Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 2-арилокси-N-акрил- и -N,N-диалкилэтанаминов
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Семеновых, Екатерина Владимировна :: 0 ::
Введение.
Глава 1. Биологическая активность со-арилоксиалкиламинов, применение в медицине и способы их получения (обзор литературы).
1.1. Биологическая активность оз-арилоксиалкиламинов и применение в медицине.
1.2. Методы синтеза со-арилоксиалкиламинов.
1.2.1. Алкилирование фенолов.
1.2.2. Алкилирование первичных и вторичных аминов галогенсодержащими соединениями.
1.2.3. Реакция Делепина (уротропиновый метод).
1.2.4. Восстановление производных З-арилокси-1-аминопропанола
1.2.5. Восстановление нитрилов арилоксикарбоновых кислот.
1.2.6. Восстановление оксимов.
1.2.7. Взаимодействие 4-нитрохлорбензола с 2-N,N-диалкиламиноэтанолом.
1.2.8. Алкилирование первичных аминов эфирами толуолсульфокислоты.
1.2.9. Синтез производных 2-фенокси-(1-бром- или 1-хлор)этана
Глава 2. Синтез производных 2-арилокси-Ы-алкил- и -N,Nдиалкилэтанаминов.
2.1. Синтез гидрохлоридов 2-арилокси-1Ч,М-диэтилэтанаминов.
2.2. Синтез гидрохлоридов 2-(2'-метил- или 2'-бромфенокси)-Ы-алкили -Н,М-диалкилэтанаминов.
2.3. Синтез гидрохлоридов N-2-арилоксиэтилморфолинов.
2.4. Синтез солей 2-(2'-метилфенокси)-Ы,Н-диэтилэтанамина с неорганическими кислотами.
Глава 3.Экспериментальная химическая часть.
Глава 4. Методы исследования биологической активности.
4.1. Острая токсичность.
4.2. Гипотензивная активность.
4.3. Влияние соединений на гемостаз.
4.4. Местноанестезирующая активность.
4.5. Противомикробная активность.
Глава 5. Результаты исследования биологической активности.
5.1. Острая токсичность.
5.2. Гипотензивная активность.
5.2.1. Изучение наиболее активных соединений.
5.2.2. Изучение возможных механизмов снижения артериального давления соединений Ve и Уй.
5.3. Влияние соединений на гемостаз.
5.4. Местноанестезирующая активность при поверхностной анестезии
5.5. Противомикробная активность.
Глава 6. Зависимость между структурой и биологической активностью соединений.
6.1. Острая токсичность гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-№-алкили -Ы,Ы-диалкилэтанаминов.
6.2. Гипотензивная активность гидрохлоридов 2-apnnoKCH-N,N-диэтилэтанаминов.
6.3. Гипотензивная активность гидрохлоридов N-2-арилоксиэтил-морфолинов.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Семеновых, Екатерина Владимировна, автореферат
Актуальность работы. Одним из приоритетных направлений в области современной фармацевтической химии является синтез соединений и исследование зависимости между структурой, физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью. Познание этих вопросов даст возможность целенаправленного синтеза биологически активных веществ.
Производные арилоксипропаноламинов нашли применение в медицине в качестве средств для лечения гипертонической болезни (пропранолол, метопролол, атенолол), блокирующих p-адренорецепторы. В связи с большим разнообразием механизмов развития артериальной гипертензии для лечения больных нужны нетоксичные препараты с различными механизмами действия, чтобы можно было выбрать оптимальное средство для длительной терапии или купирования острых гипертензивных состояний.
Близкие по структуре соединения, содержащие амидную и сложноэфирную группы (новокаин, тримекаин, лидокаин), используются в качестве местноанестезирующих средств, в основном, при проводниковой и инфильтрационной анестезии. Препараты, проявляющие выраженную активность при поверхностной анестезии, имеют множество недостатков: низкую активность (тримекаин), высокую токсичность (дикаин), не растворяются в воде (анестезин), вызывают привыкание, наркотическую зависимость (кокаин) и аллергические реакции (новокаин, лидокаин).
