Синтез и некоторые свойства диоксотиетанилтриазолов

Макарова, Надежда Николаевна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и некоторые свойства диоксотиетанилтриазолов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Макарова, Надежда Николаевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез и некоторые свойства диоксотиетанилтриазолов

На правах рукописи 003408753

МАКАРОВА Надежда Николаевна

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА ДИОКСОТИЕТАНИЛТРИАЗОЛОВ

00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

- 3 ДЕК 2009

Москва - 2009

003488753

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент Клен Елена Эдмундовна.

Научный консультант: доктор медицинских наук

Никитина Ирина Леонидовна.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Боковикова Татьяна Николаевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «2Ъ> декабря 2009г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан « /7 » ноя^л. 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна

Д006. 070.01

доктор фармацевтических наук

Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых биологически активных веществ и созданию на их основе эффективных и безопасных лекарственных средств. Этим требованиям удовлетворяют производные 1,2,4-триазола, которые находят широкое применение в медицинской практике при лечении грибковых и вирусных инфекций, в терапии онкологических заболеваний. Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие противомикробную, противосудорожную, противовоспалительную, иммуномодулирующую и другие виды активности. Интерес к этому классу соединений ежегодно возрастает, что подтверждается большим количеством публикаций по химическим и биологическим свойствам 1,2,4-триазолов.

На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета проводятся систематические исследования по синтезу и изучению продуктов взаимодействия 2-хлорметилтиирана с азолами -тиетанилазолов, которые проявляют иммуномодулирующую, бронхолити-ческую, противомикробную и другие виды активности. Однако, диоксотиета-нилтриазолы остаются практически не исследованными как в химическом, так и в биологическом плане. Поэтому исследование химических свойств и поиск новых биологически активных соединений в ряду диоксотиетанилтриазолов является актуальным.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200707996.

Цель исследования. Разработка методов синтеза новых диоксотиетанилтриазолов, изучение их химических, физико-химических свойств и биологической активности.

Задачи исследования

1. Исследовать реакции 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами, алкил- и арилмеркаптанами. Разработать методы синтеза 5-замещенных 3 -бром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

2. Осуществить синтез новых 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл.

3. Осуществить синтез новых 5-замещенных 3-бром-(1,1-диоксотиета-нил-3)- 1,2,4-триазолов реакциями окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый и тиетаноксидный циклы.

4. Исследовать реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и N14-азолами. Разработать методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

5. Установить строение и изучить физико-химические свойства впервые синтезированных 5-арилокси-, 5-алкилтио- и 5-арилтиопроизводных 1,2,4-триазола, а также 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

6. Провести скрининг синтезированных соединений на наличие фармакологической активности и отобрать вещества, перспективные для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами, алкил- и арилмеркаптанами. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолятами и тиолятами натрия образуются 5-замещенные 3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы.

Исследованы реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и ЫН-азолами. Установлено, что при , взаимодействии 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и КН-азолами в присутствии алкоголятов натрия происходит элими-

нирование тиетандиоксидного цикла с образованием 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов.

Осуществлен синтез 5-арилокси-, 5-арилтио-, 5-алкилтиопроизводных 3 -бром-1 -(тиетанил-3)-, 1 -(1 -оксотиетанил-3)-, 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

Новизна исследований подтверждена 1 патентом на изобретение № 2339632.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-, 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и З-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3 )-1,2,4-триазолов и 5-замещенных З-бром-1,2,4-триазолов, которые могут быть использованы для получения новых биологически активных веществ. Разработан способ получения 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов, который может быть использован для создания новых соединений с аналогичной химической структурой.

На наличие антидепрессивной активности изучено 18 соединений, на наличие противомикробной активности - 14, у 7 соединений изучено влияние на реологические свойства крови. Обнаружены некоторые закономерности взаимосвязи между структурой веществ и их биологической активностью. Найдены соединения, обладающие выраженной гемореологической активностью -моноэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-5-тио]уксусной кислоты и диэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты - и антидепрессивной активностью - 3-метокситиетан-1,1-диоксид, 3-(2-мзо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид. Разработан лабораторный регламент на производство З-метокситиетан-1,1-диоксида.

Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1 -диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Баш-

кирского государственного медицинского университета, на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Результаты исследований доложены на 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), на IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005), на Межвузовской научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на VI Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drug Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 8 статей, 5 тезисов и 1 патент на изобретение.

Положения, выносимые на защиту.

1. Установленные закономерности взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении 1 тиетановый цикл, с фенолами, алкил- и арилмеркаптанами, и содержащих тиетандиоксидный цикл, со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и NH-азолами.

2. Разработанные методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-, 3-бром-1 -(1 -оксотиетанил-З)- и 3 -бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-три-азолов.

3. Разработанные методы синтеза 3-замещенных таетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных З-бром-1,2,4-триазолов.

4. Структуры синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

5. Результаты скрининга биологической активности производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 160 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований и выводов. Список литературы включает 196 источников. Работа содержит 87 схем химических реакций, 15 таблиц, 12 рисунков, приложение.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов (обзор)

Систематизированы литературные данные об основных способах получения замещенных 1,2,4-триазолов реакциями циклизации, введением заместителей по атомам азота и углерода триазольного кольца и их биологической активности за последние 5 лет. Отмечено отсутствие работ, посвященных синтезу производных диоксотиетанилтриазолов и изучению их химических и биологических характеристик.

2. Синтез 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотнетанил-3)-1,2,4-триазолов

В качестве исходных соединений использованы 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (6) и 3,5-дибром-1-(1Д-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (7), синтезированные по известным методикам из 1-формил-З-тиосемикарбазида (1), 3(5)-меркапто-1,2,4-триазола (2), 1,2,4-триазола (3), 3,5-дибром-1,2,4-триазола (4) и 2-хлорметилтиирана (5).

3,5-Дизамещенные 1-(тиетакил-3)-1,2,4-триазолы получены из 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола (6) реакциями нуклеофильного замещения атома брома по 5 положению триазольного цикла фенолами и серосодержащими нуклеофилами.

Установлено, что при кипячении соединения 6 с фенолами в среде бута-нола-1 в присутствии калия гидроксида образуются 5-арилокси-3-бром-1-

(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы (8 - 12) с выходами 40 - 93% (схема 1). В случае а-нафтола образуется 3-бром-5-( 1-нафтилокси)-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (13).

Схема 1

Спектры ЯМР 'Н соединений 8, 10 содержат сигналы протонов двух 8(СН)2 - групп тиетанового цикла в интервалах 3,25 - 3,46 м.д. и 4,01 - 4,17 м.д. в виде мультиплетов с интенсивностью в 2 протона каждый. Мультиплет протона N011 - группы регистрируется в области 5,53 - 5,74 м.д. Нуклеофиль-ное замещение атома брома подтверждается сигналами протонов арилокси-групп.

Взаимодействие соединения 6 с этилмеркаптаном и меркаптофенолом также приводит к нуклеофильному замещению атома брома по 5 положению с образованием З-бром-5-этилтио- (14) и 3-бром-5-фенилтио-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов (15) с выходами 69 и 94% соответственно (схема 1).

В спектрах ЯМР 'Н соединений 14, 15 кроме сигналов протонов тиетанового цикла в характерных областях, наблюдаются сигналы протонов фрагментов этилмеркаптана и меркаптофенола.

5-Арилокси-3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы (17 - 22) получены реакциями окисления тиетанилтриазолов 8-13 2-кратным мольным избытком 37% раствора перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 1-2 часов с выходами 39 - 82% (схема 2).

В спектрах ЯМР 1Н оксотиетанилтриазолов 17, 19 в характерных областях наблюдаются два набора сигналов тиетаноксидного цикла, соответствующие цас- и отрднс-изомерам. В слабопольной области наблюдаются мультипле-ты ароматических протонов фрагментов фенола и 3,4-диметилфенола. Соотно-

шение цис- и транс-изомеров, рассчитанное по интегральным интенсивностям сигнала протона >1СН - группы, составляет 4:1.

Схема 2

ИК-спектры соединений 17-22 содержат полосу поглощения валентных колебаний связи Б=0 около 1070 см"1, что подтверждает окисление тиета-нового цикла до тиетаноксидного.

3-Бром-1-(1-оксотиетанил-3)-5-этилсульфинил- (23) или 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-5-фенилсульфинил-1,2,4-триазолы (24) получены окислением тиетанилтриазолов 14 и 15 4-кратным мольным избытком раствора перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты с выходами 57 и 77% соответственно (схема 3).

Схема 3

N-N-< \ н п N-N-( 5—О

хх^ хх^

Вт ^(Г 8-я Вг N -Я

И. 15 23,24 ||

I! = С2НВ (14, 23), -^^ (15. 24)

В спектре ЯМР *Н соединения 23 в характерных областях наблюдаются сигналы протонов тиетаноксидного цикла цис- и транс-изомеров в соотношении 6:1. Смещение сигнала протонов 8СН2-группы фрагмента этилмеркаптана в область слабых полей на 0,23 м.д. подтверждает окисление атома серы заместителя в 5 положении.

