Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Гейн, Людмила Федоровна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гейн, Людмила Федоровна Пермь 2009 г.

Ученая степень: доктора фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

003478090

ГЕЙН Людмила Федоровна

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

- 1 ОКТ 7099

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

003478098

ГЕЙН Людмила Федоровна

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» и в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия»

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Петриченко В.М., ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор фармацевтических наук, профессор Халиуллин Ф.А., ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет . Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор химических наук, профессор Шкляев Ю.В., Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь

Ведущая организация: «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 27 » октября 2009 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии-по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина, 48, e-mail: perm@,pfa.ru. факс 212-94-76

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614070, г.Пермь, ул. Крупская, 46.

Автореферат разослан « d/J » сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук, доцент

И.А. Липатникова

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей современной

фармацевтической химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных, которые являются структурными аналогами пирацетама, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именно ноотропной противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью. Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионов -тетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы - пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес как класс органических веществ, одним из перспективных путей использования которых, является синтез на их основе новых биологически активных веществ. В связи с этим не менее важным является разработка способов синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 1,4 и 5 гетероцикла, используя общую методологию формирования замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, что значительно расширяет круг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладают своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы. Для фармацевтической химии тетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез тетрагидропиррол-2,3-дионов, изучение их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным. Цель работы. Совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода, а также ароильные или гетероильные заместители в положении 4. Задачи исследования.

1. Осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные заместители и их функциональные производные

2. Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положениях 1 и 4 гетерильные заместители

3. Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных

кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола, установить влияние нингидрина и изатина на протекание трехкомпо-нентной реакции в качестве ароматического альдегида

4. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил- и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

5. Изучить реакции синтезированных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоедине-ниями, солями арилдиазония и другими алкилирующими и ацилирующими реагентами

6. Провести фармакологический скрининг полученных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость между биологической активностью веществ и их строением, выбрать наиболее перспективные соединения для их дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциальных лекарственных средств

Научная новизна. Разработана методология синтеза 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина. Разработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1Н(алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов и 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. На основе трехкомпонентной реакции с участием аминокарбоновой кислоты (ее эфира, амида, нитрила) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1 -карбоксиалкил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Установлено, что взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты или его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей, из которых при обработке соляной кислотой получаются 1-алкил-5-арил- и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны. Для установления пространственного строения полученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-З-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она. Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Установлено, что в основном реакция протекает по атому углерода енолизованной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла с образованием арил(алкил)аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1 -карбоксиалкил-3 -пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-арил(алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы. Впервые взаимодействием эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола получены тетразоло[1,5-

а]пиримидины. Установлено, что взаимодействие метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводных фурана, тогда как аналогичная реакция с изатином в качестве альдегида - спиропроизводных пиррола. Разработан простой способ синтеза 4-незамещенных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных. Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом и этилендиамином, о-фенилендиамином приводит к образованию конденсированной системы пирролопиразола, пирролодиазепина, соответственно. Взаимодействием 1,5-диарил-4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пирролин-2-нов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-Ь]хиноксалина. На основании данных ИК и ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений. Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуты биологическим испытаниям на различные виды биологической активности.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил(алкил)-3-гидрок-си-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирро-лин-2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси(этокси)-карбонилметил-З-пирролин-2-онов и 1 -аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-

3-гидрокси-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-4-(2-тиеноил(фураноил))-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтилиден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов, 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов,

4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,Г,3'-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-спиро[2,5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-дионов, 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3 '-индол]-2,2'-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов и 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов,

5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-^1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов, 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-^]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепиов, 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалинов.

активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД50) и обладающий низкой токсичностью, рекомендован для углубленных исследований.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Достижения современной фармации в медицинскую практику» (г. Харьков, 1996 г), на научной сессии ПГМА «К 80-летию старейшего на Урале медицинского вуза» (г. Пермь, 1996 г), на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1997 г), на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1998 г), на VI Международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г), на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г); на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г), на II Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г), на VII научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г), на Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (г. Пермь, 2005 г), на IV Международной конференции молодых ученых по органическому химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г), VI региональной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г. Днепропетровск, 2005 г), на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (г. Пермь, 2006 г), на региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г), на Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получены 2 патента.

Личный вклад автора в работы, включенные в диссертацию, заключается в теоретическом обосновании задач и практическом их выполнении, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, доказательстве структуры соединений, написании и оформлении публикаций. В проведении отдельных этапов исследования принимали участие аспиранты Безматерных Э.Н., Катаева А.В., Чиркова М.В., Силина Т.А., Платонов B.C.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 397 стр., включающих 148 таблиц и 8 рисунков, и состоит из литературного обзора,

экспериментальной части, биологической части, выводов, списка

литературы (210 наименований).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные фукционализированные алкильные заместители или гетероциклы, а в положении 4 метилсульфонильный или гетероильный фрагменты.

2. Распространение трехкомпонентной реакции на синтез тетразолопиримидинов, спирофуранов и спиропирролов.

3. Взаимодействие полученных соединений с moho-, бинуклеофильными и алкилирующими реагентами.

4. Результаты испытания антиамнестической, противовоспалительной, анальгетической и противомикробной активности синтезированных веществ, установление взаимосвязи их строения с активностью, выбор перспективных соединений для углубленных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н(1-алкил)-3-пирролин-2-онов Взаимодействием метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония в этаноле были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-оны (1а-н).

О О

т'

142

1а-н

Я'СбЩа-г), 4-С1С6Н4(д,л-н), СН3(е-и), 4-СН3ОС6Н4(к); К2=Н(а,е), 4-Вг (б,д,ж), 4-Ш2(в,и), 4-СН30(г,з), 4-С1(к), 4-(СН3)2М(л), 4-Р(м), 3,4-(СН30)2(н)

Для синтеза 1-алкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов изучена трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкипамина. В качестве последних нами были использованы первичные амины: метил-, пропил-, бутил-, гексил-, 2-этилгексил-, октиламины, 1-аминоадамантан.

Было установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкиламина в диоксане приводит к образованию с хорошим выходом 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (2-7).

2-7

А1к= СН3(2), С3Н7(3), С4Н9(4), СбН13(5), С8Н17(6), СН2СН(С2Н5)С4Н9(7)

2а-р: К'=СН3(а-г), С6Н5(д,е), 4-СН3С6Н4(ж,з), 4-С1С6Н4(и,к), 4-ВгС6Н4(л), 4-СН3ОС6Н4(м), 3,4-(СНзО)2С6Н4(н,о,п,р); Я2=4-Н0-3-СН30(а), 4-Р(б,ж,н), 4-1Ч02(в), 3-Ж)2(г), 2-Ш2(д), 4-1(е,з,л), 2-Р(и), 3,4-0СН20(к), 2,4-(СН30)2(м), К2С6Н4=3-С5Н5Ы(о), 4-СН30(п), 3-СН30(р)

За-п: К1=СН3(а-л), С6Н5(м-п); Я2=Н(а), 4-СН3(б), 4-СН30(в), 2,4-(СНэО)2(г), 3,4-(СН30)2(д,н), 4-С2Н50(е), 4-СН3СОО(ж), 2,4-С12(з), 4-Р(и), З-Р(к), 2-Р(л), 2,5-(СН30)2(м), 2-фурил(о), 2-тиенил(п)

4а-м: Я^СЩа), С6Н5(б,в), 4-СН3С6Н4(г), 4-СН3ОС6Н4(д-з), 4-Ш2С6Н4(и-м); 112=4-Р(а), Н(б), 4-Н0-3-СН30(в), 2-СН30(г), 4-М02(д,к), 3-Ы02(е,л), 4-С1(м), 3,4-0СН20(ж), 4-СН3(з), 4-К(СН3)2(и)

5а-м: Я'= С6Н5(а,б), 4-СН3С6Н4 (в-м); Я2=3-М02(а), 3,4-0СН20(б,в), 4-1Ч(СН3)2(г), Н(д), 4-СН(СН3)2(е), 4-С1(ж), 4-Вг(з), З-Р(и), 2-Р(к), 3-ОСН3(л), 2-ОСН3(м)

ба-е: Я = СН3(а-д), С6Н5(е); 112=4-Н0-3-СН30(а), 4-Н0(г), З-НО(д), R2C6H4=3-C5H5N(б,e), 2-C5H5N(в)

7а-н: Я2= Н(а), 4-СН3(б), 4-Р(в), 4-Н0-3-СН30(г), 4-Н0-3-С2Н50(д), 3,4-(СН30)2(е), 4-СН3ОСО(ж), 4-НО(з), З-НО(и); Я'Сб^З-СзЩчКк), 2-С5Н4К(л), 2-фурил(м), 2-тиенил(н)

При проведении реакции в этаноле взаимодействие с алифатическими аминами может осложняться образованием халконов наряду с 1-алкилпирро-лидин-2,3-дионами.

Было установлено, что взаимодействие эфира ацетилпировиноградной кислоты с ароматическим альдегидом и 1-аминоадамантаном, у которого аминогруппа находится у третичного атома углерода, приводит к образованию аддуктов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов с аминоадамантаном (7о,п).

Я= 4-СНзО (о), 2-Р (п)

По-видимому, в данном случае вследствие стерических препятствий 1-аминоадамантан выступает в качестве основного катализатора в реакции образования фуран-2-онов (7).

1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов С целью введения в положение 1 пирролинового цикла фармакофорной гидроксиалкильной группы в качестве аминоспирта были использованы эта-ноламин, 3-аминопропанол и 2-аминопропанол. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминоспирта приводит с хорошим выходом к образованию 5-арил-4-ацил-1-(гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (911).

п=1(9), 2(10); 11 *-СН2(СН)„ОН = СН2СН(ОН)СН3

9а-е: Я'= СН3 (а-е); Я2=4-Вг (а), Н (б), 4-Ы02 (в), 2,4-(СН30)2 (г), 4-1 (д), 4-Н0-3-С2Н50 (е)

10а-м: к'=СН3(а-ж), 4-С1С6Н4(з), 4-СН3С6Н4(и-м); Я2=Н(а), 4-Вг(б,и), 4-М02 (в,к), 4-СН30(г,з), 3-Ш2(д,м), 4-1(е), 3,4-(СН30)2(ж,л) 11а-ш: К=СН3(а,б), С6Н5(в-з), 4-СН3С6Н4(и-ш); Я2=4-СН3ОСО(а,ф), К2С6Н4=3-С5Н4К(б,ч), 4-СН30(в,и), 4-С2Н50(г), 4-НО(д), 4-Н0-3-С2Н50(е,т), 4-СН(СН3)2(ж,ц), 2-Р(з), 2-СН30(к), 3-СН30(л), 2-С1(м), 2,4-С12(н), 4-Р(о), З-Р(п), 2,4-(СН30)2(р), 3,4-(СН30)2(с), З-ОН(у), 4- (СН3)2М(х), К2С6Н4=2-С 5Н4Щш)

1.3. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Принимая во внимание, что карбоксильная группа и ее функциональные производные являются фармакофорными фрагментами, нами была изучена возможность получения пирролидин-2,3-дионового цикла с участием аминокислот. В качестве последних были выбраны наиболее доступные аминокислоты, а также аминокислоты, являющиеся непосредственно фармацевтическими препаратами: гликокол, а- и Р-аланин, у-аминомасляная, е-аминокапроновая и Р-фенил-у-аминомасляная кислоты, а также функциональные производные гликокола. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

0 0 Н т—^ ОН

^АА/Оч+лЛо' "Н2(СН2)ПС00Н —

5 и 0

В2 В2 ^^ (СН2)пСООН

12,14,15,16*,17

п=1(12), 2(14), 3(15), 5(17); 16*(СН)„С00Н = СН2СН(РЬ)СН2СООН 12а-ц: К-СН3(а-и,с,т), С6Н5(к,л,у,ф,х), 4-С1С6Н4(м,о,п), 4-СН3С6Н4(н), 4-СН3ОС6Н4(р), (СНз)зС)(ц); К2=Н(а,к,м,р,ц), 4-Вг(б,л,н,п), 4-1(в,о), 4-С1(г), 4-Ш2(д), 4-СН30(е), 2-Р(ж), 3,4-(СН30)2(з), 4-Р(и), 4-0Н(с), 3-СН30(т,ф), 2-С1 (у), 2-К02(х)

14а-л: К1=СН3(а-д), С6Н5(е-з,к), 4-С1С6Н4(и,л); Я2=4-Вг(а), Н(б), 4-Ы02(в,е), 4-1(г), 2,4-(СН30)2(д), 3-Кт02(ж), 2-Р(з,и), 3,4-(СН30)2(к,л) 15а-н: к'=СН3(а-з), С6Н5(и,к), 4-Ш2С6Н4(л-н); Я2=Н(а,и), 4-1(6), 4-СН30(в), 2-Р(г), 4->ТО2(д), 3-Ш2(е,к.м), 3,4-(СН30)2(ж), 4-Р(з.н), 4-(СН3)2Ы(л); 17а-п: Б^СЩа-з), С6Н5(и), 4-Ы02С6Н4(к), 4-С1С6Н4(л), 4-ВгС6Н4(м-п) Я 2=Н(а,и.л), 4-СН30(б), 4-Ш2(в,н), 3-Ы02(г), 4-1(д), 2-Р(е), 2,4-(СН30)2(ж), 3,4-(СН30)2(з,м), 4-С1(к), 3-Р(о), 4-СН3(п)

16а-н: Ы^СЩа-з), С6Н5(и-н); Я2=4-ВгС6Н4(а,к), 4-Ж>2(б), 4-СН30(в), 4-1(г), Н(д,и), 3-Ш2(е,л), 2-Р(ж,м), 4-Р(з), 4-С1(н)

При использовании в качестве аминокислоты а-аланина, у которого аминогруппа находится у вторичного углеродного атома, выход пирролин-2-она значительно снижается.

+ СН3СНСООН

13а-в

я'= 4-Вг(а), 4-С1(б), 4-Ы02(в)

Для введения в положение 1 гетероцикла функциональных производных аминокислот, таких как эфиры, амиды и нитрилы были использованы метиловый и этиловый эфиры гликокола, его амид и нитрил. При взаимодействии метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и эфира гликокола, его амида или нитрила с хорошим выходом образуются соответствующие 1-

метокси(этокси)карбонилметил- (18а-з), 1-аминокарбонилметил- (19а-г) или 5-арил-4-ацетил-1-цианометил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (19д-к).