Из литературных источников известно, что производные со-арилоксиалкиламинов проявляют различные виды фармакологической активности. Среди них обнаружены соединения, оказывающие влияние на сердечно-сосудистую систему, углеводный обмен; вещества проявляют гипотензивную, местноанестезирующую, антиаритмическую, спазмолитическую, антигистаминную, антидепрессантную и противомикробную активности. Производные 2-арилокси-М-алкил- и -N,N-диалкилэтанаминов исследованы недостаточно.
Поэтому поиск новых соединений, обладающих высокой поверхностноанестезирующей и гипотензивной активностями с минимальным числом побочных эффектов в ряду гидрохлоридов 2-арилокси-Ы-алкил- и -]^,М-диалкилэтанаминов, является актуальным.
Цель работы - синтез гидрохлоридов 2-арилокси-Ы-алкил- и -N,N-диалкилэтанаминов, установление особенностей строения и исследование биологической активности веществ, выявление зависимости фармакологической активности от структуры соединений.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. осуществить синтез производных 2-арилокси-1Ч-алкил- и -N,N-диалкилэтанаминов с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота;
2. провести синтез солей 2-(2'-метилфенокси)-М,Ы-диэтилэтанамина с некоторыми неорганическим? кислотами;
3. доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;
4. провести скрининг биологической активности синтезированных соединений и выявить возможную зависимость между строением соединений и их активностью;
5. провести углубленное исследование перспективных соединений.
Научная новизна работы:
1. синтезировано 69 соединений, в том числе 45 неописанных ранее в литературе;
2. исследованы гипотензивная, местноанестезирующая, противомикробная активности, а также влияние соединений на гемостаз и определена острая токсичность большинства синтезированных веществ. Выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением;
3. впервые проведено исследование биологической активности солей 2-(2'-метилфенокси)-К,Ы-диэтилэтанамина с азотной, бромистоводородной, йодистоводородной, фосфорной и хлорной кислотами;
4. выявлена зависимость фармакологической активности соединений от некоторых физико-химических констант;
5. с наиболее перспективными соединениями проведены углубленные исследования, включающие изучение возможного механизма действия.
Практическая значимость. Среди полученных соединений проведен I скрининг гипотензивной, местноанестезирующей, противомикробной активности, влияния веществ на гемостаз. Для углубленных фармакологических исследований предложены 2-(4'-хлорфенокси)-К,М-диэтилэтанамина гидрохлорид, в качестве антикоагулянта прямого действия, 2-(2'-бромфенокси)-Ь1-циклогексилэтан амина гидрохлорид, обладающий местноанестезирующей активностью при поверхностной анестезии. Подана заявка на получение патента на 2-(2'-метилфенокси)-Ы-циклогексилэтанамина гидрохлорид, проявляющий гипотензивную активность. Выявлен ряд закономерностей проявления биологической активности соединений в зависимости от их строения.
Апробация работы. Основые положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах, конференциях различного уровня, в том числе межвузовской конференции аспирантов и студентов «Студенческая наука Прикамья - проблемы рационального развития» (Пермь, 1999), студенческих научно-практических конференциях ПГФА (Пермь, 1999-2005), 74
Студенческой научной конференции, посвященной столетию Р.А. Вяселева (Казань, 2000), областной научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Молодежная наука Прикамья - 2000» (Пермь, 2000), на Второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001), конкурсе студенческих работ в рамках IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2002), 76 Студенческой научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения профессора Н.М. Любимова (Казань, 2002), международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья и 28 тезисов работ, 2 статьи находятся в центральной печати.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных синтезу, установлению структуры соединений и исследованию их фармакологической активности, двух методических глав: экспериментальной химической части и методов исследования биологической активности, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 схемами, 53 таблицами, 16 рисунками. Список литературы включает 107 работ отечественных и зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свойства и биологическая активность 2-арилокси-N-акрил- и -N,N-диалкилэтанаминов"
выводы
1. Реакциями алкилирования фенолов и аминов осуществлен синтез 69 соединений, из них 45 не описанных ранее в литературе. Среди исследованных соединений обнаружены вещества, влияющие на гемостаз и обладающие гипотензивной, местноанестезирующей и противомикробной активностями.