С целью получения диоксотиетанилтриазолов нами были изучены реакции окисления 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в 1 положении тиетановый и тиетаноксидный циклы.

Установлено, что при кипячении тиетанилтриазолов 8 - 15 с 10-кратным мольным избытком раствора перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты в течение 30 минут происходит окисление атома серы тиета-нового цикла, а в случае соединений 14, 15, и атома серы этилтио- и фенилти-огрупп в 5 положении, с образованием соответствующих 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов (25 - 32) с выходами 33 - 96% (схема 4).

Схема 4

42°»«, II I Х/Ч "АД пук 0

N X-ВТ N X-Я Вг^ N X-К

8"15 (0)„ 25-32 (0)„ 17, £9,21,23,24 <0}„ -

X » О (В -13,17,19,21,25 - 30), 5 (14,15,23,24,31,32) п = 0 (8 -15,17,19,21,25 - 30), 1 (23. 24). 2 (31, 32) сн

И*—^^(8,15,17,24, 25,32). —^^-СНз (9,26),—^^-СНз(Ю, 19,27), СНэ

(11.28), -^У-сЦПЛ!, 29), —/Л (13,30). C2Hsfl4.23.31>

НзС-НО с!

СНз

Окисление 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тие-таноксидный цикл, проводили также перекисью водорода. При окислении соединений 17, 19 и 21 использовали 5-кратный мольный избыток перекиси водорода, а в случае окисления соединений 23,24 - 10-кратный. В результате получены 5-замещенные 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы (25,27,29, 31, 32) с выходами 61 - 94% (схема 4), которые не дают депрессию температуры плавления пробы смешения с образцами, полученными окислением тиетанилтриазолов.

ЯМР 'Н-спектры соединений 25, 27 и 32 в характерных областях содержат сигналы протонов тиетандиоксидного цикла и сигналы протонов заместителей по 5 положению. Окисление тиетанового цикла до тиетандиоксидного подтверждается смещением сигналов протонов двух 8(СН)2 - групп тиетандиоксидного цикла в область слабых полей относительно сигналов соответствующих протонов тиетанилтриазолов примерно на 1,6 и 0,7 м.д„ Сигнал прото-

на NCH - группы смещается в область сильных полей приблизительно на 0,2

М.Д..

ИК-спектры соединений 25 - 32 содержат полосы поглощения валентных колебаний связей S02 - группы около 1139 и 1325 см"1, что подтверждает окисление атома серы тиетанового и тиетаноксидного циклов до степени окисления +6 и образование диоксотиетанилтриазолов.

3. Химические свойства 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов

Ранее было установлено, что реакция 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с этилатом натрия приводит к элиминированию тиетандиоксидного цикла с образованием 3,5-дибром-1,2,4-триазола и 3-этокситиетан-1,1-диоксида. В продолжение изучения химических свойств диоксотиетанилтриазолов нами были исследованы реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами, фенолами, алкил-и арилмеркаптанами, NH-азолами.

Установлено, что при кипячении соединения 7 с эквимолярным количеством алкоголята натрия в соответствующем спирте в течение 30 минут замещения атома брома, как в случае тиетанилтриазола 6, не наблюдается, а происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла, и образуются соответствующие 3-алкокситиетан-1,1 -диоксиды (33 - 39) и натриевая соль 3,5-дибром-1,2,4-триазола (схема 5). Алкоголят натрия получается in situ при добавлении к безводному спирту металлического натрия.

С целью унификации метода получения 3-алкокситиетан-1,1-диоксидов нами была исследована реакция соединения 7 с этилатом натрия в среде бензола. В результате получено соединение 34, которое не даегт депрессии температуры плавления пробы смешения с 3-этокситиетан-1,1 -диоксидом, полученным при кипячении соединенния 7 с эквимолярным количеством этилата натрия в среде этанола. Замена растворителя - этилового спирта на бензол - приводит к увеличению выхода на 15 - 17%, что позволяет получать различные 3-алкокситиетан-1,1-диоксиды с количественными выходами.

Схема 5

N-МЫа НС1 N-N4

л О N-МЫа НС1 N-N4

V * II I -► II I

м-^*? - ° вЛ * вЛ«

1 X + 33-39 4.40-45

7, 25 - 30

АД п

.СНз

-СН3 (27,42),

К « Вг (4, 7), 0Н(]> 125.«). 0-{>СНз (26, 41),

зС НС СН3

№ = СН3 (33), С2Н5 (34), Н-С3Н7 (35), ИЗО-С3Н7 (36), и-С4Н9 (37), изо-С4Нд (38),—НгС—(39)

СНз

> ( 28, о_/=\_С| (29,44). <30.45)

Н3С НС С|' ^ ,)

СНз

ЯМР !Н-спектры соединений 33, 35 - 39 подтверждают наличие тиетан-диоксидного цикла (мультиплет одной 8(СН)2-группы регистрируется в интервале 4,01-4,20 м.д., а мультиплет второй 8(СН)2-группы перекрывается с сигналами протонов ОСН - группы и регистрируется в интервале 4,22 - 4,48 м.д.), а также - алкокси-групп.

Об образовании 3-алкокситиетан-1,1-диоксидов свидетельствуют данные спектра ЯМР 13С соединения 38, в котором отсутствуют сигналы атомов углерода 1,2,4-триазола и наблюдаются сигналы атомов углерода тиетандиок-сидного цикла: 8(СН2)2-группа при 71,08 м.д., ОСН-группа при 58,63 м.д. и сигналы углеродных атомов ОСН2-, -СН- и 2СНггрупп фрагмента изобутило-вого спирта при 76,48,28,19 и 19,09 м.д. соответственно.

При взаимодействии 5-арилокси-З-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов (25 - 30) с этилатом натрия также происходит элиминирование тие-тандиоксидного цикла, и образуются 5-арилокси-З-бром-1,2,4-триазолы (40 -45) с выходами 20 - 80% и 3-этокситиетан-1,1 -диоксид (34) (схема 5).

В ИК-спектрах соединений 40 - 45, в отличие от ИК-спектров соответствующих диоксотиетанилтриазолов, отсутствуют полосы валентаых колебаний связей 802 - группы, и появляется группа полос в области 2642 - 3084 см"', соответствующая валентным колебаниям связи 1\'-Н, что подтверждает элими-

нирование тиетандиоксидного цикла и образование ЫН-незамещенных 5-арилокси-3-бром-1,2,4-триазолов 40 - 45.

Для 5-этилсульфонил- (31) и 5-фенилсульфонилдиоксотиетанил-триазолов (32) при взаимодействии с этилатом натрия возможно два направления протекания реакции: элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием КН-незамещенных триазолов или нуклеофильное замещение легко уходящих этилсульфонильной и фенилсульфонильной групп с образованием 3-бром-5-этокси-1-(1,1-Диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола. Установлено, что при взаимодействии с этилатсм натрия образуются З-бром-5-этилсульфонил- (46) и 3-бром-5-фенилсульфонил-1,2,4-триазолы (47) (схема 6).

Схема 6

В ЯМР 'Н -спектре соединения 46 регистрируются сигналы этилсульфо-нильного фрагмента в виде триплета при 1,36 м.д. с интенсивностью в 3 протона и квартета при 3,39 м.д. с интенсивностью в 2 протона. Сигналы протонов тиетандиоксидного цикла отсутствуют.

ИК-спектры соединений 46, 47 содержат группу полос в области 2663 -3064 см"1, обусловленную валентными колебаниями связи N-H.

При взаимодействии соединения 7 с фенолятами натрия, как и в случае с низшими спиртами, происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием соответствующих 3-арилокситиетан-1,1-диоксидов (48 - 51) с выходами 57 - 19% (схема 7). Феноляты натрия получали in situ при добавлении к раствору фенолов в бензоле металлического натрия.

Схема 7

НС

н,с снэ

Структура соединения 48 подтверждена встречным синтезом 3-фенокситиетан-1,1-диоксида, полученного окислением 3-фенокситиетана, синтезированного по известной методике из 2-хлорметилтиирана и фенола в щелочной среде. Синтезированное соединение не дает депрессию температуры плавления пробы смешения с соединением 48, а их ЯМР 'Н-спектры полностью совпадают.

В ЯМР 'Н-спектре соединения 48 сигналы протонов одной 8(СН)2 -группы тиетандиоксидного цикла наблюдаются в области 4,26 - 4,38 м.д., сигналы протонов другой 8(СН)2 - группы - в области 4,52 - 4,64 м.д. в виде муль-типлетов с интенсивностью в 2 протона каждый. Мультиплет протона ОСН -группы регистрируется в интервале 5,00 - 5,10 м.д. и смещен в область сильных полей на 0,36 м.д. относительно сигнала протона ЫСН-группы соединения 25. В характерных областях наблюдаются сигналы протонов фрагмента фенола.

ЯМР 'Н-спектры соединений 49-51 подтверждают образование 3-арилокситиетан-1,1-диоксидов: в характерных областях регистрируются сигналы протонов тиетандиоксидного цикла и остатков фенолов.