113=СООСНз(18а-в), СООС2Н5(18г-з), СОЫН2(19а-г), СЫ(19д-к)

18а-з: Я1 = СН3; Я2=Н(а), 4-СН3ООС(б), 4-С2Н5(в), 4-Вг(г), Н(д), 4-Ш2(е), 4-1

(ж), 4-СН30(з)

19а-г: Я1 = СН3(а,б), С6Н5(в,г); Я2=4-Вг(а), Н(б,в), 2-Р(г)

19д-к: Я1 = СН3(д-з), С6Н5(и,к); Я2= Н(д), 4-СН3(е), 4-СН30(ж), 2-тиофенил(з),

3,4-(СН30)2(и), 2-пиридил(к)

1.4. Синтез 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов

Реакция глицинамида с ароматическим альдегидом и метиловым эфиром бензоилпировиноградной кислоты протекает неоднозначно и, за исключением двух случаев (19в,г), приводит к образованию других продуктов - 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов (20 а-и). О ОН Н

Я=4-С1 (а), 4-¥ (б), 4-Вг (в), 3-И02 (г), 2-И02 (д), 4-К02 (е), 2,4-(СН30)2 (ж), 2,4-(СН30)2 (з), 3,4-(СН30)2 (и)

18,19

20а-и

1.5. Синтез 1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

С целью расширения возможностей синтеза потенциально биологически активных гетероциклических систем представляло интерес разработать способы получения З-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетерильный заместитель. Для этого в качестве аминокомпоненты были использованы аминозамещенные гетероциклы, содержащие один, два или несколько гетероатомов, такие как 2-аминопиридин и 5-бром-2-аминопиридин, 3-аминопиридин, 4-аминопиридин, 2-аминотиазол, 5-аминотетразол. Реакция с 2-аминопиридином, 5-бром-2-аминопиридином, 3-аминопиридином, 2-аминотиазолом протекает при кратковременном нагревании реагентов в уксусной кислоте с образованием 1-гетерил-З-гидрокси-3 -пирролин-2-онов.

+ Н21М—Не! —-

(/ И2

21,22,23

Het=2-пиpидил(21), 5-бром-2-пиридил(22), 3-пиридил(23), 2-аминотиазол(26)

21а-ш: К'=СН3(а-г), С6Н5(д-м), 4-С1С6Н4(н,т,у,ш), 4-ВгС6Н4(о,ц,ч), 4-М02С6Н4 (п), 4-СН3СбН4(р,х), 4-СН3ОСбН4(с,ф); Я2=4-Вг(а,е,у,ф), 4-СН30(б,и,т), 4-Ы02 (в,з,х), 3-]Ч02(г,ч), Н(д,н-с), 4-С1(ж,ц,ш), 4-Р(к), 3-Р(л), 3,4-(СН30)2(м) 22а-м: К'=СН3(а-г), С6Н5(д-ж), 4-ВгС6Н4(з), 4-Ш2С6Н4(и), 4-С1С6Н4(к-м); Я 2=4-К02(а,м), 3-Ш2(б,е), 4-СН30(в,к), 4-Вг(г,з), Н(д,и,л), 4-(СН3 )2К(ж) 23а-п: Я^СН^а-е), С6Н5(ж-п); Я2=4-Р(а), 2,4-(СН30)2б), 2-Р(в,о), 3-Р(г,и), 4-С1(д),), 3,4-(СН30)2(е), Н(ж), 4-СН30(з), 4-Вг(к), 4-(СН3 )2Ы(л), 4-СН3(м), 3-Ж)2(н), 4-М02(п)

26а-х: К'=СН3(а-е), СбН5(ж-к), 4-РС6Н4(л), 4-С1С6Н4(м-п,с-х), 4-Ш2С6Н4(р); Я2= Н(а,ж,п), 4-Вг(б,х), 4-Р(в,з,р), 2-Р(г,к,у), 3,4-(СН30)2(д), 4-(СН3 )21М(е), 4-СН3(и), 4-Ж)2(л,ф), 2-Ы02(м), 4-С1(н), 3-СНэО-4-ОН(о), 4-СН30(с), 3-Ш2(т)

При введении в трехкомпонентную реакцию 4-аминопиридина только в одном случае был получен З-гидрокси-З-пирролин-2-он (24): в реакции метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты с 4-фторбензальдегидом и 4-аминопиридином.

.О

ОН

о • ^ 4

С метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в аналогичной реакции образуются 5-арил-4-ацил-2,5-дигидро-3-гидроксифуран-2-оны (25а-д). Такое нетипичное поведение 4-аминопиридина, по-видимому, обусловлено его более высокой основностью по сравнению с основностью 2-и 3-аминопиридинов, что обусловливает его участие в реакции лишь в качестве катализатора.

Н ,---ОН

Я'^СбНз (а-в), 4-С1С6Н4 (г,д); Я2=Н (а,г), 4-¥ (б), 4-СН30 (в), 4-Вг (д)

25а-д

1.6. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола

Как показали исследования, сплавление смеси эфира ацилпировиноградных кислот, ароматического альдегида и 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов (27а-д). Аналогично реакция протекает и при длительном нагревании реакционной смеси в уксусной кислоте.

27а-д

111=СН3(а,б), С6Н5(в,г), 4-ВгС6Н((д);

Я2= Н(а), 4-(СН3)3С(б), 4-Вг(в), 2^02(г), 4-СН30(д)

1.7. Синтез 1,5-диарил-4-(2-гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Для введения в положение 4 гетероцикла гетероильного заместителя по известной методике были получены эфиры тиеноил- и фураноилпировино-градной кислоты. Как показали исследования, при взаимодействии реагентов с хорошим выходом образуются 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (28а-у) или 1,5-диарил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (29а-р).

Н2М-Р2

28а-у, 29а-р

К1=4-С1С6Б4(28а, 296), С6Н5(28 б,н-п, 29а,м-о), 4-СН3С6Н4(28 в, 29в), 4-СН3ОС6Н4(28г, 29г), 4-М02С6Н4(28д,29д), 4-ВгС6Н4(28е, 29е), 4-(СН3 )2СНС6Н4 28ж, 29ж), 4-(СН3)3СС6Н4(28з, 29з), 4-РС6Н4(28и, 29и), 3-1Ч02С6Н4(28к, 29к), 2-С1С6Н4(28л, 29л), 2-СН3ОС6Н4(28м), 2-тиенил(28р-т, 29п), 3-пиридил(28у, 29р); Я2=С6Н5(28 а-м, р,у, 29 а-л,п,р), 4-СН3(28н, 29м), 3-СН3 28о, 29н), 2-тиазолил(28п,т, 29о), 2-пиридил(28с)

1.8. Синтез 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил--З-пирролин-2-онов

Продолжая синтез 4-замещенных пирролидин-2,3-дионов представляло интерес ввести в положение 4 гетероцикла метилсульфонильную группу и оценить ее влияние на химические свойства и биологическую активность продуктов. С этой целью были использованы этиловый эфир метилсульфонилпировиноградной кислоты или его натриевая соль.

Установлено, что реакция натриевой соли этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты (метод А) или этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты (метод В) со смесью ароматического альдегида и ариламина приводит к солям пирролинонов (30 ж-м) и (31а-е, н-т), соответственно, при гидролизе которых были выделены 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (32а-т). Ранее было установлено, что пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 гетероцикла гидроксиалкильный или карбоксиалкильный заместитель, проявляют ноотропную активность. С целью синтеза потенциально биологически активных соединений в реакции с эфирами метилсульфонилпировиноградной кислоты были использованы различным образом функционализированные алифатические амины, такие как этаноламин, у-аминомасляная кислота, £-аминокапроновая кислота, а также

метиламин, бензиламин, при этом были получены гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (32у-я).

СН3302СН=С(0Х)С00С2Н5 + |

К1

СНО +

1 -алкил-5 -арил-3 -

N4,

И2

Х=№

Х=Н

НС1

32 а -т

31 а-е, н-т

Я'= 4-Р' (31,32а), 4-СН3(31,326), 3,4-(СН30)2 (31,32в), 4-С1 (31,32г), 4-Ш2 (31,32д), 4-СН30 (31,32е), Н (30,31,32ж, 30,31,32з,30,32и,к,л,м,31,32н,о,п,р, 31,32т), 4-Вг (30,32с); Я2=Н (31,32а,б,в,г,д,е,30,31,32ж,30,32с), 4-СН30 (30,31,3 2з), 4-СН3(30,32и), 4-СН3ЫНСО(30,32к), 4-С2Н5ООС(30,32л), 3-СР3(30,32м), 4-Вг(31,32н), 4-1(31,32о), 4-Ш2(31,32п), 4-ЫН2502(31,32р), 4-ОН (31,32т)

Для решения вопроса о пространственном строении полученных соединений было проведено рентгеноструктурное исследование кристаллов соединения 32ж, полученных медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Элементарная ячейка содержит две кристаллографически независимые, в общих чертах близкие по строению, молекулы А и В.

Строение молекул в проекции на плоскость гетероцикла показано на рисунке 1. Наблюдается некоторое различие в ориентации заместителей: в молекуле В фенильный заместитель при атоме С( 11) расположен в плоскости, перпендикулярной плоскости пирролидинового цикла, а плоскость фенильного заместителя при N(6) образует с последней угол 36°. В молекуле А аналогичные углы между плоскостями составляют 99.4 и 48°. Наиболее существенно отличие в ориентации гидроксильных групп в двух независимых молекулах. В молекуле А атом водорода енольного гидроксила

ориентирован в сторону сульфонильной группы, в то время как в молекуле В в сторону карбонильного фрагмента. Обе молекулы в кристалле существуют в виде димерных центросимметричных ассоциатов, связанных достаточно прочными водородными связями. В димерном ассоциате из молекул А водородная связь образована между гидроксильной группой и атомом

Молекула А

Молекула В

Рис.1. Кристаллическая структура соединения 32ж

кислорода 0(5) сульфонильной группы. Димерные ассоциаты из молекул В образуются межмолекулярными водородными связями О(З') - Н(3')...0(2') с участием карбонильной группы. Молекулы В связаны в димерные ассоциаты более прочными водородными связями.

1.9. Синтез 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-дионов

Продолжая поиск биологически активных соединений среди 3-пирролин-2-онов, представляло интерес получить соединения, не имеющие заместителей в положении 4 гетероцикла. 4-Незамещенные пирролидин-2,3-дионы могут быть использованы для введения в положение 4 гетероциклической системы различных заместителей, содержащих фармакофорные фрагменты.

Взаимодействие этилпирувата со смесью ароматического альдегида и ариламина в соотношении 1:1:2 в диоксане при комнатной температуре протекает с образованием 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-онов (ЗЗа-э), гидролизом которых в кислой среде получены 1,5-диарилпир-ролидин-2,3-дионы (35 а-д).

ЗЗа-э: П'=2-СНзО(а,е), 3-СН30(б), 3,4-(СН30)2(в,ж,к,н), 3-СН30,4-0Н (г,з,л,х), 4-С1(д,т,ч), 3-Ы02(и), 4-Ж>2(м,о,ф), Н(п,с), 2,4-(СН30)2(р), 2-С1(у,ц), 4-С2Н50(щ), 2,4-С12(ш), 3-Б(э); К2=Н(а-д), 4-СН3(е-и), 3-СН3(к-м), 4-С1(н); 3-СР3(о), 4-С4Н9(п,р), 4-С00Н(с-ф), 4-СООС2Н5(х-э) 35а-в: Я'=Н(а,в), 4-СН30(б); Я2=Н(а,б), 4-СН30(в)

Взаимодействием этилового эфира пировиноградной кислоты с различными ариламинами были получены 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-оны (34а-к), при гидролизе последних образуются 1-арил-3-гидрокси-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (36 а-д).

ЗЗа-э

35а-д

34а-к Зба-д

34а-к: К=4-СН3(а), Н(б), 3-С1(в), 4-Вг(г), 4-С1(д), 3-Вг(е), 4-С4Н9(ж), 4-СООС2Н5(з), 4-СООСН3(и), 4-С00Н(к) Зба-д: Я=4-СН3(а), Н(б), 4-Вг(в), 4-С1(г), 4-Р(д)

Соединения (35) и (36) могут существовать в двух таутомерных формах (кетонной А и енольной В), при этом равновесие сдвинуто в сторону кетонной формы. Электронодонорные заместители в пара-положении бензольного кольца соединений (36) способствуют образованию енольной формы.

А В

1.10. Синтез спиросоединеиий, производных фурана и пиррола

При дальнейшем изучении трехкомпонентной реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина представляло интерес заменить ароматический альдегид кетоном, содержащим карбонильную группу с высокой реакционной способностью, таким как нингидрин, изатин. При взаимодействии эквивалентных количеств метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина образуется 4-ацетил-2,1 ',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олат метиламмония (37).

■О + МеШ

МеМН3+

Для подтверждения структуры спиросоединения 37 было проведено рентгеноструктурное исследование его кристаллов (рис. 2). Кристаллы соли С^НзМОб СНзИНг принадлежат к моноклинной сингонии. Установлено, что кристаллы соединения 37 построены из анионов 4-ацетил-2,Г,3'-триоксо-спиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата и катионов метиламмония.

Рис. 2. Структура аниона соединения 37.

При обработке соли метиламмония 37 хлороводородной кислотой был выделен 4-ацетил-2,Г,3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан] (38а). Спиросоединения, производные фурана, содержащие в положении 5 остаток нингидрина образуются по известной методике. Однако, в данной публикации описан синтез только на основе метилового эфира ацетил- и бензоилпировиноградной кислот. Дня выяснения влияния характера заместителя в эфире ацилпировиноградной кислоты на протекание данной реакции нами был изучен ряд эфиров ароилпировиноградных кислот.

Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с нингидрином приводит к 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]- 2,1',3'-трионам (38а-п).

.О

О ОН

,0. + Г II >=0

38а-п

Я=СН3 (а), С6Н5 (б), 4-РС6Н4 (в), 4-С1С6Н4 (г), 4-СН3С6Н4 (д), 3-М02С6Н4 (е), 4-СН3ОС6Н4(ж), С6Н5СН=СН(з), 4-Ш2С6Н4(и), 3-СН3ОС6Н4 (к), 2-фурил (л), 4-ВгС6Н4 (м), 3-ВгС6Н4 (н), 2-тиенил (о), 2,4,6,-(СН3)3СбН2 (п)

При нагревании метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, алифатического амина (метиламина, триптамина) и изатина образуются 1-замещенные 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионы (39 а,б).

ОН

О + RNH,

Я= СН3(а), СН2СН2индол-3-ил(б)

При взаимодействии метилового эфира 3-метоксибензоилпировино-градной кислоты и изатина в присутствии тетраметилгуанидина образуется спиросоединение - аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2,5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-диона с тетраметилгуанидином (ТМв) (40).

ОН

АГ

TMG

Ar = З-СНзОСбН,

Все З-гидрокси-З-пирролин-2-оны дают положительную реакцию с хлоридом железа (III) на енольный гидроксил, что, наряду с данными спектров, свидетельствует о существовании их в енольной форме.

2. Свойства замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов 2.1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

1,4-Дизамещенные 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержат несколько реакционных центров. С целью изучения их химических свойств была исследована реакция различных пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, алкильный, карбоксиалкильный или гетерильный заместитель, с ароматическими аминами. Было установлено, что при кипячении 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами реакция протекает по положению 3 гетероцикла с образованием соответствующих 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов.