2. Производные N-2-арилоксиэтилморфолинов превосходят действие эталонов сравнения (папаверина гидрохлорид, пропранолол, бендазол) по степени снижения АД и продолжительности эффекта, обладая при этом низкой токсичностью.
3. При исследовании возможного механизма гипотензивного действия обнаружено, что активность 2-(2'-метилфенокси)-М-циклогексил-этанамина гидрохлорида (Vh) не связана с активизирующим влиянием на холинергическую систему, а действие 2-(2'-метилфенокси)-Ы-н-бутилэтанамина гидрохлорид (Ve) - возможным блокирующим влиянием на адренорецепторы, без влияния на холинорецепторы. *
4. Выявлена корреляционная зависимость в ряду гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)->1-алкилэтанаминов между токсичностью веществ и липофильными константами (я) заместителей при атоме азота. Возрастание липофильности заместителя способствует увеличению токсичности соединений.
5. Заместители в ор/яо-положении бензольного кольца способны выводить из сопряжения я-электронную плотность ядра с р-электронами атома кислорода. Подобное перераспределение электронной плотности в структуре веществ, предположительно, увеличивает возможность взаимодействия молекул с рецептором и способствует проявлению активности орто-изомеров.
6. Соединения, проявившие значительную биологическую активность, рекомендуются для углубленных фармакологических исследований.
РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Поиск соединений, снижающих артериальное давление и обладающих сравнительно низкой токсичностью, целесообразен в ряду гидрохлоридов N-2-арилоксиэтилморфолинов.
2. Для углубленных фармакологических исследований в качестве антикоагулянта прямого действия рекомендуется 2-(4'-хлорфенокси)-1Ч,К-диэтилэтанамина гидрохлорид (Ше).
3. В качестве потенциального местного анестетика с выраженной поверхностноанестезирующей активностью для углубленных фармакологических исследований рекомендуется 2-(2'-бромфенокси)-М-циклогексилэтанамина гидрохлорид (Vc).
4. Поиск соединений, обладающих противомикробной активностью, в ряду гидрохлоридов 2-арилокси-1М-алкил- и -М,Ы-диалкилэтанаминов мало перспективен.
5. Поиск соединений, замедляющих свертывание крови, в ряду гидрохлоридов N-2-арилоксиэтилморфолинов и солей 2-(2'-метилфенокси)-Ы,К-диэтилэтанамина с неорганическими кислотами не целесообразен.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Реакциями алкилирования аминов (реакция Гофмана) и фенолов (реакция Вильямсона) с удовлетворительными выходами синтезированы 69 производных со-арилоксиалкиламинов. Структура соединений подтверждена с помощью ЯМР 'Н спектроскопии.
Вещества исследованы на наличие гипотензивной, местноанестезирующей, противомикробной активностей, влияния на гемостаз. У большинства соединений определена острая токсичность. Изученные вещества являются умеренно и мало токсичными, что соответствует одному из требований, предъявляемых к лекарственному средству, — иметь, по возможности, низкую токсичность.
На основании результатов исследования биологической активности соединений проведен анализ зависимости активности веществ от химической структуры. Для гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-1Ч-алкилэтанаминов выявлена прямая корреляционная зависимость между острой токсичностью и липофильными константами (я) заместителей при атоме азота.
Токсичность и гипотензивная активность гидрохлоридов 2-арилокси-Ы,1М-диэтилэтанаминов и N-2-арилоксиэтилморфолинов зависят как от природы, так и положения заместителя в ароматическом ядре. Наибольшую активность по силе и продолжительности гипотензивного эффекта в дозе 5 мг/кг проявили гидрохлориды о/7/ио-изомеров 2-apnflOKCH-N,N-диэтилэтанаминов.
Гидрохлориды ор/ио-замещенных N-2-арилоксиэтилморфолинов в дозе 1/10-1/50 от LD50 также проявляют значительную по силе и продолжительности гипотензивную активность и являются перспективными для дальнейшего углубленного изучения.