Использование в качестве реагента 2,4-дихлорфенола в присутствии калия гидроксида в бутаноле-1 приводит к образованию 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-5-(2,4-дихлорфенокси)-1,2,4-триазола (29), который не дает депрессию температуры плавления пробы смешения с образцом, полученным окислением тиетанилтриазола (12), а их ИК-спектры полностью совпадают. Спектр ЯМР |3С соединения 29 также подтверждает образование продукта за-

мещения по 5 положению 1,2,4- триазола, поскольку кроме сигналов атомов углерода тиетандиоксидиого цикла и фрагмента 2,4-дихлорфенола, содержит сигналы атомов углерода триазольного кольца при 135,44 и 169,74 м.д..

При кипячении соединения 7 с эквимолярным количеством тиолятов натрия в среде этанола, как и в случае спиртов и фенолов, происходит элиминирование тиетандиоксидиого цикла, и образуются 3-этилтио- (52) или 3-фенилтиотиетан-1,1-диоксиды (53) с выходами 79 и 95% (схема 8).

Схема 8

ХХ^ ♦ —_- * XX

■NNa

'О Bt" "N Вг

HSCH2COOH. 52,53

КОН

х г<Х гтС8'

SCH2COOH 54 55, 58

R = С2Н5 (52, 57), -Q (53,58) ВН* = H3N*CH2CH2OH (55), H2N*(CH2CH2OH)2 (56)

В ЯМР 'Н-спектрах соединений 52 и 53 в характерных областях наблюдаются сигналы протонов тиетандиоксидиого цикла и фрагментов этилмеркап-тана или меркаптофенола.

Нами совместно с Агзамовой Л.Ф. была изучена реакция соединения 7 с другим S-содержащим нуклеофильным реагентом - тиогликолевой кислотой. Интересно отметить, что при этом элиминирования тиетандиоксидиого цикла не происходит, а замещается атом брома по 5 положению на остаток тиогликолевой кислоты (схема 8).

С целью получения водорастворимых соединений были синтезированы моно- (55) и диэтаноламмониевые соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (56) с выходами 47 и 62% соответственно (схема 8).

Окислением соединений 52 и 53 перекисью водорода в среде ледяной уксусной кислоты получены 3-этилсульфонил- (57) и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксиды (58) с выходами 52 и 49% соответственно.

В ЯМР 'Н-спектре соединения 58 регистрируются мультиплеты протонов тиетандиоксидиого цикла (две S(CH)2 -группы в интервале 4,44 - 4,53 м.д.

и БСН - групп в интервале 4,54 - 4,69 м.д.) и фенилсульфонильного фрагмента. Окисление атома серы 3-фенилтиогруппы соединения 53 до степени окисления +6 подтверждается смещением сигнала протона 8СН-группы тие-тандиоксидного цикла соединения 58 на 0,6 м.д. в область слабых полей по сравнению с положением сигнала аналогичной группы соединения 53.

В спектре ЯМР 13С соединения 58 отсутствуют сигналы углеродов остатка 1,2,4-триазола и регистрируются сигналы атомов углерода фенилсульфонильного остатка и тиетандиоксидного цикла: 8(СН2)г-группа - при 66,03 м.д. и БСН-группа - при 40,88 м.д., что свидетельствует об образовании 3-фенилсульфонилтиетан-1,1 -диоксида (58).

Взаимодействие соединения 7 с натриевыми солями ТМН-азолов в среде /ярею-бутанола при кипячении в течение 1-2 часов приводит к элиминированию тиетандиоксидного цикла с образованием N-(1,1 -диоксотиеганил-3)азолов (59-65) (схема 9).

В случае использования симметричных азолов: имидазола, бензимида-зола, 2-бензилбензимидазола, 1,2,4-триазола реакции протекают по положению 1 азола, и образуются 1-(1,1-диоксотиетанил-3)азолы (59 - 62), структура которых доказана методами ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии.

Схема 9

И—^—О^о ч—

11 Л 0 + Не1—N8 -< > + 1 А

Вг"^Лг ВгААвг

59-65

Нв( = (59), (60), Г ГТ (61),ГГХ /=\ <62>'

3 I <63>. Игл (64), 1Г о, (65)

вЛЛос2н5 в<Чг>Г) вЛы^гГ} При взаимодействии соединения 7 с натриевыми солями несимметричных 1,2,4-триазолов реакция может протекать по N-1, N-2 и М-4-положениям триазольного цикла. В случае 3-бром-5-этокси-1,2,4-триазола реакция протекает региоселективно по N-1 -положению и образуется 3-бром-5-этокси-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (63), который не дает депрессию температуры плавления пробы смешения с образцом, полученным окислением З-бром-5-этокси-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Однако реакция соединения 7 с 3- бром-5-пиперидино-1,2,4-триазолом приводит к образованию смеси изомерных З-бром-5-пиперидино- (64) и 5-бром-3 -пиперидино-1-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов (65).

В спектре ЯМР 'Н смеси изомерных соединений 64 и 65 наблюдается удвоение сигналов протонов тиетандиоксидного цикла и остатка пиперидина.

Отнесение сигналов протонов к С5 - и С3 - изомерам производилось на основании спектра ЯМР 'Н С5 - изомера (64), синтезированного ранее. Соотношение С3 - и С5 - изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям сигналов протонов Ы(СНг)-группы, составляет 2:1 соответственно.

С целью получения водорастворимых производных соединений 61 и 62 были синтезированы гидрохлориды 66 и 67 соответственно.

ИК-спектры соединений 66, 67 содержат широкие полосы валентных колебаний связи N+-H в области 2354 - 2700 см'1, что подтверждает образование солей.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные соединения были испытаны на гемореологическую активность на кафедре фармакологии ВГМУ, на антидепрессивную активность на кафедре фармакологии №1 БГМУ, на противомикробную активность на кафедре микробиологии БГМУ.

Острая токсичность соединений 55 и 56 при внутривенном введении раствора вещества крысам составляет 6029,0 и 374,86 мг/кг, а для соединений 33, 51 и 58 при внутрибрюшинном введении белым мышам - самцам находится в пределах 158 - 930 мг/кг, что позволяет отнести их к 4 классу токсичности.

Влияние соединений (23, 33, 36, 47, 55-57) на реологические свойства крови изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Все исследуемые соединения в концентрации 100 мкмоль/л вызывали снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов. Гемореоло-гическая активность моноэтаноламмониевой (55) и диэтаноламмониевой солей 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (56) превышает таковую у пентоксифиллина (табл. 1).

Таблица 1

Гемореологическая активность соединений 55, 56 и препарата сравнения

Соединение ЭКго, УТИ

мкмоль/л

55 114,0 103,82

56 63,0 13,30

Пентоксифиллин 197,4 1,92

Примечание: ЭК - эффективная концентрация, вызывающая снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% УТИ - условный терапевтический индекс

Антидепрессивная активность 18 синтезированных соединений была изучена в тестах принудительного плавания (РБТ) и подвешивания за хвост (ТБТ). Для суждения о наличии антидепрессивного эффекта оценивали длительность иммобилизации (ИМ ББТ) и индекс депрессивности (ИД РБТ). В Т8Т регистрировали поведение животных в течение 6 минут, подсчитывая общую продолжительность периодов иммобилизации.

Скрининг 3-алкоксипроизводных тиетан-1,1-диоксида показал, что выраженной антидепрессивной активностью обладают 3-метокси- (33) и Ъ-изо-бутокситиетан-1,1-диоксиды (38). Из других производных тиетан-1,1 -диоксида наибольшую активность проявляют 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)- (51) и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1 -диоксиды (58), которые рекомендованы для дальнейшего углубленного изучения (рис. 1,2,3).

При определении средней эффективной дозы установлено, что соединение 33 превосходит по антидепрессивной активности флуоксетин в 1,6 раза, а соединения 51 и 58 обладают схожей с препаратом сравнения активностью.

Из исследованных соединений, содержащих триазольный цикл, выраженное антидепрессивное действие обнаружено у 3-бром-5-(4-метилфенокси)-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазола (18).

К 120 ■

С о 100

а V- 80

I о 60

1 40-

о 20-

25 0

Г1 ^

..........□.......

104,1 106,4 109,2

- 87,3 78,4

46,3 39,6

I I п

/ /

б!4

^ ^ /

^ ^ (Г „<Г Ж Л«

> л ад5 ь ^

Рис. 1. Влияние соединений 33, 38, 51, 5В и флуоксетина на длительность иммобилизации в РБТ

Примечание: * - отличия от контроля достоверны по критерию Дана (р < 0,05)

□

1°

Рис. 2. Влияние соединений 33,38, 51, 58 и флуоксетина на индекс депрессивности в Р8Т Примечание: * - отличия от контроля достоверны по критерию Дана (р < 0,05)

160 1

с 140 I

о 120 1 100,0

37,1

о 80 ! * 600 40 1 аг 20 '

0 -Г-

ртп *» — —

37,6 п

46,6 46,6

96,6 101'8

^ ^ ^

<г ^ ^ у ^ ^

Рис. 3. Влияние соединений 33, 38, 51, 58 и флуоксетина на длительность иммобилизации 1 Т8Т

Примечание: ** - отличия от контроля достоверны по критерию Манна-Уитки (р < 0,05)

Противомикробную активность 14 соединений определяли методом «диффузии в агар» на плотной элективной питательной среде. Все протестированные соединения проявляют противомикробную активность в концентрации 100 мг/мл. Наибольшей активностью в отношении всех исследуемых бактерий обладали соединения 34 и 32, где МПК составила 6,25 мг/мл и 50 мг/мл соответственно. Соединение 34 также обладает противогрибковым действием в отношении С. albicans, где МПК составила 0,75 мг/мл.

