошин проявлении

центра сек стоек гр^минга

IX и 8 6 > 2 8 6,6 ± 5 1 33,3 ±71* 21 0± 3,3* 0 3 10 001»

XIp 4 6-1- 2,8 8 6.1- 3,2 40 6 ± 13,9' 34,3 ь 8 2 2 ±0,01 0 5,6 ±2,3*

Контроле 5 6=. 2,9 10± 3 2 72 0 ± 9 5 37 3 ±59 0 7 ±0,5

• - достоверно к ко1лрото при р < 0 05 Для оценки миорелаксирующего действия были использованы две модели «вращающийся

стержень» и рефлекс подтяшвапия на проволоке В ходе исследования установлено, что

достоверным миорелаксирующим действием обладает соединение Х1р в течение 2 часов после

пероральиого введения Соединение 1Хи достоверно способствовало исчеиювению рефлекса

подтягивания у мышей только через 1 час после введения, не повлияв на способность мышей

держаться на вращающемся стержне

Количество мышей (а %) упавших со стержня (1) и без рефлекса

подтягивания на проволоке (2) через

-Ь'-' соед 0 5 часа после I 1 час после 2 часа пекле 3 тса после

введения введения вве тения введения

1 2 1 2 1 2 1 2

IX в - 33 ± 17,3 - 33 ± 173 - - - -

IX и 33 ± 17,3 - 100* - 33 ±17 3 - -

XI р - 66 ± 10 6» 66 ± 10 6* 100* 66 ± 10 6* 66 ± 10 6* - -

XI о - - - 33+173 33 ± П,3 - - -

XII л - 33 ± 17 3 - 33± 173 . -

Контроль - - - - - - -

* - достоверно к контролю при р < О OS

Принимая во внимание некоторое структурное сходство синтезированных нами соединений с пнрацеюмом (ноогропил) проведено изучение степени выраженности

16

антиамнестического действия у 9 веществ Для оценки антиамнестического действия

использовали методику психогенной амнезии, предложенной Л В Лоскутовой и РЮ Ильюченком

Первый день Второ й день

Время в Процент Время в Процент

Котичество темном крыс темном крыс t

Н° соед животных отсеке, зашедших в отсеке, зашедших сек

сек темный отсек сек в темный отсек

1а 10 161,8 100 113,2 80 46 8

Ь 10 1593 100 145,9 100 14,6

1г 10 169,2 100 159,5 100 97

1з S 163,7 100 136 6 90 27 1

1р 5 163 8 100 152,3 100 11,5

Vu 5 166 4 100 22 6 40 139 6

VM 5 139,0 100 9,8 АО 129,2

VUI 10 165,4 100 39 8 60 123,6

Ущ 10 165,8 100 170 20 149 4

Контроль 20 159,7 100 139,1 100 20 6

Пирамстам 15 161,7 100 31,5 40 130,2

Полученные данш ге свидетельствуют о том, что соединения, содержащие в положении 1 гетероцикла карбоксиме|ильные группы (1а,в,г,з,р) практически не обладают ноотропной активностью Соединения содержащие в положении 1 гетероцикла остаток аминокапроновой кислоты (Vц,ч,ш,1п), покашш антиамнсстичсское действие на уровне ноотропила

Выводы

1 Установлено что взаимодействие метиловых зфирои ацилпировипоградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролии-2-опов

2 При использовании в качестве аминокомпоненты гидрохлорида метилового и этилового эфира гликокола образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3-гшрролин-2-оны и 5-арял-4-аш1л-3-гидрокси-)-этоксикарбони;|-3-лирролин-2-ог1ы соответственно

3 При взаимодействигг эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и глициначида гидрохлорида были получены 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролип-2-оны и 3-бснзоилметилен-5-арилметилен-пиперазин-2,б-

Д1Г0ПЫ

4 5-Арил-4-аШ1Л-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-оньг были получены реакцией этерификации соответствующих 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов

5 Установтено, что взаимодействие 1-замещенных 5-арил-4-бензоич-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами приводит к З-ариламинозамещенным 3-пирролии-2-опам

6 При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи, о чем свидетельствует образование в качестве единственного продукта 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1-карбоксиалкилте1рагидропиррол-2,3-дионов Строение последних доказано на основании данных РСА

