Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Разработка технологии получения модифицированных эргоалкалоидов
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Глотов, Андрей Андреевич :: 2003 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Природное нахождение эргоалкалоидов
1.2. Основные типы эргоалкалоидов и их структура
1.3. Получение эргоалкалоидов
1.4. Химическая модификация эргоалкалоидов
1.5. Фармакологическое действие и лекарственные препараты
1.6. Технология получения Абергин и Новокристин
ГЛАВА II
2.1. ВЫДЕЛЕНИЕ И ОЧИСТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ АЛКАЛОИДОВ ЭРГОТОКСИНОВОЙ ГРУППЫ
2.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.2.1. Получение технической суммы
2.2.2. Очистка технической суммы эргокристина
2.2.3. Очистка технической суммы а,(3-эргокриптинов
2.2.4. Эпимеризация маточников
ГЛАВА III
3.1. ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЭРГОТОКСИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ - ВОССТАНОВЛЕНИЕ С9 ДВОЙНОЙ СВЯЗИ
3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.2.1. Каталитическое гидрирование эргокристина сольвата
3.2.2. Перевод дигидроэргокристина в соль метансульфокислоты
3.2.3. Очистка дигидроэргокристина мезилата
ГЛАВА IV
4.1. ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЭРГОТОКСИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ - БРОМИРОВАНИЕ В ПОЛОЖЕНИЕ С
4.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4.2.1. Изучение эпимеризации
4.2.2. Бромирование в положение Сг в условиях производства
4.2.3. Эпимеризация маточников 2-бром-а,Р-эргокриптинов
4.2.4. Перевод 2-бром-а,(3-эргокриптинов в соль метансульфокислоты
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Глотов, Андрей Андреевич, автореферат
Актуальность темы. Несмотря на широкое развитие производства синтетических лекарственных средств, биологически активные соединения растительного происхождения продолжают занимать значительное место в современной медицине.
Расширение ассортимента лекарственных препаратов растительного происхождения, в том числе новых эффективных средств для лечения нейрогормональных и сердечно-сосудистых расстройств является одной из актуальных задач фармацевтической науки.
На мировом фармацевтическом рынке сегодня существует большое количество препаратов на основе эргоалкалоидов, которые находят широкое применение в геронтологии, гинекологии, эндокринологии и принадлежат к 3 основным группам по химической природе: а) немодифицированные алкалоиды (эрготамин тартрат, эргометрин малеат) и комбинированные лекарственные средства на их основе, такие как беллоид, белласпон, беллатаминал, кафергот, кафетамин; б) бромированные алкалоиды (абергин, парлодел, бромэргон, бромокриптин, серокриптин); в) группа гидрированных эргоалкалоидов на базе дигидроэрготоксина и дигидроэрготамина.
Производственно экспериментальный завод "ВИЛАР" (ПЭЗ ВИЛАР) в настоящее время производит три препарата: эрготал, эргометрин малеат и абергин. Обширная группа дигидроэргоалкалоидов представлена в ВИЛАРе дигидроэргокристином мезилатом (Новокристин), который утвержден и имеет регистрационное удостоверение.
В условиях расширения масштабов производства и введения новых препаратов в номенклатуру производства на первый план вышли технологические проблемы получения лабильных природных лекарственных препаратов ряда эргоалкалоидов. Данная работа выполнена в соответствии с межведомственной координационной программой на
2001-2005 гг «Научные основы формирования и функционирования эффективного агропромышленного производства», .п.2.7 Создать высокоэффективные лечебные и профилактические средства и разработать методы оздоровления среды обитания человека путем изучения генетического материала лекарственных, ароматических и фитонцидных растений флоры РФ, исследования механизмов регуляции биопроцессов на клеточном, тканевом и организменном уровне.
Цель работы. Исследование процессов модификации эргоалкалоидов и оптимизация на этой основе технологии получения субстанции: дигидроэргокристина мезилата (препарат Новокристин), и мезилата 2-бром-а,{3-эргокриптинов (препарат Абергин).