При выявлении зависимости между структурой и противомикробной активностью установлено, что наиболее активными в ряду 1,2,4-триазолов оказались соединения, содержащие тиетандиоксидный цикл или фенилсульфониль-ную группу. В ряду 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов при переходе от О- к S-производным противомикробная активность снижается.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения 5-арилокси-, 5-арилтио- и 5-алкилтио-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами, арил- и ал-килмеркаптанами.

2. Разработаны методы получения 5-арилокси-, 5-арилсульфинил- и 5-алкилсульфинил-3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления атома серы 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

3. Разработаны методы получения 5-арилокси-, 5-арилсульфонил- и 5-алкилсульфонил-3 -бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления атома серы 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)- 1,2,4-триазолов и 1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

4. Установлено, что реакции 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с алкоголятами, фенолятами и тиофенолятами натрия приводят к элиминированию тиетандиоксидного цикла ' с образованием 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 3,5-дизамещенных NH-1,2,4-триазолов.

5. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с алкилмеркаптанами может происходить как

элиминирование тиетандиоксидного цикла и образование 3-этилтиотиетан-1,1-диоксида, так и замещение атома брома в 5 положении.

6. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с натриевыми солями азолов происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла и образование N-(1,1-диоксотиетанил-3 )азолов.

7. По результатам биологических испытаний выявлены соединения, проявляющие гемореологическую и антидепрессивную активность.

8. Для углубленных испытаний рекомендованы З-метокситиетан-1,1-диоксид, 3-(2-мзо-иропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид и 3-фенил-сульфонилтиетан-1,1-диоксид как вещества, проявляющие высокую антидепрессивную активность; моноэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты и диэтаноламмо-ниевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксус-ной кислоты - как вещества, проявляющие гемореологическую активность. Разработан лабораторный регламент на производство З-метокситиетан-1,1-диоксида.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Патент RU 2339632 С1 Россия. Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемо-реологической активностью / Е.Э. Клен, A.A. Спасов, Ф.А. Халиуллин, JI.B. Науменко, H.H. Макарова (Россия). - Заявл. 18.07.2007; опубл. 27.11.2008. -Бюл. №33.

2. Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Спасов A.A., Макарова H.H., Багаутдино-ва Л.Ф., Науменко Л.В. Синтез и гемореологические свойства новых производных 1,2,4-триазола// Хим.-фармац. ж. -2008. - Т. 42. -№9. - С. 15-17.

3. Клен Е.Э., Макарова H.H., Халиуллин Ф.А., Алехин Е.К., Никитина И.Л., Иванова O.A., Габидуллин P.A. Синтез и антидепрессивная активность

тиетансодержащих 5-арилокси-З- бром-1,2,4-триазолов//Баш. хим. ж. -2008.-Т. 15.-№4.-С. 112-114.

4. Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Макарова H.H. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов // Ж. орган, химии. - 2008. - Т. 44. - №11. - С. 1729-1731.

5. Макарова H.H., Ишкинина JI.A., Клен Е.Э., Мещерякова С.А. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетано-вый цикл // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 69-й Республиканской итоговой научно-практической конф. студентов и молодых учёных Республики Башкортостан с международным участием. - Уфа, 2004. -С. 220.

6. Клен Е.Э., Мещерякова С.А., Халиуллин Ф.А., Макарова H.H. Синтез и антиоксидантная активность солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы // Фармация XXI века: материалы IV Межрегиональной научно-практической конф. - Новосибирск, 2004. - С. 112 - 115.

7. Макарова H.H., Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Исхакова Г.Ф. Синтез 3-алкоксипроизводных 1,1-диоксотаетана // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы международной научно-технической конф. - Уфа, 2005. - С. 258-260.

8. Клен Е.Э., Макарова H.H., Халиуллин Ф.А. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл, с меркаптофенолом // Мед. вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4. - №1. - С. 195-197.

9. Макарова H.H., Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Шарипов И.М. Синтез 5-арилоксипроизводных 1,2,4-триазола // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы международной научно-технической конф. - Уфа, 2006. - С. 243-245.

10. Макарова H.H., Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Шарипов И.М. Новый способ синтеза N-незамещенных производных 1,2,4-триазола // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвузовский сборник научных трудов. - Саратов, 2007. - С. 121-122.

11. Kien E.E., Nikitina I.L., Khaliullin F.A., Makarova N.N., Ivanova O.A., Gabidullin R.A. Studies on the synthesis and antidepressant activity of a series of novel 1,2,4-triazole compounds // Drug Discovery and Selection: International Conference on Medicinal Chemistry. - Lille, France, 2007. - P. 71.

12. Иванова O.A., Габидуллин P.A., Никитина И.Л., Клен Е.Э., Макарова H.H., Алехин Е.К., Хапиуллин Ф.А. Антидепрессивная активность производных тиетан-1,1 -диоксида // Химия и медицина: тез. докл. VI Всероссийского научного семинара с Молодежной научной школой. - Уфа: Гилем, 2007. - С. 159160.

13. Иванова O.A., Габидуллин P.A., Никитина И.Л., Макарова H.H., Клен Е.Э., Алехин Е.К., Халиуллин Ф.А. Изучение антидепрессивной активности производных тиетан-1,1-диоксида // XV Российский национальный кон гресс «Человек и лекарство: сборник материалов конгресса (тез. докл.)». - Москва, 2008. - С. 628.

14. Клен Е.Э., Макарова H.H., Никитина И.Л., Халиуллин Ф.А., Багаут-динова Л.Ф., Иванова O.A., Габидуллин P.A., Алехин Е.К. Поиск биологически активных веществ среди производных 1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство: сборник материалов конгресса (тез. докл.)». -Москва, 2008. - С. 634 - 635.

МАКАРОВА Надежда Николаевна

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА ДИОКСОТИЕТАНИЛТРИАЗОЛОВ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 213, тираж 100. 450054, пр. Октября, 71.

Оглавление диссертации Макарова, Надежда Николаевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов (литературный обзор).

1.1. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов реакциями циклизации.

1.2. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам азота.

1.3. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам углерода.

1.4. Биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов.

ГЛАВА 2. Синтез и химические свойства 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотие-танил-3)- 1,2,4-триазолов (обсуждение результатов).

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Синтез 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

2.2.1. Синтез исходных 5-замещенных 1-(тиетанил-3)- и 1-(1-оксотиетанил-3 )-3 -бром-1,2,4-триазолов.

2.2.2. Реакции окисления 5-замещенных 1-(тиетанил-3)- и 1-(1-оксотиетанил-3 )-3 -бром-1,2,4-триазолов.

2.3. Химические свойства 3,5-дизамещенных 1-( 1,1-диоксотиетанил-3 )

1,2,4-триазолов.

2.3.1. Реакции 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами.

2.3.2. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами.

2.3.3. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с Э-содержащими нуклеофилами.

2.3.4. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с МН-азолами.

ГЛАВА 3. Биологическая активность синтезированных соединений.

3.1. Влияние на реологические свойства крови.

3.2. Антидепрессивная активность.

3.3. Противомикробная активность.

ГЛАВА 4. Экспериментальная часть.

4.1. Синтез исходных соединений.

4.2. Синтез исходных 5-замещенных 1-(тиетанил-3)- и 1-(1-оксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолов.

4.3. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3 )-1,2,4-триазо-лов.

4.4. Реакции 3,5-дизамещенных 1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами.

4.5. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами.

4.6. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с Б-содержащими нуклеофилами.

4.7. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,'4-триазола с 1ЧН-азолами.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Макарова, Надежда Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы. В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых биологически активных веществ и созданию на их основе эффективных и безопасных лекарственных средств. Этим требованиям удовлетворяют производные 1,2,4-триазола, которые находят широкое применение в медицинской практике при лечении грибковых и вирусных инфекций, в терапии онкологических заболеваний. Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие противомикробную, противосудорожную, противовоспалительную, иммуномодулирующую и другие виды активности [97]. Интерес к этому классу соединений ежегодно возрастает, что подтверждается большим количеством публикаций по химическим и биологическим свойствам 1,2,4-триазолов.

На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета проводятся систематические исследования по синтезу и изучению продуктов взаимодействия 2-хлорметилтиирана с азолами — тиетанилазолов, которые проявляют иммуномодулирующую, бронхолити-ческую, противомикробную и другие виды активности. Однако, диоксотиета-нилтриазолы остаются практически не исследованными как в химическом, так и в биологическом плане. Поэтому исследование химических свойств и поиск новых биологически активных соединений в ряду диоксотиетанилтриазолов является актуальным.

Задачи исследования.

1. Исследовать реакции 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами, ал кил- и арилмеркаптанами. Разработать методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

3. Осуществить синтез новых 5-замещенных 3-бром-(1,1-диоксотиета-нил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый и тиетаноксидный циклы.