7 Сплавление эквивалентных количеств З-пирролин-2-онов с мочевиной при температуре 190 - 200° С приводит к 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онам

8 Показана возможность формирования гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола на основе реакции взаимодействия 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пиррозин-2-онов с гидразингидратом

9 Фармакологическому скринингу подвергнуто 48 соединений, среди которых были найдены вещества с антиамнестической, анальгетической, противовоспалительной активностью, а также мочегонным и миорелаксаитным действием, сравнимым с активностью препаратов, применяемых в медицине

Основное содержание диссертационной работы ощ б щновано в работал

1 «Трехкомпоненгный синтез 3-бензоилметилен-5-аритметиленпиперазин-2,6-дионов» / В Л Гейн, J1 Ф Гейн. И А Шевченко//Журнал общей химии - 2003- Г 73 Вып 4 С -700

2 «Взаимодействие 5-арил-4-ацегил-3-гидрокси-| карбоксиадкил-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами Структура полученных соединений» / И А Кылосопа. Л Ф Гейн, В Л Гейн, ИФ Ракшина, В В Юшков, 3 Г Алиев//«Вес гиик ПГФЛ» г Пермь 2007 г №2 С 152-154

3 «Синтез и антиамнестическое действие [-замещенных 4-аиил- и 4-мегилсульфонил-5-арит-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов» / В Л Гейн, И А Шевченко [и лр ] // «Актуальные проблемы фарчацев гической науки» г Пермь 2000 г П1ФА С 98

4 «Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пиролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами» / В Л Гейн, И А Шевченко [и др ] // Там же С 80

5 «Синтез и противомикробная активность 5-зачещенных 4-ацил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов» / И А Шевчечко. Э В Воронина, В Л Гейп, И Тезисы докладов VII Российско! о национального конгресса «Человек и лекарство» г Москва 2000 г С 485-486

6 «Взаимодействие тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами» / В Л Гейн, Л Ф Гейн, И А Шевченко // Тезисы межвузовской научно-практической

18

конференции, посвященной 85-летшо высшего образования па Урале г Пермь 2001 г С 66

7 «Взаимодействие эфиров ацилпировиноградпых кислот со смесыо глицинамида с арома!ическими альдегидами» / И А Шевченко, В Л Геин, ЛФ Гейн, В В Юшков [и др ] И Гам же С 68

8 «[рехкомпонептный синтез 3-бснзоилмстШ1ен-5-арилметилеппиперавип-2,6-дионов» / В Л Гейн, ЛФ Гейн, И А Шевченко // Гезисы V мо юдежной научной школы-конференции по органическому сишезу i ГкатершiGypr 2002 i С 88

9 «Синтез и прошвочикробная активность 1,4 5-физамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-о1юв и их 3-ариламипопроизводных» / И А Шевченко. Э В Воронина, В Л Гейн, // Тезисы 67 межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых г Курск 2002 i С 163-164

10 «Синтез производных 1,4,5-тризамсщенных 3-1 и'трокси-З-пирролии-2-онов» / И А Шевченко. Шептуха МА, В Л Гейн [и др ] // Тезисы III молодежном школы-конференции по органическому синтезу «Ор1аническии синтез в новом столетии» г Санкт-Петербург 2002 t С Illa

11 «Взаимодействие З-нирротии-2-онов с )тилендиамнном и о-фенитеидиамином» / В Л Гейн, ЛФ i ейи, И А Шевченко // 1сзисы межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и peí ионы» г Пермь 2002 г С 41 -42

12 «Изучение влияния заместителей на конеынты ионизации 1,4,5-тризаметенных 3-I идрокси-3-пирр1шм-2-онов» / BJ1 1 ейи И А Шевченко [и др ] /' Материалы российской научно-прян шческой конференции «Рациональное использование Лекарств» i Пермь 2004 г С 19 20

Подписано в печать 09 07 2007 Формат 60*90/16 Набор компьютерный Бумага ВХИ Тираж 100 экз Уел печ л 1,25 Заказ № 113/2007

Отпечатано на ризографе в отделе «Камея» ПГФА 614070, г Пермь, ул Крупской, 46, тел/факс 8-901-266-59-37

5-Арил-1,4-дизамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положении 1 алкильный или арильный функционализованный заместитель и в положении 4 различной природы ацильный остаток. Тетрагидропиррол-2,3-ДИоны составляют значительный класс доступных и устойчивых органических веществ. Наряду с этим они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными реагентами за счет высокореакционноспособной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла. Наличие последней, а также карбонильная группа боковой цепи позволяют в реакциях с бинуклеофильными реагентами формировать различные конденсированные системы из гетероциклов.