В ходе выполнения исследования ставились следующие задачи:
- выявить основные лимитирующие факторы процессов модификации эргоалкалоидов;
- подобрать условия приготовления катализатора и гидрирования эргокристина;
- отработать стадию бромирования;
- повысить выход целевых веществ за счет обратной эпимеризации маточников, увеличить загрузки до промышленных масштабов, сократить расходные нормы сырья и материалов;
- разработать методы разделения: родственных алкалоидов, эргокристина от дигидроэргокристина мезилата.
Научная новизна. Впервые осуществлена обратная эпимеризация 2- бром -а,(3-эргокриптининов в 2-бром -а,р-эргокриптины. Предложен новый режим приготовления и использования катализатора никеля Ренея в реакции восстановления двойной связи при С9 в эргоалкалоидах водородом «in situ». Найдены условия отделения дигидроэргокристина от эргокристина в продукте реакции гидрирования. Изучены особенности поведения эргоалкалоидов и их смесей на сорбентах разного типа в процессе «флеш»-хроматографии.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований:
-разработан и внедрен в технологию получения фармацевтической субстанции промышленный способ гидрирования эргокристина и приготовлена первая партия субстанции дигидроэргокристина мезилата на таблетирование;
-составлен пусковой регламент (ПУР) на производство абергина, в котором повышен выход на стадии бромирования за счет обратной эпимеризации 2-бром-а,(3-эргокриптининов, значительно уменьшены расходные нормы по сорбенту и растворителям, проведено масштабирование процесса (загрузки увеличены в 10 раз) и предложены приемы отделения примесей родственных алкалоидов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на VIII конгрессе "Человек и лекарство" (Москва-2001), конференции "Актуальные проблемы инноваций с нетрадиционными и новыми видами растительного сырья, промышленного производства фитохимической продукции на его основе и ее применения" (Москва-2001). На защиту выносятся следующие основные результаты исследований:
1. Улучшенная технология получения лекарственных субстанций Абергин и Новокристин;
2. Способ обратной эпимеризации модифицированных эргоалкалоидов;
3. Способы отделения родственных алкалоидов.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав экспериментальной части, выводов и списка литературы. Общий объем 103 стр., 15 рисунков, 12 таблиц, 4 схемы, библиография 76 наименований из них 28 на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка технологии получения модифицированных эргоалкалоидов"
Выводы:
1. Отработана технология производства субстанций для препаратов абергин и новокристин, проведено масштабирование производства в 510 раз.
2. Впервые показана возможность и подобраны условия образования фосфатов 2-бром-а,(3-эргокриптинов из 2-бром-а,Р-эргокриптининов при получении абергина.
3. Отработан новый режим приготовления и использования катализатора Ni-Ренея при проведении гидрирования С9 двойной связи эргокристина водородом «in situ».
4. Подобраны условия разделения родственных алкалоидов эрготоксиновой группы на сорбентах разных типов и при перекристаллизации: а) природных алкалоидов и их эпимеров при очистке технических сумм. б) дигидроэргокристина от эргокристина на стадии гидрирования двойной связи при Ср.
5. Улучшены экологические параметры технологии и безопасность производства.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2003 года, Глотов, Андрей Андреевич
1. Абергин таблетки, ФС № 42-3633.
2. Абергин, ФС №. 42-3632-98.
3. Баньковская А.Н. Химическое изучение алкалоидов дикорастущей и культивируемой спорыньи и разработка методов получения препаратов // Дис. канд. фармац.наук. МММ им. И.М. Сеченова, 1966.
4. Быков В.А., Звонкова E.H., Петухов С.А. Способ выделения суммы эргоалкалоидов // Патент РФ №2058150 от 20 апреля 1996.
5. Быков В.А., Звонкова E.H., Петухов С.А. Способ получения эргоалкалоидов // Патент РФ №2058151 от 20 апреля 1996.
6. Быков В.А., Звонкова E.H., Петухов С.А. Способ получения эргоалкалоидов эрготоксиновой и эрготаминовой групп // Патент РФ №2059638 от 10 мая 1996.