Заместители в ор/яо-положении бензольного кольца в силу стерического влияния способны выводить из сопряжения я-электронную плотность ароматического ядра с р-электронами атома кислорода, что было подтверждено различиями в положении максимумов поглощения в УФ-спектрах соединений. Смещение положения линий протонов -ОСН2- группы в ЯМР !Н спектрах гидрохлоридов opmo-замещенных 2-арилокси-Ы,Ы-диэтилэтанаминов в более слабое поле свидетельствует об увеличении электронной плотности на атоме кислорода в случае орто-производных. Повышение электронной плотности на атоме кислорода, который может выступать в качестве одного из центров связывания с рецептором, способствует проявлению гипотензивной активности соединений.
Исследования возможного механизма гипотензивного действия показали, что активность 2-(2'-метилфенокси)-М-циклогексилэтанамина гидрохлорида (Уй) не связана с активизирующим влиянием на холинергическую систему. 2-(2'-Метилфенокси)-]Ч-н-бутилэтанамина гидрохлорид (Ve) оказывает блокирующее влияние на адренорецепторы, не влияя на холинорецепторы.
Исследована активность синтезированных веществ при поверхностной анестезии. Выявлено, что гидрохлориды 2-(2'-метил- или 2'-бромфенокси)-К-алкил- и -1Ч,М-диалкилэтанаминов проявляют выраженную поверхностноанестезирующую активность и превосходят по действию применяемые препараты (тримекаин, лидокаин).
Изучена противомикробная активность 69 синтезированных соединений в отношении S. aureus и Е. coli. Наибольшую активность в отношении обоих штаммов микроорганизмов проявили гидрохлориды 2-(2'-метил- или 2'-бромфенокси)-Ы-алкил- и -Ы,М-диалкилэтанаминов.
Ряд соединений, снижающих АД, одновременно замедляют свертывание крови в опытах in vitro.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 0 года, Семеновых, Екатерина Владимировна
1. А.с. 148810. Способ получения арилоксиэтилдиметиламинов / А.Ф. Бехли, М.Б. Брауде; №148810; Опубл. 20.07.62; (СССР).
2. А.с. 201420. Способ получения р-феноксиэтилдиметиламина / М.Б. Брауде, P.JI. Малярова, Ю.А. Островская и др.; Ин-т мед. паразитол. и тропич. мед., 3-д «Фармакон». №201420; Опубл. 27.10.67.
3. А.с. 218446. Azachalkony odvozen6 od derivatfl isovanilinu a zpusob jejich pfipravy / A. Bradlerovd; №8458-81; Опубл. 15.03.83 // РЖ. 230. Технология орган, лекарств, веществ, ветеринар, препаратов и пестицидов. 1985 23066П..
4. А.с. 225593. Substituovane N-oktylisopropilaminy a zpusob jejich pfipravy / L. Blaha, M. Rajsner, O. Uhlova et all.; №7656-82; Опубл. 30.09.85.
5. А.с. 247575 ЧССР. Dervaty l-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a zpusob jejich pfipravy / L. Blaha, M. Rajsner, V. ТгбКа, M. Smid, S. Macova; -№4177-85; Опубл. 16.05.88.
6. А.с. 313427. Способ получения 2-бутил-1-(Р-алкиламиноэтокси)-бензолов / Даукшас В.К., Паплайтис В.Л.; Вильнюс ун-т. -№313427; Опубл. 21.11.72.
7. А.с. 553241 СССР. Способ получения Р-феноксиэтилдиметиламина / Ф.Б. Найдис, Е.З. Кациельсон, А.А. Романович и др.; № 2186100; Опубл. 25.04.77.
8. А.с. кл. 12q, 1/01, (С 07 с). Способ получения замещенных Р-(фенокси или фенилтио)-М,Ы-диэтилэтиламинов / Я.А. Мандельбаум, JI.A. Давыдов, Н.Н. Мельников. №212267; Опубл. 02.10.67, (СССР).
9. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим.- фармацевт, журн. 2003. -№3 - С. 32-35.
10. Гирева P.H., Гаврилов Н.Н., Марьяновский В.М. Синтез и исследование некоторых производных имидазола. 1. Замещенные амиды 495)-нитроимидазол-594)-карбоновой кислоты. В сб. "Химия гетероцикл. соедин. №1." Рига, "Зинатне", 1967,119-122.