41-45, 48

Я=РЬСО(41), АгСО(42-44), Не1СО(45), СН3802(48)

41а-н: К'=Н(а,б,в,г), 4-Вг(д,е,ж,з,и), 4-К02(к,л), 4-СН30(м,н); Я 2= Н(а,д,к,м), 4-Вг(б,е,н), 4-СН3(в,ж), 2-СН3(г,з), 4-СН30(и,л); Я3=Н

42а-г: К=4-1-(а), З-пиридил(б), 4-СН30(в), 3-СН30(г); Я2=4-СН3(а-г); Я3=СН3 43а-ф: К1=Н(а,в,е-и,н,о,р,с,у,ф-ц), 4-Вг(б,г,л,п,т), 4-Р(д,м), 4-СН30(к); Я2=Н(а-в), 4-СН3(г-к), 3-СН3(к-о), 2-СН3(п-с), 4-СН30(т), 4-С2Н50(у,ф); 113=А1кСООН

44а-з: Я^Ща-ж), 4-1М02(з); 112=4-СН3(а), Н(б,ж), 2-СН3(в), 4-Вг(г), 4-С2Н50(д), 4-СН3(е), 4-Ы02 (з); Л3=2-пиридил (а-е,з), 2-тиазолил(ж); 45а-о: К=фураноил(а-ж), Я=гиеноил(з-о); К'=Н; Я2 = Н(а,з), 4-СН3(б,о), 4-СН30 (в,н), 2-СН30(г,и), 4-Вг(д), 2-СН3(е,к), 3-СН3(ж,л), 4-С1(м); К3=С6Н5 48а-и: К'=Н(а-д,ж,з), 4-СН30(е), 4-Вг(з); Я2=4-СН30(а,д-ж), 4-СН3(б,з,и), 4-С2Н50(в), З-СНзО(г), 4-Вг(з); Я3=Н(а-г,е), 4-С1(д), 4-Р(ж), 4-Вг(з), 4-ОН(и) 1,5-Диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы (35 а,б) и 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбонил-3- пирролин-2-он (36 б) также взаимодействуют с ароматическими аминами с образованием 3-ариламинопроизводных (46,47).

О Н

р.....Н + „гынП>

РГ| РГ!

35,36 46,47

46 а,б: Л=Н; С6Н5 (а), 4-СН3ОС6Н4 (б); Я2= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б)

47а-н: Я=СН3; К'=СООС2Н5; Я2= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б), 4-С1 (в), 4-Ш2 (г); 4-Вг (д), 3-СООН (е), 4-СООН (ж), 4-С01ЧН2 (з), 2-СОМН2 (и), 4-802Ш2 (к), 3-СР3(л), 3-СН30 (м), 3-1М02 (н)

На образование аминопроизводных оказывает влияние характер заместителя в исходном гетероцикле и ароматическом амине. Замещение

атома кислорода карбонильной группы в положении 3 протекает легче, если в пара-положении арильного заместителя в положении 5 гетероцикла находится электроноакцепторный заместитель, а в молекуле амина электронодонорный заместитель. Электроноакцепторные заместители в орто- и пара-положении ариламина затрудняют течение реакции. В частности, при проведении реакции З-пирролин-2-она с о-нитро- и п-нитроанилином было выделено исходное соединение. Введение метилсульфонильной группы в положение 4 гетероцикла затрудняет реакцию, поэтому взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-

метилсульфонил-З-пирролин-2-онов с активными ариламинами,

содержащими электронодонорные заместители (п-толуидин, п-анизидин, п-фенетедин, м-анизидин) протекает в течение более длительного времени.

Следует отметить, что пирролидин-2,3-дионы, не содержащие заместителя в положении 4 гетероцикла, легче реагируют с ароматическими аминами, чем 4-ароилпроизводные. По-видимому, это объясняется преимущественным существованием 4-незамещенных соединений в кетонной форме, а также стерической доступностью карбонильной группы в положении 3 гетероцикла.

При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, более реакционноспособную, чем бензоильная вследствие отсутствия сопряжения с ароматическим кольцом. В качестве единственного продукта получены 1-замещенные 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетра-гидропиррол-2,3-дионы (49а-н).

49а-н

49а-н: Я '= Н (а,г,к-н), 4-Вг (б,в,д,ж,з,и), 4-М02 (е); Я2= Н (а,б), СН2СН2СООН (в), СН2СН2ОН (г,е,и), СН2СОШ2 (д), СН2СООС2 Н5 (ж), СН2СООН (з,н), (СН2)5СООН (к,л), (СН2)3СООН (м); Я3=4-Вг (а), 4-СН3 (б,л,м), 4-СН30 (в-и,н), Н (к)

Для доказательства структуры соединений (49а-н) нами было проведено рентгеноструктурное исследование кристалла соединения 49л, полученного медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Строение молекулы изображено на рисунке 3.

Рис.3. Строение молекулы 1-(5-карбоксипентил)-4-(1-п-метилфениламино)-этилиден-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-диона (49л).

При взаимодействии З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с алифатическими аминами на первой стадии образуются соли.

50, 51*, 52

Я=РЬСО(50); СН3802(51); Не1СО(52)

50а,б: Я1=4-Вг(а); 4-СН30(б); Я2=Н

51*а,б: Я'=К2=Н; амин=МН2С6Н13(а); Ш2(СН2)5СООН б);

52а-и: К'=4-(СН3)2СН(а), Н(б,в,е-ж), 4-С1(г), 3-Ш2(д), 4-Р(з), 4-Вг( и);

И2=С6Н5(а,г,д,з,и), 4-СН3СбН4(б), 2-тиазолил(в,е), 3-СН3С6Н4(ж);

НеССО=фураноил(а-д), тиеноил(е-и)

Установлено, что только при нагревании солей 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов (52) и бутиламина на металлической бане при температуре 170-200°С образуются 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3 -пирролин-2-оны (53а-ж).

53а-ж

R'=H (а,г,ж), 4-С1 (б), 3-N02(b), 4-F (д), 4-Br (е); R2=H (б,в,д-ж), 4-СН3 (б), 2-тиазолил (а,г); Х=0 (а-в), S (г-ж).

Полученные соединения в отличие от исходных солей не дают вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа III, что

подтверждает образование 3-ариламинопроизводных, которые в соответствии с данными спектров существуют в енаминной форме.

2.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

Известно, что взаимодействие пирролидин-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин, фенилгидразин, орто-фенилендиамин, этилендиамин, может приводить к образованию различных конденсированных гетероциклических систем. Для исследований были взяты пирролин-2-оны с различными заместителями в положениях 1,4,5 гетероцикла. 4-Ароил и 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 алкильные, гетерильные заместители, остатки аминокислот и атом водорода, взаимодействуют с гидразином при кипячении в уксусной кислоте с образованием 3,4,5-тризамещенных пирроло[3,4-с]пиразол-6-онов (54а-ю).

54, 55

,к,л,о,п), СН3(д,е,з,и,м,н,т,ф), 4-СН3ОС6Н4(ж,ш), 4-К02С6Н4(р), 4-С1С6Н4(с,у,э,ю), 4-ВгС6Н4(х,ц,щ)

112=Н(а,д,к-м,т,ф,ю), 4-СН30(б,х), 4-М)2(в,у), 4-Вг(г, ц-ш), 3-СН30,4-0Н(е) 2,4-(СН30)2(ж), 4-С2Н50(з), 2,4-С12(и), 4-С1(н,о,р,щ,э), 2-С1(п), 4-Р(с); Я3=Н(а-д), СН3(е,ж), С3Н7(з,и), СН2СООН(п), (СН2)3СООН(л,о), (СН2)5СООН(к,м,н,р,с), 2-пиридил(т,у,х-ю), 2-тиазолил(ф) 55(а-ж): И1=фурил(а,г,е,ж), тиенил(б,в,д); 112=Н(а,б,д-е), 3-М02(в,ж), 2,4-С1(г); Н3=С6Н5(а,б,ж), Н(в-е)

На основании имеющихся литературных данных можно предположить, что, по-видимому, на первой стадии реакции образуется соответствующий гидразон, который затем циклизуется в конденсированную систему пирроло [3,4-с]пиразола.

При проведении реакции 5-арил-4-гетероил-1-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразином в диоксане при комнатной температуре были выделены 3-гидразоны 5-арил-4-гетероил-1 -фенил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов (56а,б), существующие преимущественно в гидразонной форме, которая, возможно, стабилизируется за счет возникновения внутримолекулярной водородной связи.

МН2М2

II1=4-(СНз)2СН(а), Н(б); Х=Б(а), 0(6)

При взаимодействии 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с 50% гидразингидратом в диоксане с хорошим выходом образуются соли (57а,б), что, по-видимому, объясняется кислыми свойствами енольного гидроксила в положении 3 гетероцикла.

о2 ОН

}={ + МН2МН2-- /К

Аг 57а,б

К=С6Н5 (а), 4-0НС6Н4 (б)

Получить 3-гидразоны 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-

СН3302 он

мн2мн2

Аг

пирролин-2-онов с использованием 98% гидразингидрата при длительном кипячении в ледяной уксусной кислоте не удалось. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразином и фенил-гидразином приводит к образованию 3-гидразонов и 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (58а-г, 59а-г).

58а-г, 59а-г

И'=Н (58а, 59а), 4-7 (586, 596), 4-Вг (58в, 59в) 4-С1 (58г, 59г); Я2=Н (58а-г), С6Н5(59а-г)

Как известно, тетрагидропиррол-2,3-дионы при взаимодействии с этилендиамином образуют Ы,М'-ди-(4-ароил-1,5-дифенил-2,5-

дигидропиррол-2-он-3-ил)-этилендиамины, которые в более жестких условиях циклизуются в конденсированную систему пирроло[3,4-^диазепина. Аналогично протекает реакция 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с этилендиамином с образованием 5-метил(5-фенил)-8-

оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-Ц1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов (60а,б).

R=CH3(a), С6Н5(б)

В случае гетерильного заместителя в положении 1 гетероцикла реакция протекает в более жестких условиях и с низким выходом. Взаимодействие 4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов (32ж,т) с этилендиамином в соотношении реагентов 1:1 или 1:2 приводит к образованию двойной соли этилендиамина и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (62а,б). При проведении реакции в более жестких условиях, а именно при кипячении реагентов, выходы продуктов (62а,б) снижаются.

h,cso.

он h-n

H2N

h2n

h3cs02x ,он nh2ch2-

62 а,б

11=Н (62а), 4-ОН (626)

При выдерживании соединения (62а) на металлической бане при температуре 180-185°С образуется Тчт,Ы'-ди-(1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил -3-пирролин-2-он-3-ил)-этилендиамин (63).

он nh2ch2-

Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н(1-гетерил)-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамииом в условиях длительного кипячения в этаноле с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты приводит к 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-А1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинам (64 а,б).

Н2М

64 а,б; 65 а-в

Я1=СНз (64а,б, 656), 4-С1С6Н4(65а), 4-ВгС6Н4 (65в); Я2=Н(64а, 656), 4-СН30 (646), 4-Ы02 (65 а), 4-ВгС6Н4 (65в); Я3=Н (64а,б), 2-пиридил (65а,б,в)

1,5-Диарил-3 -гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны взаимодействуют с орто-фенилендиамином (при сплавлении реагентов 190°С в течение 30 минут) иначе: реакция протекает по карбонильным группам в положениях 2 и 3 гетероцикла, сопровождается дегидрированием и образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалинов (66а-ж).

Н3С302

ОН

Н2Ы

АгГ^ы^О Н2Ы

Аг2

66а-ж

Аг'=СбН5(а-в,д-ж), 4-СН3С6Н4(г); Аг2=С6Н5(а,г), 4-НОС6Щб), 4-С1С6Н4(в), 4-РС6Н4(д), 4-Ш2802СбН4(е), СбН5СН2(ж)

При нагревании 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с мочевиной при температуре 170-180°С были получены 3-амино-1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (67а-е).

\ОН н^ R\.NH2

67,68

Я=СН3502(67), РЬСО(68)

67а-е: Я'=Н (а,б,г,е), 4-СН30 (в), 4-Вг (в); Я2=С6Н5 (а,в), 4-С1С6Н4 (б), 4-РС6Н4 (г), 4-ВгС6Н4 (д)> 4-ОНС6Н4 (е)

68а-г: Я'=Н; К2=(СН2)пСООН, п = 1 (г), 2 (б), 3 (а), 5 (в)

З-Пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 гетероцикла карбоксиалкильный заместитель, а в положении 4 бензоильный заместитель, также взаимодействуют с мочевиной с образованием 3-аминопроизводных (68а-г).

Взаимодействие 4-ацетил-5-фенил-1Н-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразоном бензофенона протекает с участием карбонильной группы ацетильного фрагмента. Единственным продуктом реакции является 5-фенил- 4-(1-№дифенилметилиденгидразиноэтилиден)-1Н-тетрагидропир-рол-2,3-дион (69).

-Р NH-N=C(Ph)2

-ОН —У ,0

ЫН2-М=С(РИ)2 ^

Взаимодействие 4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,

содержащих в положении 1 гетероцикла карбоксиалкильный или этоксикарбонилметильный заместитель, с тиосемикарбазидом протекает с участием карбонильной группы ацетильного фрагмента. При этом образуются 1-замещенные 5-арил-4-(1-аминотиокарбонилгидразино-этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (70а-в).

Н-Ь!—N 2 Н

N4,

70(а-в)

Я=СН2СН2СООН (а), СН2СООС2Н5 (б), СН2СООН (в)

При введении в реакцию с тиосемикарбазидом 1-фенил-5-метил-5-это-ксикарбонилпирролидин-2,3-диона был получен 3-тиосемикарбазон 1-фенил -5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона (71). Реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразидами кислот (изоникотиновой, бензойной) протекает аналогично с образованием соответствующих ТЧ-ацилгидразонов (72,73).

м Н

НзСХ к 2Н5СОО"^|\1 0

Я2

н3с.

71,72,73

71: Я'=Н, Я2=Ш2С8

72а-в: Я'=Н (а), 4-С1 (б), 4-Вг (в); Я2=4-пиридил 73: К'=Н,К2=С6Н5

Соотношение интегральных интенсивностей в спектрах ЯМР 'Н позволяет сделать вывод, что 90% соединений (72) находится в гидразонной форме (А) и 10% - в енгидразинной (Б). Существование продуктов реакции в двух формах, по-видимому, объясняется электроноакцепторным действием пиридинового цикла.

О О

N ь и Ь

_ А-Ы ___ N

н ^^ НзС>Гк н

С2Н5СОО^м 0 С2Н5ССЮ/Х|ч'^0

аг аг

А Б

2.3. Взаимодействие З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с электрофильными реагентами Молекула 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов может быть проалкилирована по двум положениям: енолизованной карбонильной группе в положении 3 гетероцикла с образованием продуктов О-алкилирования и по аминогруппе в положении 1 с образованием продуктов ТчГ-алкилирования.