4. Исследовать реакции 5-замещенных 3-бром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и N11-азолами. Разработать методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов.

Исследованы реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и 1МН-азолами. Установлено, что при взаимодействии 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и МН-азолами в присутствии алкоголятов натрия происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов.

Осуществлен синтез 5-арилокси-, 5-арилтио-, 5-алкилтиопроизводных 3-бром-1 -(тиетанил-3)-, 1 -(1 -оксотиетанил-3)-5 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

Новизна исследований подтверждена 1 патентом на изобретение № 2339632.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-, 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- и 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов и 5-замещенных З-бром-1,2,4-триазолов, которые могут быть использованы для получения новых биологически активных веществ. Разработан способ получения 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов, который может быть использован для создания новых соединений с аналогичной химической структурой.

На наличие антидепрессивной активности изучено 18 соединений, на наличие противомикробной активности - 14, у 7 соединений изучено влияние на реологические свойства крови. Обнаружены некоторые закономерности взаимосвязи между структурой веществ и их биологической активностью. Найдены соединения, обладающие выраженной гемореологической активностью -моноэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-5-тио]уксусной кислоты и диэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты - и антидепрессивной активностью - 3-метокситиетан-1,1-диоксид, 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1 -диоксид и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1 -диоксид. Разработан лабораторный регламент на производство 3-метокситиетан-1,1-диоксида.

Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту.

2. Разработанные методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-, 3-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3 )- и 3 -бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-три-азолов.

3. Разработанные методы синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов.

4. Структуры синтезированных соединений, установленные на основе^ спектральных исследований.

5. Результаты скрининга биологической активности производных 1,2,4--—^ триазола и тиетан-1,1 -диоксида.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 160 страницах ^ состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследов^^ ний и выводов. Список литературы включает 196 источников. Работа содерж;^—^ 87 схем химических реакций, 15 таблиц, 12 рисунков, приложение.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез и некоторые свойства диоксотиетанилтриазолов"

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения 5-арилокси-, 5-арилтио- и 5-алкилтио-3-бром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами, арил- и ал-килмеркаптанами.

2. Разработаны методы получения 5-арилокси-, 5-арилсульфинил- и 5-алкилсульфинил-3-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления атома серы 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.

3. Разработаны методы получения 5-арилокси-, 5-арилсульфонил- и 5-алкилсульфонил-3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления атома серы 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов и 1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов,

4. Установлено, что реакции 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с алкоголятами, фенолятами и тиофенолятами натрия приводят к элиминированию тиетандиоксидного цикла с образованием 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 3,5-дизамещенных N£1-1,2,4-триазолов.

5. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с алкилмеркаптанами может происходить как элиминирование тиетандиоксидного цикла и образование З-этилтиотиетан-1,1-диоксида, так и замещение атома брома в 5 положении.

8. Для углубленных испытаний рекомендованы З-метокситиетан-1,1-диоксид, 3-(2-шо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид и 3-фенил-сульфонилтиетан-1,1-диоксид как вещества, проявляющие высокую антидепрессивную активность; моноэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты и диэтаноламмо-ниевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты - как вещества, проявляющие гемореологическую активность. Разработан лабораторный регламент на производство 3-метокситиетан-1,1 -диоксида.

136

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Макарова, Надежда Николаевна

1. Адамантилазолы. VIII. Кислото-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов / А.Д. Амандурдыева, В.В. Сараев, Н.Е. Кузьмина и др.//Ж. общ. химии. 2004. - Т. 74. -№8.-С. 1277- 1281.

2. Адамантилазолы. IX. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-3-тиона / А.Д. Амандурдыева, В.В. Сараев, И.Н. Полякова и др. // Ж. общ. химии. 2005. - Т. 75. - №2. - С. 142 - 145.

3. Амбидентные свойства 4-замещенных тиосемикарбазидов в конденсациях с фторуксусными кислотами / Е.Б. Васильева, В.И. Филякова, Л.П. Сидорова и др. // Ж. орган, химии. 2005. - Т. 41. -№10.-С. 1553 - 1556.

4. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян и др. // Ж. высш. нервной деятельности. 1989. - № 5. - С. 958-964.

5. Ведьмина, ЕА. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, И.Ф. Фуррер. М.: Медицина, 1964. - Т.4. - 322 с.

6. Генотоксичность 4-(1Н-имидазол-1-илметил)- и 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фенолов / В.А. Осянин, Е.С. Селезнева, З.П. Белоусова и др. // Хим.-фармац. ж. 2003. - Т. 37. - №9. - С. 30 - 31.

7. Гидразид 3(5)-нитроамино-1,2,4-триазол-5(3)-карбоновой кислоты: синтез и реакции с ароматическими альдегидами / Т.А. Новикова, E.JI.

8. Метелкина, Т.П. Ефимова и др. // Ж. орган, химии. 2005. - Т. 41. - №6. -С. 955-956.

9. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

10. Гринштейн, В.Я. Получение N- и С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола /

11. B.Я. Гринштейн, A.A. Страздинь // Химия гетероцик. соед. 1969. - №6.1. C. 1114 1117.

12. Гринштейн, В.Я. Спектры инфракрасного поглощения некоторых С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола / В.Я. Гринштейн, A.A. Страздинь, А.К. Гринвалде // Химия гетероцикл. соед. 1970. - №2. - С. 248 - 258.

13. Демирбас, Н. Синтез и изучение биологической активности некоторых новых производных 1,2,4-триазол-З-она / Н. Демирбас, А. Демирбас, С.А. Караоглу // Биоорганическая химия. 2005. - Т. 31. - №4. - С. 430 - 440.

14. Добровольский, H.A. Реологические исследования в медицине / H.A. Добровольский, Ю.М. Лопухин, A.C. Парфенов // Сб. науч. тр. / НЦХ РАМН. 1998.-С. 45-51.

15. Духанин, A.C. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов / A.C. Духанин, Ф.Р. Губаева // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - Т.61. - № 4. - С. 66-71.

16. Збарский, B.JI. Синтез и свойства 1-нитро-1,4-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-она / B.JI. Збарский, В.В. Кузьмин, Н.В. Юдин // Ж. орган, химии. — 2004. Т.40. - №7. — С. 1110-1111.

17. Изучение синтеза 3-метил-4-фенил-1,2,4-триазол-5-она / Y.-f. Liu, J. Zhang, H. Li et al. // Xibei daxue ban. Ziran kexue ban. 2004. - Vol. 34. -№1.-C. 56 - 59; РЖ 19.Химия. - 2005. - №6. - 301.

18. РАМН. 2002. - С. 217 - 218.

19. Исхакова, Г.Ф. Синтез и свойства серосодержащих производных 1,2,4-триазола: дис.канд. фармац. наук: 15.00.02 / Исхакова Г.Ф. Уфа, 2004. -158 с.

20. Каплюшенко, А.Г. 5-Нитрофенил-2Н-1,2,4-триазолил-3-тиоуксусные кислоты и их эфиры как биологически активные соединения / А.Г. Каплюшенко, А.Г. Кныш, О.И. Панасенко // Медицинская химия. 2005. -Т. 7.-№2.-С. 21-23.

21. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Ж. орган, химии.-2005.-Т. 41. №12. - С. 1881 - 1882.

22. Кофман, Т.П. Реакции 3-азидо-1,2,4-триазола с электрофилами / Т.П. Кофман, К.Н. Краснов // Ж. орган, химии. 2004. - Т.40. - №11. - С. 1699- 1704.

23. Кофман, Т.П. Синтез 3-азидо-5-амино-1,2,4-триазола / Т.П. Кофман, В.И. Наместников // Ж. орган, химии. 2003. - Т. 39. - №4. - С. 615 - 620.

24. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.ЮОО «Издательство Новая волна», 2005.- 1200 с.

25. Метелкина, Э.Л. Производные 2-нитрогуанидина. Новый метод синтеза 5(3)-замещенных-3(5)-нитрамино-1,2,4-триазолов / Э.Л. Метелкина, Т.А. Новикова // Ж. орган, химии. 2004. - Т 40. - №4. - С. 619.

26. Метод синтеза 3(5)-(нитрамино)-5(3)-карбокси(этоксикарбонил)-1,2,4-триазолов / Т.А. Новикова, Э.Л. Метелкина, Т.П. Ефимова и др. // Ж. орган, химии. 2004. - Т. 40. - №4. - С. 622 - 623.

27. Осянин, В.А. Синтез гидразидов 4-(1Н-азол-1-илметил)бензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе / В.А. Осянин, П.П. Пурыгин, З.П. Белоусова // Ж. общ. химии. -2005.-Т. 75. №1. - С. 123- 129.

28. Панасенко, О.И. Изучение влияния на функции почек 4-илиденамино-1,2,4-триазолов, производных галогенидов 1-алкил(аралкил, аминокарбонилметил)-4-илиденамино-1,2,4-триазолов / О.И. Панасенко // Вестник фармации. — 2004. №1. - С. 61 — 66.