11. Глозман, О.М. Синтез и фармакологическая активность производных 1-фенокси-З-аминопропанолов-2 / О.М. Глозман, Э.К. Орлова, Э.С. Агавелян // Хим.-фармацевт. журн. 1987. - №3. - С. 309-312.
12. Государственная фармакопея СССР. 10 изд. - М.: Медицина, 1968. -1079 с.
13. Замещенные ариламиноалкилэфиры // Реф. на пат.: Пат. 2773900. Substituted aiyl amino alkyl ethers. США. Mills J. 11.12.56. 1959 39731 П..
14. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. М.: Медицина, 1998.-263 с.
15. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ / Ю.Д. Игнатов, И.В. Чернякова, Ю.Н.
16. Васильев и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, 2000. - С. 176192.
17. Новые производные бензотиазинов // РЖ. 190. Технология орган, лекарств, веществ, ветеринар, препаратов и пестицидов. // Реф. на пат.:
18. Пат. 4786635. Novel benzothiazine derivatives. США. МКИ4 A 61 К 31/54, С 07 D 279/10. Iwao J.-i., Iso Т., Oya M. №34164; Заявл. 21.07.86; Опубл. 22.11.88- 1989 19066П..
19. Падейская, E.H. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойных инфекций / Е.Н. Падейская // Инфекция и антимикробная терапия. 2001. - №5. - С. 150-155.
20. Поиск гипотензивных средств / Д.М. Давыдов, А.В. Долженко, В.И. Панцуркин, Б.Я. Сыропятов и др. // Актуальные проблемы медицины и фармации: Материалы итоговой научной конференции студентов и молодых ученых: Тез. докл.. Курск, 1996. - С. 122-123.
21. Получение вторичных аминов // РЖ. 11Н. Технология орган, веществ. // Реф. на пат.: Пат. 383998. Verfahren zur Herstellung neuer sekundarer Amine. Швейц. Druey, J., Schenker К. Заявл. 5.08.59; Опубл. 29.01.65 1966 -11Н228П..
22. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. 1978. - №4. - С. 497.
23. Производные (со-аминоалкокси)-циклогексилбензолов // РЖ. 230. Технология орган, лекарств, веществ, ветеринар, препаратов и пестицидов. // Реф. на заявку: Заявка 52-51876. Япон. Кикумото Р.,
24. Наримацу А., Ниномия К. №53-137937, Заявл. 6.05.77; Опубл. 1.12.78 -1979 23035П..
25. Производные 1-фенил-2-аминоэтанола // РЖ. 2Н. Технология орган, веществ. // Реф. на пат.: Пат. кл. С 2 С, (С 07 с). Derivatives of l-phenyl-2-aminoethanol. Англ. McLoughlin B.J. №975291. Заявл. 23.08.63; Опубл. 11.11.64-1967-2Н314П..
26. Синтез и исследование четвертичных аммониевых производных dl-1-ариламино-2-окси-З-аминопропанов // Станкявичене JI.M.M., Куткявичюс С.И., Райжене Д.Й.Л. и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1986. - 20, № 6. -С.686-690.
27. Синтез и исследование четвертичных аммониевых производных dl-1-арилокси-2-окси-З-аминопропанов / Станкявичене JI.M., Райжене Д.Й.Л., Визас В.К. и др. // Хим. фармацевт, журн. - 1986. - 20, № 5. - С. 548-553.
28. Синтез и фармакологическая активность 1-амино-3-(тетрагидро- и гексагидродибензофуран-8-илокси)пропанолов-2 / Борисова JI.H., Глозман О.М., Исмаилов Ш.И. и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1989. -№1.- С. 41-45.
29. Способ получения вторичных аминов // РЖ. 17Н. Технология орган, веществ. // Реф. на пат.: Пат. 371810. Verfahren zur Herstellung neuer sekundarer Amine. Швейц. Druey J., Schenker К. Заявл. 2.10.58; Опубл.3110.63-1965-17H228..