С целью выяснить, какая из этих возможностей реализуется на практике, нами были изучены реакции 4,5-дизамещнных пирролин-2-онов с такими алкилирующими реагентами как формальдегид, смесь формальдегида и морфолина и дифенилдиазометан. При нагревании смеси эквимолярных количеств 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и формальдегида в присутствии основания (карбоната калия) образуются продукты 1чГ-алкилирования - 5-арил-4-ацил-1 -гидроксиметил-З-гидрокси-З -пирролин-2-оны (74а-д).

=\ +

>=°

74а-д

11=С6Н5(а-г), СНз(д); К'=Н(а, д), 4-Вг(б), 4-Ы02(в), 4-СН30(г)

При взаимодействии 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов со смесью эквимолярных количеств формальдегида и морфолина образуются с хорошим выходом 5-арил-4-бензоил-1-морфолилметил-3-гидрокси-З-пирролин-2-оны (75а-г). .О

ОН

+ )=0

75а-г

Я=Н (а), 4-Вг (б), 4-Ш2(в), 4-СНэО (г)

Алкилирование 4-замещенных 5-арил-3-гидрокси-1Н(Я)-3-пирролин-2-онов дифенилдиазометаном в условиях длительного перемешивания в диоксане при комнатной температуре приводит к образованию продуктов О-алкилирования 1Н(11)-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-онов (76,77,79).

^ +

0-СН(Р11)2

1Ч2СН(РЬ)2

76,77, 79

Я= С6Н5СО(76), НеСО(77), СН3Б02(79)

76а-д: Я'=Н(а,д), 4-Вг(б), 4-Ы02(в), 4-СН30(г); Б12=Н(а-г), 4-СН3С6Н4(д) 77а-е: К-Н(а,г), 4-СН3(б,д), 4-Вг(в), 4-М02(е); К2=С6Н5(а,г), Не1=2-фурил (а-в), 2-тиенил (г-е)

79а-д: К'=Н(а-в), 4-С1(г), 4-Вг(д); К2=С6Н5(а,г), С6Н4>Ш2802(б), 4-1С6Н4(в), 4-ВгС6Н4(д)

При изучении возможности супраповерхностной {1,3}- и {1,5}-сигматропной перегруппировки полученных продуктов было обнаружено, что при нагревании соединений (77а-е) при температуре 170-180°С в течение 5-10 минут они претерпевают {1,5}-сигматропную перегруппировку с

высокими выходами в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1-фенилпирролидин-2,3-дионы (78а-д). ,0

р-СН(Р(1)2

78а-д

11=Н(а,г), 4-СНз(б,д), 4-Вг(в); Х=0(а-в), 5(г,д)

Ацилирование 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оиов избытком уксусного ангидрида при комнатной температуре приводит к 1,5-диарил-3-ацетокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онам (80а-ж).

80а-ж

Я^Ща.в, г,ж), 4-СН30(б), 4-Вг(д,е); Ы2=Н(а,б,д), 4-С1(в), 4-Р(г), 4-Вг(е), 4-СНзСОО (ж)

С целью изучения свойств 4-незамещеных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов нами было исследовано их взаимодействие с бромом. Реакция протекает в хлороформе при комнатной температуре в течение часа с образованием 1-арил-4-бром-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (83а-г).

+ ВГг —"...зН^

С2Н5ООС

83а-г

К=Н(а), 4-Вг(б), 4-С1(в), 4-Р(г)

Соединения, молекулы которых содержат активированную метиленовую группу, при взаимодействии с солями арилдиазония образуют арилгидразоны. Взаимодействие солей арилдиазония с 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионами, являющимися СН-кислотами, приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-

этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов (84а-ф). Характер и положение заместителя в ароматическом амине существенно не влияют на протекание реакции азосочетания.

НО

НзсЛЧ

С2Н5ООС''> 0

84а-ф

Я'=Н(а-р), 4-Р(с), 4-Вг(т) 4-С1(у,ф); Ы2=Н(а,с,у), 4-Ы02(б), 2-С1(в), 3-С1(г), 4-С1(д,ф), 4-Вг(е,т), 2-СН3(ж), 3-СН3(з), 4-СН3(и), 4-802Ш2(к), 2-СН30(л), 3-СН30(м), 4-СН30(н), 4-СООС2Н5 (о), 4-Р(п), 4-СООН(р)

4-Арилгидразоны 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с ариламинами взаимодействуют с образованием 1-арил-З-арилимино-4-арилгидразоно-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2-онов (86а-г), данные спектров свидетельствуют о существовании полученных соединений (86а-г) в азометиновой форме.

ИЗ

86а-г

Аг=С6Н5(а-в), 4-С1СбН4(г); Я2=Н(а,г), 4-С1(б), 3-С1(в); К3=Н(а,в), 4-С1(б),

4-СН3(г)

2.4. Реакции циклизации и рециклшации пирролидин-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных под действием концентрированной

серной кислоты

При кратковременном нагревании в концентрированной серной кислоте

5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов и последующей длительной выдержке смеси при комнатной температуре происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-Я-9-фенилпирроло[3,4-Ь]хинолин-3-онов (87а-е).

87а-д

Я^Ща-в), СН3(г,д); Я2=Вг(а), СН3(б), СН30(в), Н(г,д); Аг=РЬ(а,б,г), 4-ВгС6Н4(в,д)

При нагревании 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-она в концентрированной серной кислоте образуется 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепин (88).

3. Биологическая активность полученных соединений

Представители большинства рядов синтезированных соединений были подвергнуты испытаниям на антимикробную, анальгетическую, противовоспалительную, ноотропную активности.

Исследования анальгетической, противовоспалительной, ноотропной активности и острой токсичности проведены на кафедре фармакологии Пермской государственной фармацевтической академии ассистентом Шуклиной Н.С. под руководством профессора Коллы В.Э. и профессора Юшкова В.В. Испытания на антимикробную активность осуществлены на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии доцентом Ворониной Э.В., заведующая кафедрой профессор Одегова Т.Ф.

3.1. Противомикробная активность

Всего на противомикробную активность было испытано 341 соединение, из них 153 вещества проявили выраженную противомикробную активность. Обнаружено значительное число активных соединений (табл. 1), наиболее активными являются 22л и 28з, МИК которых в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки составляет 3,9 мкг/мл. Оба соединения относятся к пирролин-2-онам, содержащим в положении 1 или 4 гетероцикла гетерильный заместитель. Среди других пирролин-2-онов и их 3- и 4-

замещенных производных вещества с высокой противомикробной активностью не обнаружены (их максимальная активность составляет 125 мкг/мл). Таким образом, поиск веществ с высокой противомикробной активностью следует вести среди 1-й 4-гетерилпроизводных пирролин-2-онов.

Таблица 1

Противомикробная активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов

№ R1 Rz ПМА, МИК, мкг/мл

St. aureus Е. coli

16 CeHs 4-Вг Н 125 250

1д 4-С1С6Н4 4-Вг Н 62 62

86 с6н5 Н 4-ВгС6Н4 31 62

8в с6н5 4-Вг сбн5 7,8 250

8е сбн5 4-NOz 4-ВгС6Н4 15,6 15,6

21е с6н5 4-Вг 2-пиридил 31 31

21ж с6н5 4-С1 2-пиридил 31 31

21о 4-ВгСбН, Н 2-пиридил 31 31

22г СН3 4-Вг 5-бром-2-пиридил 7,8 7,8

22л 4-С1С6Н4 Н 5-бром-2-пиридил 3,9 3,9

26у 4-С1С6Нд 2-F 2-тиазолил 15,6 62

28ж 2-тиенил 4-(СН3)2СН с6н5 7,8 7,8

28з 2-тиенил 4-(СНз)зС с6н5 3,9 3,9

28е 2-тиенил 4-Вг с6н5 15,6 15.6

28а 2-тиенил 4-С1 СбН5 31 31

28в 2-тиенил 4-СНз с6н5 31 31

29ж 2-фурил 4-(СН3)2СН СбН5 15,6 15,6

29з 2-фурил 4-(СНз)зС CsH< 7,8 78

29 е 2-фурил 4-Вг с6н5 31 31

Диоксидин 62,5-1000 3,9-62,5

3.2. Анальгетическая активность

Испытаниям на анальгетическую активность было подвергнуто 49 соединений разных рядов. При изучении анальгетической активности прослеживается четкая зависимость «структура - активность». Наиболее высокую активность проявляют 4-ацетил(4-метилсульфонил)-3-гидрокси-3-

пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 карбоксиметильный заместитель и атом галогена в пара-положении бензольного кольца в положении 5 гетероцикла. Наиболее высокое анальгетическое действие показал 4-ацетил-5-(4-йодфенил)-1 -карбоксиметил-З-гидрокси-З -пирролин-2-он (12в) (табл. 2).

Таблица 2

Анальгетическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов

№ Аг Я Время оборонительного рефлекса, сек

12а СбНб СН2СООН 27,8±1,9

126 4-ВгС6Н4 СН2СООН 32,0±2,7*

12в 4-1С6Н4 СН2СООН 35,4±4,1*

12е 4-СН3ОС6Н4 СН2СООН 32,2±2,2*

146 с6н5 СН2СН2СООН 28,9±2,6

14г 4-1С6Н4 СН2СН2СООН 25,5±2,1

Контроль (2% крахмальная слизь) 12,0±1,1

Анальгин 23,2±0,7

* достоверно отличается от анальгина при р < 0,05

3.3. Противовоспалительная активность

На противовоспалительную активность испытано 57 соединений с различными заместителями в положениях 1,3,4,5 гетероцикла. Как показывают исследования, наибольшую противовоспалительную активность проявляют представители 4-незамещенных пирролин-2-онов, среди которых следует вести поиск новых противовоспалительных средств (табл.3).

Таблица 3

Противовоспалительная активность соединений 33, 34, 46, 47, 84

33,46_34,47_84

№ Я1 Я2 Я3 % торможения каррагенинового отека

1 час 3 часа 5 часов

33а 2-СНзО н Н 22,7±9,2 29,7±8,3* 19,3±2,4

33 в 3,4- (СН30)2 н Н 61,7±2,2 14,0±7,3 38,0±4,2**

ЗЗж 3,4- (СН30)2 4-СНз 4-СНз 57,7±2,6 *** 18,3±6,5 31,7±3,4**

ЗЗз 3-сн3о, 4-ОН 4-СН3 4-СНз 46,0±4,6 49,6±4,8 40,0±6,9 ***

33 ш 2,4-СЬ 4-СООЕ1 4-СООЕ1 80,3±2,1 *** 69,9±6,3 *** 34,2±5,6 ***

33 щ 4-С2Н50 4-СООЕ1 4-СООЕ1 40,5±12,8 *** 38,9±1,0 *** 39,7±1,0 ***

34а - 4-СНз 4-СНз 12,0±7,6 23,0±9,9 32,0±14,1 **

346 - Н Н 3,6±2,2 39,8±6,0** 32,4±4,3**

466 4-СН30 Н 5-СООН, 4-ОН 44,0±13,9* * 14,7±9,3 18,3±7,6

84о - Н 4-СООЕ1 22,9±1,0 40,8±1,1** 44,8±1,1** *

Диклофенак 22,3±3,7 29,0±2,8 38,7±4,3

Примечание: * = р < 0,05, **= р < 0,01, ***= р < 0,001 по сравнению с контролем

□ 1 час ■ 3 часа ЕЙ 5 часов

Примечание: * = р <0,05, а = р <0.01. Ь = р < 0,001

Рис.4. Сравнительная характеристика противовоспалительной активности соединеиий ряда 4-незамешенных З-гщрролин-2-онов

□ 1 час ■ 3 часа Ш 5 часов

Примечание; * = р < 0.05

Рис.5. Сравнительная характеристика противовоспалительной активности соединений ряда 4-гетероил-3-пирр0ЛИБ-2-0Н0В

Таблица 4

Противовоспалительная активность соединений 28, 29, 45, 52, 53

28, 29_45,53_52

№ X Я1 Я2 Я3 % торможения каррагенинового отека

1 час 3 часа 5 часов

28г Б 4-СНзО-СбН4 С6Н5 - 24,6±6,6 21,6±4,8 32,9±4,1*

28л Б 2-С1С6Н4 С6Н5 - 45,3±2,3* 38,8±0,7* 40,7±0,8*

29г О 4-СНзО- С6Н4 С6Н5 - 43,8±0,9* 31,2±3,1* 33,7±5,4*

53н 8 С6Н5 С6Н5 4-СНзО- с6н4 30,7±1,8* 24,3±7,7 20,9±6,2

53в О с6н5 СбН5 4-СНзО- С6Н4 45,3±4,0* 18,0±3,3 29,9±2,7

45е Б 4-ВгСбН, С6н5 С4Н9 31,4±5,2* 40,1±4,6* 38,2±2,9*

45г 5 с6н5 2-тиа-золил С4Н9 47,5±6,3* 14,8±4,2 15,6±6,3

52е Б с6н5 2-тиа-золил - 46,4±6,1* 31,9±10,1* 11,1±6,7

Диклофенак 10 мг/кг 22,3±3,7 29,0±2,8 38,7±4,3

* Достоверно отличается от контроля при р < 0,05

Противовоспалительную активность, сравнимую с диклофенаком, проявляют представители 4-гетероил-3-пирролин-2-онов (табл. 4).

3.4 Ноотропная активность

На ноотропную активность исследовано 44 соединения. Анализ проведенных испытаний показывает, что ноотропная активность заметно повышается при введении в положение 1 карбоксиалкильного заместителя или его функционального производного. Наиболее высокая ноотропная активность наблюдается у пирролинонов с карбоксипентильным, карбоксипропильным или 2-фенил-З-карбоксипропильным заместителями в положении 1, а в положении 4 может быть как ацетильный, так и метилсульфонильный фрагмент (табл. 5, рис. 6).

Таблица 5

Ноотропная активность 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов____

Первый день Второй день

Острая Время в % Время % крыс,

токсичность, темном крыс, в зашедш Д^ сек.

№ ЛД50 отсеке, зашедш темном их в

соед. мг/кг сек. их в темный отсек отсеке, сек. темный отсек

126 >1000 154,1 100 65,0 50 89,1

16г >500 151,0 100 0 о** 151*

1бж 708 (491-916) 152,6 100 45,0 40* 107,6*

17а 1500 (1154-1950) 159,2 100 7,0 10** 152,2*

17м 166,4 100 22,6 40* 143,8*

17н 139,0 100 9,8 40* 129,2*

17п 165,8 100 17,0 20* 148,8*

18д 282,0 (159,3-418,9) 164,0 100 21,9 10** 142,1*

19а 1125,0 (1088-1163) 148,7 100 0 р** 148,7*

9а 325,0 167,1 100 28,5 20** 138,6*

31ж 165,4 100 26,1 20* 139,3*

32ч 165,0 100 0 165,0**

32ц 165,4 100 30,6 20** 134,8*

32я 157,0 100 21,6 20** 135,4*

516 730 (258,0-1367,2) 159,8 100 10,6 20* 149,2*

Контр 159,7 100 139,1 100 20,6

оль

Пирац 161,7 100 31,5 40* 130,2*

етам

* Достоверно отличается от контроля при р < 0,05 ** Достоверно отличается от пирацетама при р < 0,05

Для наиболее активных соединений (17а и 19а) и эталона сравнения -пирацетама проведено исследование их антиамнестического действия при пероральном введении в дозах, составляющих 1/10 от ЛД50 (табл. 6, рис. 6). Результаты испытаний показали, что и при этом пути введения исследуемые вещества проявляют высокую антиамнестическую активность, так соединение 17а не уступает, а соединение 19а превосходит по активности пирацетам.