29. Производные 2-нитрогуанидина. VII. Исследование реакции 2-нитрогуанидина с дигидразидами дикарбоновых кислот / Э.Л, Метелкина, Т.А. Новикова, С.Н. Бердоносова и др. // Ж. орган, химии. 2004. - Т. 40. -№10.-С. 1464- 1466.

30. Ракитов, В.А. Синтез нитропроизводных 1-фенил-3,5-диамино-1,2,4-триазола / В.А. Ракитов, В.М. Чернышев, Н.Д. Земляков // Материалы 51 научно-технической конф. студентов и аспирантов ЮРГТУ (НПИ). -Новочеркасск: изд-во Набла, 2003. С. 194- 195.

31. Реакции алкилирования 3-2,5-диметил-4-оксимпиперид-1-ил.-4-фенил-1,2,4-триазол-5-тиона / М.Х. Сулейман, М.А. Дысебаева, Г.Т. Калиджанова [и др.] // Изв. национальной Академии наук республики

32. Казахстан. Сер. хим. 2005. - №1. - С. 87 - 90.

33. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. 2. Алкилирование нейтрального гетероцикла диметилсульфатом / Г.Т. Суханов, Г.В. Сакович, А.Г. Суханова и др. // Химия гетероцикл. соед. 2005. - Т. 41. - №8. - С. 994 - 998.

34. Синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Г.В. Гайдукова, Н.Д. Земляков и др. // Ж. прикладной химии. 2005. - Т. 78. - №5. - С. 790 - 795.

35. Синтез 4-гидроксифенил-1,2,4-триазолов / В.Н. Елохина, A.C. Накманович, Т.И. Ярошенко и др. // Ж. общ. химии. 2006. — Т. 76. -№1.-С. 161-163.

36. Синтез и некоторые превращения 2-этоксикарбонил-4-амилбутанолида / B.C. Арутюнян, Т.В. Кочикян, Э.В. Арутюнян и др. // Инф. технол. и упр.-2002.-№3.-ч. 2.-С. 161-166.

37. Синтез и противобактериальная активность новых производных бифенилтетразола, содержащих 1,2,4-триазол / S.-J. Chao, Х.-Р. Hui, S. Li и др. // Huaxue xuebao. 2005. - Vol. 63. - №6. - С. 525 - 532; РЖ 19.Химия. - 2006. - №5. - 301.

38. Синтез новых производных 1,2,4-триазола и их влияние на реологические свойства крови / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, A.A. Спасов и др. // Хим.-фармац. ж. 2008. - Т. 42. - №9. - С. 72 - 74.

39. Синтезы органических препаратов. Сборник 12. М.: Мир, 1964. - с. 145 - 148.

40. Синтез трифторалкил- и фторарилзамещенных 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Н)-тионов / Е.Б. Васильева, Д.В. Севенард, О.Г. Хомутов и др. // Ж. орган, химии. 2004. - Т. 40. - №6. -С. 912-916.

41. Суханов, Г.Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. 1. Алкилирование в присутствии основания / Г.Т. Суханов, А.Ю. Лукин // Химия гетероцикл. соед. 2005. - Т. 41. -№7. -С. 861 -865.

42. Суханов, Г.Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. Ч.З. Алкилирование диэтилсульфатом нейтрального гетероцикла / Г.Т. Суханов, А.Г. Суханова, Ю.В. Ильясова // Химия гетероцикл. соед. 2006. - №9. - С. 1378 - 1381.

43. Толстиков, В.В. Дифенилметиленовая защитная группа в синтезе 5-замещенных 3-нитро-1Н-1,2,4-триазолов / В.В. Толстиков, И.В. Зелинский // Ж. общ. химии. 2004. - Т. 74. - №3. - С. 399 - 404.

44. Тырков, А.Г. Синтез и потенциальная биологическая активность гидразонов нитро-1,2,4-триазолил-5-карбоальдегидов и их взаимодействие с 1,3-диполями / А.Г. Тырков, H.A. Шурова // Экологические системы и приборы. 2005. - №9. - С. 59 - 61.

45. Фокин, A.B. Химия тииранов / A.B. Фокин, О.М. Коломиец. М.: Наука, 1978.-344 с.

46. Чернышева, A.B. Амиды 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислот / A.B. Чернышева, В.М. Чернышев; Юж.-Рос. гос. техн. ун-т. Новочеркасск, 2004. - 11 с. - Деп. в ВИНИТИ 22.07.2004, № 1284-В2004.

47. Чернышев, В.М. Синтез эфиров и амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой и -3-илуксусной кислот / В.М. Чернышев, А.В. Чернышева, В.А. Таранушич // Ж. прикладной химии. — 2006. — Т. 79. -№5.-С. 792-795.

48. Шурова, Н.А. Реакция замещенных динитроацетонитрила с дифенилнитрилимином / Н.А. Шурова, А.Г. Тырков // Ж. орган, химии. — 2006. -Т.42. №10. - С. 1592.

49. A base-catalyzed, direct synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles from nitriles and hydrazides / K.-S. Yeung, M.E. Farkas, J.F. Kadow et al. // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - №19. - P. 3429 - 3432.

50. A convenient synthesis of 4,5-disubstituted 1,2,4-triazoles functionalized in position 3 /N.V. Ivanova, S.I. Sviridov, S.V. Shorshnev et al. // Synthesis. — 2006.-№1.-P. 156- 160.

51. Adamantyl triazoles as selective inhibitors of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 / S. Olson, S.D. Aster, K. Brown et al. // Bioorg. Med: Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - №19. - P. 4359 - 4362;.

52. A facile synthesis and the antimicrobal activity of some 4-aryltriazoles / S. Baluja, S. Chanda, R. Chabhadiya et al. // J. Serb. Chem. Soc. 2007. - Vol. 72. - №6. - P. 539 - 544; РЖ 19.Химия. - 2008. -№1.-350.

53. Alizadeh, A. Synthesis of some new 1,2,4-triazole derivatives by Mitsunobu chemistry / A. Alizadeh // Helv. chim. acta. 2005. - Vol. 88. - №10. - P. 2777-2780.

54. Antimicrobial activity of 3,4-disubstituted-l,2,4-triazole derivatives / J. Kutkowska, B. Modzelewska-Banachiewicz, G. Ziolkowska et al. // Acta Poloniae Pharmaceutica. 2005. - Vol. 62. - №4. - P. 303 - 306.

55. Application of Solution-Phase Parallel Synthesis to Preparation of

56. Trisubstituted 1,2,4-Triazoles / S.W. Martin, J.L. Romine, L. Chen et al. // J. Comb. Chem. 2004. - Vol. 6. - №1. - P. 35 - 37.

57. Azolylchromans as a novel scaffold for anticonvulsant activity / S. Emami, A. Kebriaeezadeh, M.J. Zamani et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16.-№7.-P. 1803 - 1806.

58. Block, E. Thietanes, Thietes and Fused-ring Derivatives / E. Block // Eds Katritzky A.R., Rees C.W., Scriven E.F. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. N.Y., 1997. - Part 5.14. - P. 404 - 447.

59. Brueggemeier, R.W. Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer / R.W. Brueggemeier, J.C. Hackett, E.S. Diaz-Cruz // Endocr. Rev. 2005. -Vol. 26.-№3.-P. 331 -345.

60. Chibale, K. A novel and efficient regiospecific preparation of arenesulfonamide derivatives of 3,5-diamino-l,2,4-triazole / K. Chibale, J. Dauvergne, P.G. Wyatt // Synthesis. 2002. - №2. - P. 185 - 190.

61. Demirbas, N. Synthesis of novel 4-alkylidene- and 4-alkylamino-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4.triazole derivatives and investigation of their antitumor activities / N. Demirbas, R. Ugurluoglu // Turkish J. Chem. 2004. - Vol. 28. -№5.-P. 559-571.

62. Design, synthesis and antifungal activity of novel triazole derivatives / C.Q. Sheng, W.N. Zhang, H.T. Ji et al. // Chin. Chem. Lett. 2004. - Vol. 15. -№4.-P. 404-407; РЖ 19.Химия. -2005. - №8. -353.

63. Design, synthesis, and biological evaluation of substituted 3-alkylthio-4,5-diaryl-4H-l,2,4-triazoles as selective COX-2 inhibitors / L. Navidpour, H. Shafaroodi, K. Abdi et al. // Bioorgan. Med. Chem. 2006. - Vol. 14. - №8. -P. 2507-2517.

64. Design, synthesis and characterization of novel arylamides containing 1,2,4-triazole nuclei for possible antimicrobial activity / S.R. Dhol, P.M. Gami, R.C. Khunt et al. // Eur. J. Chem. 2004. - Vol. 1. - №5. - P. 228-230.

65. Dintenfass L. Modification of blood rheology durines aging and age related pathological conditions // Aging cell. 1989. - № 1. - P.99-125.

66. Discovery of Novel Triazole-Based Opioid Receptor Antagonists / Q. Zhang, S.M. Keenan, Y. Peng et al. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49. №14. - P. 4044 - 4047.

67. Dobosz, M. The reactions of hydroiodide of 2-amino-l-substituted guanidine derivatives with aromatic isothiocyanates / M. Dobosz, M. Wujec // Heterocycles. 2002. - Vol. 57. - №6. - P. 1135 - 1141.