30. Способ получения вторичных аминов // РЖ. 2Н. Технология орган, веществ. // Реф. на пат.: Пат. 380748. Verfahren zur Herstellung neuer sekundarer Amine. Швейц. Druey J., Schenker К. Заявл. 6.11.58; Опубл.1510.64-1967-2Н318П..
31. Способ получения вторичных аминов // РЖ. 13Н. Технология орган, веществ. // Реф. на пат.: Пат. 390943. Verfahren zur Herstellung neuer sekundarer Amine. Швейц. Schenker К. Заявл. 18.12.59; Опубл. 31.08.65 -1967 13Н363П..
32. Улучшение качества новых аминоалкилфениловых эфиров // Реф. на пат.: Пат. 765849. Improvement in or relating to new aminoalkyl phenyl ethers. Англ. Hey P., Willey G.L. 16.01.57. 1959 39730П..
33. Уничтожение птиц и грызунов // РЖ. 2Н. Технология орган, веществ. // Реф. на пат.: Пат. кл. 424-274, (А 01 n). Method for controlling birds and rodents. США. Duncan G.W., Lednicer D. Заявл. 15.12.67; №3483293; Опубл. 9.12.69-1971-2Н578П..
34. Фунгицидные производные имидазола Fungicidal imidazole derivatives. Англ. Brookes Robert Fredefick, Godson David Henry, Hams Anthony Frederick et all. №1469772; Заявл. 21.06.73; №29535/73; Опубл. 06.04.77 -1977 230346П..
35. Эфиры орто-трет-бутилфенола // РЖ. 9Н. Технология орган, веществ. // Реф. на пат.: Пат. 922600. Ortho-tertiary-butyl phenolethers. Англ. кл. 2(3), (С 07с), (С 07 d). Stephens F.F., Sharpe C.J. Заявл. 06.05.60; Опубл. 03.04.63 1964 9Н188П..
36. Южаков, С.Д. Зависимость между структурой и действием (3-адреноблокаторов / С.Д. Южаков, Р.Г. Глушков, М.Д. Машковский // Хим.-фармацевт, журн. 1991. - С.21-31.
37. Antihypertensive indole derivatives of phenoxypropanolamines with p-adrenergic receptor antagonist and vasodilating activity / W.E. Kreighbaum, W.L. Matier, R.D. Dennis et all. // J. Med. Chem. 1980. - №23. - P. 285-289.
38. Antispasmodic ortho-substituted phenoxyalkylamines / K. Rubinstein, N. Elming, J. Fakstorp et all // J. Med. Chem. 1966. 9, №6. - P. 804-809.
39. Chabrier, P. Nouveaux carbamates doues d'activit£ anesthesique locale. 2-е memoire: Derives du p-aminophenol et de l'o-aminophenol / P. Chabrier, H. Najer, R. Giudicelli // Bull. Soc. chim. France. 1955. - №10. - P. 1353-1362.
40. Derivatives of 4-Amino-2-hydroxybenzoic Acid. V. Basic Ethers / R.O. Clinton, S.C. Laskowski, U.J. Salvador, P.M. Carroll // J. Amer. Chem. Soc. -1957. 79, №9. - P. 2290-2295.
41. Heterocyclic analogues of the antihypertensive p-adrenergic blocking agent (S)-2-3-(tert-Butylamino)-2-hydroxypropoxy.-3-cyanopyridine / J.J. Baldwin, E.L. Engelhardt, R. Hirschmann, G.S. Ponticello // J. Med. Chem. 1980. - №23. -P. 65-70.
42. Hypocholesteremic agents. III. Basic carbinols and related compounds / J.H. Short, U. Biermacher, D.A. Dunnigan et all. // J. Med. Chem. -1965.-8, №2. -P. 223-230.
43. Jager, H. Beitrag zum Antihistaminproblem / H. Jager // Arch. Pharmazie. -1954. 287/59, №6. - P. 336-342.
44. Large, M.S. p-Adrenergic blocking agents. 19. l-Phenyl-2-[(substituted-amido)alkyl.amino]ethanols / M.S. Large, L.H. Smith // J. Med. Chem. 1980. -№23.-P. 112-117.