Таблица 6

Ноотропная активность соединений 17а, 19а и пирацетама при пероральном введении крысам в дозах 1/10 от ЛД5р___

Первый день Второй день

Количес Время в % крыс, Время в % крыс,

тво темном зашедш темном зашедши Д1,

№ сое д. живота отсеке, их в отсеке, х в сек.

ых сек. темный отсек сек. темный отсек

Контроль 10 163,2 100 131,4 100 32,2

Пирацетам 10 169,6 100 30,6 40* 139,2*

17а 10 170,2 100 25,4 40* 144,8*

19а 10 169,2 100 0,0 0* 169,2*

* Достоверно отличается от контроля при р < 0,05

Таблица 7

Ноотропная активность соединений 17а, 19а и пирацетама в меньших дозах при внутрибрюшинном введении

Коли Доза Первый день Второй день

чество в Время % крыс, Время в % крыс,

живот мг/ в тем- зашедш темном зашедш At, сек.

№ соед. ных кг ном их в отсеке, их в

отсеке темный сек. темный

, сек. отсек отсек

Конт- 10 - 164,0 100 137,1 100 26,9

роль

Пира- 10 200 162,1 100 107,0 60* 55,1*

цетам

17а 10 25 164,8 100 48,0** 40* 116,8**

19а 10 56 164,6 100 49,0** 40* 115,6**

* Достоверно отличается от контроля при р < 0,05

** Достоверно отличается от контроля и пирацетама при р < 0,05

Испытание исследуемых соединений и пирацетама в разных дозах по отношению к ЛД5о показало, что пирацетам при внутрибрюшинном введении в дозе 200 мг/кг (1/40 от ЛД50) проявляет слабую антиамнестическую активность, соединение (17а) в дозе 25 мг/кг (1/60 от ЛД50) ~ выраженную антиамнестическую активность, соединение (19а) в дозе 56 мг/кг (1/60 от ЛД5о) - активность, превышающую таковую у пирацетама (табл. 7, рис. 7). Проведенные исследования позволяют сделать вывод о перспективности поиска новых ноотропных препаратов среди 1-карбоксиалкил-5-арил-4-ацетил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Для углубленных исследований антиамнестического действия рекомендуется 4-ацетил-5-фенил-1-(5-карбоксипентил)-3-гидрокси-3-

Ь ■л

а я

X 5

5 —

и С

и а

3 К

я и

—

Е-

о4

100 904 80 70 604 50 40 30 20 10 0

* ^ „<Ь+ ^ ^ ^ & ^ У

Рис. 6. Сравнительная характеристика ноотропной активности при внутрибрюшинном введении испытанных соединений и пирацетама

О при г/о введении «при в/б введении в меньших дозах

Рис. 7. Сравнительная характеристика ноотропной активности соединений 17а и 19а и пирацетама

пирролин-2-он (17а), который является практически нетоксичным (ЛД50 1154-1950 мг/кг) и превосходит по активности пирацетам.

Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 303 соединения класса З-пирролин-2-онов и их производных. В результате проведенных исследований установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучены противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (57 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активности.

У 38 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ, их ЛД50 при внутрибрюшинном введении колеблется в диапазоне 650-3042 мг/кг, а при пероральном введении - 806-9450 мг/кг.

Анализ проведенных испытаний биологической активности большого числа соединений разных рядов позволяет установить некоторую закономерность связи «структура - активность». Анальгетической и ноотропной активностью обладают пирролиноны, содержащие в

положении 1 гетероцикла остаток карбоновой кислоты или ее функциональное производное. Наибольшую анальгетическую активность проявляют 4-ацетил-З-гидрокси-З-пирролиноны, содержащие в положении 1 гетероцикла карбоксиметильный заместитель, но они практически не обладают ноотропной активностью. Увеличение длины углеродной цепочки приводит к потере анальгетической активности и появлению ноотропной на уровне пирацетама, причем в положении 4 пирролинона желательно наличие ацетильного или метилсульфонильного фрагмента. Соединения, содержащие гетерильный заместитель в положениях 1 или 4 гетероцикла, обладают высокой противомикробной активностью, как в отношении золотистого стафилококка, так и кишечной палочки. Наибольшую противовоспалительную активность проявляют пирролиноны, не имеющие заместителя в положении 4 гетероцикла, характер и положение заместителей в бензольных кольцах может приводить к увеличению или потере активности.

Результаты исследований биологической активности и токсичности полученных соединений позволяют сделать вывод о перспективности поиска новых нетоксичных биологически активных веществ в ряду производных 1,4,5-тризамещенныхЗ-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

ВЫВОДЫ

1. На основе трехкомпонентной реакции эфиров ацил- и метилсульфонилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония, алкиламинов, аминоспиртов, аминокислот и их функциональных производных разработана общая методология формирования 1-замещенных 5-арил-4-ацил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. При использовании в качестве аминокомпоненты амида гликокола могут образовываться как З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, так и 3-

бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Реакция эфиров ацил-и гетероилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ариламина или гетериламина приводит к 1-арил(гетерил)-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онам. В реакции 4-аминопиридина, альдегида и эфиров ароилпировиноградных кислот образуются 5-арил-4-

ацилтетрагидрофуран-2-оны. Использование в трехкомпонентной реакции в качестве амина 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-б-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов.

2. При взаимодействии этилового эфира пировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина образуются 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-оны, а при взаимодействии этилпирувата с ариламинами - 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-

2-оны. При обработке 3-ариламинопроизводных хлороводородной кислотой выделяются 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы, соответственно.

3. При замене ароматического альдегида на нингидрин в трехкомпонентной реакции независимо от природы амина образуются спиросоединения - 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олаты. При проведении реакции в отсутствии амина образуются 4-ацил-З-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,Г,3'-трионы. Использование в качестве альдегида в трехкомпонентной реакции изатина приводит к образованию 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов. При проведении реакции эфира ароилпировиноградной кислоты с изатином в присутствии тетраметилгуанидина образуется аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-спиро[2,5-дигидрофуран-5,3'-индол]-2,2'-диона и тетраметилгуанидина.

4. Установлено, что 4-ароил-, 4-гетероил-, 4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, независимо от характера заместителя в положении 1 гетероцикла, реагируют с ариламинами по карбонильной группе в положении 3 с образованием 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов. При наличии в положении 4 ацетильного заместителя атака ариламина переносится на карбонильную группу боковой цепи с образованием 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов. В реакции пирролидин-2,3-дионов с алифатическими аминами (бутиламин, гексиламин, 6-аминогексановая кислота) образуются соответствующие соли, термолиз которых приводит к 1,5-диарил-З-бутиламино-4-гетероил-З- пирролин-2-онам. При нагревании тетрагидро-пиррол-2,3-дионов с мочевиной при температуре 170-180 °С образуются

3-амино-1,5-диарилметилсульфонил-3-пирролин-2-оны и З-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-оны.

температуре и фенилгидразином приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил-4-гетероил-1-арил-3-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция пирролидин-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин -2,3,4-трионов. 1-Арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны взаимодействуют с гидразингидратом с образованием солей 1-арил-5-фенил-З-гидрокси-4-метилсульфонил-З- пирролин-2-онов и гидразина.

6. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с зтилендиамином протекает по карбонильной группе в 3 положении и карбонильной группе боковой

цепи с образованием 5-метил(фенил)-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло [3,4-^1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто-фенилендиамином - 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-^1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло [2,3-Ь]хиноксалинов.

7. При взаимодействии 4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1Н(К)-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4- гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1-фенилпирролидин-2,3-дионы.

8. Обнаружено, что при действии серной кислоты на 5-арил-З-ариамино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-оны происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-Я-9-фенилпирроло[3,4-Ь]хинолин-3-онов. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты претерпевает рециклизацию с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3 -(2-тиенил)-1Н-бензоазепина.

9. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 294 соединения класса З-пирролин-2-онов и их производных. В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (48 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активности. У 29 веществ была определена острая токсичность. Испытания показали, что все соединения относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ.

10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие высокой противомикробной активностью - 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3 -пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1 -гетер ил-3 -гидрокси-3 -пирролин-2-оны, противовоспалительной активностью - З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, не имеющие заместителя в 4 положении, анальгетической

активностью - 4-ацетил-1-карбоксиметил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, а также высокой ноотропной активностью - З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении карбоксиалкилный заместитель или

его функциональные производные, а в положении 4 ацетильный или метилсульфонильный фрагмент. По результатам биологических испытаний для дальнейших исследований рекомендуется 4-ацетил-1-

карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий

высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД5о) и обладающий низкой токсичностью.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

Статьи в изданиях, включенных в список ВАК

1. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др] // Хим-фармац. жур. - 1997. - Т.31. - №5. - С. 33-36.

2. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Силина Т.А., Пулина H.A., Гейн Л.Ф. [и др] // ХГС. - 1998. -№6. - С. 844-845.

3. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др] // Хим-фармац. жур. - 1998. - Т.32. - С. 23-25.

4. Гейн В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]-хиноксалин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, A.B. Катаева // ХГС. - 1999. - №12.-С. 1692-1693.

5. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / A.B. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, З.А. Алиев // ЖОХ. - 1999. - Т.69, вып.4. - С. 697698.

6. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // ЖОХ. - 2ООО. -Т.70, вып.Ю. - С. 1737-1742.

7. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, Э.В. Воронина // Хим-фармац. жур. - 2000. - Т.34. - №5. -С. 31-33.

8. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др] // Хим-фармац. жур. - 2003. - Т.37. - №2. - С. 25-28.

9. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и З-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов/Т.А. Силина, В.Л. Гейн,

Л.Ф. Гейн, Э.В. Воронина// Хим-фармац. жур.-2003.-Т.37- №11.

- С. 20-22.

10.Гейн В.Л. Трехкомпонентный синтез З-бензоилметилен-5-арилмети-ленпиперазин-2,6-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, И.А. Шевченко // ЖОХ. - 2003. - Т.73, вып.4. - С. 700. 11 .Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло[1,5-7а]пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова, Е.А. Розова // ЖОрХ. - 2003. - Т.39, вып.5. - С. 797-798.

12.Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, Л.О. Атовмян, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн [и др] // Известия Академии наук. - 2003. - №6. - С. 1343-1347.

13.Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов в пирроло[3,4-Ь]хинолины / В.Л. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова // ХГС. - 2004. - № 10. - С. 1543-1545.

14. Синтез 4-ацетил-2,Г,3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата метиламмония / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова, З.Г. Алиев // ХГС. - 2005. - № 2. - С. 288-290.

15.Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др] // Хим.-фармац.жур. - 2005. - Т.39. - №8. - С. 19-22.

16. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,Г,3'-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.А. Шептуха, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. жур.-2005. - Т.39.-№10. -С. 30-31.

17.Гейн В.Л. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов с мочевиной, гидразином, этилендиамином и орто-фенилендиамином / В.Л. Гейн, A.B. Катаева, Л.Ф. Гейн // ХГС. - 2007.

- №11.-С. 1631-1636.

18.Трехкомпонентный синтез 1-замещенных 4-ацетил-З-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова [и др] // ХГС. - 2008. - №5. - С. 786-787.

19.Гейн В.Л. Расщепление эфиров ароилпировиноградных кислот тозилазидом и азотной кислотой / В.Л. Гейн, Л.Ф.Гейн, Г.Д. Плахина [и др] //ЖОХ. - 1995. -Том 42, вып. №5. - С. 1378-1380.

Труды конференций

20.Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // Симпозиум по органической химии «Петербургские встречи». - С.Петербург, 1995. - С.188-189.

21 .Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // II Российский

национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докладов. -Москва, 1995.-С. 14.

22.Синтез и ноотропная активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др.] // Ш Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез.докладов. - Москва, 1996. - С. 16.

23. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1 -арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с элек-трофильными реагентами / В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.В. Шумиловских [и др.] // Достижения современной фармации в медицинской практике: материалы науч.-практ. конф. - Харьков, 1996. - С. 25.

24. Синтезы биологически активных конденсированных гетероциклов на основе 4-ароилпирролидин-2,3-дионов / В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн, И.В. Катарина [и др.] // Достижения современной фармации в медицинской практике: материалы науч.-практ. конф. -Харьков, 1996.-С. 26.

25. Гейн В.Л. Новый способ связывания и идентификации аминокислот в биологических жидкостях / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Научная сессия 1996 года Пермской медицинской академии: тез. докладов, — Пермь, 1996.-С. 60.

26.Синтез и биологическая активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., поев. 60-летию ПГФА: тез. докладов. - Пермь, 1997. - С. 79.

27.Синтез 1-цетил-З-гидрокси-, 1-арил-3-цетиламино-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов и 3-цетиламино-5-арил-4-ароил-2,5-дигидрофуран-2-онов / С.Г.Питиримова, А.В.Катаева, И.В. Каторина [и др] II Достижения современной фармацевтической науки и образования -практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., поев. 60-летию ПГФА: тез. докладов. - Пермь, 1997. - С. 92.

28.Силина Т. А. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, Л.Ф. Гейн, В.Л Гейн // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., поев. 60-летию ПГФА: тез. докладов. - Пермь, 1997. - С. 101.

29.Синтез и свойства 5-арил-4-ацилтетрагидропиррол-2,3-дионов / Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн [и др] // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. - Пермь, 1998. — С. 63.

30.Гейн В.Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминофенола. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет

фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез. докладов. -Пермь, 1998.-С. 75-76.

31.Гейн B.JI. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, A.B. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез. докладов. - Пермь, 1998. - С. 76-77.

32.Гейн В.Л. Синтез 5-Арил-4-ацетил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, A.B. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.77-79.

33.Безматерных Э.Н. Взаимодействие 5-арил-4-бензоилтетрагидрофуран-2,3-дионов и 5-арил-4-бензоилтетрагидропиррол-2,3-дионов с дифенилдиазометаном / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных // Химия карбенов и родственных интермедиатов: материалы шестой международной конф. - С.-Петербург, 1998. - С.76.

34.Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирро-лин-2онов с нуклеофильными реагентами / A.B. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] // Молодежная научная школа по органической химии: тез. докладов. - Екатеринбург, 1999. - С. 59.