68. Dong, X.-r. Синтез 4-(2-феноксиэтил)-5-этил-1,2,4-триазолин-3-она / X.-r. Dong, J.-k Yang // Jingxi huagong zhongjianti. 2003. - Vol. 33. - №3. - P. 23 - 25; РЖ 19.Химия. - 2004. - №9. - 264.

69. Efficient syntheses of 3-(3-arylsydnon-4-yl)triazole derivatives / M.-H. Shih,

70. M.-Y. Yeh, M.-J. Lee et al. // Synthesis. 2004. - №17. - P. 2877 - 2885.

71. Jiang, Z.-g. Studies on the synthesis and bioactivity of novel 3-carboxyl-1,2,4-triazole compounds containing thioamide / Z.-g. Jiang, F.-y. Chen, S.-l. Liu // Shandong Huagong. 2005. - Vol. 34. - №2. - P. 14 - 15; Chem. Abstr. -2006.-V. 144.-450660.

72. Joshi, S.S. Rapid and efficient microwave-assisted synthesis of 4-amino-3-mercapto-5-substituted-l,2,4-triazoles / S.S. Joshi, A.V.Karnik // Indian J. Chem., Sect. B. 2006. - Vol. 45B. №4. - P. 1057 - 1059.

73. Kalluraya, B. Anticonvulsant activity of nicotinyl/isonicotinyl substituted l,2,4-triazol-5-thione Mannich bases / B. Kalluraya, R.M. Chimbalkar, J.C. Hegde//Indian J. Heterocyc. Chem.-2005.-Vol. 15. №1.-P. 15 - 18.

74. Kaplancikli, Z.A. Synthesis and antituberculosis activity of new 3-(alkylthio)-1,2,4-triazole derivatives / Z.A. Kaplancikli, G. Turan-Zitouni, P. Chevallet // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2005. - Vol. 20. -№2.-P. 179-182.

75. Kossakowski, J. Synthesis of 5-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2,3-diphenyl-1,2,4-triazol derivatives / J. Kossakowski, M. Struga // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska, Sect. AA. 2004. - №59. - P. 89 - 97; Chem. Abstr.-2006.-V. 144.-350601.

76. Li, D.-j. Syntheses of diazo dyes containing triazole / D.-j. Li, B.-h. Sun, B. Li // Jingxi Huagong Zhongjianti. 2003. - Vol. 33. - №2. - P. 30 - 31; Chem. Abstr.-2004.-V. 141.-412425.

77. Li, D.-j. Synthesis of 5-halogenated-lH-l,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester and their derivatives / D.-j. Li, B.-h. Sun, B. Li // Hecheng Huaxue. — 2004. Vol. 12. - №2. - P. 191-193; Chem. Abstr. - 2004. - V. 141. -350095.

78. Li, D.-j. Synthesis of 5-substituted lH-l,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester / D.-j. Li, B.-h. Sun, B. Li // Jingxi Huagong Zhongjianti. 2004. - Vol. 34. - №1. - P. 35 -37; Chem. Abstr. -2005. -V. 143. - 59899.

79. Li, D.-j. Synthesis of 5-substituted-1H-1,2,4-triazole derivatives / D.-j. Li, B.-h. Sun, B. Li // Huaxue Yanjiu Yu Yingyong. 2003. - Vol 15. - №4. - P. 533 - 534; Chem. Abstr. - 2005. - V. 143. - 229790.

80. Li, D. Microwave-assisted and efficient one-pot synthesis of substituted 1,2,4-triazoles / D. Li, H. Bao, T. You // Heterocycles. 2005. - Vol. 65. - №8. - P. 1957- 1962.

81. Liquid-phase traceless synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles / X.-C. Wang, J.-K. Wang, D.-Q. Wu et al. // Synlett. 2005. - №17. - P. 2595 -2598.

82. Mallakpour, S. A novel one-pot synthesis of 4-substituted 1,2,4-triazolidine-3,5-diones / S. Mallakpour, Z. Rafiee // Synlett. 2007. - №8. - C. 1255 -1256.

83. Manipulation of N,0-nucleophilicity: efficient formation of 4-N-substituted 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolin-3-ones / X. Huang, A. Palani, D. Xiao et al. // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - №25. - P. 4795 - 4798.

84. Mavrova, A. Synthesis and cytotoxicity of new diastereoisomeric l-(2thienyl)-2-(l,2,4-triazole-3-yl)-alkanols / A. Mavrova, D. Wesselinova//Докл. Бълг. АН. 2003. - Vol. 56. - №7. - P. 59 - 64.

85. Milczarska, B. New method of 4,5-disubstuted l,2,4-triazolo-3-thiones synthesis / B. Milczarska, H. Foks // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem.-2005.-Vol. 180. -№1.-P. 197-204.

86. Negwer, M. Organic-chemical drugs and their synonyms / M. Negwer. -Berlin: Academie-Verlag, 1987. -Bd. 1-3.

87. New method of preparation of 4-amino-1,2,4-triazole / Y. Shi, Y. Yu, Q. Guan et al. // Huagong Shikan. 2003. - Vol. 17. - №9. - P. 30 - 31; Chem. Abstr. -2005.-V. 143.- 43831.

88. Organic sulfur compounds. Part VI. 5-(2-Thienylmethyl)-l,2,4-triazole derivatives / G. Roman, I. Manciulea, R. Ardeleanu et al. // Heterocyc. Commun. 2005. - Vol. 11.- №3-4. - P. 311 - 316.

89. Pat. CN 1760186 A China. Method for preparation of 3-cyano-l,2,4-triazole / В .Tang, J. Huang, G. Qin (China ). CN 2010-64933; Appl. 13.10.2004; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu 19.04.2006; Chem. Abstr. -2006.-V. 145.-62902.

90. Pat. US 2006160786 Al UK. Preparation of substituted triazoles as oxytocinantagonists / A.D. Brown, A.A. Calabrese, D. Ellis (UK). US 2006-335940; Appl. 20.01.2006; U.S. Pat. Appl. Publ. 20.07.2006; Chem. Abstr. - 2006. - V. 145. - 167260.

91. Pat. WO 2001096316 A1 Germany, CLASS: ICM: C07D249-14. Preparation of 5-amino-N-phenyl-l,2,4-triazole-3-sulfonamides / C. Beier, R. Lantzsch (Germany). WO 2001-EP6386; Appl. 05.06.2001; PCT Int. Appl. 20.12.2001; Chem. Abstr. - 2002. -V. 136. - 53747.

92. Pat. WO 2006059759 Al Japan. Process for producing epoxy triazole derivative / T. Ishibashi, H. Muraoka, T. Mizuno (Japan). WO 2005-JP22258; Appl. 29.11.2005; PCT Int. Appl. 08.06.2006; Chem. Abstr. - 2006. - V. 145.- 27995.

93. Pat. WO 2006046910 A1 Swed. Preparation of triazole derivatives as myeloperoxidase inhibitors / A.-K. Tiden, D. Turek, J. Viklund (Swed.). WO 2005-SE1593; Appl. 25.10.2004; PCT Int. Appl. 04.05.2006; Chem. Abstr. -2006.-V. 144.-450711.

94. Abstr. 2006. - V. 144. - 36346.

95. Pat. WO 2006055760 Al USA. Preparation of triazoles as Hsp90 inhibitors for treating cancer / W. Ying, D. James, S. Zhang et al. (USA). WO 2005-US41779; Appl. 17.11.2005; PCT Int. Appl. 26.05.2006; Chem. Abstr. -2006. -V. 145. - 8172.

96. Pat. WO 2002059085 Al USA, CLASS: ICM: C07D207-323. Process for making triazole compounds / K.B. Hansen, S.A. Springfield (USA). WO 2002-US1681; Appl. 18.01.2002; PCT Int. Appl. 01.08.2002; Chem. Abstr. -2002.-V. 137. - 140528.

97. Porsolt, R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. / R.D. Porsolt, M.L. Pichon, M. Jalfre // Nature.- 1977. Vol. 266. -P. 730 - 732.

98. Radical alkylation of N-alkyl-l,2,4-triazoles / K. B. Hansen, S.A. Springfield, R. Desmond et al. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - № 42. - P. 7353 -7355; Chem. Abstr. - 2002. - V. 136. - 102333.

99. Rostamizadeh, S. Solid phase synthesis of 1,2,4-triazoles under microwave irradiation / S. Rostamizadeh S., Tajik H., Yazdanfarahi S. // Synth. Commun. 2003. -Vol. 33. -№ l.-P. 113 - 117.

100. Shi, T.-h. Синтез 1,2,4-триазола, содержащего 2-трифторметил-бенимидазол / T.-h. Shi, C.-j. Liu, Y.-p. Li // Jingxi huagong. 2006. - Vol. 23. - №4. - P. 411 - 413; РЖ 19.Химия. - 2008. - №1. - 351.

101. Stocks, M.J. Efficient and regiospecific one-pot synthesis of substituted 1,2,4-triazoles / M.J. Stocks, D.R. Cheshire, R. Reynolds // Org. Lett. 2004. - Vol. 6.-№17.-P. 2969-2971.