7. Быков В.А., Звонкова E.H., Трегубов В.М., Монахова Т.Е., Бурма О.И., Ануфриева В.В., Пинеев С.А., Шаин С.С., Шейченко В.И. Способ получения нейрогормонального средства // Патент РФ №2106148 от 10 марта 1998.
8. Волков С.К., Калько И.С., Пинеев С.А. Метод количественного определения эргоалкалоидов, применимый для селекции штаммов спорыньи // Хим.-фарм. журн.-1996-Т.ЗО №2-С.56-57.
9. Ю.Дигидроэргокристин мезилат ВФС №. 42-3369-99.
10. Звонкова E.H., Глотов A.A., Ануфриева В.В., Лапа Г.Б., Либизова Л.Ф., Вечканова Л.Д., Быков В.А., Федоров C.B. Способ получения дигидроэргокристина // Патент РФ № 2192253 от 10.11.2002.
11. Звонкова E.H., Глотов A.A., Лапа Г.Б., Шаин С.С., Трегубов В.М., Быков В.А. Особенности переработки селекционного штамма
12. Claviceps purpurea при производстве лекарственных средств из эргоалкалоидов // "Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты", Сборник трудов Российской научно-производственной конференции, выпуск 5 Москва-2001-С.156-157.
13. Звонкова E.H., Лапа Г.Б., Глотов A.A., Ануфриева В.В., Монахова Т.Е., Шейченко В.И., Быков В.А. Эпимеризация 2Вг-а,р-эргокриптининов // Хим.-фарм. журн.-2000-Т.34-№9-С.Зб-37.
14. B.А., Лапа Г.Б. Растворимость мезилата дигидроэргокристина // Хим.-фарм. журн.-1998-Т.32-№10-С.55-56.
15. Иванов М.А., Звонкова E.H., Лапа Г.Б., Быков В*А. Изучение показателей качества мезилата дигидроэргокристина // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тезисы докладов -Москва-2001-С.693.
16. П.Колхир В.К., Омельницкий П.П., Сакович Г.С., Глазова Н.Г., Алибеков
17. Комарова E.JI. Исследование и аналитический контроль сырья и лекарственных средств, содержащих алкалоиды спорыньи эрготоксиновой группы // Автореферат на соискание ученой степени канд. фарм. наук-Москва-1997.
18. Комарова Е.Л., Толкачев О.Н. Химия пептидных алкалоидов спорыньи. 4.1 Классификация и химия эргоалкалоидов // Хим.-фарм. журн.-2001-Т.35-№9-С.37-45.
19. Комарова Е.Л., Толкачев О.Н. Химия пептидных алкалоидов спорыньи. 4.2 Методы аналитического контроля эргоалкалоидов // Хим.-фарм. журн.-2001 -Т.З5-№ 10-С.18-24.
20. Лапа Г.Б., Шейченко В.И., Иванов М.А., Звонкова E.H., Быков В.А. -Использование инструментальных методов анализа при разработке технологии производства эргоалкалоидов // Химия, технология, медицина, Труды ВИЛАР-Москва-2000-С.27-30.
21. Монахова Т.Е., Ануфриева В.В., Толкачев О.Н., Бурма О.И., Либизова Л.Ф., Щавлинский А.Н., Вечканова Л.Д., Шаин С.С., Волошина Д.А. -Способ разделения альфа и бета эргокриптинов // Патент СССР № 1325872 от 22 марта 1987.
22. Новокристин, ФСП проект, ПЭЗ ВИЛАР 2002.27.0ПР на производство абергина, ПЭЗ ВИЛАР, 1993.28.0ПР на производство дигидроэргокристина мезилата, ПЭЗ ВИЛАР, 1994.
23. Патент ГДР №285357 от 12.12.1990 Способ получения эпимерно чистого альфа-эргокриптина// РЖХм-1991-№14-140107П.
24. Пинеев С.А. Стандартизация сырья рожков спорыньи и анализ алкалоидов эрготоксиновой группы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Автореферат на соискание ученой степени канд. фарм. наук - Москва-1997.