3 5.Синтез 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов / Э.Н. Безматерных, И.А. Ибряева, Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. -С. 130.

36.Реакции алкилирования и ацилирования 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов / A.B. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С. 150.

37. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с этилендиамином и о-фенилендиамином / Т.А. Силина, Я.В. Никонова, Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999.-С. 176.

38. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами и этилендиамином / Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, Потемкин К.Д. [и др] // «Енамины в органическом синтезе»: III уральская конференция: тез. докладов. - Пермь, 1999. - С. 9.

39.Константы ионизации 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов / A.B. Катаева, Г.Б. Богданова, Ю.В. Борисова [и др] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2000. -С. 47.

40.Цыплякова Е.П. Синтез 5-ацил-4-метоксикар-бонил-6-арилпиримидино[2,3-е]тетразолов / Е.П. Цыплякова, Л.Ф. Гейн, В.Л.

Гейн // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образ. На Урале. —Пермь, 2001. - С. 61.

41.Синтез и свойства 4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-гидроксипирролин-2-она / М.В. Чиркова, Л.Ф. Гейн, М.И. Вахрин [и др] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образования на Урале. - Пермь, 2001. - С. 64.

42.Синтезы на основе 5-метил-5-этоксикарбонил-1-арилпирролидин-2,3-дионов / М.В. Чиркова, В.А. Михалев, Л.Ф. Гейн [и др.] // Материалы III молод, шк. конф. по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии». - СПб, 2002. - С.

43.Шевченко И.А. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с этилендиамином и орто-фенилендиамином / И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2002. - С. 41.

44.Тетрагидрофуран-2,3-дионы, полученные из эфиров замещенных пировиноградных кислот/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В.Катаева [и др.] // II Международная конференция «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов»: тез. докладов. - Москва,

2003.-С. 60.

45.Синтез 4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-5-арил-3-пирролин-2-онов и их реакции с гидразином / A.B. Катаева, Н.И. Диярова, Л.И. Варкентин [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под редакцией Кривенько А.П. - Саратов,

2004.-С. 127-129.

46.Синтез 5-замещенных 6,7-дифенил-3-оксо-2,3,7,8-тетрагидро-1Н,6Н-пирроло[3,4-1]-1,4-диазепинов / О.Н. Опарина, Л.И. Варкентин, И.В. Крылова [и др.] // VII Научная школа-конференция по органической химии: тез. докладов. - Екатеринбург, 2004. - С. 255.

47.Синтез 1-алкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Е.Д. Кузнецова, Л.И. Варкентин, Е.П. Цыплякова [и др.] // VII Научная школа-конференция по органической химии: тез. докладов. -Екатеринбург, 2004. - С. 254.

48.Кузнецова Е.Д. Синтез 4-ацетил-2,Г,3'-триоксоспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата метиламмония / Е.Д. Кузнецова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Материалы четвертой международ, конф. молодых ученых по органической химии. - Санкт-Петербург, 2005. -С. 170.

49.Синтез и противомикробная активность 5-гетерил-4-ацетил-3-гидрокси-1-гидроксиметил-3-пирролин-2-онов / A.B. Катаева, Н.И. Диярова, Э.В. Воронина [и др.] // VI Региональной конференции молодых ученых и студентов: тез. докладов. - Днепропетровск, 2005. - С. 23.

50.Взаимодействие 5-арил-1-метил-4-(3,4-диметоксибензоил)-3-гидрокси-

3-пирролин-2-онов с п-толуидином / Е.Д. Кузнецова, Л.И. Варкентин, Л.Ф. Гейн [и др.] // Фармация и здоровье: материалы международ, науч.-практ. конф. - Пермь, 2005. - С. 67.

51. Синтез, строение, свойства, биологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и конденсированных гетероциклов на основе эфиров ацилпировиноградных кислот / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, H.H. Касимова [и др.] // Региональный конкурс РФФИ-Урал: результаты научных исследований, полученные за 2004 г. Аннотационные отчеты. - Пермь, 2005. - С. 133-136.

52. Синтез, строение, свойства и биологическая активность 1-замещенных

4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, H.H. Касимова [и др.] // Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий: материалы конференции Российского фонда фундаментальных исследований. - Новосибирск, 2005.-С. 67-68.

53. Синтез 1-замещенных 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами / Замараев И.А., Кузнецова Е.Д., Рябинин А.Е. [и др.] // Всероссийская конференция «Техническая химия. Достижения и перспективы»: тез. докладов. - Пермь, 2006. - С. 101.

54. Синтез и противовоспалительная активность 1-алкил-5-арил- и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов / A.B. Катаева, Ракшина Н.С., Гейн Л.Ф. [и др.] // Всероссийская конференция «Техническая химия. Достижения и перспективы»: тез.докладов. - Пермь, 2006. - С. 112.

55.Гейн Л.Ф. Получение 1,5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирро-лин-2-онов и их [1,5]-сигматропная перегруппировка / Л.Ф. Гейн,

B.Л. Гейн, B.C. Платонов // Материалы региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов». - Пермь, 2008. - С. 13.

58.Гейн Л.Ф. Взаимодействие 1,5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ароматическими и алифатическими аминами / Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн, B.C. Платонов // Материалы региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов». - Пермь, 2008. - С. 12.

59.Кылосова И.А. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов / И.А. Кылосова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Материалы региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов». - Пермь, 2008. - С. 20.

бО.Чиркова М.В. Реакция 3-гидразона 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбо-нилпирролидин-2,3-диона с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами / М.В. Чиркова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Материалы региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов». - Пермь, 2008. -

C. 72.

Патенты

1. Патент 2067575 РФ. 4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксифенил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Марданова Л.Г., Порсева Н.Ю. // опубликовано 10.10.1996, Бюл. №24.

2. Патент 2259369 РФ. 5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // опубликовано 27.08. 2005, Бюл. №28.

Гейн Людмила Федоровна

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

15.00.02- Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Подписано в печать 18.09.2009 Формат 60*90/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 150 экз. Усл. печ. л. 3.25.3аказ № 217 /2009.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46 тел./факс. 8-901-266-59-37

Оглавление диссертации Гейн, Людмила Федоровна :: 2009 :: Пермь

Введение.

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы).

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа.

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксал ил ацетоном.

1.1.3. Конденсация эфиров И-замещенных 3-аминопропановых кислот с диэтилоксалатами.

1.1.4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов.

1.1.4.1 .Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов.

1.1.4.2.Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.4.3 .Окисление тетрагидро-З-гидроксипиррол-2-онов.

1.1.4.4.1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-З-алкоксипиррол-2-онов.

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.1 .Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.2.Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролди-онам.

1.1.5.3.Реакции (2+2) и (4+2)-циклоприсоединения.

1.1.6. Другие методы.

1.2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3.1. Реакции с мононуклеофилами.

1.3.2. Реакции с бинуклеофилами.

1.3.3. Реакции алкилирования и ацилирования.

1.3.4. Реакции 4-метиленовой группы.

1.3.5. Реакции окисления и восстановления.

1.3.6. Реакции термолиза и циклизации.

1.4. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов.

Глава 2. Синтез, химические свойства 1,4,5-тризамещенных

З-гидрокси-З-пирролин-2-онов 2.1. Постановка задачи.

2.2.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов.

2.2.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-алкил-3~гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.3. Синтез 1,5-диарил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.5. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.2.6. Синтез 1-гетерил- и 4-гетероил-З-гидр окси-3-пиррол ин-2онов.

2.2.7. Синтез 1-замещенных 5-диарил-3-гидрокси-4~ метил сульфонил-З-пирролин-2-онов.

2.2.8. Синтез 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-Дионов.

2.2.9. Синтез спиросоединений, производных фурана и пиррола.

2.3. Химические свойства замещенных 5-арил-З-гидрокси

3 -пирролин-2-онов.

2.3.1 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами.

2.3.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.

2.3.3. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с электрофильными реагентами.

2.3.4. Реакции циклизации и рециклизации З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных под действием концентрированной серной кислоты.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Глава 4. Биологическая активность.

4.1 Противомикробная активность.

4.2 Противовоспалительная активность.

4.3 Анальгетическая активность.

4.4 Ноотропная активность.

4.5 Острая токсичность.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Гейн, Людмила Федоровна, автореферат

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей современной фармацевтической: химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дйонов и их производных, которые являются, структурными аналогами пирацетама, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именно; ноотропной; противовоспалительной^ анальгетической; прогивомикробпой, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам, и противовирусной активностью: Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионов -тетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы; — пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес,- как; класс органических веществ, одним: из перспективных путей использования которых является синтез на их основе новых биологически активных веществ. В связи с - этим не менее важным является разработка способов: синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 1,4 и 5 гетероцикла,. используя общую методологию формирования замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, что: значительно расширяет круг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладают' своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различнь1е конденсированные гетероциклические системы; Для фармацевтической химии тетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез тетрагидропиррол

2,3-дионов, изучение их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным. Цели и задачи исследования. Совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода, а также ароильные или гетероильные заместители в положении 4.

В связи свыше изложенным нами были поставлены следующие задачи:

2. Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 и 4 гетерильные заместители;

3. Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола, установить влияние нингидрина и изатина на протекание трехкомпо-нентной реакции в качестве ароматического альдегида;

4. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил- и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пиррол ин-2-онов;

6. Провести фармакологический скрининг полученных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость биологической активности веществ и их строения, выбрать наиболее перспективные соединения для их дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизна; исследования. Разработана методология- синтеза: 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2тОнов. на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина; Разработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1-Н(алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2гОНОв^ 5-арил-4-ацил- 1 -гетерил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, и 1,5~диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. На: основе трехкомпонентной реакции с участием аминокарбоновой кислоты (ее эфира, амида или нитрила) разработан простой' способ .синтеза, 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-ги дрокси-3-пиррол ин-2-онов: и их функциональных производных. Установлено;- что при использовании в реакции формирования; пирролидинового цикла: глицинамида образуются з-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазпн-2,6-дионы. Показано, что взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты или: его натриевой соли со смесью- ароматического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей; из которых при обработке соляной, кислотой получаются Г-алкил- и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

Для установления пространственного строения) и оценки реакционной • способности полученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она.,

Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси

3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Установлено; что в основном реакция- протекает по атому углерода енолизованной карбонильной rpynnbi в положении 3 гетероцикла с образованием арил(алкил)-аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-З-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил

4-(1-арил(алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы.

Впервые взаимодействием: эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и: 5-аминотетразола полученьь тетразоло[Г,5-а]пиримидины.

Установлено; что взаимодействие метилового эфира: ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводных фурана, тогда как аналогичная; реакция с изатином в качестве альдегида - спиропроизводных. пиррола. : Разработан простой способ синтеза, 4-незамещенных 1,5-диарил- и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и: их 3-ариламинопроизводных.

Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов' с гидразингидратом и этилендиамином; о-фенилендиамином приводит, соответственно; к образованию конденсированных систем пирролопиразола, пирролодиазепина. Взаимодействием 1<,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидроксигЗ-пирролин-2-онов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-Ь]хиноксалина:

На. основании- данных ИК и ЯМР 'Ы спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура; полученных соединений;.

Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуты фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-идроксиметилалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -карбок-сиалкил-З-пирролин-2-онов и их производных-: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси(этокси)карбонилметил-3-пирролин-2-онов и 1-аминокарбонил-метил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидро-кси- 1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролинт2-онов, 1,5-диарил-4-(2тиеноил(фураноил))-3-гидрокси-3-пирролин~2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гете-рил-З-гидрокси-З-пиррол ин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсуль-фонил-З-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтили-ден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбо-нилпирролидин-2,3,4-трионов, 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигид-ротетразоло[1,5-а]пиримидинов, 4-ацил-3-гидроксиспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)спиро[2,5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-дионов, 1-замещенных 4-ацетил-З-гидро-ксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-Р1ндол]-2,2'-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов и 3-амино-1,5-диарил-метил-сульфонил-З-пирролин-2-онов, 5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пира-зол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-^1Н,7Н-2,3-дигидрр-1,4-бензодиазепинов, 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-^ 1Н,7Н -2,3-ДИгидро-1,4-диазепиов, 2,3-Диарил-4-метилсульфонилпирроло-[2,3-Ь]хиноксалинов.

Среди полученных соединений обнаружены практически нетоксичные вещества с ноотропной, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. 4-Ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-З-гидрокси-З-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД5о) и обладающий низкой токсичностью, рекомендован для углубленных исследований.

Москва, 1998 г), на шестой Международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г), на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г), на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г), на II Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г), на VII научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г), на Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004), на Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (г. Пермь, 2005 г), на четвертой Международной конференции молодых ученых по органическому химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г), VI Региональной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г. Днепропетровск, 2005 г); на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (г. Пермь, 2006 г), на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получено 2 патента.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 387 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Список литературы включает 210 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 148 таблиц и 8 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов"

362 ВЫВОДЫ

1. На основе трехкомпонентной реакции эфиров ацил- и метилсульфо-нилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония, алкиламинов, аминоспиртов, аминокислот и их функциональных производных разработана общая методология формирования 1-замещенных 5-арил-4-ацил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. При использовании в качестве аминокомпоненты амида гликокола могут образовываться как З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, так и 3-бензоилметилен

5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Реакция эфиров ацил- и гетероил-пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ариламина или гетериламина приводит к 1-арил(гетерил)-4-ацил(гетеройл)-3-гидрокси

3-пирролин-2-онам. В реакции 4-аминопиридина, альдегида и эфиров ароилпировиноградных кислот образуются 5-арил-4-ацилтетрагидрофуран-2-оны, а в реакции с эфирами ацетилпировиноградных кислот — 5-арил-4~ ацетил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны. Использование в трехкомпонентной реакции в качестве амина 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил

6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов.

2. При взаимодействии этилового эфира пировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина образуются 3-арил амино-1,5-диарил-З-пирролидин-2-оны, а при взаимодействии этилпирувата ариламинами — 1 -арил-3-ариламино-5-метил-5-этокси-карбонил-3-пирролин-2-оны. При обработке 3-ариламинопроизводных хлороводородной кислотой выделяются 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы соответственно.

3. При замене ароматического альдегида на нингидрин в трехкомпонентной реакции независимо от природы амина образуются спиросоединения —

4-ацетил-2,1 ',3 '-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олаты. При проведении реакции в отсутствии амина образуются 4-ацил-З-гидроксиспиро [2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионы. Использование в качестве альдегида в трехкомпонентной реакции изатина приводит к образованию 1замещенных 4-ацетил-3-гидрокси-спиро[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов. При проведении реакции эфира ароилпировиноградной кислоты с изатином в присутствии тетраметилгуанидина образуется аддукт 3-гидро-кси-4-(3-метоксибензоил)спиро[2,5-дигидрофуран-553'-индол]-2,2'-диона и тетраметилгуанидина.