102. Synthesis and antibacterial activities of new biphenyltetrazole derivatives bearing 1,2,4-triazole / S.-J. Chao, X.-P. Hui, S. Li et al. // Huaxue Xuebao. -2005. Vol. 63. - №6. - P. 525 - 532; Chem. Abstr. - 2006. - V. 144. -150295.

103. Synthesis and antifungal activity of 3-methyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole derivatives / S.-c. Yu, Y.-b. Cao, Q.-y. Sun et al. // Huaxue Shiji. -2005. Vol. 27. - №9. - P. 522 - 524, 547; Chem. Abstr. - 2006. - V. 145. -249147.

104. Synthesis and antimicrobial activity of novel sulfone-linked bis heterocycles / V. Padmavathi, P. Thriveni, G. Sudhakar Reddy et al. // Eur. J. Med. Chem. -2008. Vol. 43. - №5. - P. 917 - 924.

105. Synthesis and biological activity of N-(lH-3-carboxyl-l,2,4-triazol-5-yl)-N'-aryloxyacetyl ureas / Y.-G. Wang, X.-Y. Zhao, Z.-Y. Wang et al.'// Youji Huaxue. 2004. - Vol. 24. - №7. - P. 811 - 814; Chem. Abstr. - 2004. - V. 141.-395487.

106. Synthesis and biological activity of new derivatives of 3-(3,4-diaryl-1,2,4-triazole-5-yl)propenoic acid / B. Modzelewska-Banachiewicz, J. Banachiewicz, A. Chodkowska et al. // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39. -№10.-P. 873-877.

107. Study on structure and biological activities of novel triazole compounds containing 1,3-dithiolane ring / L.-Z. Xu, F.-L. Xu, K. Li et al. // Chinese J. Chem. 2005. - Vol. 23. - №10. - P. 1421 - 1424; Chem. Abstr. - 2006. - V. 144.-488582.

108. Synthesis and biological activities of some 2-(substituted-phenyl)-2-methyl-4-(l,2,4-triazole-l-yl)methane-l,3-dioxolane derivatives / F. Jian, H. Xiao, L. Xu et al. // J. Indian Chem. Soc. 2004. - Vol. 81. - №11. - P. 974 - 977.

109. Synthesis and characterization of azole isoflavone inhibitors of aromatase / J.C. Hackett, Y.-W. Kim, B. Su et al. // Bioorgan. Med. Chem. 2005. - Vol. 13. -№12.-P. 4063-4070.

110. Synthesis and characterization of 3-benzyl-4-amino-5-arylamino-1,2,4-triazoles / L. Zhang, A. Zhang, J. Xiong et al. // Huaxue Yanjiu Yu Yingyong.-2003.-Vol. 15. №1. -P. 103 - 105.

111. Synthesis and evaluation of N-acyl sulfonamides as potential prodrugs of cyclin-dependent kinase inhibitor JNJ-7706621 / S. Huang, P.J. Connolly, R. Lin et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - №14. - P. 3639 -3641.

112. Synthesis and in Vitro and in Vivo Structure-Activity Relationships of Novel Antifungal Triazoles for Dermatology / L. Meerpoel, L.J.J. Backx, L.J.E. Van der Veken et al. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48. - №6. - P. 2184 - 2193.

113. Synthesis and plant growth regulating activity of N-(3-carboxy-l,2,4-triazol-5-yl)-N'-aroylureas / X.-Y. Zhao, Y.-X. Gong, Z.W. Zhang et al. // Yingyong Huaxue. 2003. - Vol. 20. - №6. - P. 594 - 596; Chem. Abstr. - 2004. - V. 140.- 16688.

114. Synthesis and plant growth regulating activity of 1-(1-phenyl-1,2,4-triazole-3-oxyacetoxy) alkyl phosphonates / H. He, L. Meng, L. Hu et al. // Nongyaoxue Xuebao. 2002. - Vol. 4. - №3. - P. 14-18; Chem. Abstr. -2004.-V. 140.-235792.

115. Synthesis and potential antimycotic activity of 4-substityted-3-(thiophene-2-ylmethyl)-A2-l,2,4-triazoline-5-thiones / M. Wujec, M. Pitucha, M. Dobosz et al. // Acta pharm. 2004. - Vol. 54. - №3. - P. 251 - 260.

116. Synthesis and reactivity of tosylamidrazones: obtainment of tosyltriazoles / M. Kossentini, F. Chabchoub, Y. Le Bigot et al. // J. Soc. Chim. Tunisie. 2001. - Vol. 4. - №10. - P. 1233 - 1237.

117. Synthesis and SAR evaluation of 1,2,4-triazoles as A2A receptor antagonists / A. Alanine, L. Anselm, L. Steward et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. -Vol. 14.-№3.-P. 817-821.

118. Synthesis and structure-activity relationship for a novel class of potent and selective carbamoyltriazole based inhibitors of hormone sensitive lipase / S. Ebdrup, L.G. Sorensen, O.H. Olsen et al. // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. - №2. - P. 400-410.

119. Synthesis and tuberculostatic activity of some piperazinylmethyl derivatives of l,2,4-triazole-3-thiones / H. Foks, M. Janowiec, Z. Zwolska et al. // Phosphor., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2005. - Vol. 180. - №2. - P. 537-543.

120. Synthesis, crystal structure, and biological activities of 2-oxo-2-aryl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)ethyl phenylcarbamodithioate / L.-z. Xu, K. Zhou, Z.-q. Hu et al. // Chem. Res. Chin. Univ. 2006. - Vol. 22. - №6. - P. 765 - 767.

121. Synthesis of 5-alkylthio-l,3-diaryl-l,2,4-triazoles / L. Navidpour, L. Karimi, M. Amini et al. // J. Heterocyc. Chem. 2004. - Vol. 41. - №2. - P. 201 -204.

122. Synthesis of l-(chloromethyl)-l,2,4-triazole hydrochloride salt / H.-q. Lai, Q.b. Zeng, C.-r. Ding et al. // Zhejiang Gongye Daxue Xuebao. 2004. - Vol. 32. - №5. - P. 569 - 572; Chem. Abstr. - 2005. - V. 143. - 367248.

123. Synthesis of new condensed systems containing 1,2,4-triazole, 1,3-thiazine, 1,3-thiazepine, and 1,3,5,7-dithiadiazocine / F. Lazrak, E. Essassi, Y. Rodi et al. // Phosphor., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2004. - Vol. 179. - №9. -P. 1799-1808.

124. Synthesis of new substituted 3-mercapto-l,2,4-triazoles possessing 5H-dibenzoa,d.cycloheptene moieties / I. Saramet, A. Banciu, L. Socea [et al.] // Heterocyc. Commun. 2003. - Vol. 9. - №6. - P. 653 - 658.

125. Synthesis of 5-selenoxo-l,2,4-triazole-l-carboxylates from isoselenocyanates and azodicarboxylates / F. Favero, G.L. Sommen, A. Linden et al. // Heterocycles. 2006. - Vol. 67. - №2. - P. 749 - 762.

126. Synthesis of some 1,2,4-triazoles as potential antifungal agents / A. A. Siddiqui, A. Arora, N. Siddiqui et al. // Indian J. Chem., Sect. B. 2005. - Vol. 44B. -№4.-P. 838-841.

127. Synthesis of triazole nucleoside derivatives / Z. Li, S. Chen, N. Jiang et al. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2003. - Vol. 22. - №4. - P. 419 -435.

128. Synthesis, structure and properties of N-acetylated derivatives of methyl 5-amino-lH-l,2,4.triazole-3-carboxylate / A. Dzygiel, B. Rzeszotarska, E. Masiukiewicz [et al.] / Chem. Pharmaceutical Bull. 2004. - Vol. 52. - №2. P. - 192-198.

129. Thaker, K. Synthesis of imidazolones and 1,2,4-triazoles bearing benzob.thiophene nucleus as antimicrobial agents / K. Thaker, P. Zalavadiya, H.S. Joshi // J. Sci., Islamic Republic of Iran. 2005. - Vol. 16. - № 2. - P. 139- 144.

130. Wille, S. First cross-coupling reactions on halogenated lH-l,2,4-triazole nucleosides / S. Wille, M. Hein, R. Miethchen // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62.-№14.-P. 3301 -3308.

131. Yu, X.-y. Синтез и биологическая активность 5-(замещенных бензамидо)триазолов / X.-y. Yu, C.-b. Chen, Y.-g. Wang // Huazhong shifan daxue xuebao. Ziran kehue ban. 2003. - Vol. 37. - №4. - P. 503 - 505; РЖ 19.Химия. - 2005. - №6. - 302.

132. Zamani, К The microwave dehydrative cyclization of thiosemicarbazides forming substituted 1,2,4-triazoles / K. Zamani, S. Bagheri // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2006. - Vol. 181.-№8.-P. 1913-1918.

133. Zhu, W. Синтез нового типа оснований Шиффа, содержащих триазольные кольца / W. Zhu, Q. Chen, C.-G. Hong // Huazhong shifan daxue xuebao. Ziran kehue ban. 2002. - Vol. 36. - №4. - P. 478 - 480; РЖ 19.Химия. -2003.-№15.-245.