Синтез на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов ч биологически активных веществ является одним из перспективных путей использования этого класса соединений. Ранее было установлено, что соединения этого ряда, 1,4,5-тризамещенные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, обладают противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, ноотропной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью. Продолжая поиск биологически активных соединений среди 1,4-дизамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных, представляло интерес осуществить синтез соединений, содержащих в положении 1 алкильный заместитель, содержащий в своем составе карбоксильную группу или функциональные производные последней, в положении 4 ацетильную или ароильную группы и оценить каким образом эти изменения могут оказать влияние на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.

Цели и задачи исследования

Целью исследования является изыскание новых малотоксичных соединений, построенных на основе естественных метаболитов с противовоспалительной, анальгетической, противомикробной и ноотропной активностью в ряду 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их производных.

В связи с вышеизложенным нами были поставлены следующие задачи:

1. осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, а также функциональных производных соответствующих кислот;

2. изучить реакции полученных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;

3. провести фармакологический скрининг полученных соединений на наличие того или иного вида активности с целью выявления новых биологически активных соединений и их дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна исследования

На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты (ее эфира или амида) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.

Изучено взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-шдрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1карбоксиалкилпиррол-2,3 -дионы.

Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом приводит к образованию конденсированной системы пирролопиразола.

На основании данных ИК- и ЯМР'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений.

Осуществлен синтез 104 новых веществ, 48 из которых подвергнуто фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности. Практическая значимость работы

Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-карбокси-этил)-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -(3 -карбоксипропил )-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -(5-карбоксипентил)-3-пирролин

2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонилметил

3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонилметил-3-пирро-лин-2-онов, 1 -аминокарбонилметил-5 -арил-4-ацил-З -гидрокси-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -(3 -метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3 -пир-ролин-2-онов, а также 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-( 1 -ариламиноэтилиден)-1 -карбоксиалкилпиррол-2,3-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов, 5-карбоксиалкил-3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.

Среди полученных соединений обнаружены вещества с антиамнестической, антифлогистической, анальгетической и антимикробной активностью, а также мочегонным и миорелаксантным действием, сравнимыми с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. Пубиикации

По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, 1 статья в сборнике и 10 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Апробация, работы

Материалы диссертационной работы обсуждались на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки» (г. Пермь, 2000 г.); на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000 г.); на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001 г.); на V молодежной научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2002 г.); на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002 г.); на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. С.-Петербург, 2002 г.), на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002); на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г.), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004 г.).

Структура и объем диссертации

Содержание работы изложено на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, приложений, выводов. Список литературы включает 128 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц и 1 рисунок.

выводы

1. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов.

2. При использовании в качестве аминокомпонента гидрохлорида метилового и этилового эфира гликокола образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3-пирролин-2-оны и 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонил-З-пирролин-2-оны соответственно.

3. При взаимодействии эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и глицинамида гидрохлорида были получены 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны и 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.

4. 5-Арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-оны были получены реакцией этерификации соответствующих 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов.

5. Установлено, что взаимодействие 1-замещенных 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами приводит к 3-ариламинозамещенным 3 -пирролин-2-онам.

6. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи, о чем свидетельствует образование в качестве единственного продукта 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1-карбоксиалкил-тетрагидропиррол-2,3-дионов. Строение последних доказано на основании данных РСА.

7. Сплавление эквивалентных количеств З-пирролин-2-онов с мочевиной при температуре 190 - 200° С приводит к 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онам.

8. Показана возможность формирования гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола на основе реакции взаимодействия 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом.

9. Фармакологическому скринингу подвергнуто 48 соединений, среди которых были найдены вещества с антиамнестической, анальгетической, противовоспалительной активностью, а также мочегонным и миорелаксантным действием, сравнимым с активностью препаратов, применяемых в медицине.