25. Пронина П.В., Бурма О.И., Горбунов В.Д., Дубова З.Д. Способ получения суммы альфа и бета-эргокриптинов // Патент РФ №2058316 от 20 апреля 1996.
26. ПУР на производство абергина, ПЭЗ ВИЛАР, 1999.
27. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств // Издание №6 1999.
28. Рихтер Гедеон. Венгрия Способ получения эргоалкалоидов и его вариант // Заявка на патент №3252498/23-04/022181.
29. Рожки спорыньи эргокриптинового штамма ТУ № 9372-96-04868244-99 ПЭЗ ВИЛАР.
30. Рожки спорыньи эргокристинового штамма ТУ № 9372-124-0486824499 ПЭЗ ВИЛАР.
31. Рыбалко К.С., Монахова Т.Е., Коновалова O.A., Быков В. А., Шаин С.С. Способ получения дигидроэргокристина // Патент РФ №2063968 от 20 марта 1992.
32. Стандарт очищенной суммы а^-эргокриптинов ТУ №9372-12104868244-99 ПЭЗ ВИЛАР.
33. Стандарт эргокристина ТУ №9372-123-04868244-99 ПЭЗ ВИЛАР.
34. Токмаков Г.П., Монахова Т.Е., Толкачев О.Н., Грандберг И.И. -Бромирование эргокриптинов // Хим.-фарм. журн.-1991-№6-С.54-56.
35. Шаин С.С. Биологические основы производства сырья спорыньи (CLAVICEPC PURPUREA (Fr.) Tul) в биотехнологической системе гриб-растение // Прикладная биохимия и микробиология- 1996-Т.32-№3-С.275-279.
36. Шаин С.С., Быков В.А., Комарова Е.Л., Павлова Е.Ф., Вандышев В.В., Романенко В.И., Звонкова E.H., Фонин B.C., Трегубов В.М. Штамм гриба CLAVICEPC PURPUREA Tul - продуцент эргокристина // Патент РФ №210479 от 20 января 1998.
37. Шаин С.С., Кузнецова Г.К., Трегубов В.М., Денисенкова А.И., Головкина Г.И. Донорно-акцепторные отношения при выращивании спорыньи в биотехнологической системе гриб-растение // Физиология растений-1996-Т.43-№5-С.692-700.
38. Шустов Е.Б. Средства лечения мозгового кровообращения // Фармнавигатор-2000-C. А15-А20.
39. Berde В., Schild Н.О., Ergot alkaloids and related compounds // Handbuch der experimental pharmacology. New York. 1978. P.29-85.
40. Blackburn G., Kellard B. Chemical carcinogens II // Chemistry and industry. 1986, № 20. P.687-695.
41. Blackburn G., Kellard B. Chemical carcinogens III // Chemistry and industry. 1986 , № 22. P.770-779.
42. Blackburn G., Kellard B. Chemical carcinogens // Chemistry and industry.1986, № 18 P.607-613.
43. BP 1999 V.l P.406-407, 511-512.
44. Brunner R., Stutz P., Tscherter H., Stadler P., Isolation of ergovaline, ergoptine, and ergonine, new alkaloids of the peptide type, from ergot sclerotia // Can. J. Chem. 1979 V.57 P.1638-1641.
45. Cassady J.M., Floss H.G., Ergolines as potential prolactine and mammary tumor inhibitors. 1977 // Lloydia. V.40. N 1. P.90-106.
46. Flieger M., Sedmera P., Vokoun J., Rehacek Z. New alkaloids from a saprophytic culture of claviceps purpurea // Journal of natural products. 1984. V.47. N 6. P.970-976.
47. Floss H.G., Biosynthesis of ergot alkaloids and related compounds // Tetrahedron. 1976. V.32. P.873-910.
48. Giger R.K., Loosli H.R., Walkinshaw M.D., Clark B.J., Vigouret J.M., A new semisynthetic ergot peptide alkaloid : DCN 203-922 // Experientia .1987. V.43. P.l 125-1130.