45. Leclerc, G. Synthesis and p-adrenergic blocking activity of a novel class of aromatic oxime ethers / G. Leclerc, A. Mann, C.-G. Wermuth // J. Med. Chem. 1977. - 20, №12. - P. 1657-1662.
46. Lokalm anestetika. VII. Analogy diethylaminoacetylmesidinu / V. Hach, Z. Horakova, J. Reichett, D. Havlova // Chem. listy. 1957. - 51, №3. - P. 547552.
47. Mikulski, J. Z zagadnien otrazymywania Srodkow chwastobojczych. VI. Otrzymywanie 2-arylooksyetyloamin, i pewnych ich pochodnych / J. Mikulski, Z. Eckstein, T. Urbanski // Roczn. chem. 1958. - 32, №3. - P. 661-666.
48. Page, D.F. Local anesthetics. 3-halo-4-dialkylaminoalkoxy-5-alkoxyanilines / D.F. Page, R.O. Clinton//J. Organ. Chem. 1962. - 27, №1. - P. 218-226.
49. Patel, P.B. Potental Local Anaesthetics Part VIII. Sinthesis of Diethylamino-Morpholino-Piperidino-N-(p/v-aryloxyalkyl)-acetamides / P.B. Patel, K.J. Shan, J.J. Trivedi // J. Indian Chem. Soc.- Vol. L., May.- 1973.- P.337-340.
50. Petrow, V. Aryloxypropane derivatives. Part II. The synthesis of some aryloxypropanolamines for study as local anaesthetics / V. Petrow, O. Stephenson, A.J. Thomas // J. Pharmacy and Pharmacol. 1956. - 8, №9. - P. 666-675.
51. Re, P.D. (3-phenoxyethylamines with local anesthetic and antispasmodic activity / P.D. Re, L. Verlicchi, I. Setnikar // J. Med. Chem. 1967. 10, №2. -P. 266-270.
52. Recherches dans la serie des benzofurannes. XLIX. Synthese d'aralkyl-et d'aryloxyalkyl-(dihydro-2,3-benzofuryl-20 n^thylamines et structures apparentees / C. Goldenberg, R. Wandestrick, F. Binon, R. Charlier // Chim. ther. 1973. - 8, №3. - P. 259-270.
53. Schulz, H. Darstellung von herz- und kreislaufwirksamen Verbindungen / H.
54. Schulz // Pharmazie. 1968. - 23, №5. - P. 240-242. 99.Schitt, H. Activite hypotermisante des derives de la P-phenoxyisopropylamine /
55. Some aryloxyalkylamines, N-arylethylenediamines, and related compounds as anorectic agents / R.S. Shadbolt, С.J. Sharpe, G.R. Brown et al. // J. Med. Chem. 1971. - 14, №9. - P. 836-842.
56. Studies on antidiabetic agents. II. Synthesis of 5-4-(l-methylcyclohexylmethoxy)ben2yl.thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and its derivatives / T. Sohda, K. Miruno, E. Imamiya et all. // Chem. and Pharm. Bull.- 1982. 30, №10. - P. 3580-3600.
57. Synthesis and Pharmacological Examination of Some Aminoethers / S. Foldeak, J. Czombos, B. Matkovics, J. Porszasz // Acta phys. et chem. Szeged.- 1963. 9, №3-4. - P. 134-142.
58. Synthese et action de quelques anesthesiques locaux derives de la procaine / J. Buchi, J. Enezian, G. En6zian et al. // Helv. chim. Acta. 1960. - 43, №7. -P. 1971-1979.
59. Synthase etude chez le rat, de lamposes radiodds utilisables pour l'exploration du systeme nerveux central / M.-F. Moreau, D. Parry, J. Michelot et all. // Eur. J. Med. Chem. 1986. - 21, №5, - C. 423-431.
60. Topliss, J.G. Utilization of operational schemes for analog synthesis in drug design / J.G. Topliss // J. Med. Chem. 1972. - V. 15, №10. - P. 1006-1011.
61. Wright, H.B. Local anesthetics. V. 4-Morpholinylalkyl aryl ether / H.B. Wright, M.B. Moore // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - 76, №11. - P. 4396-4398.