4. Установлено, что 4-ароил-, 4-гетероил-, 4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны независимо от характера заместителя в положении 1 гетероцикла реагируют с ариламинами по карбонильной группе в положении 3 с образованием 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов. При наличии в положении 4 ацетильного заместителя атака ариламина переносится на карбонильную группу боковой цепи с образованием 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов. В реакции тетрагидро-пиррол-2,3-дионов с алифатическими аминами (бутиламин, гексиламин, 6-аминогексановая кислота) образуют соответствующие соли, термолиз которых приводит к 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онам. При нагревании тетрагидропирролт2,3-дионов с мочевиной при температуре 170-180° С образуются 3-амино-1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны и 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-оны.

5. В реакции 1-замещенных 4-ароил(гетероил)-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом при кипячении в уксусной кислоте образуются 5-замещенные 4-арил-З-метил- или 3,4-диарилпирроло[3,4-с]-пиразол-6-оны. Проведение реакции 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с гидразингидратом при комнатной температуре и фенил-гидразином приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил-4-гетероил-1-арил-З-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция тетрагидропиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов. 1-Арил-5-фенил-3 -гидрокси-4-метилсульфонил-З -пирролин-2-оны взаимодействуют с гидразингидратом с образованием солей 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4I метилсульфонил-3- пирролин-2-онов. и гидразина.

6. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает по карбонильной группе в 3 положении и карбонильной^ группе боковой^ цепи с образованием 5-метил(фенил)-8-оксо-б-фенил-6№пирроло[3,4-£] 1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто-фенилендиамином - 6-арил-5-метил-8-оксор у

I 6Н-пирроло[3,4-£]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалинов.

7. Жри взаимодействии 4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1,5-ди-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов' с дифенилдиазометаном образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования Г-фенил-5-арил-4-гетероил

3-дифенилметокси-З-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигма-тропной перегруппировки превращаются в» 5-арил-4-[гетерил(дифенил-метокси)метилен]г 1 -фенилпирролидин-2,3 -дионы.

8. Обнаружено, что^при действии серной кислоты на 5-арил-З-ариамино

4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-К-9-фенилпирроло[3-,4-Ь]хинолин-3-онов. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты претерпевает рециклизацию* с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3 -(2-тиенил)-1 Н-бензоазепина.

9. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 303 соединения^ класса З-пирролин-2-онов и их производных. В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (57 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активности. У 29 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ. 10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной активностью - 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2- оны, а также ноотропной активностью - пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 карбоксиалкилный заместитель или его функциональ- ные производные. По результатам биологических испытаний для дальнейших исследований рекомендуется 4-ацетил-1-карбоксипентил- 5-фенил-З-гидрокси-Зпирролин-2-он, проявляющий высокое антиамнестическое действие.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Гейн, Людмила Федоровна

1. Schiff, R. Synthese substiturter bihydrobiketopyrrolocarbons aureester mitteles oxalesigester et aldehidoaminobasen / R. Schiff, C.Bertini // Ber. -1897.-Bd. 30.-S. 601-604.

2. Schiff, R. Einwirkung von Benzalaniline auf ungesättigte a-Oxysäureester /

3. R. Schiff, L. Gigli //Ber. 1898. - Bd. 31. - S. 1306-1310.

4. Borshe, W. Newe cinconinsfure synthesen / W. Borshe // Ber. 1909. - Bd. 42. -S. 1141-1142.

5. Shah, R.I. Studies in the reactions of ketoacids / R.J. Shan, J.R. Merchant // Current science. 1958. - Vol. 27. - №11. - P. 441-442.

6. Misani, F. Further experiments in the guinoline group / F. Misani, M.T. Bogert // J. Org. Chem. 1945. - Vol. 10. - P. 458-463.

7. Minchilli, M. Derivatives of 8-chlorguinoline / M. Minchilli // Atti link. 1948. -Vol. 6.-P. 511-526.

8. Merchart, I.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J.R. Merchant, R.J. Shan, R.M. Bhandarkar // Ree. Trav. Chim. 1962. - Vol. 81. -N2.-P. 131-143.

9. Merchart, LR. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R.M. Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353-358.

10. Merchart, I.R. Synthesis and reaction of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J.R. Merchart, V. Srinivasan // J.R. Ree. Trav. Chim. 1962. - Vol.81, № 2. - P. 144155.

11. Простой трехкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, H.H. Касимова, К.Д. Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. - Т. 72. вып. 7. - С. 1229-1230.

12. Синтез и биологическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-' окси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39. - №9. - С. 33-36.

13. Гейн, B.JI. Трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и этилендиамином. Химические свойства полученных соединений / B.JI. Гейн, H.H. Касимова // Журн. общ. химии. 2005. - Т. 75, вып. 2. - С. 282-287.

14. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и биологическая активность полученных соединений / B.JI. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39. - №9. - С. 33-36.

15. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1-(1Ч,Ы-диметиламиноэтил)-3-окси-3-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, H.H. Касимова, Э.В.Воронина и др. //Хим.-фарм. журн. -2001. Т. 35. -№3. - С. 31-34.

16. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В.Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. — 1997. Т. 31. - С. 35-36.

17. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов / B.J1. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова и др. //Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40. - №5. - С. 14-16.

18. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-2-(диэтиламино)этил.-3-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, В.В. Юшков, H.H. Касимова [и др.] //Хим.-фарм. журн. 2006. - Т.40. -№5. - С. 14-16.

19. Синтез З-ароилметилен-1,6,7,11Ь-тетрагидро-2Н-пиразино2,1а.-изохинолин-4-онов / B.JT. Гейн, Н.Н.Касимова, Л.И. Варкентин [и др.] // Химия гетероцик. соед. -2005. -№8. С.1218-1221.

20. Гейн, В.Л. Взаимодействие 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В.Л. Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии.1992. Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

21. Гейн, В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л Гейн, A.B. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. 1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675-1677.

22. Synthese und biologische Aktivität von l,5-diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen und 1,5-diaryl-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyiTol-2-onen / V.L. Gein, A.V. Popov, W.E. Kolla et al. // Pharmazie.1993. -Bd. 48, H. 2. S. 107-109.

23. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-З-ариламино-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л Гейн, Попов A.B., Колла В.Э. //Хим.-фарм. журн. 1993. - № 5. - С. 42-45.

24. Simon, L.-J. Sur une nouvelle reaction generale des aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // C.r. Acad. Sei. 1904. -1. 138. - P. 977-980.

25. Simon L.-J., Conduche A. // C.r. Acad. Sci. 1904. t. 139. P. 211-212.

26. Simon, L.-J. Action de 1'ether oxalacetique sur les aldehydes en presense de 1' ammonique et des amines primaries nouvelle reaction generale du aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // Ann. Chim. (C.r. Acad. Sci.) 1907. - T. 12, Serie 8. -P. 5-27.

27. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of p-lactams / D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp et al. // J. Org. Chem. 1975. - Vol. - 40. -№9. P.- 1264-1269.

28. Bender D.R., Brennan J., Rapoport H. // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. N 17. P. 3354-3362.

29. Bender D.R., Bjeldanes L.F., Knapp D.R., McKean D.R. // J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. N 19. P. 3439-3440.

30. A study of some 2,3-dioxypyrrolidines and dérivât pyrrolidines / P.L. Southwick, E.P. Previc, I. Casanova et al. // J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, № 9.-P. 1087-1095.

31. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-B.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, № 6. -P. 1231-1235.

32. Soutwick, P.L. The condensation of oxodic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic / P.L. Southwick, R.T. Crouch // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 75. - № 14. - P. 3413-3417.

33. Becket, A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Sygden // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. - Vol. 17, №8.-P. 498-503.

34. Soutwick, P.L. A new synthesis of D,L-vasicine and methoxyanalog / P.L. Southwick, J. Casanova // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 5. - P. 11681173.

35. Southwick, P.L. Synthesis of chloro derivative of DL-vasicine / P.L. Southwick, S.E. Cremer // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. - P. 753-755.

36. Southwick, P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Syntliesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Southwick, E.F. Barnas // J. Org. Chem. 1962. - Vol: 27, № 1. - P. 98-106.

37. Madhav, R. New Synthesis of compounds in- the 5H-pyrrolo3,4-B.pyrimidin Series / R. Madhav // Synthesis. 1973. - Vol. 10, № 6. - P. 609-610.

38. Southwick, P.L. The Ring Closure of N-Alkoxalyl-f3-anilinopropionic Acids / P.L. Southwick, L.L. Seivard // J. Am. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. N 7. P. 25322538.

39. Southwick, P.L. The Nitro Enol, 3-Hydroxy-4-nitro-5-phenyl-3-pyrrolin-2-one and Its Reactive Methyl Ether / P.L Southwick., R. Madhav, J.A.Fitzgerald //J.Org.Chem. 1969. - Vol. 34, № 11. - P. 3279-3285.

40. Adams, R". Synthesis of Substituted Pyrrolidines and Pyrrolizidines / R. Adams, S. Miyano, M.D Nair // J. Am. Chem: Soc. 1961. - Vol. 83, № 15. - P. 3323-3327.

41. Nair, M.D. Synthesis of dl- IsoretronecanoW M.D: Nair, R. Adams // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26, № 9. - P. 3059-3060.

42. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О.И. Иваненко и др. // Журн. орган, химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 22082213.

43. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонил-5-метилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-арил-аминопроизводных / B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина и др. // Журн. общ. химии. 1998.-Т. 68, вып. 8.-С. 1328-1331.

44. Synthesis of 3,3,5-trimethoxy-2-pyrrolidinone and its derivatives / Y.

45. Kosugi et al. // Heterocycles. 1982. - Vol. 19, № 6. - P. 1013-1017.

46. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 2. Синтез и 1,5-сигматропные перегруппировки 4-ацил-3-дифенил-2,5-дигидрориррол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина // Химия гетероцикл. соединений. 1987. - №> 5. - С. 625-628.

47. Wasserman, Н.Н. Studies of l,5-diphenil-3-pyrrolidiones and related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 1. - P. 35-39.

48. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / G.E. Baldwin, M.F. Chan, G. Gallacher et al. // Tetrahedron. 1984. - Vol. 10, № 21. - P. 4513-4523.

49. Sano, T. Novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by tetrabytilammonium fluoride oxyvinyl-l,3-schift / T. Sano, I. Toda, Y. Tsuda et al. // Heterocycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49-52.

50. Ruhemann, S. Diketodiphenylpyrroline and its analogs / S. Ruhemann // J. Chem. Soc. 1909. - Vol. 95. - P. 984-992.

51. Ruhemann, S. Studies an l,4,5-triphenyl-2,3-dihydrodioxopyrrolidine / S. Ruhemann // J. Chem. Soc. 1909. - Vol. 95. - P. 1603-1609.

52. Tsuda, Y. Synthesis and cycloaddition 3-phenylpyrroline-4,5-dione a new dienophile / Y. Tsuda, K. Isobe, A. Ukai // Chem. Communs. 1971. - № 23. - P. 1554-1555.

53. Tsuda, Y. Stereoselective total synthesis of alkaloid haemothamine / Y. Tsuda, K. Isobe//J. Chem. Soc. 1971. -№ 23. -P. 1555-1559.

54. Sano, T. Dioxopyrrolidines. XXIX. Solvolytic behavior of 3-ethoxycarbonyl-2-phenylpyrroline-4,5-diones in protic solvents / T. Sano, Y. Voriguchi, Y. Tsuda// Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33, № 1. - P. 110-120.

55. А.Н. Масливец, Ю.С. Андрейчиков // Енамины в органическом синтезе: тез. докл. II Региональной конференции: Пермь, 1991. С.11.

56. Andreichikov Yu.C., Kozlov A.P., Maslivets A.N. // Abstracts of 10th IUPAC Conference ofPhysical Organic Chemistry: Haifa. Israel, 1990. -P.236.

57. Исследование взаимодействия 4-Ацил-2,3-дигидро-2,5-пирролдионов с 1,2-бинуклеофилами / А.Н. Масливец, О.И. Иваненко, Л.И. Смирнова и др. // Енамины в органическом синтезе: тез. докл. II Региональной конференции: Пермь, 1991.-С.44.

58. Рачева, Н.Л. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с.[1,4]-бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона / Н.Л. Рачева, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 2007. - Т. 43, вып. 1.-С. 152-154.

59. Спиробисгетероциклизация 5-метоксикарбонил- 1Н-пиррол-2,3-дионов под действием ациклических енаминокетонов / Ю.Н. Банникова, В.В.

60. Халтурина, Е.А. Седегова и др. // Журн. орган, химии. 2007. - Т. 43, вып. 1.-С. 148-149.

61. Eistert В., Muller G.W., Marackal T.J. // Ann. 1976. - №.6. - S.1023-1030.

62. Sano, Т. photochemical cycloaddition of 3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione with olefins / T. Sano, Y. Tsuda // Heterocycles. 1976. -Vol. 4, №7.-P. 1229-1232.

63. Sano,Т. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (2): a novel epimerization reaction of C7-substituents / T. Sano, Y. Horiguchi, Y. Tsuda // Heterocycles. -1981.-Vol. 16, №3.-P. 355-358.

64. Sano, Т. Synthesis of Heterocyclic Compounds, containing nitrogen Utilizing Dioxopyrrolines / T. Sano // J. Synth. Org. Chem. Japan. 1984. - Vol. 42, №4.-P. 340-354.

65. Sano, Т. Factors controlling C=C vs. C=0 attact in cycloaddition of a 1,3-diene to an ambident dienophile. Diels-Alder reaction of 2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione / T. Sano, J. Toda., Y. Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol. 31, № 1.-P. 356-359.

66. Tsyda Y., Kaneda; M., Hatani Y., Sano T., Horiguchi Y., Iitaka Y. Il Heterocycles.- 1978.-Vol. 9, № 2.-P. 153-160.

67. Sano T., Horiguchi Y., Tsuda Y., Hatani Y. // Heterocycles. 1978. - Vol. 9, № 2. - P. 161.

68. Establishment' of the structures of azatropolones and their rearrangement products by X-ray analisis / Y. Tsuda, M. Kaneda, T.Sano et al. // Heterocycles. -1979.-Vol. 12, №11.-P. 1423-1426.

69. Sano; T., Base catalysed ring expansion of an 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones to a dihydroazatropolone: A new route to azatropolones / T. Sano, Y. Horiguchi, Y.Tsuda Y. Il Heterocycles. 1979. - Vol. 12, № 11. - P. 1427-1432.

70. Sano T., Horiguchi. Y., Tsuda Y. // Heterocycles. 1978; - Vol. 9, № 6. - P. 731-738. •

71. Tsuda Y., Sakai Y., Kashiwaba N., Sano T., Toda J., Isobe K. // Heterocycles. 1981. -Vol. 16,№ l.-P. 189.

72. A practical route to spirotype heterocycles related to erythrinan / Y.Tsuda Y. Sakai, M.Kanero et al. // Heterocycles. 1981. - Vol. 15, № 1. - P. 431-436.