49. Kejzlarova J., Stuchlik J., Krajicek A., Zpusob pripravy metansulfonanu 2-brom-a-ergocryptinia 11 Autor osvedcheny CSSR № 250972 15.03.1988.
50. O.Kreilgard B., Kisbye J., Stability of ergotamine tartrate in aqueous solution // Arch. Pharm. Chemi Sei. 1974 Ed. 2, P.50-59.
51. Mayer K., Eich E., Raney-nickel-katalysierte transferhydrierung: eine methode zur darstellung ring D gesättigter ergot- alkaloide // Die pharmazie. 1984. V.39 N 8. S.537-538.
52. Mosa B., VTEI Galena, Information on dihydroergotoxine SPOFA (substance and preparations).
53. Rebek J., Tai D., A new synthesis of lysergic acid // Tetrahedron letters 1983, V.24, №9 P.859-860.
54. Rehacek Z., Sajdl P. Ergot alkaloids // Chemistry, Biological Effects, Biotechnology, Academia, Praga. 1990,P. 487.
55. Rucman R. Thermal decomposition of dihydroergocristine methanesulphonate // Heterocycles. 1983. V.20. N 1. P.2229-2232.
56. Rucman R., Korsic J., Jurgec M. A new sinthesis of 2-bromo-a-ergocryptine and related ergot derivatives // Farmaco Ed. Sc. 1982 V.38 P.406-410.
57. Sakharovsky V., Kozlovsky, The conformational study of the new ergot alkaloids agroclavine-1 and epoxyagroclavine-1 by proton magnetic resonance spectroscopy // Tetrahedron letters 1983, V.25, №1 P. 109-112.
58. Schinske H., Weinert H., Schirutschke R., Grawert W., Verfahren zur Gewinnung der Gesamtalkaloide aus Mutterkorn-Drogen // Deutsches Patentamt 1240871 20 Juli 1962.
59. Schlientz W., Brunner R., Ruegger A., ß-ergokryptin, ein neues alkaloid der ergotoxin gruppe // Pharmaceutica acta helvetiae. 1968. V.43. N 8. P.497-509.
60. Spassov S.L., Mikhova B., Dankova P., Proton and carbon-13 NMR studies of stereochemistry of a-ergokryptine and bromokryptine // P.351-359.
61. Stadler P.A., Stutz P., The ergot alkaloids // Alkaloids chemistry and physiology. New York: Academic press. 1975. V.XV. P. 1-7.
62. Stoll A., Hofmann A., 148.Die alkaloide der ergotoxin gruppe: ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V 26. fc.IV. P.1570-1602.
63. Stoll A., Hofmann A., 186. Die dihydroderivate der naturlichen linksdrehenden mutterkornalkaloide // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. S.2070-2081.
64. Stoll A., Hofmann A., Becker B., 149.Die Spaltstucke von ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. P.1602-1613.
65. Stuchlik J., Krajicek A.,Cvak L., Spacil J., Sedmera P., Flieger M., Vokoun J., Rehacek Z., Non-cyclol (lactame) ergot alkaloids // Collection Czechoslovak chem. commun. 1982. V.47. P.3312-3317.
66. USP XXIII, 1993 P.602-604.
67. Stadler P.A., Stutz P., The ergüT alkaloids // Alkaloids chemistry and physiology. New York: Academic press. 1975. V.XV. P. 1-7.
68. Stoll A., Hofmann A., 148.Die alkaloide der ergotoxin gruppe: ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V 26. fc.IV. P. 1570-1602.
69. Stoll A., Hofmann A., 186. Die dihydroderivate der naturlichen linksdrehenden mutterkornalkaloide // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. S.2070-2081.
70. Stoll A., Hofmann A., Becker B., 149.Die Spaltstucke von ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. P.1602-1613.
71. Stuchlik J., Krajicek A.,Cvak L., Spacil J., Sedmera P., Flieger M., Vokoun J., Rehacek Z., Non-cyclol (lactame) ergot alkaloids // Collection Czechoslovak chem. commun. 1982. V.47. P.3312-3317.
72. USP XXIII, 1993 P.602-604.