73. Tsuda, Y. A novel rearrangement of 6-ethoxycarbonyl-2,7,8-trioxoerythrinan to an isoquinolinopyridone derivative / Y. Tsuda, Y. Sakai, T. Sano//Heterocycles.-1981.-Vol. 15, №2.-P. 1097-1100.

74. Sano, T. Facile oxy-vinyl l,3.shift promoted by tetrabytilammonium fluoride: a hydroindole synthesis / T. Sano, J. Toda, Y. Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol. 31, № 8. - P. 2960-2962.

75. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoyl)-N-hydroxyderivatives of D,L-alanin esters / Y. Chigira, M. Masaki, M. Ohta // Bull. Chem. Soc. Japan. -1969. Vol. 42, №1. - P. 228-232.

76. Winans, C.F. Synthesis and reactions of certain nitrogen ring compounds over nickel / C.F. Winans, H. Adkins // J. Amer. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55.-P. 4167-4176.

77. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff bases with Dimethyl-acethylenedicarboxylate. I. Reactions in the presence of water /W.C. Taylor, A. Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. - Vol. 35, №6. - P. 1227-1230.

78. Muiphy, Sh.T. The reactions of aromatic Schiff bases with Dimethyl-acethylenedicarboxylate. I. Reactions in Organic Solvent / Sh.T. Murphy, W.C. Taylor, A. Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. - Vol. 35, №6. - P. 1215-1225.

79. Kurihara, T. Reactions of 2-aminobenzamide analogs and 2-aminothio-phenol with ethyl 3-ethoxymethylene-2,4-dioxovalerate / T. Kurihara et al. // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, № 5. - P. 945-951.

80. Horwitz, L. Synthesis and properties of some 4,5,6,7,-tetrahydroisatins / L. Horwitz // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 16. - P. 4060-4063.

81. Archer, G.A. The chemistry of benzodiazepines / G.A. Archer, L.H. Sternbach // C.r. 1968. - Vol. 68, № 6. - P. 747-789.

82. Green D.M., Long A.G., May P.G., Turner A.F. // J. Chem. Soc. 1964.1. V. 2.-P. 766-783.

83. Barrett G.C., Kane V.V., Lowe G. // J. Chem. Soc. 1964. - V.2. - P. 783787.

84. Андрейчиков, Ю.С. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фуран-диона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5- дигидро2.пирролона / Ю.С. Андрейчиков, А.Н. Масливец, О.И. Иваненко //Журн. орган. Химии. 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1790-1791.

85. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов /Ю.С. Андрейчикова, B.JI. Гейн, В.Л.Залесов и др. // Пермь: Изд-во Перм. гос.ун-та, 1994. С.37.

86. Reaktionen mit cyclischen Oxlylverbindungen, XXI. Cyclisierung von N-Acy 1-3-hydroxyacrylsaureamiden mit Oxalylchlorid / G. Kollenz, G. Kriwetz, W. Ott et al. // Ann. 1977. - S. 1964-1968.

87. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinedionens / J.R. Merchant, et al.V. Srinivasan, R.M. Bhandarkar // Indian J. Chem. 1963. - Vol. 1,№4.-P. 165-167.

88. South wick, P.L. The Nitro Enol Ether 4-Nitro-1 -cyclohexyl-3 -ethoxy-2-oxo3.pyrroline. Synthesis and Use as a Reagent for Amino Group Protection / P.L. Southwick., R.F. Dufresne, J.J. Lindseu // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, № 23. -P. 3351-3354.

89. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / B.JI. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец и др. // Журн. орган, химии. 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 26282634.

90. Madhav, R. The preparation of derivatives of 9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo3,4-b.quinoline / R. Madhav, R.F. Dufresne, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10. N 2. - P. 225-228.

91. Madhav, R. Preparation of 1,2-dihydro-3-oxo-3H-pyrrolo3,4-b.quinoline derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines / R. Madhav, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9, № 2. - P. 443-444.

92. Gerson, K. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / K. Gerson, R. Krumkalns //Pat. USA. C.A. 1967. 463266.

93. Sadler, P.W. Hydrogen bonding is some thiosemicarbazones and thioamides / P.W. Sadler // J. Chem. Soc. 1961. - P. 957-960.

94. Runti, C. Potenziali antivirali. Nota XIII. Thiosemicarbazoni heterocyclici. / C. Runti, F. Collino. // Farm. Ed. Scient. 1969. - Vol. 24, № 6. - P. 577-586.

95. Southwick, P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy- 1-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Southwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz et al.

96. Tetrahedron Lett. 1970. - № 21. - P. 1767-1770.

97. Воронина Э.В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-3-гидрокси-4-/ирет.-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов. Дисс. . канд. хим. наук. Пермь, 1993.

98. Westphal G. Heterocyclen aus lavulinsaure. VI. Uber die bildung von pyrrolo3,4-c.pyrazolen / G. Westphal // J. Fur Practische chemie. 1969. -Bd. 311.-S. 379-382.

99. The synthesis of l,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b.indoles with angular substitution / P.L. Southwick, Mc Grew В., Engel R.R. [et al]. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - Vol. 28. - P. 3058-3065.

100. Southwick, P.L. Synthesis of Compounds in the Pyrrolo3,4-b.indole Series / P.L. Southwick, R. J. Owelenn // J. Org. Chem. 1960. - Vol. 25, № 3. - P. 1133-1138.

101. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. XII. Enamines and the pseudopyrrolidinediones. / W.R. Vaughan, R.C. Tripp // J. Amer. Chem. Soc. -1960. Vol. 82. - № 16. - P. 4370-4376.

102. Shedarsky, T. Intermediates in the rearrangement of O-aryloxymes to benzo-furanes / T. Shedarsky, A. Elgavi // Israel J. Chem. 1968. - Vol. 6. - P. 895-900.

103. Southwick, P.L. Compounds in the pyrrolo3,4-b.pyrimidine series. Synthesis based on 2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, G.H. Hofmann // J. Org. Chem. 1963.-Vol. 28.-№5.-P. 1332-1336.

104. Joannic, М. Acides diaryl-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques/ M.Joannic, D. Humbert, M. Pesson //C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. - T. 275. - S. 45-48.

105. Southwick, P.L. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyiTololidines / P.L. Southwick, J.A. Vida // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 9. - P. 30753079.

106. Швейхгеймер М.-Г.А. / М.-Г.А. Швейхгеймер // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 3. - С.323-365.

107. Wasserman, H.H. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine: the structure of Schiff and Giglicompounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. 1957. - № 14. - P. 428-429.

108. Vaughan, W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 2197-2201.

109. A.c. № 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коньшина // Бюл. изобрет. 1987 - № б - 15.02.88.

110. A.c. 1115428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил-(дифенилметокси)метили-дентетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность /Ю.С. Андрейчиков, B.JL Гейн, И.Н. Аникина, A.C. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

111. A.c. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил -2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, A.C. Закс, Е.А. Усачев. -Публикация в открытой печати запрещена.

112. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - № 12. - С. 37-40.

113. A.A. Згировская, А.Б. Тарасенко. -Публикация в открытой печати запрещена.

114. A.c. 1210372 (СССР). 1-Фенил-3-фениламино-5-(п-хлорфенил)-2,5--дигидропиррол-2-оны, проявляющий противовоспалительную активность

115. Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец, Н.И.Коршенинникова. Публикация в открытой печати запрещена.

116. A.c. 1153512 (СССР). 3-о-Оксифениламино-4-фенилсульфонил-5фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, обладающий противовоспалительной активностью / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, A.C. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

117. A.c. 1295707 (СССР). 3-Дифенилметокси-4-фенилсульфонил-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, проявляющий противовоспалительную активность

118. Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, В.Э. Колла, А.Л. Трегубов, В.В. Замкова. Публикация в открытой печати запрещена.

119. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных и др. // Журн. общ. химии. 2000. - Т. 70, вып. 10.-С. 1737-1742.

120. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3~гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.И. Варкентин и др. // Юбилейная межвузовская конференция «80 лет фармацевтического образования на Урале: итогии перспективы»: тез. докладов. Пермь, 1998. - С.76-77.

121. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. // Хим.-фарм. журнал. 1997. - Т.31. - №5. - С.33-36.

122. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева, Э.В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - № 9. — С. 23-25.

123. Гейн, В.Л. Трехкомпонентный синтез З-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, И.А. Шевченко // Журн. общ. химии. 2003. - Т.73, вып. 4. - С. 700-701.

124. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и З-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, B.JT. Гейн, Л.Ф. Гейн и др. // Хим.-фарм. журнал. 2003. - Т. - 37. - №11. - С. 20-22.

125. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-4-фенил-1 -(2-пири-дил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, H.A. Пулина, Л.Ф. Гейн и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1998 - №5. - С.844.

126. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Т.А. Силина и др. // Хим.-фарм. журнал. 2003. - Т. - 37. - №11. - С. 20-22.

127. Химическая энциклопедия. М.: Изд-во Советская энциклопедия, 1988. -Т.2. - С. 260-262.

128. Машковский, М.Д. Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина, 2002. - Т.2. - С.275.165. Там же. С.285.166. Там же. С.348.167. Там же. С.221-223.168. Там же. -С.241.169. Там же. С.244.

129. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств 8-е изд.-М.-2001.-С.823.

130. Машковский, М.Д. Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина, 2002. - Т.2. - С.236.172. Там же. С.240.

131. Машковский М.Д.: Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина. -2002. -Т.1. - С.127.

132. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидро;гтетразоло1,5-7а. пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова [и др.] // Журн. орган, химии. 2003. - Т. 39, вып. 5. - С. 797-798.

133. Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, JI.O. Атовмян, B.J1. Гейн и др. // Изв. Акад. наук. Серия химическая. 2003. - № 6. - С. 1343-1347.

134. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она /А.В.Катаева, Л.Ф. Гейн,

135. В.Л. Гейн и др. // Журн. общ. химии. 1999. - Т.69. - Вып.4. - С. 697-698.

136. Pojer Р.Н. Reactions of methylamines and aniline with methyl pyruvate / P.H. Pojer, I.D. Rae. // Austral.J.Chem. 1970. - Vol. 23, № 2. - P.413-418.

137. Казицина, M.A. Применение ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / М.А. Казицина, Н.Б. Куплетская. М.: МГУ, 1979. - С.71.

138. Синтез 4-ацетил-2, Г,3 '-триоксоспиро2.5-дигидрофуран-5,2'-индан. -3 -олата метиламмония / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д.Кузнецова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2005. -№2. - С.288-290.

139. F.H. Allen, О. Kennard, D. Watson, L. Brammer, G. Orpen, R. Taylor // J.Chem. Soc., Perkin Trans.2. 1987. - 1.

140. H.N., Son J.S., Seong M.R., Kim J.N.//Synth. Commun. 1998. - Vol.28, №4.-P. 687-692.

141. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-3-гидрокси-спиро-2.5-дигидрофуран-5,2'-индан.-2,Г,3'-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.А. Шептуха [и др.] //Хим.-фарм. журн.-2005.-Т.39. №10.-С.30-31.

142. Трехкомпонентный синтез 1-замещенных 4-ацетил-З-гидроксиспиро-2.5-дигидропиррол-5,3'-индол.-2,2'дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2008. - №5. - С.786-787.

143. Гейн, В.Л. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил

144. З-пирролин-2-онов с мочевиной, гидразином, этилендиамином и орто-фенилендиамином / B.JI. Гейн, A.B. Катаева, Л.Ф. Гейн // Химия гетероцикл. соедин. 2007. - №11. - С. 1631-1636.

145. Синтез и антибактериальная активность З-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова и др. // Хим.-фарм. журнал. 2005. - Т. 39. - №8. - С. 19-22.

146. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь. хиноксалин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, A.B. Катаева // Химия гетероцикл. соедин. 1999. - №12. - С.1692.

147. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-З-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных /В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных // Хим.-фарм. журнал. 2000.- Т. 34. — №5. —С.31-33.

148. Китаев, Ю.П. Гидразоны. / Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин. -М.: Наука, 1974.-С.415.

149. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова и др. // Хим.-фарм. журнал. — 2003. Т. 2. - №5. - С.25-28.

150. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4~бензоил-1Н-3пирролин-2-онов в пирроло3,4-Ь.хинолины / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2004. -№ 10.-С. 1543-1545.

151. Sheldrick,G.M. SHELX-97. Programs for Crystal Structure Analysis / G.M. Sheldrick // Germany, Gottingen, University of Gottingen, 1998.

152. A.Altomare, G. Cascarano, C. Giasovazzo, A. Gualardi // J.Appl. Cryst. -1993.-26.-P. 343.

153. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / г.н Першин -М., 1959.-С. 107-109.

154. Патент 2259369 РФ. 5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-оны, проявляющие противомикробную активность. В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, B.C. Платонов, Э.В.Воронина. № 2003132225/04; заявл. 04.11.2003; опубл. 27.08.2005, Бюл. № 24.

155. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Ф.П. Тринус, Б.М.Клебанов Фармакол. Комитет МЗ СССР. -1982.-С. 1-5.

156. Eddy N.B. Synthetic Analgesis. И. Dithienylbutenyl and Dithienylbutyl-amines / Eddy N.B., Leimbach D. // J. Pharmacol. Exper. Therap. 1953. -Bd. 107.-P. 385-393.

157. Патент 2067575 РФ. 4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидро-кси-2,5дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Г. Марданова, Н.Ю. Порсева. №94028194/04; заявл. 27.07.94; опубл. 10.10.96, Бюл. № 28.

158. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева и др. Хим.-фарм. журнал. 1997. - Т. 31. - №5. - С.33-36.

159. Лоскутова Л.В. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс. / Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю. // Фармакол. и токсикол. 1985. - №4. - С. 34-38.ь

160. Фишер Р.Л. Статистические методы для исследователей. М.: Госиздат, 1958.-С. 286.1 I

161. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - №4. - С. 497-502.

162. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С.Д. Заугольников, М.М. Кочанов, А.О. Лойт, И.И. Ставчинский . Л.: Медицина, 1978. - С. 184.

163. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

164. Сидоров К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К.Сидоров. // Вып. 13.: Фармакология новых промышл. хим. веществ. 1973. - С. 47-51.

165. ГОСТ. 12.1.007-76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов. 1976. — С. 6.

166. Машковский, М.Д. Некоторые особенности фармакологического действия пирацетама / М.Д. Машковский, Л.Ф. Рощина, А.И. Полежаева // Фармакол. и токсикол. 1977. - Т.40. - №6 - С. 676-683.

167. Островская, Р.У. Ноотропные средства ГАМК. / Р.У. Островская, С.С. Трофимов // Бюл. экспер. биол. и мед. 1984. - №2. - С. 170-172.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Оглавление диссертации Гейн, Людмила Федоровна :: 2009 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Гейн, Людмила Федоровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Гейн, Людмила Федоровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций